Transcription

1 防疫學苑系列 028 Guidelines for diagnosis and treatment of HIV/AIDS 行政院衛生署疾病管制局編 執筆和編審群 ( 依姓氏筆畫排序 ) 王振泰呂俊毅吳明義吳尚儒 柯乃熒洪健清徐志宏孫幸筠 高嘉宏盛望徽陳如欣陳茂源 黃立民楊靖慧詹珮君劉俊人 鄭舒倖謝思民羅一鈞 臺灣愛滋病學會臺灣感染症醫學會 臺灣兒科醫學會臺灣婦產科醫學會 行政院衛生署疾病管制局出版 2010 年 10 月

2

3 序 序 依據世界衛生組織 (WHO) 及聯合國愛滋病組織 (UNAIDS) 最新資料顯示, 全球目前約有 3,340 萬名存活的愛滋病毒感染者,2008 年新增 270 萬名感染者, 死亡人數達 200 萬人, 可見愛滋病對於人類整體衛生 經濟及社會安定影響甚鉅, 為全球極度關切的議題 我國自 1984 年發現第一例愛滋病毒感染者以來, 截至 2009 年底, 本國籍愛滋病毒感染者共 18,378 人, 其中 6,116 人病程進展至愛滋病,2,584 人死亡 ; 主要傳染途徑以男同性間不安全性行為最多, 其次分別為藥癮者共用針具及異性間不安全性行為 自從高效能抗愛滋病毒治療法 (HAART, 俗稱雞尾酒療法 ) 問世後, 許多伺機性感染或腫瘤併發症之發生率逐年下降, 患者的存活期也明顯地延長, 不少患者在規則服藥一段時間後, 健康狀況幾乎與常人無異 國內於 1997 年引入使用 HAART, 降低了感染者之死亡率, 也間接地提升感染者之生活品質, 感染愛滋病毒已被視為一種慢性病 隨著醫療科技之進步與愛滋病治療藥品之日新月異, 為使治療程序標準化, 有效降低感染者之病毒量, 達到防止疫情擴散之目的, 本局於 2006 年開始出版 愛滋病檢驗及治療指引, 並定期進行檢視與修訂, 俾使愛滋病治療照護與時俱進 本次特別邀請於此一領域之專家學者和本局防疫醫師共同執筆和編審, 以國內的臨床經驗為基礎, 並參考美國衛生部的指引, 完成本次的修訂, 提供國內臨床醫療人員參考運用 對於本次能順利完成出版工作, 特別感謝各位醫師先進 臺灣愛滋病學會 臺 灣感染症醫學會 臺灣兒科醫學會及臺灣婦產科醫學會的共同參與和貢獻, 也希望 本書能成為愛滋照護工作者最佳的工具書 衛生署疾病管制局 局長

4 目錄 愛滋病檢驗及治療指引 第3版修訂重點摘要...6 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議...8 表1-1 臺灣現有的核苷酸反轉錄酶抑制劑 NRTI...26 表1-2 臺灣現有的非核苷酸反轉錄酶抑制劑 NNRTI...27 表1-3 臺灣目前較常使用的蛋白酶抑制劑 PI...29 表1-4 第二線蛋白酶抑制劑 PI...31 表1-5 其他國內現有不同抑制病毒複製機轉的第二線抗病毒藥物...32 表1-6 成人開始使用抗愛滋病毒藥物治療的參考時機...33 表1-7 初次使用抗愛滋病毒藥物組合的建議...34 表1-8 其他可以做為未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療者的初始處方...35 表1-9 不應合併使用的抗愛滋病毒藥物組合...36 表1-10 抗結核病藥物與抗愛滋病毒藥物組合的使用建議...37 附錄1-1 疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查作業...38 附錄1-2 疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查申請書...41 附錄1-3 人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測檢體送驗注意事項...42 附錄1-4 人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測送驗單...43 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數及相關檢驗指引...45 表2-1 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數及抗藥性基因型檢測檢 驗時機...47

5 目 錄 表2-2 成人愛滋病毒感染者之其他初次評估與例行檢驗...48 表2-3 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染相關檢驗...49 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引...50 表3-1 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療簡表...58 表3-2 成人愛滋病毒感染者之一般預防性疫苗之施打建議表...68 附錄3-1 行政院衛生署疾病管制局罕見疾病藥物領用標準流程...69 附錄3-2 行政院衛生署疾病管制局預防愛滋病伺機性感染藥品領用流程...75 附錄3-3 行政院衛生署疾病管制局申請免費抗結核藥物流程...80 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引...85 表4-1 卡波西氏肉瘤 TIS分期系統...90 表4-2 NCCN癌症治療指引中對各種不同類型愛滋病相關淋巴瘤的治療建議...91 圖4-1 治療卡波西氏肉瘤的流程...92 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議...97 圖5-1 HIV合併HBV感染之治療建議 表5-1 B型肝炎病毒血清標記在愛滋病毒感染者的判讀與臨床處置 圖5-2 HIV合併HCV感染接受pegylated interferon alfa與ribavirin之治療建議109 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 表6-1 台灣愛滋病毒感染孕婦之避免母子垂直感染用藥建議 表6-2 懷孕期間使用抗愛滋病毒藥物之相關臨床安全性資料...118

6 表6-3 感染HIV懷孕婦女的抗愛滋病毒藥物使用 表6-4 為減少母子垂直感染 感染HIV懷孕婦女的抗愛滋病毒藥物使用 表6-5 選擇適當的生產方式以降低生產前後HIV傳染的建議 附錄6-1 疾病管制局預防愛滋母子垂直感染藥品申領要點 第七章 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 附錄7-1 疑似愛滋寶寶篩檢作業 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 表8-1 小兒愛滋病毒感染分類系統 臨床疾病分類 表8-2 小兒愛滋病毒感染分類系統 依各年齡別CD4淋巴球數或比例所訂定 之免疫分類表 表8-3 感染愛滋病毒的孩童建議開始使用抗愛滋病毒藥物治療的時機 表8-4 愛滋病毒感染兒童起始抗愛滋病毒藥物的組合的建議 表8-5 臺灣現有建議使用於兒童之核苷酸反轉錄酶抑制劑之劑量表 表8-6 臺灣現有的非核甘酸反轉錄酶抑制劑之劑量表 表8-7 臺灣目前較常使用且適用於兒童的蛋白酶抑制劑之劑量表 表8-8 建議已使用抗愛滋病毒藥物療法兒童最少之回診照護時程表 表8-9 考慮改變抗愛滋病毒藥物療法的時機 第九章 職業暴露愛滋病毒後之處理原則 表9-1 因經皮刺傷導致暴露後 建議使用的PEP 表9-2 因經黏膜或裂損的皮膚接觸所導致的暴露後 建議使用的PEP...167

7 目 錄 附錄9-1 尖銳物扎傷處理流程 附錄9-2 扎傷通報單(參考格式) 附錄9-3 針扎血液追蹤紀錄(參考格式) 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 表10-1 愛滋感染者在門診接受預防性衛教諮詢的重點與建議 表10-2 針對愛滋感染者危險行為的評估示範問句 表10-3 醫療人員於門診時需傳遞的預防及衛教諮詢的訊息 表10-4 估計單次性行為感染HIV的相對危險性 表10-5 愛滋病毒量與傳染力的相對危險性 表10-6 服藥準備度與遵從性的評估 表10-7 提升感染者服藥遵從的策略 附錄10-1 社會福利需求個案轉介作業流程 附錄10-2 社會福利需求簡易評估表 附錄10-3 愛滋相關民間團體名單 第十一章 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 表11-1 各種抗愛滋病毒藥物與精神科用藥的交互作用 表11-2 常用各種抗微生物製劑與美沙冬的交互作用 表11-3 各種抗愛滋病毒藥物與美沙冬的交互作用 索 引...202

8 愛滋病檢驗及治療指引 第 3 版修訂重點摘要 一 整體性修訂重點 : 1... 新增 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 ( 第四章 ) 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 ( 第五章 ) 及 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 ( 第十一章 ) 三大章節 2. 各章節相關藥物品項及建議處方之更新 二 各章節個別修訂重點 : 1. 第一章臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 (1) 建議用藥時機提前 : 對於病患 CD4 淋巴球數低於 350 cells/mm 3, 但仍高於 200 cells/mm 3 的病患, 目前建議開始抗病毒藥物治療 (P13 本文及 P33 表 1-6) (2) 二線藥物品項更新 (P39) 2. 第二章成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4 淋巴球數及相關檢驗指引 (1) 定期追蹤檢驗梅毒及 C 型肝炎頻度補充說明 : 因愛滋病毒感染者可能持續發生高風險行為,VDRL 檢驗陰性者, 建議每年至少檢驗一次 VDRL 作為定期追蹤 ;anti-hcv 檢驗陰性者, 建議每年至少檢驗一次作為 anti- HCV 定期追蹤 (P48 表 2-2) (2).. 子宮頸抹片檢驗費用支付方式補充說明 : 目前公務預算提供女性個案每年一次子宮頸抹片檢查 -30 歲以上由國民健康局預防保健項目支付,30 歲以下由疾病管制局 D1 案件支付 (P48) 3. 第三章成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 (1) 新增針對成人愛滋病毒感染者一般預防性疫苗之施打建議 (P56~57 本文及 P68 表 3-2) (2) 各種伺機性感染疾病增加 ICD-9-CM 診斷碼供參 (P58~67 表 3-1) (3) 新增預防愛滋病伺機性感染藥品領用流程 (P75~79 附錄 3-2)

9 修訂重點摘要 4. 第四章成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 ( 新增章節 ) 5. 第五章愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 ( 新增章節 ) 6. 第六章避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 (1) 補充愛滋病毒感染孕婦分娩前 HAART 的處方建議 (P117 表 6-1 註一 ) (2).. 更新目前最新用藥品項 (P118~125 表 6-2 及表 6-3) 7. 第七章疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 附錄 7-1(P140) 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程圖更新 8. 第八章兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 (1).. 更新愛滋病毒感染兒童起始抗愛滋病毒藥物的組合的建議 (P153~154 表 8-4) (2).. 更新目前最新藥物品項 (P155~158 表 8-5~ 表 8-7) 9. 第九章職業暴露愛滋病毒後之處理原則 (1).. 更新 PEP 用藥處方建議 (P166 表 9-1 及 P167 表 9-2 之註三與註四 ) (2).. 新增尖銳物扎傷處理流程 扎傷通報單及針扎血液追蹤紀錄等附錄供參 (P168~171 附錄 9-1 至 9-3) 10. 第十章愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 (1) 加強服藥遵從性評估與協助等內容及相關表格 (P177~180 本文及 P185~186 表 10-6 及 10-7) (2) 新增社會福利需求個案相關附錄供參 (P187~189 附錄 10-1 至 10-3) 11. 第十一章藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 ( 新增章節 )

10 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 前 言 含兩種核苷酸反轉錄酶抑制劑 nucleostide reverse-transcriptase inhibitors NRTI 併用一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑 non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors NNRTI 或併用一種到兩種蛋白酶抑制劑 protease inhibitors PI 的抗愛滋病毒藥物組合 又稱為高效能抗愛滋病毒治療 highly active antiretroviral therapy HAART 或者俗稱 雞尾酒治療 在1997年開始正式在臺灣地區使用 從國外先進國家的使用經驗 和國內的觀察研究 都顯示這些含三到四種不同類 別抗愛滋病毒藥物的組合 在初次使用藥物的感染者 可以大幅降低血漿病毒量 plasma HIV RNA load 升高CD4淋巴球數 因此大幅地降低了病患發生愛滋病 毒感染相關的伺機性感染 opportunistic infections 和腫瘤的機會與致死的風險 而曾經發生過伺機性感染的病患 在未引進高效能抗愛滋病毒治療之前 往往需終 身服用抗微生物藥物做為次級預防 secondary prophylaxis 以降低伺機性感染再 發的風險 對於需要服用抗微生物藥物的病患 在開始服用抗愛滋病毒藥物一段時 間 CD4淋巴球數增加到一定數值後 這些次級預防藥物往往可以安全地停用 除 非病患中斷治療 或者不規則服藥 造成病毒複製的控制失敗 並且CD4淋巴球數 下降 否則這些伺機性感染復發的機會非常低 其次 針對CD4淋巴球數較低 但 未曾併發過伺機性感染的病患 作為初級預防 primary prophylaxis 所需的抗微 生物藥物 也因為病患服用了抗愛滋病毒藥物 CD4淋巴球數增加到一定數值後 不再需要這些預防藥物 因此 高效能抗愛滋病毒治療確實將過去普遍致死的傳染 性疾病 變成一個長期 可處理的慢性疾病 但是 十多年來的使用 研究人員發現目前的藥物組合 即便將血液中的病毒 量降低到現有的檢驗儀器無法偵測得到 我們仍然無法完全根除體內的愛滋病毒 其次 因為部份感染者不規則的服藥與持續不安全的性行為 造成抗藥性病毒的產 生機會增加 並且將具有抗藥性的病毒傳染給性伴侶 徒增未來治療的困難 再 者 抗愛滋病毒藥物大規模的使用後 臨床醫師與研究人員也陸續發現這些藥物組 合可能造成接受治療的病患發生短期 中期和長期的副作用 對於愛滋病毒感染 這種慢性感染 病患可能長時間處於無症狀期 過早使用藥物反而產生因藥物衍 生的併發症狀 特別是中 長期的副作用可能造成相關的脂肪重新分布症候群(fat redistribution syndrome) 新陳代謝異常(特別是高血糖與高血脂) 心臟血管疾病

11 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 骨質病變(骨質疏鬆和骨頭缺血性壞死[osteonecrosis avascular necrosis])等各種併 發症 這些病症的出現 有如使得愛滋病毒感染者提早老化 未來對長期存活的愛 滋病毒感染者生活品質與健康 將是ㄧ大威脅 由於研究人員對於諸多副作用的研 究發現 與上述藥物無法根治愛滋病毒感染的藥效限制 使得臨床醫師對於抗愛滋 病毒藥物的使用時機 一度變得謹慎 從最早高效能抗愛滋病毒藥物引進臨床使用 之初 專家們建議每一病患都應及早接受治療 到最近幾年來 研究人員嘗試找尋 一個適當的CD4淋巴球數值作為開始用藥的參考 病患在CD4淋巴球數下降到這個 數值時才開始使用 一方面可以減少長期暴露抗愛滋病毒藥物可能累積的不可逆副 作用 降低因不規則服藥造成抗藥病毒的風險 同時也兼顧在CD4淋巴球數下降過 程可能發生相關伺機性感染與腫瘤的風險 但是 目前對於何時開始使用抗愛滋病 毒藥物的時機 所依賴參考的是許多較大規模的世代觀察研究 cohort study 並 非隨機分組 雙盲研究 其次觀察研究的時間並不長 因此 這些觀察研究的終點 end points 大抵是病毒複製是否控制 相關伺機性感染和腫瘤的發生率及各 種原因所致死亡率 伺機性疾病所致死亡率等 對於抗愛滋病毒藥物對於長期存 活 生活品質與副作用的影響 都還必須參考未來大規模 多國多中心更長時期的 觀察研究 隨著方便性提高 可以對抗因接受較早期抗病毒藥物所產生的抗藥性病毒的 新藥物的開發 和大規模 跨國 多中心臨床藥物治療研究的結果公佈後 愛滋 病毒治療的專家對於何時開始治療 在近幾年又有新的建議 最近幾個大型的跨 國 多中心的觀察研究顯示 在較高的CD4淋巴球數( cells/mm 3)開始使 用高效能抗病毒藥物的病患 相較於在CD4淋巴球數低於350 cells/mm3才開始使 用藥物治療的病患 較不會發生伺機性感染或死亡 除此以外 具有新抗病毒機 轉的藥物 例如: fusion inhibitor (Fuzeon) integrase inhibitor (raltegravir)和ccr5 antogonist(maraviroc)等 和新一代的非核苷酸反轉錄酶抑制劑(etravirine)和蛋白酶 抑制劑(darunavir tipranavir) 在陸續完成對於已經具有抗藥性病毒感染患者的臨 床研究評估後 一一上市使用 即便病毒已經對於現有使用中的核苷酸反轉錄酶抑 制劑 非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的組合 已經產生抗藥性 我們 仍然有機會藉由檢測病毒抗藥基因 組合傳統使用的核苷酸反轉錄酶抑制劑 加 上這些新一代的非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑 甚至配合新機轉的抗 病毒治療藥物 治療效果還是可以達到如同初次治療的效果一般 再者 這些已 經上市使用的新機轉的抗病毒藥物 例如: raltegravir和新一代的蛋白酶抑制劑 例 如: darunavir/ritonavir 也都被臨床試驗證實它們在合併二個核苷酸反轉錄酶抑制 劑(tenofovir + emtricitabine)時 抑制病毒複製和增加CD4淋巴球的療效並不輸給現

12 有建議的首選藥物組合, 因此在美國於 2009 年底所公佈的成人抗愛滋病毒治療建議中, 它們已經可以用於初次開始治療患者 因此, 有了較多的選擇和對於抗藥病毒治療的大幅進度, 歐美國家的治療建議已經逐步將可以和病患開始討論高效能抗病毒藥物治療的時機, 建議提高到 350 cells/mm 3 以上 在本次的用藥建議中, 對於未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療的感染者選擇開始用藥的時機, 雖然參考歐美國家的建議, 我們還是建議臨床醫師和個案管理師必須和病患詳細討論, 在使用藥物的優點和缺點中取得平衡點 再者, 新機轉的抗病毒藥物, 例如 : raltegravir, 新一代的蛋白酶抑制劑, 例如 :darunavir tenofovir 和 tenofovir + emtricitabine (Truvada 複方 ), 雖然都已經被美國食品和藥物管理局同意列為第一線治療選擇, 在國內考量到這些藥品價格較目前建議的首選藥物組合高, 而且目前的臨床證據大多顯示這些新藥物組合在抑制病毒複製和降低發病風險上, 並沒有比現有國內建議的首選藥物組合更好, 因此暫不考慮將這三種藥物列為第一線用藥選擇 (raltegravir darunavir tenofovir 和 tenofovir + emtricitabine (Truvada)) 但是, 在臨床醫師在使用過第一線藥物治療效果不佳, 抗藥病毒檢測發現病毒出現抗藥基因, 或病患對於使用中藥物出現無法耐受的副作用時, 可以透過向疾病管制局申請的方式, 取得這些藥物, 以利達到抑制病毒複製的效果 ( 第二線藥物申請及審查相關資料請見附錄 1-1 與 1-2) 除上述這些用藥前影響選擇藥物開始使用的時機考量之外, 其他更重要的考量, 還包括 : 病患的個人因素, 例如 : 病患是否有服藥的意願 病患是否已經準備好開始服藥 病患是否瞭解用藥的優缺點 病患是否瞭解藥物的種類和服用方式 病患是否有相關影響用藥遵囑性 (adherence) 因素需要解決等等 因為長期服藥, 病患必須規則使用抗愛滋病毒藥物 ; 不規則服藥的情況下, 血中藥物濃度不足, 容易造成病毒對現有藥物產生抗藥性 病毒對於某一種藥物產生抗藥性後, 可能對於同一類的其它種類藥物產生交叉抗藥性 因此, 病毒治療失敗更換藥物組合後, 重新達到成功抑制病毒複製的機會, 會隨著抗藥基因數目的累積逐漸下降 因此, 臨床醫師和個案管理師必須留意提供病患足夠的用藥資訊, 增加病患對於所服用藥物種類優缺點的認識, 了解各種類藥物初期服藥的副作用, 並討論克服這些副作用的可能方法, 並且在每一次返診時, 善用個案管理師或其他醫療同仁的協助, 留心和加強病患服用藥物的遵囑性, 如此, 才能確保長期用藥的成功 為了克服前述服藥方便性的問題, 較新的抗愛滋病毒藥物的開發, 多朝向較方 便的使用方式, 較少的藥物顆粒數, 和較能克服已產生抗藥性病毒株的複製 目前 10

13 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 臺灣的抗愛滋病毒藥物種類中 符合上述條件 並作為初次使用抗愛滋病毒治療 藥物的核苷酸反轉錄酶抑制劑組合選擇 包括 zidovudine + lamivudine Combivir 複方 abacavir + lamivudine Kivexa 複方 didanosine + lamivudine等 目 前針對已經對於lamivudine產生抗藥性的慢性B型肝炎帶原的愛滋病毒感染者 在 臺灣可以申請使用的核苷酸反轉錄酶抑制劑組合 還包括tenofovir + lamivudine tenofovir + emtricitabine Truvada 複方 非核苷酸反轉錄酶抑制劑 可以選擇 符合上述條件的藥物 作為初次使用抗愛滋病毒治療藥物組合的藥物選擇 包括 efavirenz和nevirapine 蛋白酶抑制劑中 可以符合上述條件 作為初次使用抗愛 滋病毒治療藥物組合的藥物 包括 atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg 一 日使用一次 和lopinavir/ritonavir Kaletra 複方 一次兩顆 一日使用兩次 或 者lopinavir/ritonavir Kaletra 複方 一次四顆 一天使用一次 對於初次接受抗 病毒藥物的感染者 lopinavir/ritonavir可以一天一次服用四顆 不過 腸胃道的副 作用可能較一天服用兩次的方式來得高 必須提醒病患注意 至於atazanavir 400 mg 一日使用一次的使用方式 因為臨床試驗中顯示相較於前述兩種蛋白酶抑制 劑組合對於病毒複製的控制稍差 因此選用這種含atazanavir 400 mg 一日使用 一次的處方時 必須留心病患是否同時併用可能影響血中atazanavir濃度的其他藥 物 例如proton-pump inhibitors和h2 blockers 藥物的個別特性 國內目前已經引進的各類抗愛滋病毒藥物的個別特性 如表 所示 為了避免初期用藥過程產生嚴重副作用 甚至危及安全 我們建議病患在 開始用藥的二至四星期內返診 返診時臨床醫療人員應該仔細了解用藥過程中 的不良反應與服藥遵囑性 有無併用其他治療伺機性感染或腫瘤的藥物 有無 併用其他治療慢性疾病的藥物 有無服用中草藥和不明成分的健康食品等 返 診時應抽血追蹤有無短時間內產生的肝功能異常 特別是nevirapine和併用抗結 核藥物 抗黴菌藥物和抗肺囊蟲肺炎藥物等 過敏反應 特別是nevirapine abacavir trimethoprim-sulfamethoxazole [Baktar ] 抗結核藥物等 皮疹 特別 是nevirapine efavirenz abacavir Baktar 和抗結核藥物 白血球降低或貧血 特別是zidovudine Baktar ganciclovir valganciclovir等 等不良反應 如果 11

14 病患同時併有其他伺機性感染或心血管疾病, 接受其他藥物治療 ( 抗憂鬱藥物 抗黴菌藥物 抗結核藥物 抗組織胺藥物 抗心律不整藥物 降血脂藥物等 ) 時, 必須留意藥物與藥物間的交互作用 ( 如表 中所示, 特別是與蛋白酶抑制劑並用時, 可能發生的交互作用藥物繁多, 程度不一, 請臨床醫療人員在用藥時必須留意查詢相關資訊 ) 其它如: 越來越多的慢性 C 型肝炎病毒帶原的愛滋病毒感染者, 針對 C 型病毒治療所使用的 ribavirin, 可能增加貧血的風險 國內近幾年來靜脈藥癮者感染愛滋病毒的累積人數大增, 大多數人尚未開始接受抗愛滋病毒藥物治療 這群感染者的治療對於醫療人員是一大新的挑戰 ; 因為他們的藥物遵囑性較低 繼續使用海洛英 接受美沙冬 (methadone) 等 現有的非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑可能降低美沙冬的血中濃度 ( 如表 所示 ), 有可能造成戒斷症候群 未來, 需要治療的靜脈藥癮者逐漸增加時, 醫療人員必須審慎評估與追蹤, 並與負責執行美沙冬減害計畫的醫療人員溝通討論, 以增加感染者服藥的醫囑順從性 過去十年來的觀察, 規則服用藥物的病患, 絕大多數的病患均能達到血中病毒量持續低於檢測值 ( 低於 50 copies/ml 或 40 copies/ml),cd4 淋巴球數在初服藥的前幾年持續穩定的增加 但是, 此時病患可能開始出現中 長期的藥物不良反應 ; 其中最常被病患本人注意的是體脂肪流失, 特別在臉頰 臀部 四肢等 ; 部分的病患可能出現脂肪位移, 耳前或頸後皮下脂肪堆積 ( 有如水牛肩, buffalo hump) 腹圍增加 乳房變大等 例行的血液檢查往往可以看到血脂肪異常 (dyslipidemia), 特別是三酸甘油酯 (triglyceride) 增高 低密度膽固醇 (low-density lipoprotein cholesterol;ldl-c) 增加 高密度膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol;hdl-c) 降低 ; 部分病患出現血糖增加 糖分耐受性降低 (glucose intolerance) 和糖尿病等 部分的患者會出現骨質病變, 包括骨頭缺血性壞死 (osteonecrosis avascular necrosis) 骨質流失 骨質疏鬆(osteopenia osteoporosis) 等 目前這些副作用發生的成因尚待研究人員的研究解答, 因為病患都是同時服用三種藥物, 個別藥物可能扮演的角色, 並不易釐清 新陳代謝副作用發生以後, 病患年紀增長, 加上超過六成的病患同時持續抽煙, 因此, 病患會逐漸成為心臟血管疾病的高風險群 大規模的觀察研究顯示, 服用含有蛋白酶抑制劑藥物組合的病患發生心臟血管疾病的機會, 較服用含非核苷酸反轉錄酶抑制劑藥物組合的病患高, 特別是在同時具有傳統容易發生心臟血管疾病風險 ( 特別是抽菸 ) 的病患 因此, 醫療人員在提供例行醫療服務時, 同時應注意相關新陳代謝的副作用, 提供相關的營養飲食衛教諮商, 並配合抗高血脂和抗高血糖的藥物控制, 例如 : 使 12

15 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 用降血脂 降血糖藥物 建議病患戒煙 維持規律的運動等等 同時 醫療人員也 可在病毒獲得妥善控制的前提下 與病患討論更換使用較不易產生新陳代謝副作用 的抗愛滋病毒藥物 開 始 使 用 抗 病毒藥物治療時機的建議 在本次的治療建議 我們也是依循以往 使用表格敘明抗愛滋病毒藥物的使用 時機 如表1-6 必須提醒提供愛滋病毒感者醫療照護人員注意的是 CD4淋巴 球數和是否發生與免疫功能降低有關的臨床病症 是決定開始用藥較重要的臨床參 考指標 對於已經發生美國疾病管制局所界定愛滋病相關病症(加上台灣國內和東 南亞特有的青黴菌[Penicillium marneffei]感染)的病患 我們建議應協同個案管理師 在與病患解釋抗病毒藥物的好處與可能遭遇的副作用以後 儘快開始使用抗病毒藥 物治療 但是 如果對於這些伺機性感染的治療需要使用的藥物會和抗愛滋病毒藥 物產生藥物動力學的交互作用時 特別常見的是抗結核病藥物組合中的rifampin和 rifabutin 或者發生容易產生免疫重建症候群的伺機性感染 例如結核病 開始抗 病毒藥物治療的時機 必須另做個別考量 後敘 對於無症狀的感染者 如果CD4淋巴球數已經低於200 cells/mm3 則應儘快衛 教病患 開始使用藥物 以減少發生伺機性感染和死亡的風險 對於沒有發生任何 相關愛滋病症的感染者 雖然目前還缺乏隨機分組的臨床試驗 在最近幾個大型的 跨國 多中心的觀察研究顯示 在較高的CD4淋巴球數( cells/mm3)開始使 用高效能抗病毒藥物的病患 相較於在CD4淋巴球數低於350 cells/mm3 才開始使用 藥物治療的病患 較不會發生伺機性感染或死亡 因此 對於病患CD4淋巴球數低 於350 cells/mm3 但仍高於200 cells/mm3的病患 目前也是建議開始抗病毒藥物治 療 但是 如果這類病患尚未準備好開始用藥 我們可建議病患在三個月後 再返 院追蹤病毒量和CD4淋巴球數 並在其間提供相關治療資訊 督促病患加強疾病與 藥物認知 待病患已經準備好時 才開始用藥 對於CD4淋巴球數仍在350 cells/mm3以上的病人 病毒量的高低是另外一個參 考指標 如果連續檢驗的病毒量都高於100,000 copies/ml時 我們建議要留意定期 追蹤CD4的淋巴球數變化 因為病毒量高 所造成CD4淋巴球數破壞也較快 一般 對於CD4淋巴球數在350 cells/mm3以上 而且沒有病症的感染者 是否應該開始使 13

16 用抗病毒藥物治療, 目前仍缺乏足夠的研究證據支持早期開始用藥, 用藥前應由醫 師評估病人情況, 與病患討論並確認其服藥順從性 對於一些特殊的感染者族群, 建議開始治療的時機, 和前述 CD4 淋巴球數的考慮並不相同 這些族群包括, 愛滋病毒感染的孕婦 愛滋病毒相關的腎臟病變 (HIV-associated nephropathy; HIVAN) 和同時合併慢性肝炎病毒感染者 對於所有的愛滋病毒感染的孕婦, 不論 CD4 淋巴球數, 都應配合婦產科醫師的追蹤照護, 儘快開始高效能抗病毒藥物治療 值得注意的是, 用藥上必須是標準三種抗病毒藥物的合併, 而不是僅有使用過去建議的 zidovudine 或 nevirapine 單一藥物或兩種藥物合併, 因為三種抗病毒藥物的合併治療效果優於單一藥物或兩種藥物合併 再者, 孕婦的抗病毒處方必須避免使用 efavirenz, 因為 efavirenz 在動物實驗中有致畸胎的風險 懷孕過程中, 孕婦服藥後的血中病毒量已經檢測不到時, 再配合排定時程進行剖腹產, 可以大大降低新生兒被愛滋病毒傳染的風險 ( 詳見第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 ) 愛滋病毒感染可能會造成感染者出現腎病變, 主要以腎功能下降和大量的蛋白尿為表現 抗病毒藥物的治療抑制病毒複製後, 可以改善腎功能和蛋白尿 因此, 不論 CD4 淋巴球數, 當病患併發愛滋病毒感染相關的腎病變時, 應儘快開始抗病毒藥物治療 目前台灣地區愛滋病毒感染者的 B 型肝炎病毒合併感染盛行率大約是 20% 根據國內外的研究顯示, 合併 B 型肝炎病毒感染的愛滋病毒感染者, 發生急性肝炎和慢性肝炎併發症和因肝病致死的風險, 較單純只有愛滋病毒感染的病患來得高 愛滋病毒感染治療藥物中 lamivudine emtricitabine 和 tenofovir, 是同時具有抑制 B 型肝炎病毒複製的效果, 故使用此類藥物可以減少急性肝炎發作和降低慢性肝炎併發症的風險 因此,tenofovir 目前在國內的使用建議, 必須是 B 型肝炎病毒已經對於 lamivudine 產生抗藥性, 或愛滋病毒對於其他核苷酸反轉錄酶抑制劑產生抗藥性, 但仍對於 tenofovir 具有感受性時, 才能使用 但是在國內, 目前對於合併 B 型肝炎病毒感染的愛滋病毒感染者, 開始使用往往僅含有一種對 B 型肝炎病毒具有抑制效果的 zidovudine + lamivudine 或 abacavir + lamivudine 的抗愛滋病毒藥物組合時, 我們必須留心 B 型肝炎病毒在治療過程中對於 lamivudine 產生抗藥性的機會 因此, 我們也建議醫療人員必須和病患討論定期每年檢測一次 B 型肝炎病毒量, 和偵測是否產生抗藥性 ( 詳見第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 ) 14

17 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 初 次 抗 病毒藥物治療的建議 關於初次接受抗愛滋病毒藥物治療的愛滋病毒感染者之用藥選擇 我們參考美 國衛生部的抗愛滋病毒藥物治療建議 並且兼顧國內現有藥物種類 提出治療建議 供臨床醫療人員參考 基本上這些用藥組合 仍以二種核苷酸反轉錄酶抑制劑 配合一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑 或配合一種到二種蛋白酶抑制劑 根據臨床 試驗的病毒抑制效果 並同時考慮用藥的方便性與安全性 而建議首選藥物組合 preferred regimens 和替代選擇組合 alternatives 如表1-7 由於新的藥物 上市或舊有藥物經驗及多個臨床試驗 觀察其療效和安全性 這些用藥建議可能會 隨著新的資訊而更動 因此 也請醫師隨時注意新的資訊 現有的藥物資訊 如表 1-1到1-5所示 參考本用藥建議時 必須留意 本建議的對象是18歲以上的成人用藥 因此關 於這些藥物在感染愛滋病毒的新生兒 小孩 青少年或孕婦的適當使用劑量 藥物 組合等 仍待更多的臨床試驗 上述新生兒 小孩 青少年或孕婦等特殊族群之相 關用藥建議 請參考本指引其他章節 其次 本建議針對的是初始用藥的感染 者 因此針對曾經使用過藥物 但並未完全達到成功地控制複製 而考慮更換第二 線藥物時 必須請教相關專家 並檢測抗藥基因 以利選擇有效藥物 而對於曾經 服用藥物而且有效控制 但因任何因素停用藥物 在服藥期間都規則服藥的情況 下 病患要重新用藥 可以參考本用藥建議 可能的話 最好能在用藥之前 檢測 抗藥基因 本建議中的核苷酸反轉錄酶抑制劑 abacavir + lamivudine和zidovudine + lamivudine並未被美國列為首選藥物組合 因為西方人(高加索人)發生abacavir 過敏 反應的風險較高 Abacavir 過敏反應好發的時間大約是開始使用藥物的2-4週 特 別是10-14天左右 Abacavir + lamivudine有複方劑型(kivexa) 一天一次 使用方 便 在國內被廣泛的臨床使用 根據臺大醫院的臨床觀察和基因型的研究發現 發 生符合abacavir 過敏反應定義的機會大約在0.5%以下 有別於在西方人發生率大約 是5-8% 差異的原因是國人帶有和發生abacavir過敏相關的基因型 HLA B*5701 的頻度很低 低於1% 因此 我們還是將abacavir + lamivudine列為首選藥物 不過 我們建議如果病患要使用含有abacavir藥物組合時 醫療人員必須提供病患 相關的藥物警示資訊 並且提醒病患發生任何不良反應時必須儘速與醫療人員聯 絡 15

18 Zidovudine + lamivudine 的使用, 必須在治療追蹤過程中留心貧血的發生, 特別是 CD4 淋巴球數低於 200 cells/mm 3, 或者合併使用可能抑制骨髓功能的其他藥物, 例如 trimethoprim-sulfamethoxazole ganciclovir valganciclovir, 或者同時使用治療腫瘤的化學治療藥物 對於國外建議為首選的 tenofovir + emtricitabine(truvada 複方 ), 或者 tenofovir + lamivudine, 如前所述, 並不在此次的治療建議中列為首選 ( 原因如前所 述 ) 開始治療的首選藥物, 究竟選用蛋白酶抑制劑或者非核苷酸反轉錄酶抑制劑為組合成分之一, 目前並無定論 兩種不同的組合各有優缺點, 含蛋白酶抑制劑藥物組合的優點是 : 發生基因突變產生抗藥的屏障 (genetic barrier) 較高, 較不易發生抗藥性 ; 其次是可以保留非核苷酸反轉錄酶抑制劑供往後使用 但是缺點主要是腸胃道不適 藥物顆粒較多 服用時的食物限制 脂肪位移 血脂肪異常及胰島素抗性等新陳代謝副作用 ; 而蛋白酶抑制劑同時是肝臟代謝藥物 CYP3A4 酶的受質和抑制劑, 因此發生藥物與藥物之間交互作用潛在風險高 目前, 在美國列為第一線的蛋白酶抑制劑, 都必須和低劑量的 ritonavir 合併使用, 藉由 ritonavir 抑制所合併使用蛋白酶抑制劑的代謝維持其較高的血中濃度 這些組合, 包括 ;atazanavir/ritonavir (300/100) darunavir/ritonavir (800/100 mg) lopinavir/ritonavir (Kaletra) saquinavir/ ritonavir Lopinavir/ritonavir (Kaletra) 的使用, 可以是每次兩顆, 一日兩次 ; 或者一日一次, 一次四顆 替代選擇中, 僅有 atazanavir ( 每顆 200 mg) 每日二顆 如果病患是孕婦, 必須服用含有蛋白酶抑制劑的抗愛滋病毒藥物組合時, 或者在服含有蛋白酶抑制劑藥物組合過程中懷孕, 有些研究發現, 可能增加早產或胎兒生長遲緩的副作用 這些相關問題, 請參考孕婦用藥建議或諮詢有經驗的醫療人員 目前, 國內並沒有 fosamprenavir 和 saquinavir 至於 darunavir/ritonavir (800/100 mg) 的使用, 限於費用較現有的 atazanavir/ritonavir (300/100 mg) 和 lopinavir/ritonavir (Kaletra) 高, 因此, 目前仍不考慮放在首選或替代藥物組合的選擇 選用含非核苷酸反轉錄酶抑制劑的藥物組合為第一線用藥的優點是 : 藥物顆粒 較少 服用方便 可以保留蛋白酶抑制劑供日後使用 ; 它們的缺點是抗藥基因發生 導致抗藥發生的屏障較低 ( 單一基因突變即可產生高抗藥性 ); 容易產生皮疹 肝 16

19 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 炎 特別是nevirapine 夜夢 失眠 efavirenz 藉由抑制或誘發CYP450酶的 活性 也有發生藥物間交互作用的潛在風險 特別是efavirenz 至於過去認為非 核苷酸反轉錄酶抑制劑較不會造成脂肪位移和脂肪異常的看法 和所選的藥物有 關 非核苷酸反轉錄酶抑制劑中的efavirenz 在臨床實驗發現較Kaletra更容易發生 四肢脂肪流失 相較於nevirapine efavirenz較容易引起高血脂 在替代選擇的非核 苷酸反轉錄酶抑制劑中 僅有nevirapine (每顆200 mg) 服用方式是每日一顆 服 用十四天後 改為每日服用二顆(一次服二顆 或者一次一顆 一天二次) 如果病 患是孕婦 必須服用抗愛滋病毒藥物 或者在服藥過程中懷孕 非核苷酸反轉錄酶 抑制劑中的efavirenz因有致畸胎的風險 不可使用 對於相關初次使用非核苷酸反轉錄酶抑制劑時遭遇對非核苷酸反轉錄酶抑 制劑即有抗藥性的機會 根據台大醫院 年的調查大約是4.7% 並沒 有較 年的調查高 因此 在國內第一線的非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (efavirenz nevirapine)還是可以選擇做為抗病毒藥物組合 感染愛滋病毒的靜脈藥癮者抗愛滋病毒藥物的使用時機 原則上和其他的病患 應該沒有太大的差異 但是 靜脈藥癮者可能參加減害計畫 服用美沙冬 因此 選擇抗愛滋病毒藥物的種類 必須留心蛋白酶抑制劑與非核苷酸反轉錄酶抑制劑會 降低美沙冬的血中濃度 造成使用的患者發生戒斷症候群 另外一個同樣重要的考 量是 許多靜脈藥癮者無法定期返診 藥物遵囑性差 常合併慢性C型肝炎等 因 此 臨床醫師決定用藥的時機必須謹慎 如果靜脈藥癮者不是在監獄中 臨床醫師 最好能觀察多次返診的規律性 再決定用藥 表 則是一些療效可能較現有首選或替代藥物組合較差 毒性較大 臨 床上不建議使用或成為優先考慮的藥物組合 治 療 效 果 不 佳 無 法達到抑制病毒複製時的用藥建議 目前 含有二種核苷酸反轉錄酶抑制劑加上一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑或併 用小劑量ritonavir ( mg)的蛋白酶抑制劑的組合 除非是感染了多重抗藥病 毒 否則只要病患定期服藥一到二個月後 血漿中病毒量往往較服藥前下降百倍到 千倍之多 服藥到24週以後 血漿中病毒量應該都低於50 copies/ml 如果在服藥 17

20 24 週以後, 病毒量仍然檢測得到, 病人極可能沒有規則服藥, 此時病毒亦極可能對於服用中藥物產生抗藥性 此時, 臨床醫師必須協同個案管理師和知悉病患病情的家人或朋友, 一起了解病患的藥物遵囑性和可能影響遵囑性的原因 再者, 我們建議必須儘快抽血送疾病管制局研究檢驗中心 ( 聯絡電話 : ext. 414), 或者送到台大醫院醫技系張淑媛老師 ( 聯絡電話 : ext ), 或者義大醫院林錫勳主任 ( 聯絡電話 : ), 進行抗藥基因測試, 並且可以進一步取得虛擬抗藥表現型 (virtual phenotype) 的資料, 以便作為更換藥物的參考 檢送抗藥檢驗的基本原則是, 病患必須仍然還持續使用抗病毒藥物, 或者停藥時間不能超過四個星期, 否則以現有的檢驗工具可能無法檢測出對於目前所使用中抗病毒藥物的抗藥性 ; 再者, 如果病毒量低於 copies/ml, 以目前的偵測工具, 恐怕無法有效地偵測出抗藥基因 對於使用中的藥物組合, 無法達到抑制病毒複製, 並且病毒已經對於抗病毒藥物組合藥物中的一種或多種藥物產生抗藥基因的病患, 臨床醫師計畫更改抗病毒藥物組合時, 必須備齊抗藥性檢測的結果和在疾病管制局藥物申請單中載明病患目前使用中的藥物組合種類 ( 如果能提供過去的藥物組合種類更好 ) 後, 將申請單寄到疾病管制局, 以利專家審查 ( 疾病管制局愛滋病毒抗藥性基因型檢測送驗注意事項及送驗單請見附錄 1-3 及 1-4) 如果, 抗藥基因檢測顯示病毒只在反轉錄酶產生 M184V 位點突變, 雖然該病 毒已經對於 lamivudine 產生高度抗藥, 但是, 這種突變會增加病毒對於 zidovudine 或 abacavir 的敏感度, 因此 lamivudine 可以繼續使用 目前國內可供選擇的第二線用藥, 包括 :tenofovir tenofovir + emtricitabine (Truvada) etravirine darunavir/ritonavir (600/100 mg bid) tiprnavir/ritonavir (500/200 mg bid) Fuzeon (fusion inhibitor) 和 raltegravir (400 mg bid) 對於接受抗病毒治療效果不佳的病患, 根據抗藥性基因檢測, 必須使用這些第二線用藥的基本原則是, 必須根據抗藥性的檢測結果, 選用至少兩種以上 ( 如果能合併三種有效的藥物, 更好 ) 依目前建議劑量服用仍然具有抑制病毒複製效力的藥物 ; 千萬不要只選擇一種有效的藥物, 因為這樣的用法, 很快病毒會在對於新加入的藥物產生抗藥性, 徒增後續治療的困難 其次, 挑選這些所謂的第二線用藥時, 必須留心藥物與藥物之間可能發生的交互作用, 例如 : etravirine 與 tipranavir/ritonavir 並不建議一起同時選用, 因為 tipranavir 會大幅降低 etravirine 的濃度 當然, 如同新近開始使用藥物的病患一樣, 醫療人員必須更加強病患的藥物遵 囑性, 因為如果先前治療失敗的原因未能改善, 即便更換了更昂貴的新藥, 結果還 18

21 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 是一樣的治療失敗 故於申請二線藥物前 請先確認病人之遵囑性 如果所面對病患所感染的是多重抗藥性病毒 臨床醫師已經無法藉由抗藥性基 因檢驗選擇任何一個有效的藥物組合時 我們並不建議停用所有的抗病毒用藥 原 因是停用藥物後 病毒的複製增加 特別是野生株病毒複製超過抗藥病毒株 這樣 一來 病患的病毒量很快地大量增加 CD4淋巴球數的下降速度會超過仍繼續使用 抗病毒藥物的患者 此時 除了繼續使用抗病毒藥物以外 臨床醫師應視需要 開 始加入預防性的抗微生物藥物 作為初級或次級的預防 以降低伺機性感染的發 生 再者 可以請教其他指定醫院的醫師是否可能有機會加入國際的藥物臨床試 驗 特殊用藥族群 一 慢性C型肝炎 可同步參考本書第五章 根據國內的許多研究發現 非藥癮者罹有C型肝炎病毒的盛行率約在5-8% 但 是靜脈藥癮者併有此肝炎病毒的盛行率在新近感染愛滋病毒者約97% 併有慢性C 型肝炎病毒的愛滋病毒感染者較容易發生肝硬化與肝癌 因此 應考慮同時治療C 型肝炎 C型肝炎的治療 依目前健保規範 必須由腸胃專科醫師或者診治愛滋病 毒病患的感染科醫師處方 併用兩類的藥物時 必須提防兩類藥物的交互作用或 加成藥物副作用 例如 使用ribavirin可能造成貧血 如果病患同時併有zidovudine 或含zidovudine的複方 Combivir 複方 可能增加貧血發生的風險以及嚴重程 度 而抗愛滋病毒藥物中若含有didanosine 可能增加乳酸中毒 lactic acidosis 的 風險 有可能致命 不得不慎 二 慢性B型肝炎 可同步參考本書第五章 國內愛滋病毒感染病患 同時罹有B型肝炎病毒帶原的盛行率約20% 不論 是否為靜脈藥癮和其他未感染愛滋病毒者相近 慢性B型肝炎病毒感染 容易使 愛滋病毒感染者發生急性肝炎發作 肝硬化及肝癌 因此 合併兩種病毒感染的 治療 在國內的需要性較盛行率低的西方國家更形迫切 目前抗愛滋病毒的藥物 中 有三種藥物同時具有治療B型肝炎和愛滋病毒 包括lamivudine emtricitabine 和tenofovir (目前國內並無emtricitabine單方藥物) 值得注意的是治療愛滋病毒 19

22 lamivudine必須使用300 mg 單用lamivudine治療B型肝炎 根據法國的研究 經過 四年以上的使用 B型肝炎病毒對lamivudine產生抗藥的機會幾乎達90% 因此 若 要考慮治療B型肝炎 就必須選用tenofovir + lamivudine或tenofovir + emtricitabine 而如果只考慮治療B型肝炎而暫時不考慮治療愛滋病毒感染 可選擇的藥物僅剩 adefovir 過去列為可選擇用以治療B型肝炎病毒感染的entecavir 目前已有研究 顯示它具有抑制愛滋病毒的能力(entecavir最早開發的目的是為了抑制愛滋病毒感 染複製) 單一entecavir的治療確實引起愛滋病毒產生M184V抗藥作用 產生對 lamivudine 和emtricitabine抗藥性 因此 目前已經不建議在尚未打算治療愛滋病 毒感染的情況下 單獨使用entecavir治療B型肝炎病毒感染 因此愛滋病毒感染者 合併B型肝炎病毒感染時 如果打算只有治療B型肝炎病毒感染 臺灣現有的藥物 選擇是adefovir或interferon 如果打算治療愛滋病毒 為了減少B型肝炎病毒的抗藥 性 此時選用的藥物 最好含兩種抗B型肝炎病毒的藥物 國外建議為首選 可以 同時抑制B型肝炎和愛滋病毒複製的非核甘酸反轉錄酶抑制劑藥物組合為tenofovir + lamivudine或 tenofovir + emtricitabine Truvada 複方 不過 對於tenofovir + emtricitabine Truvada 複方 或者tenofovir + lamivudine 如前所述 並不在此 次的治療建議中列為首選 但是若有特殊需要 可以向疾病管制局申請 三 結核病 和其他先進國家地區相較 台灣確實屬於結核病較高流行區 根據統計 臺灣 地區的愛滋病毒感染者中 約有5-10%曾經或正發生結核病 結核病如果是開放性 肺結核 意即痰液中可見結核菌或培養出結核菌 則和病患長時間 近距離接觸的 親友 甚至醫療人員 都有機會被傳染 是公共衛生上的一大隱憂 因此 當臺灣 地區愛滋病毒感染案例 特別是靜脈毒癮者 近年來快速增加時 未來兩者間的交 互影響究竟如何 很值得大家留意 抗結 核 病 與 抗 愛 滋 病 毒藥物併用的使用建議 表1-10 當前的治療結核病和愛滋病毒感染出現的問題是 抗結核藥物中的rifampin和 rifabutin會和治療愛滋病毒感染的蛋白酶抑制劑引起嚴重的交互作用 rifampin和 rifabutin會降低蛋白酶抑制劑的血中濃度 可能造成病毒治療失敗 蛋白酶抑制劑 會增加rifabutin的血中濃度 增加rifabutin的毒性 20

23 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 抗結核藥物中的rifampin會增加肝臟酵素CYP450 3A4的活性 這種酵素正巧 也是代謝抗愛滋病毒藥物中最重要的成分之一的蛋白酶抑制劑所需的酵素系統 rifampin與蛋白酶抑制劑併用時 會降低蛋白酶抑制劑 除了ritonavir以外 的血中 濃度達八成左右 如此一來 容易衍生出愛滋病毒對於蛋白酶抑制劑產生抗藥性 造成日後抗愛滋病毒藥物組合選擇的困難 Rifampin 對於非核苷酸反轉錄酶抑制 劑的影響較小 因此 rifampin可與efavirenz併用 美國疾病管制局建議efavirenz 的每日用量要從600 mg增加至800 mg 但是 最近來自泰國和印度的血中藥物濃 度和臨床研究都顯示 在體型較小的亞洲人 efavirenz的每日用量可以維持在600 mg rifampin並不會影響核苷酸反轉錄酶抑制劑的血中濃度 根據多個國家研究 發現 efavirenz代謝速度和cyp2b6*516的基因多型性有關 帶有CYP2B6 G516T 和CYP2B6 G516T基因型的人 代謝efavirenz較慢 因此服用標準劑量(600 mg) efavirenz後 血中濃度較高 根據台大醫院近期針對130多位愛滋病毒感染者的研 究發現 國人帶有CYP2B6 G516T和CYP2B6 G516T基因型的比例 大約佔有四 成 在十位病患 即便合併rifampin (10 mg/kg)使用 efavirenz 600 mg仍然足夠達 到抑制野生株病毒複製所需的1000 ng/ml目標血中濃度 除了rifampin以外 rifabutin對於cyp450的酵素系統 影響較rifampin來的小 療效與rifampin一樣 但副作用則不同 它主要會引起白血球降低 皮疹和虹膜炎 uveitis 因此 它可以取代rifampin 並且可以和蛋白酶抑制劑中的indinavir 或者Kaletra(lopinavir/ritonavir)併用 但是 indinavir的劑量必須增加25 意即 indinavir劑量改為1000 mg 每日三次 而Kaletra(lopinavir/ritonavir)和rifabutin併用 時 Kaletra並不需要降低劑量 但是 ritonavir是很強的cyp450抑制劑 它會增 高rifabutin的血中濃度高達4倍之多 所以如果必須與含有ritonavir的藥物(例如 Kaletra或atazanavir/ritonavir)合併使用 必須將rifabutin的藥物劑量降低為原劑量 的1/4 亦即150 mg隔日服用ㄧ次 其他的蛋白酶抑劑也會增加rifabutin的濃度達 2倍之多 因此rifabutin和indinavir併用時 rifabutin的藥物劑量必須降低一半 以 免因濃度過高增加藥物毒性 但是 rifabutin和efavirenz並用時 efavirenz會降低 rifabutin的濃度 因此建議將rifabutin劑量增加為450 mg 如果愛滋病毒感染個案合 併有結核病感染時 因使用抗愛滋病毒藥物而必須使用rifabutin時 可以向疾病管 制局申請rifabutin 如果必須同時治療愛滋病毒感染和結核病 可以考慮使用有實際感染個案的研 究顯示可行的處方 詳見表1-10 包括 1 包含rifampin的抗結核藥物加上包 含efavirenz的抗愛滋病毒藥物 efavirenz的每日劑量為600 mg 2 包含rifabutin 21

24 的抗結核藥物加上包含indinavir的抗愛滋病毒藥物 但是rifabutin每日劑量降至 150 mg 而indinavir每日三次 每次的劑量由800 mg增加為1,000 mg 3 包含 rifabutin的抗結核藥物 加上使用ritonavir-boosted的Kaletra 複方的抗愛滋病毒藥 物治療 Kaletra劑量不變 rifabutin劑量降至隔日服用ㄧ次 每次150 mg 4 包 含rifabutin的抗結核藥物 加上使用ritonavir-boosted的atazanavir(300 mg) 的抗愛滋 病毒藥物治療 rifabutin劑量降至隔日服用ㄧ次 每次150 mg 5 包含rifabutin 的抗結核藥物加上包含efavirenz的抗愛滋病毒藥物 efavirenz的每日劑量為600 mg 但是rifabutin的每日劑量增為450 mg 6 包含rifabutin的抗結核藥物加上包 含nevirapine的抗愛滋病毒藥物 nevirapine的每日劑量為400 mg rifabutin的每日 劑量為300 mg 其他的藥物組合臨床經驗較少或副作用大 使用必須謹慎 例如 包含rifampin的抗結核藥物加上包含nevirapine的抗愛滋病毒藥物 nevirapine的每日 劑量為400 mg 唯nevirapine的藥物濃度會顯著降低 再者 肝毒性和藥物過敏發 生率偏高 不應列為首選藥物 如果必須使用這種組合 必須謹慎追蹤病患的肝功 能與皮疹等副作用 其次 使用併有ritonavir的蛋白酶抑制劑與rifampin合用 希望 以ritonavir抑制所合併使用的蛋白酶抑制劑的代謝 以增加rifampin藥物濃度 但是 這些抗愛滋病毒藥物組合 例如lopinavir/ritonavir [Kaletra 複方]與和包含rifampin 的抗結核藥物一起使用時 被發現有增加肝炎的風險 因此儘可能避免使用 除了藥物的交互作用以外 愛滋病毒感染者在服用抗結核病藥物中的rifampin 和isoniazid後 有研究發現 rifampin和isoniazid生體可用率 bioavailability 會比 患有結核病而非愛滋病毒感染者 或是僅感染愛滋病毒者來得低 這個臨床意義目 前仍然不清楚 對於結核病治療的時間 目前尚未有定論 最近在美國的觀察研究 顯示 較長的服藥時間 九個月 其復發的機會低於傳統建議的六個月的服藥時 間 抗 結 核 病 與 抗愛滋病毒藥物併用的時機 結核病治療藥物種類與治療所需時間並不因愛滋病毒感染而異 但是 目前合 適開始使用抗愛滋病毒藥物的時機仍然不清楚 合併抗愛滋病毒用藥時 則會因發 生抗結核病藥物與抗愛滋病毒藥物之間的交互作用 而影響彼此用藥的選擇 合併 抗結核病與抗愛滋病毒藥物時 藥物顆粒和數目增加了許多 容易造成結核病感染 的病患用藥遵囑性的降低 同時造成結核病和愛滋病毒感染治療失敗 但是 如果 22

25 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 結核病與愛滋病毒感染者的免疫功能已經很差, 例如 :CD4 淋巴球數低於 100 cells/ mm 3 ; 此時, 感染者再發生其他伺機性感染與死亡的機會大為增加, 應該儘早使用抗愛滋病毒藥物治療 因此, 許多專家建議, 在免疫功能還不錯的人, 例如 :CD4 淋巴球數在 cells/mm 3 以上, 可以暫緩抗愛滋病毒藥物的使用 ;CD4 淋巴球數介於 cells/mm 3 之間的感染者, 可以在使用抗結核藥物後的二個月之內開始使用抗愛滋病毒藥物 如果 CD4 淋巴球數低於 100 cells/mm 3, 此時應儘快開始使用抗愛滋病毒藥物 ; 不過, 為了減少藥物副作用發生之際判斷上的困擾, 可以先開始抗結核藥物四到八星期後再開始抗愛滋病毒藥物 近期在非洲的完成一個針對愛滋病毒感染者合併結核病時, 研究何時開始使用抗愛滋病毒用藥的研究發現, 在開始接受抗結核藥物後的四到八週內使用抗病毒藥物的病患, 相較於完成抗結核藥物後再開始抗愛滋病毒藥物的病患, 比較不會發生伺機性感染或死亡 因此這個研究結果也支持目前專家的建議 先開始接受抗結核藥物後的四到八週內, 再加入抗愛滋病毒藥物治療的好處在於初期使用抗結核藥物時, 可以只留意抗結核藥物的副作用 ; 同時也可以降低因為併用抗愛滋病毒藥物與抗結核藥物的初期引起的矛盾反應 (paradoxical response) 至於, 如果已經在服用抗愛滋病毒藥物的愛滋病毒感染者發生了結核病時, 專家們建議應同時投予抗結核病藥物和抗愛滋病毒藥物 結核病的治療過程中, 為了加強患者的抗結核病藥物的服藥遵囑性, 應建議患者加入地方衛生所之 都治計劃, 以確保結核病的治療效果 患者雖然規則地服用藥物, 而且也初步達到症狀緩解的成效, 但是有部份的患者, 可能會發生病症惡化, 再度出現發燒 淋巴腺腫 皮膚栗粒性結節 腦膿瘍等 ; 胸部 X- 光可能惡化 很可能還可以從臨床檢體中發現結核菌, 但是這些結核菌對於使用中的抗結核藥物仍然具有敏感性 這種矛盾的反應, 並不僅限於愛滋病毒感染者才會發生, 不過其發生率確實高於非愛滋病毒感染者, 特別當他們同時接受抗愛滋病毒藥物時, 發生機會尤其更高 矛盾反應發生的時間, 通常是在抗愛滋病毒藥物和抗結核藥物併用後的四到六週內發生, 時序上似乎和開始使用抗愛滋病毒藥物有關 因此, 如前所討論, 如非急迫的需要, 針對免疫功能較好的患者 ( 如前所述 ), 應先治療結核病, 因為結核菌可藉飛沫傳染, 而且結核病具有較高的短期內的死亡率 待結核病治療穩定後, 再開始抗愛滋病毒藥物治療 如此, 可能降低矛盾反應的發生機率 至於發生矛盾反應時最適合的處理方式, 目前仍然不清楚 有些研究發現, 病症很嚴重時, 可以考慮使用類固醇, 要使用多大劑量或者使用多久, 目前仍然不清楚 感染愛滋病毒併有結核病且接受抗結核病藥物治療者, 目前已有部分研究支持類固醇的使用 在非洲地區的研究發現, 結核病併肋膜積水時, 使用類固醇可以加 23

26 速積水消失 體重增加 咳嗽減輕 胃口改善 但是 使用類固醇並沒有降低死亡 率 至於在患有結核腦膜炎的愛滋病毒或非愛滋病毒感染者中 在越南的研究發 現 使用類固醇降低了死亡率 但是卻沒有明顯降低嚴重神經系統併發症的預後 值得注意的是 在前述非洲地區的研究中 使用類固醇合併抗結核病藥物治療結核 病併肋膜積水時 造成較多人發生卡波西氏肉瘤 Kaposi s sarcoma 免疫重建發炎症候群 Immune reconstitution inflammatory syndrome; immune restoration syndrome; IRIS 臨床的觀察研究發現 愛滋病毒感染者在接受抗愛滋病毒藥物治療後的ㄧ段時 間 部分的病患會出現明顯的病理性的發炎變化 發生這種現象時往往出現在病患 的病毒量已有明顯下降而淋巴球數開始回升 因此臨床專家稱之為免疫重建發炎症 候群 例如前段文章中提到 結核病治療時發生的矛盾反應 推測也是屬於IRIS的 現象 這種病症也不是在有高效能的抗愛滋病毒藥物組合才發生 早在病患使用單 一核苷酸反轉錄酶抑制劑的年代就有臨床醫師注意到這個現象 但是在過去的年代 大多屬於少見的現象 自從高效能的抗愛滋病毒藥物組合開始大規模使用後 這種 現象似乎屢見不鮮 免疫重建發炎症候群的發生頻率 目前根據幾個較大規模的觀察研究大約是 15-45% 但是解讀或比較不同研究的發生率時 最大的困難在於目前臨床研究人 員對於這個現象仍然缺乏ㄧ致的定義 再者 這些研究都是回溯性的觀察研究 研 究中所收納病患的組成都不相同 病患的淋巴球數開始接受抗愛滋病毒藥物治療後 發生這些現象的風險也各異 研究所在地域性的差異也可能造成病患原本潛藏的病 原後來造成病症的機會不相同 而研究的對象是針對所有開始接受的病患 或者是 針對已經發生過伺機性感染 或者淋巴球數很低 潛在發生伺機性感染風險較高的 族群 如果是針對已經發生過伺機性感染的族群 其發生率可能在15-45%之多 如果是針對所有開始接受抗愛滋病毒治療的所有病患大約是15-25% 目前免疫重建發炎症候群的定義 大致是針對愛滋病毒感染者開始接受抗愛滋 病毒藥物組合 病毒量下降和淋巴球數上升之際 出現發炎性的臨床病症 但是我 們必須首先排除藥物引起的過敏反應 排除新的病原感染 而且病患原先的伺機性 感染已經在適當有效的治療下臨床病症已經獲得改善 當然這個定義本身並不是非 24

27 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 常的精確, 尚待未來更多的臨床和實驗室研究了解致病機轉後, 再加入實驗室的診 斷標準 免疫重建發炎症候群的病症可能因人因病而異 最被經常提及會產生免疫重建發炎症候群的伺機性感染, 包括 : 結核病 禽型分枝桿菌和隱球菌感染 病患被診斷患有這些伺機性感染, 接受相關的抗微生物製劑治療後, 病症改善 ; 但是, 再加上抗愛滋病毒藥物後, 可能再度出現發燒 淋巴腺腫大 肺炎 腹膜炎等病症, 甚至出現神經系統的病變或惡化 這種現象也被稱為矛盾的免疫重建發炎症候群 (paradoxical IRIS) 另外, 有些病患初使用抗病毒藥物時並沒有跡象顯示發生伺機性感染, 但是在開始使用抗病毒藥物的一段時間內 ( 好發生在使用抗病毒藥物的六個月內 ), 反而發生了伺機性感染 這種現象有人稱為 unmasking IRIS 例如, 在結核病盛行率和發生率高的地區, 研究人員發現不少的愛滋病毒感染者開始接受抗愛滋病毒藥物不久併發結核病 免疫重建發炎症候群的發生時機, 大多是在開始接受抗愛滋病毒藥物的三個月內, 不過, 可能短至開始服藥的幾天內, 也可能長達一年以後, 大多數發生的時間都和抗愛滋病毒藥物開始的時機接近 對於這種免疫重建發炎症候群的發生原因, 目前仍不清楚, 觀察結果顯示 : 病患在接受抗愛滋病毒治療後病毒量下降 免疫功能逐日改善, 過去潛在的感染此時可能因為免疫系統改善到足以產生發炎反應, 或者病患已經接受伺機性感染的治療一段時間後, 伺機性感染已經獲得適當的控制開始接受抗愛滋病毒治療, 病原的抗原量大幅下降, 病患體內的免疫系統改善到產生過度的發炎反應 免疫重建發炎症候群的發生危險因子, 根據不同的研究, 危險因子也都不同, 大抵研究顯示病患開始接受抗愛滋病毒藥物時的淋巴球數越低, 發生的機會越大 ; 發生時通常病毒量也有明顯的下降 ; 至於淋巴球數的上升量或者淋巴球數比值是否相關, 不同研究間差異歧見仍大 免疫重建發炎症候群發生後的處理方式, 目前仍然缺乏一致的建議 多數的處理針對伺機性感染, 則持續治療 ; 針對過度的發炎反應, 則視嚴重程度使用抗發炎藥物, 例如 : 類固醇 不過, 這些藥物的使用必須平衡考慮治療可能衍生的副作用 25

28 表 1-1 臺灣現有的核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside/nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTI) 1-1 Nucleoside/nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTI Zidovudine ZDV Abacavir ABC Lamivudine 3TC Didanosine ddi Retrovir Ziagen Epivir Videx EC enteric coated 100 mg lamivudine Combivir 300 mg 200 mg Combivir lactic acidosis 300 mg lamivudine Kivexa 300 mg 600 mg Kivexa 150 mg abacavir Kivexa zidovudine Combivir 150 mg 300 mg Kivexa Combivir Stavudine d4t Tenofovir disoproxil fumarate TDF Zerit Viread mg mg 300 mg emtricitabine Truvada mg mg mg mg NRTI mitochondria DNA polymerase- lipoatrophy 300 mg Truvada 註一 :Zalcitabine (ddc) 已經不被建議使用, 因此不再介紹 註二 :Tenofovir tenofovir 和 emtricitabine(truvada 複方 ), 視愛滋病毒或 B 型肝炎病毒對於現有第一線用藥產生抗藥性時, 可以向疾病管制局申請使用 26

29 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-2 臺灣現有的非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NNRTI) Nevirapine NVP Efavirenz EFV Etravirine (ETR) Viramune Stocrit Intelence 200 mg 200 mg 100 mg 600 mg 200 mg 600 mg 200 mg 2-3 Stevens-Johnson syndrome nevirapine CD4 400 cells/mm 3 CD4 250 cells/ methadone mm 3 Stevens-Johnson syndrome 60 etravirine 27

30 Nevirapine NVP Efavirenz EFV Etravirine (ETR) 1-2% efavirenz astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine 註一 : 非核苷酸反轉錄酶抑制劑和其他相關藥物間的交互作用, 請查閱 註二 : 臨床試驗中因為藥物過敏而必須停止使用的發生率, 以 nevirapine 最高 (7%), 其次是 etravirine (2.0%) 和 efavirenz (1.7%); 其中少數會發生 Stevens- Johnson syndrome 造成 Stevens-Johnson syndrome 發生率最高的是 nevirapine 28

31 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-3 臺灣目前較常使用的蛋白酶抑制劑 (Protease Inhibitors; PI) Lopinavir/ritonavir LPV/r Indinavir IDV Atazanavir ATV Ritonavir RTV Kaletra Crixivan Reyataz Norvir 200 mg; 400 mg 150 mg; 200 mg 100 mg Lopinavir/ritonavir, 200/50 mg 800 mg 300 mg ritonavir 100 mg ritonavir 800 mg ritonavir 100 mg 200 ritonavir mg 400 mg 100mg~400mg tenofovir efavirenz atazanavir 300 mg ritonavir 100 mg ritonavir 1 2 ritonavir methadone Area-Under-Curve AUC 53 PR 37 29

32 Lopinavir/ritonavir LPV/r Indinavir IDV Atazanavir ATV Ritonavir RTV Kaletra simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart indinavir simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone St. John s Wart atazanavir simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart Ritonavir cytochrome P450 3A4 ritonavir 註一 : 本表格內容翻譯節錄自美國衛生部 2009 年 12 月的愛滋病毒感染的成人用藥建議 ( 註二 : 目前在國內臨床已經很少使用或已不再供應的蛋白酶抑制劑, 例如 : nelfinavir saquinavir 在此不再贅述 註三 : 蛋白酶抑制劑和其他相關藥物間的交互作用, 請查閱 bepridil simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifabutin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside cloazapam Rivotril pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart 30

33 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-4 第二線蛋白酶抑制劑 (Protease Inhibitors; PI) Tipranavir TPV Darunavir DRV Aptivus Prezista 250 mg 30 mg Tipranavir 500 mg ritonavir 200 mg Darunavir 600 mg ritonavir 100 mg methadone tipranavir sulfonamide darunavir sulfonamide Stevens-Johnson syndrome Tipranvir ritonavir Darunavir ritonavir tipranavir/ritonavir simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart darunavir/ritonavir simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart 註一 : 合併 ritonavir 的 tipranavir 和 darunavir, 適用於經驗過抗愛滋病毒藥物治療失敗且經檢驗確實出現抗藥性 對於未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療的感染者,darunavir/ritonavir (800/100 m) 的組合, 雖然美國已經列為首選處方, 但是目前國內並不建議當作第一線用藥 註二 : 蛋白酶抑制劑和其他相關藥物間的交互作用, 請查閱 31

34 表 1-5 其他國內現有不同抑制病毒複製機轉的第二線抗病毒藥物 Enfuvirtide T20 Raltegravir Fuzeon Isentress 108 mg /1.1 ml 400 mg DNA DNA 90 mg /1 ml 400 mg 100% CPK <1% 32

35 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表1-6 ߄ 成人開始使用抗愛滋病毒藥物治療的參考時機 1-6ǵԋΓ໒ ۈ Ҕ ל ང ࢥᛰ ݯނ ᕍ ޑ Եਔᐒ ᖏ ϩᜪ ࡌ ǵวғང ᜢ ᐒ ག ဍዦ ӧ ک ፕ ݯ ᕍ ޑ ᛰ ނ ᒧ ᅿᜪᆶ ᛰ Ȑፎ Οӈ߄ȑ ᒥᡗ ޑ ख़ ࡕǴᔈ၀໒ ۈ ϒ ࢥ ל ᛰ 3 ΒǵCD4 రЃ ኧ<350 cells/mm ނ Ƕ Οǵᚶѫ ζ Ѥǵང ࢥག ᜢ ဂ ϖǵᄌ ࢥ ݹط ག Ǵ Ѻᆉ໒ ۈ ݯ ᕍᄌ ࢥ ݹط ག ਔǶ CD4 రЃ ኧɪ350 cells/ mm3ǵզъ р CD4 రЃ ኧɪ350 cells/ mm3ǵզъ Ԗ ݩ ਔ ޑ ག ޣ Ǵ ցᔈ၀໒ ۈ Ҕ ࢥ ל ᛰ ݯނ ᕍǴҞ ϝલю ز ޑ ى Ѝ Ԑ ය໒ ۈ ҔᛰǴҔᛰ ᔈҗᙴ Γ ݩ Ǵᆶ ፕ٠ዴᇡ ځ ᛰ வ Ƕ ǺӧҔᛰࡌ ύǵჹ ܭ ᒧ ໒ ۈ Ҕᛰ ޑ ਔᐒǴᖏ ᙴ ᔈ၁ಒ ޕ ᛰ ޑނ ᅿᜪ ک ҔБԄǵ Ҕᛰ ޑނ ᓬᗺ ک લᗺǴ٠൧ख़ ցԗ ᛰ ޑ ཀᜫǴᕕ ցς ഢӳ໒ ۈ ᛰǴᕕ ցԗ ᜢቹៜҔᛰᒥᡗ Ӣનሡ Ƕ ΒǺόፕ ց໒ ۈ Ҕᛰ ނ Ǵᖏ ᙴ ϝᔈ ග ٮ ፁ௲ᒌ Ǵ ձ Ӽӄ Չ ǵ మዅଞ کڀ ऍ оඹжᕍ ݤ Ǵа෧Ͽ ኞང ࢥᆶ Ǵफ़ե ག ל ᛰ ࢥ ޑ ᓀǶ ΟǺང ᜢ ᐒ ག ဍዦӈ߄! M. tuberculosis infection, extrapulmonary Candidiasis of bronchi, trachea, or lungs ఇပ ΰ ጥΕ ጥΕࢨ α Histoplasmosis, disseminated or extrapulmonary than 1 month's duration) Cryptococcosis, extrapulmonary ឆ ΰኬࢤᆩङα ΰԫଡ א Ղα extrapulmonary m f v l p f o d f q icarinii b m p q b u(jiroveci) iz! Lymphoma, Burkitt's (or equivalent term) Pneumocystis pneumonia ॹ ပტ ΰཋ ࢨࢤ ຝ ۯ α ࢤ ڍ ࢤ ػ ᔆᆰఐ 勃克氏淋巴瘤 肺囊蟲肺炎 Histoplasmosis, disseminated or Candidiasis of bronchi, trachea, or lungs ៣ઽᑠပ ΰཋ ࢨࢤ ຝ ۯ α M. tuberculosis infection, extrapulmonary extrapulmonary Mycobacterium, other species or unidentified 念珠菌症 支氣管 氣管 或肺 Isosporiasis, chronic intestinal (greater than 1 肺外結核 組織胞漿菌症 散佈性或肺外部位 Candidiasis, esophageal species, disseminated or extrapulmonary month's duration) Mycobacterium, other species or ఇပ ΰଇሐα ה ጟᣊࢨ آ ᒔ ጟᣊऱ ථပ ದऱ ΰኬࢤᆩङα ΰԫଡ א Ղα ཋ ࢨࢤ ຝ ۯ ტ Isosporiasis, chronic intestinal (greater unidentified species, disseminated or Candidiasis, esophageal Coccidioidomycosis, disseminated or Pneumonia, recurrent (more than one episode than 1sarcoma month's duration) extrapulmonary Kaposi s 念珠菌症 食道 extrapulmonary in a 1-year period) ᒆ 等孢子蟲症 慢性腸炎) (一個月以上 其他種類或未確定種類的分枝桿菌引 ఇण ఐΰཋ ࢨࢤ ຝ ۯ α ԫ ڣ հփ ऱ ङ 起的散佈性或肺外部位感染 Cryptococcosis, extrapulmonary Lymphoma, Burkitt's (or equivalent term) Pneumocystis carinii (jiroveci) pneumonia Coccidioidomycosis, disseminated or Pneumonia, recurrent (more than one ឆ ပ ΰ α ড ᒆ ᦖ ङ Kaposi's sarcoma extrapulmonary episode in a 1-year period) 卡波西氏肉瘤 珠狀孢子蟲病 散佈性或肺外部位 一年之內復發的肺炎 Cryptosporidiosis, chronic intestinal (greater Penicilliosis marneffei, disseminated or Qsphsfttjwf!nvmujgpdbm! 隱球菌症 肺外 Cytomegalovirus disease (other than liver, Lymphoma, immunoblastic (or equivalent term) Cryptosporidiosis, chronic intestinal spleen, or nodes) Penicilliosis marneffei, disseminated or ᒆΰ าઽα (greater than 1 month's duration) าઽఐ ΰߗ Εက ࢨ א α extrapulmonary 隱孢子蟲症 慢性腸炎 一個月以 Cytomegalovirus retinitis (with loss of vision) Lymphoma, primary, of brain 青黴菌感染 散佈性或肺外部位 上 าઽఐ ࢤ ጻᓂङ ᒆΰᆰຝհ ࢤα Cytomegalovirus disease (other than liver, Mycobacterium complex or M. Lymphoma,avium immunoblastic (orkansasii, equivalent spleen, or nodes) Encephalopathy, HIV-related disseminated or extrapulmonary term) 巨細胞病毒症 肝臟 脾臟或淋巴結以 ფ ఐ ࢤᆰఐ ཋ ࢨࢤ ຝ ۯ ᆅ ථပᆢࢨ ៳ཎ 淋巴瘤 免疫芽細胞 ථပტ 外 Herpes simplex: chronic ulcer(s) greater Cytomegalovirus retinitis (with lossthan of 1 Lymphoma, primary, of brain month's vision) duration); or bronchitis, pneumonitis, M. tuberculosis infection,3 pulmonary 淋巴瘤 腦部之初發性 or esophagitis (plus CD4<200 cells/mm ) 巨細胞病毒性視網膜炎 ࢤ㲖ఖఐ ტ Κኬࢤᑭጌΰԫଡ א ΰ CD4<200 cells/mm3α Mycobacterium avium complex or M. Ղαࢨ ጥङΕ ङ ଇሐङ Encephalopathy, HIV-related kansasii, disseminated or extrapulmonary 愛滋病毒性腦病變 散佈性或肺外部位禽型分枝桿菌群或 堪薩斯分枝桿菌感染 31 Herpes simplex: chronic ulcer(s) (greater than 1 month's duration); or bronchitis, M. tuberculosis infection, pulmonary pneumonitis, or esophagitis (plus CD4<200 cells/mm3) 單純性疱疹病毒感染 慢性潰瘍 一個 肺結核 且CD4<200 cells/mm3 月以上 或支氣管炎 肺炎及食道炎 33 Salmonella septicemia, recurrent Progressive multifocal ޥ ပ ΰ٦ ࢤα leukoencephalopathy Toxoplasmosis of brain 進行性多發性白質腦病變 ᆰຝը Salmonella septicemia, recurrent Wasting syndrome due to HIV 沙門氏菌血症 再發性 HIV ದऱ ࢤ ଢᆢ Toxoplasmosis of brain Cervical cancer, invasive 腦部弓蟲症 ॿ ࢤح ऱ ᛮ Wasting syndrome due to HIV HIV引起的消耗性症候群 Cervical cancer, invasive 侵犯性的子宮頸癌

36 表 1-7 初次使用抗愛滋病毒藥物組合的建議 A B Efavirenz Lopinavir/ritonavir, 200/50 mg Kaletra Lopinavir/ritonavir, 200/50 mg Kaletra Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg ( ) Nevirapine Atazanavir 200 mg Abacavir + lamivudine Kivexa Zidovudine + lamivudine Combivir Didanosine + lamivudine 註一 : 分為首選和替代處方的建議, 主要根據藥物組合使用的方便性 安全性與抑制病毒複製的效果 註二 : 本建議主要以臺灣現有使用的藥物為主 註三 :Lopinavir/ritonavir 容易引起高血脂, 長期高血脂會增加心血管疾病的風險 因此, 如果選擇這個藥物, 臨床醫師和個案管理師必須評估有無心血管疾病家族史, 並且要鼓勵感染者戒菸 ; 如發生高血脂, 需要使用降血脂藥物, 必須謹慎選擇始用和追蹤, 避免使用 simvastatin(zocor) lovastatin (Delipic) 註四 :Atazanavir 如果與 tenofovir 併用, 必須使用 atazanavir (300 mg)/ ritonavir (100 mg), 因為 tenofovir 會降低 atazanavir 血中濃度 註五 : 未曾接受過抗病毒藥物治療的感染者, 如果開始接受含有 nevirapine 的藥物組合之前, 男性感染者的 CD4 高於 400 cells/mm 3, 女性的 CD4 高於 250 cells/μl 時較容易發生藥物性肝炎 註六 : 根據臺大醫院的臨床觀察和基因型的研究發現, 在國人帶有和發生 abacavir 過敏相關的基因型 (HLA B*5701) 的頻度很低 ( 低於 1%), 發生符合 abacavir 過敏反應定義的機會大約 0.5% 因此,abacavir 加上 lamivudine 可考慮列為首選 註七 :Tenofovir tenofovir 和 emtricitabine(truvada 複方 ), 視愛滋病毒或 B 型肝炎病毒對於現有第一線用藥產生抗藥性時 ( 符合第二線用藥申請原則, 請參照 38 頁 ), 可以向疾病管制局申請使用 34

37 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-8 其他可以做為未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療者的初始處方 Abacavir/ Lamivudine/ Zidovudine Stavudine d4t + Lamivudine 3TC Indinavir boosted 註 : 這些抗愛滋病毒藥物組合, 就抑制病毒的效果或安全性, 較目前的首選或替代建議的組 合較差 因此, 除非無法選用表 1-7 的組合, 否則並不建議使用 35

38 表 1-9 不應合併使用的抗愛滋病毒藥物組合 Atazanavir + indinavir Abacavir/ lamivudine/ tenofovir Didanosine/ lamivudine/ tenofovir hyperbilirubinemia Abacavir / lamivudine / zidovudine tenofovir / lamivudine / zidovudine Didanosine ddi + stavudine d4t efavirenz Lamivudine + zalcitabine ddc Stavudine + zidovudine Didanosine + Tenofovir lactic acidosis CD4 36

39 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-10 抗結核病藥物與抗愛滋病毒藥物組合的使用建議 Rifampin (10 mg/kg) + Isoniazid + Kivexa + Efavirenz 600 ethambutol + pyrazinamide mg Combivir + Efavirenz 600 (wild type) mg 600 mg efavirenz rifampin Rifabutin (150 mg ) + Kivexa + Atazanavir (300 ritonavir Isoniazid + ethambutol + mg)/ritonavir (100 mg) pyrazinamide Combivir + Atazanavir ( mg mg)/ritonavir (100 mg) rifabutin rifabutin 150 mg Rifabutin (150 mg ) + Kivexa + Kaletra 200 mg/50 ritonavir Isoniazid + ethambutol + mg 2 pyrazinamide Combivir + Kaletra 200 mg/ mg mg 2 rifabutin rifabutin 150 mg Rifabutin (450 mg ) + Kivexa + Efavirenz 600 Efavirenz rifabutin Isoniazid + ethambutol + mg pyrazinamide Combivir + Efavirenz mg mg rifabutin 300 mg Rifabutin (300 mg ) + Kivexa + Nevirapine 400 mg nevirapine Isoniazid + ethambutol + ; 200 mg pyrazinamide Combivir + Nevirapine 400 mg rifabutin ; 200 mg rifabutin nevirapine area-under-curve 17% 24% 註 : 1...Nevirapine (400 mg) 合併 rifampin 使用時, 在藥物動力學的研究中發現, 較多的受試者血中 nevirapine 濃度可能下降到抑制病毒所需的濃度以下 合併有結核病的愛滋病毒感染者, 能否併用 nevirapine 和 rifampin, 仍待進一步的研究 最近泰國的隨機分組研究顯示, 併用 rifampin 時, nevirapine (400 mg) 和 efavirenz (600 mg) 的抗病毒療效相似 但是南非大規模的觀察研究和印度的隨機分組研究都顯示, 使用兩種非核苷酸反轉錄酶抑制劑併用 nevirapine (400 mg), 用於使用含有 rifampin 的結核病患者, 其抑制病毒的效果較 efavirenz (600 mg) 加上兩種非核苷酸反轉錄酶抑制劑差 因此, 併用 nevirapine 和 rifampin 時, 必須謹慎追蹤 2... 確認合併結核感染, 需使用 Rifabutin 時, 可向疾病管制局申請, 申請流程及申請單請見附錄 3-3 (80 頁 ~82 頁 ) 37

40 附錄 1-1 疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查作業 行政院衛生署疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查作業 一 申請流程 : 備註 : 首次申請請填 行政院衛生署疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查申請書 ; 若變更治療藥品, 請重新申請 38

41 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 二 注意事項 一 應辦理事前審查之第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品如下 1. Aptivus tipranavir cap. 250mg 健保藥品代碼 B 應合併使 用ritonavir 申請醫院未採購ritonavir者 請於採購ritonavir後再提出申請 2. Fuzeon enfuvirtide vials 90mg/ml 健保藥品代碼 B FA 3. P r e z i s t a d a r u n a v i r f i l m c o a t e d t a b m g 健 保 藥 品 代 碼 B 應合併使用ritonavir 申請醫院未採購ritonavir者 請於採 購ritonavir後再提出申請 4. I s e n t r e s s r a l t e g r a v i r f i l m c o a t e d t a b m g 健 保 藥 品 代 碼 B Viread tenofovir disoproxil tab. 245 mg 健保藥品代碼 B Truvada tab. tenofovir disoproxil 245 mg emtricitabine 200mg 健保藥品 代碼 B 納入 7. Intelence tab. 100 mg ( etravirine) 健保藥品代碼 B 納 入 8. Prezista tab. 600mg darunavir 健保藥品代碼 B 應合併 使用ritonavir 申請醫院未採購ritonavir者 請於採購ritonavir後再提出申 請 納入 二 使用第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品者應符合下列任一條件 1. 曾 經接受過多種抗人類免疫缺乏病毒藥物治療失敗 且根據HIV抗藥性報 告 已無法選出足夠種類之第一線藥物以有效控制病況者 應檢具HIV抗藥 性報告 2. 根據HIV抗藥性報告 其他得選用之未具抗藥性第一線HIV治療藥物均產生 嚴重副作用 其症狀符合 常見副作用 common toxicity criteria Grade 3 以上者 應檢具抗藥性報告及住院摘要或病歷紀錄 3. HIV合併HBV患者對多種HBV治療藥物產生抗藥性者 應檢具HBV病毒量及 HBV抗藥性報告 4. 孕婦及愛滋兒童如有特殊需求 應檢具相關資料 39

42 ( 三 ). 提具第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品申請之醫院, 應為衛生署公告之人 類免疫缺乏症候群指定醫事機構 ( 四 ). 申請醫師應填寫 行政院衛生署疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒 藥品事前審查申請書 並檢附應備文件, 郵寄疾病管制局 ( 以下稱本 局 ) 辦理事前審查作業, 無需備文 ( 五 ). 本局受理後經行政初審, 不符合規定者予以退件 ; 符合規定者, 受理事 前審查案件登錄, 並以迴避方式送交由專家審查, 原則性自登錄日起 7 個工作天內由本局以書面回覆審查結果 ( 六 ). 經事前審查同意之案件, 其有效期限自生效日起均有效 若變更治療 品, 請重新申請 ( 七 ). 未依前揭規定辦理事前審查, 逕經健保局申報 愛滋病案件 者, 核減 所報之該項藥品費用 ( 八 ). 對於已申請第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品治療失敗者, 建議以第一線 抗人類免疫缺乏病毒藥品為替代處方 40

43 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 附錄1-2 疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查申請書 申請醫院 申請醫師簽章 聯絡電話 傳真 申請日期 個案姓名 出生年月日 身分證 最近2次間隔3個月檢驗淋巴球數報告及日期 最近2次間隔3個月檢驗病毒量報告及日期 ߕᒵ 1-2ǵ੯ ᆅ ڋ Βጕ ל Γᜪխ લЮ ࢥᛰࠔ٣ ቩ ҙፎਜ ҙፎᙴଣǻ ҙፎᙴ ᛝകǺ 預定使用之治療處方 Ǻ ҙፎвයǻ рғԃдвǻ ي ϩ Ǻ ਢ ۉ ӜǺ 符合之給付條件及應備文件 ന߈ 2 ԛ໔႖ 3 ДᔠᡍరЃ ኧ ϷВයǺ 一 曾2經接受過多種抗人類免疫缺乏病毒藥物治療失敗 且根據HIV抗藥性報 ന߈ ԛ໔႖ 3 Дᔠᡍ ࢥໆ ϷВයǺ Ⴃ ۓ Ҕϐ ݯ ᕍ БǺ 告 已無法選出足夠種類之第一線藥物以有效控制病況者 應檢具HIV抗藥 ɁҙፎᛰࠔǺ 性報告 Ɂ ӝϐ бచҹϸᔈഢўҹǻ! 檢附最近一年內之HIV抗藥性報告 ɍ ǵම ڙ ၸӭᅿ ל Γᜪխ લЮ ࢥᛰ ݯނ ᕍѨ ǴЪਥ IJW ל ᛰ 檢附治療史及相關檢驗報告 Ǵςค ݤ ᒧр ى ᅿᜪϐ ጕᛰ ނ аԗਏ ޣݩ ڋ Ƕᔈᔠ ڀ IJW ל ᛰ Ƕ! 二 根據HIV抗藥性報告 其他得選用之未具抗藥性第一線HIV治療藥物均產生 ɍᔠߕന߈ ԃϣϐ HIV ל ᛰ Ƕ 嚴重副作用 其症狀符合 常見副作用 common toxicity criteria Grade 3 ɍᔠߕ ݯ ᕍўϷ ᜢᔠᡍ Ƕ 以上者 應檢具抗藥性報告及住院摘要或病歷紀錄 ɍβǵਥ IJW ל ᛰ Ǵ ځ дளᒧҕϐ לڀ ᛰ ጕ IJW ݯ ᕍᛰ ނ ғᝄख़ բҕǵ ރ ځ ӝȩத ـ բҕȑdpnnpo!upyjdjuz!dsjufsjbȑ ȩ 檢附最近一年內之HIV抗藥性報告 Hsbef!4 а ޣ Ƕᔈᔠ לڀ ᛰ ϷՐଣᄔ ᐕइᒵǶ 住院摘要或病歷紀錄 ɍᔠߕന߈ ԃϣϐ HIV ל ᛰ Ƕ 三 HIV合併HBV患者對多種HBV治療藥物產生抗藥性者 應檢具HBV病毒量及 ɍրଣᄔ ᐕइᒵǶ HBV抗藥性報告 ɍοǵhiv ӝ ٳ HBV ޣ ჹӭᅿ HBV ݯ ᕍᛰ ނ ғ ל ᛰ ޣ Ƕᔈᔠ ڀ HBV ࢥໆϷ HBV ל ᛰ Ƕ 檢附最近一年內之HBV病毒量及HBV抗藥性報告 ɍᔠߕന߈ ԃϣϐ HBV ࢥໆϷ HBV ל ᛰ Ƕ! 四 孕婦及愛滋兒童如有特殊需求 應檢具相關資料 ɍѥǵѫ Ϸང ٽ ӵԗ ਸሡ Ǵᔈᔠ ڀ ᜢ Ƕ ᖄ ၉Ǻ 申請藥品 ԏ ډ В ੯ ᆅ ɍʳ ӕཀƕ ٣ ቩ ڋ ɍʳ όӕཀǵߚ ݯ ᕍѸ Ƕ ɍʳ όӕཀǵፎ Ҕ ጕ ל Γᜪխ લЮ ࢥᛰࠔǶ ɍʳ όӕཀǵ ਡ ฦᒵВ ቩ ᙴ ᛝӜȐകȑ Ǻ ۓ ឯ ᒤ Γ ੯ ᆅ ڋ ፄ ਡ Չ ӣᙟв ӣ ᙟ ਔ Ԝ ឯ ᙟ ᇂ

44 附錄 1-3 人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測檢體送驗注意事項 一 送檢個案之條件 : 進行人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測之個案, 必須為曾經接受過多種抗 HIV 藥物治療失敗且其病毒量數值在 1000 copies/ml 以上者或孕婦, 方可送檢 二 已申請免費測試抗藥性之個案, 三年內不得再申請免費測試 三 檢體 : 以 EDTA 抽血管 ( 紫頭管 ) 抽病人血液至少 5cc, 不需要離心 四 運送過程 : 檢體保持 4 冷藏運送 五 送檢時, 應填具送驗單 ( 如附錄 1-4), 隨同檢體寄送, 每件檢體需填寫一張送驗單 六 運送方法 : 請快遞寄送, 運送費用由醫療院所自付 七 運送地址 : 台北市南港區昆陽街 161 號檢體單一窗口檢體收受人 : 傅子祐檢體收受時間 : 早上 9 時至下午 5 時聯絡電話 : 轉分機 414 八 送驗單資料填寫未齊全者及條件不符者恕不受理 九 書面檢驗報告於收到檢體後 10 個工作天內寄送報告收件人 註 : 如抽血時間已超過檢體收受時間, 或來不及於檢體收受時間送抵, 請將檢體先 放置於 4 冰箱冷藏, 再於隔日通知快遞運送 42

45 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 附錄 1-4 人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測送驗單 43

46 參考文獻 1...Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2009; Available at Guidelines/GuidelineDetail.aspx?MenuItem=Guidelines&Search=Off&GuidelineID=7 &ClassID= Yang CH, Huang YF, Hsiao CF, et al: Trends of mortality and causes of deaths among HIV-infected patients in Taiwan, HIV Med 2008;9: Sun HY, Hung CC, Lin PH, et al: Incidence of abacavir hypersensitivity and its relationship with HLA-B*5701 in HIV-infected patients in Taiwan. J Antimicrob Chemother 2007;60: Chang SY, Chen MY, Lee CN, et al: Trends of antiretroviral drug resistance in treatment-naive patients with human immunodeficiency virus type 1 infection in Taiwan. J Antimicrob Chemother 2008:61: Sheng WH, Chen MY, Hsiao CF, et al: Impact of chronic hepatitis B virus (HBV) infection on outcomes of patients infected with HIV in an area where HBV infection is hyperendemic. Clin Infect Dis 2004;38: Lo YC, Chen MY, Sheng WH, et al: Risk factors of incident diabetes mellitus among HIV-Infected individuals receiving combination antiretroviral therapy in Taiwan: a case-control study. HIV Med 2009;10: Sheng WH, Hsieh SM, Lee HC, et al: Fatal lactic acidosis in patients with advanced human immunodeficiency virus in the era of highly active antiretroviral therapy in Taiwan. Int J STD AIDS 2004;15: Ho YC, Shih TTF, Lin YH, et al: Osteonecrosis in patients with human immunodeficiency virus Type 1 infection in Taiwan. Jpn J Infect Dis 2007;60:

47 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數及相關檢驗指引 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數 及相關檢驗指引 前 言 當診斷一位病人罹患愛滋病毒感染後 最重要的實驗室檢查就是CD4淋巴球數 與病毒量檢驗 CD4淋巴球數可用來評估患者目前免疫系統的狀況 病毒量檢驗可 反應病毒複製情形以作為評估預後的參考 也作為評估藥物治療反應的基準點 此 兩項檢驗結果 對臨床上治療與追蹤的相關決定 具有極為關鍵的角色 針對尚不需要服藥的患者 建議每3-6個月檢驗一次CD4淋巴球數與病毒量 針 對新開始服藥的患者 建議於服藥前先檢驗CD4淋巴球數與病毒量 服藥一個月後 再檢驗一次CD4淋巴球數與病毒量 此後若服藥穩定 第一年內每3-6個月檢驗一次 CD4淋巴球數與病毒量 若病毒量檢驗均持續低於50 copies/ml達一年以上 建議 每6個月檢驗一次CD4淋巴球數與病毒量即可 如服藥後病毒量持續低於50 copies/ ml 但因藥物副作用或簡化處方而更改用藥者 建議在更改用藥一個月後檢驗一 次病毒量 相關建議請參見本章表2-1 假若治療效果不佳或患者服藥情況下病毒量回升 臨床醫師懷疑有抗藥性病 毒產生時 可洽相關實驗室進行基因型抗藥測試 以提供臨床醫師選擇用藥時的 參考 目前國內可提供基因型抗藥測試的地點 包括 臺大醫院張淑媛老師 聯 絡電話 ext 義大醫院林錫勳醫師 聯絡電話 轉 5561 及疾病管制局研究檢驗中心(聯絡電話 轉分機414) 通常病毒量 >1000 copies/ml較能檢出抗藥性 其他用來評估患者一般健康狀況的例行檢驗 包括 全血球計數 肝腎功能 尿液分析 梅毒血清測試 全血球計數 肝炎病毒檢驗 血脂肪與血糖 女性子宮 頸抹片 懷孕試驗等 也具有相當重要的意義 除了評估是否需治療其他合併感染 症之外 也提供臨床醫師評估是否出現藥物副作用或相關併發症 上述例行檢驗在 愛滋病毒感染者的臨床意義與建議 請參見本章表2-2 當愛滋病毒感染者出現發燒或感染病徵時 其鑑別診斷相當廣泛 感染病原包 含細菌 分枝桿菌 黴菌 病毒 寄生蟲等 藉由特殊血清學或微生物學檢查 協 45

48 助臨床醫師進行診斷 相關檢驗在愛滋病毒感染者的臨床意義與建議, 請參見本章 表 2-3 B 型肝炎是愛滋病毒感染者常見的合併感染, 建議在診斷愛滋病毒感染時即進行三項 B 型肝炎血清標記檢驗 (HBsAg, anti-hbc, anti-hbs) B 型肝炎血清標記在愛滋病毒感染者的判讀與臨床意義, 請參見第五章表 5-1 檢測愛滋病毒感染者的 B 型肝炎血清標記時, 容易發現只有 anti-hbc 陽性的狀況 (isolated anti-hbc), 患者可能是低力價的 B 型肝炎帶原者, 或是具有低力價的 B 型肝炎表面抗體, 但上述兩種情況無法藉由血清標記區分, 建議病患在開始接受抗愛滋病毒藥物一年後再重新檢驗三項 B 型肝炎血清標記 近來研究發現 HLA-B*5701 與發生 abacavir 過敏反應高度相關, 因此最新國外治療指引建議服用 abacavir 前應例行檢驗 HLA-B*5701, 以降低發生 abacavir 過敏反應的機率 不過根據臺大醫院的研究發現, 臺灣 HIV 病人的 HLA -B*5701 盛行率並不高 (0.3%), 臨床罕見服用 abacavir 出現過敏反應的案例, 因此在臺灣尚不建議將 HLA -B*5701 列為服用 abacavir 前的例行檢驗 46

49 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數及相關檢驗指引 表 2-1 成 人 愛 滋 病 毒 感 染者之病毒量 CD4淋巴球數及抗藥性 基 因型檢測檢驗時機 臨床分級 檢驗時機 經醫師評估血中CD4與病毒量和臨床 現況未符合用藥建議 詳表2-1 或 建議每3-6個月檢驗一次病毒量與CD4 患者尚未準備用藥 一 服藥前檢驗一次病毒量與CD4 二 服藥一個月後檢驗一次病毒量與CD4 新開始服藥的患者 三 服 藥穩定後的第一年內 每3-6個月檢 驗一次病毒量與CD4 已服藥穩定 且血漿愛滋病毒量檢驗 建議每6個月檢驗一次病毒量與CD4 達一年以上檢測不到者 註一 一 更改抗愛滋病毒藥物一個月後檢驗一次 服藥後血漿愛滋病毒量控制檢測不到 病毒量 者 因藥物副作用或簡化處方而更改 二 爾 後建議每 6個月檢驗一次病毒量與 用藥者 CD4 曾經服藥穩定 血漿愛滋病毒量控制 檢測不到者 且CD4恢復 經與臨床 建議每3-6個月檢驗一次病毒量與CD4 醫師討論決定中斷治療者 一 更改抗愛滋病毒藥物一個月後檢驗一次 病毒量與CD4 治療效果不佳 註二 或患者服藥情況 二 爾 後建議每6個月檢驗一次病毒量與 下病毒量回升 臨床醫師懷疑有抗藥 CD4 性病毒產生者 三 更改抗愛滋病毒藥物前建議施行基因型 抗藥測試 註三 檢驗項目 檢驗之臨床意義與建議 抗藥性基因型檢測 (Genotypic resistance) 在服用抗愛滋病毒藥物 卻無法達成病毒量 控制目標的患者 建議進行此檢驗偵測抗藥 性 以提供臨床選擇藥物的參考 註三 註一 各廠牌檢驗儀器對於檢測不到病毒量之敏感度不同 臨界值的選取可能有差 異 註二 治療效果不佳 患者規則使用抗愛滋病毒藥物治療六個月以上 但是血漿愛 滋病毒量仍檢測得到 註三 目 前國內可提供抗藥性基因型檢測的地點 包括 臺大醫院張淑媛老師 聯絡電話 ext 義大醫院林錫勳醫師 聯絡電話 轉5561 及疾病管制局研究檢驗中心(聯絡電話 轉分 機414) 通常病毒量 >1000 copies/ml較能檢出抗藥性 疾病管制局研究檢驗 中心愛滋病毒抗藥性基因型檢測送驗條件為 (1)曾經接受過多種抗愛滋藥物 治療失敗且病毒量>1000 copies/ml者 或為孕婦 (2)已申請免費測試抗藥性 之個案 三年內不得再申請免費測試 疾病管制局愛滋病毒抗藥性基因型檢 測送驗注意事項及送驗單請見附錄1-3及1-4 47

50 表 2-2 成 人 愛 滋 病 毒感染者之其他初次評估與例行檢驗 檢驗項目 檢驗之臨床意義與建議 建議每3-6個月檢驗一次 如果服用對可能有骨髓抑制作用的藥 物 可能需要更密切追蹤 診治醫師也可依臨床實際決定需要施 行檢查的頻度 建議至少每年檢驗一次 如果檢驗異常 或服用對可能有肝毒性 或腎毒性的藥物 或者病患為慢性B型或C型肝炎病毒感染者 肝功能 腎功能 需要更密切追蹤 針對後者 建議至少每年檢驗一次胎兒蛋白 診治醫師也可依臨床實際決定需要施行檢查的頻度 有腎臟疾病或服用tenofovir者 建議初次的評估和服藥前應包含 尿液分析 尿液分析 有腎臟疾病者至少每六個月檢驗一次 服用tenofovir 者至少每年檢驗一次 約20-30%的愛滋病毒感染者合併梅毒感染 VDRL陽性時須檢查 TPHA以確認 確診後在有神經/視力/聽覺症狀者 需考慮做腦 梅毒檢測 脊液檢查排除神經性梅毒 對於定期追蹤的病患 建議至少每年 (VDRL及TPHA) 檢驗一次VDRL 對於已經接受治療的梅毒病患 建議每六個月 檢驗一次VDRL 因愛滋病毒感染者可能持續發生高風險行為 VDRL檢驗陰性者 建議每年至少檢驗一次VDRL作為定期追蹤 臺灣地區約15-20%的愛滋病毒感染者合併B型肝炎病毒感染 此 類病人容易發生肝臟相關病變 肝炎 肝硬化 肝癌等 愛滋 病毒感染者的血清標記容易只出現anti-HBc 不容易判讀是否仍 B型肝炎血清標記 感染B型肝炎或者是抗體效價過低不易檢測出來 建議在診斷愛 (HBsAg, Anti-HBs, 滋病毒感染初次評估時即進行此三項B型肝炎血清標記檢驗 如 Anti-HBc) 果三者皆為陰性 建議病患接受B型肝炎疫苗接種 如果僅出現 陽性anti-HBc 建議病患在開始接受抗愛滋病毒藥物一年後再重 新檢驗三項B型肝炎血清標記 B型肝炎病毒血清標記在愛滋病 毒感染者的判讀與臨床處置請見第5章表5-1 愛滋病毒感染者合併C型肝炎病毒感染盛行率在靜脈毒癮者達 99%以上 其他愛滋病毒感染者約10% 此類病人容易發生肝臟 Anti-HCV 相關病變 建議初次的評估應包含anti-HCV抗體 因愛滋病毒感 染者可能持續發生高風險行為 anti-hcv檢驗陰性者 建議每年 至少檢驗一次作為anti-HCV定期追蹤 建議初次的評估應包含anti-HAV抗體 陰性者考慮接種A型肝炎 Anti-HAV 病毒疫苗 避免急性HAV感染造成猛爆性肝炎 長期服用抗愛滋病毒藥物較易出現高血脂症 三酸甘油脂 膽固 醇皆可能升高 特別是使用蛋白酶抑制劑者 高血脂症需注意 Lipid profiles 較容易發生胰臟炎或心臟血管疾病 建議在服用抗愛滋病毒藥物 前檢驗一次 作為檢驗基準及選藥依據 若正常則至少每年檢驗 一次 在初診對感染愛滋病毒的女性患者 建議至少每半年檢查一次 如果連續二次檢查均為正常可改為每年一次 目前公務預算提供 子宮頸抹片 女性個案每年一次子宮頸抹片檢查 30歲以上由國民健康局預防 保健項目支付 30歲以下由疾病管制局D1案件支付 因efavirenz有致畸胎性 生育年齡女性在服用efavirenz前建議檢 懷孕試驗 驗一次 CBC (含白血球分類) 48

51 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4 淋巴球數及相關檢驗指引 表 2-3 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染相關檢驗 檢驗項目 Blood culture for bacteria Blood culture for mycobacteria Blood culture for fungus Cryptococcal antigen IHA for ameba CMV IgG/PCR/ culture Toxoplama IgG Aspergillus antigen Sputum AFS / Mycobacteria culture 檢驗之臨床意義與建議 愛滋病毒感染者易合併沙門氏桿菌菌血症, 患者若為靜脈毒癮者則易合併金黃色葡萄球菌菌血症 建議在患者出現發燒或其他感染病徵時即進行此檢驗 愛滋病毒感染者 CD4 較低時易合併瀰漫性分枝桿菌 ( 如結核菌 禽型分枝桿菌複合體 ) 感染, 可能從血液培養獲得診斷 建議在 CD4 較低的患者出現發燒或其他感染病徵時即進行此檢驗 愛滋病毒感染者 CD4 較低時易合併隱球菌或青黴菌感染, 可能從血液培養獲得診斷 建議在 CD4 較低的患者出現發燒或其他感染病徵時即進行此檢驗 對於隱球菌感染敏感性與特異性很高的診斷工具, 在愛滋病毒感染者出現發燒 肺部病灶 腦膜炎或神經系統病徵時建議檢查 阿米巴原蟲感染在男同性戀族群的盛行率較高, 建議在診斷愛滋病毒感染時, 或懷疑罹患侵襲性阿米巴感染 ( 如肝膿瘍或大腸炎 ) 時進行此檢驗 IHA 陽性可進一步將糞便或肝膿瘍抽取液送疾病管制局研究檢驗中心作 PCR 篩檢是否感染過巨細胞病毒, 但 CD4 較低者可能是偽陰性 ( 抗體已喪失 ) 無法用來診斷目前疾病是否為巨細胞病毒引起 建議在診斷愛滋病毒感染時, 或者病患出現網膜病灶或其他器官系統 ( 如肺部 腸胃道 神經系統等 ) 病徵時, 可以進行此檢驗, 作為是否有巨細胞病毒感染之參考 篩檢是否感染過弓蟲, 但 CD4 較低者可能是偽陰性 ( 抗體已喪失 ) 無法用來診斷目前疾病是否為弓蟲症引起 建議在診斷愛滋病毒感染時, 或者病患出現腦瘤時, 可以進行此檢驗, 作為是否有弓蟲感染之參考 在青黴菌感染 (penicilliosis) 時, 因交叉反應, 此抗原有高比例會呈陽性, 可輔助青黴菌感染之診斷 在患者出現發燒 肺部病灶或皮膚典型病徵時可考慮進行此檢驗 愛滋病毒感染者 AFS 陽性之比例較低, 但 Mycobacteria culture 較敏感, 且培養陽性後送藥物敏感試驗, 對於日後之治療亦有幫助 49

52 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 前言 隨著高效能抗愛滋病毒藥物的使用, 愛滋病患的伺機性感染已大幅減少, 其死亡率亦獲得大幅改善 ; 雖然臺灣政府對愛滋病患提供免費的高效能抗愛滋病毒藥物治療, 但伺機性感染仍可見於至疾病晚期才診斷出愛滋病毒感染的病患, 或服藥遵囑性不佳導致免疫力低下之病患 本章內容是以美國疾病管制局於西元 2009 年公佈的愛滋病患伺機性感染的預防及治療指引為根據 [1], 再參考近幾年國內外的研究結果 國內健保規範 及現今國內是否有藥物可供使用制定而成 詳細治療及預防用藥請參見表 3-1; 另外, 本文亦針對國內臨床上較為常見之伺機性感染, 例如 : 結核病 (tuberculosis) 禽型分枝桿菌感染(Mycobacterium avium complex infection) 肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jirovecii pneumonia) 隱球菌腦膜腦炎(cryptococcal meningitis) 青黴菌感染 (Penicillium marneffei infection) 巨細胞病毒疾病(cytomegalovirus disease) 弓蟲腦炎(toxoplasma encephalitis), 治療時需注意的事項敘述如下 結核病 一般非愛滋病毒感染者發生結核病, 大多以肺部病徵為主, 胸部的 X 光片上較容易看到典型的變化 [ 例如 : 肺尖的浸潤 (infiltration)]; 而愛滋病毒感染者的結核病, 胸部的 X 光片的變化與患者的 CD4 淋巴球數有關 : 淋巴球數高的患者,X 光的表現與非愛滋病毒感染者的肺結核並無兩樣 ; 淋巴球數低的患者, 特別在愛滋病毒感染末期的病患 (CD4 淋巴球數低於 50 cells/mm 3 ), 胸部的 X 光往往表現得不典型或像是初級肺結核, 例如 : 縱膈腔或肺門淋巴腺腫 下葉肺炎或浸潤 他們也較易出現栗狀結核 (miliary tuberculosis) 有些胸部的 X 光片像是間質性肺炎 (interstitial pneumonitis) 或看不出異常 這些患者即使出現肺尖的浸潤, 鮮少出現開洞 (cavitation), 也較少有肋膜積水 另外, 愛滋病毒感染者發生肺結核時, 容易合併肺外結核 (extra-pulmonary TB): 腦炎腦膜炎 (TB meningoencephalitis) 淋巴結核 肝脾結核 消化道結核 結核菌血症 (mycobacteremia) 等等 愛滋病毒感染者有較高比例造成肺外結核, 包括 : 肋膜積液 淋巴結病變 心 50

53 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 包膜炎 粟粒性結核 腦膜炎 散播性結核 結核菌血症等 當痰塗片或培養無結 果時 應該要做淋巴結切片培養及TB-PCR 肺結核最常見的臨床症狀包括 咳嗽 超過二至三週 有痰 體重減輕等 愛滋病患者相較於非感染者較少咳嗽或咳血 較常見體重減輕及發燒 肺部的理學檢查與其他肺部感染並無特異性 所以所有臨 床上懷疑的病人都應該做三次痰塗片檢查及結核菌培養 如果痰培養陽性後送藥物 敏感試驗 對於日後之治療亦有幫助 如出現MDR-TB則需使用抗結核二線用藥 可向疾病管制局申請 詳見附錄3-3 或疾病管制局全球資訊網/主題專區/結核病主 題/參考資料/醫療單位/3.抗結核免費藥品申請 在晚期的病人 痰的耐酸性染色常為陰性 胸部X光表現通常為非典型肺結核 表現 包括肺部浸潤 尤其是下葉 縱膈腔淋巴結病變 而不是典型的空洞或纖 維化變化 結核菌素皮膚試驗 TST PPD 在愛滋病患者則因免疫力下降容易出 現假陰性 抗結核藥物中 rifamycin類的藥物包括rifampin及rifabutin rifampin會增 加肝臟酵素CYP450 3A4的活性 而此酵素活性的增加會加速蛋白酶抑制劑的代 謝 故當rifampin與蛋白酶抑制劑併用時 蛋白酶抑制劑 除ritonavir外 的血中 濃度會降低八成左右 導致愛滋病毒容易對蛋白酶抑制劑產生抗藥性 因此除 合併ritonavir lopinavir/ritonavir外 不建議rifampin和蛋白酶抑制劑合併使用 Rifampin對於非核苷酸反轉錄酶抑制劑的影響較小 因此 rifampin可與efavirenz或 nevirapine併用 但efavirenz的每日用量可能要做調整 詳細劑量調整及說明請見本 指引第一章 20頁至22頁 及其表 頁 Rifabutin亦會增加CYP450的酵素活性 但影響較rifampin小 再者 rifabutin對 結核病治療的療效與rifampin一樣 但副作用不同 主要是白血球降低 皮疹和虹 膜炎 uveitis 因此 rifabutin可取代rifampin用以治療結核病 並可和蛋白酶抑 制劑併用 另一方面 rifabutin本身亦靠cyp450代謝 而ritonavir是很強的CYP450 抑制劑 故ritonavir會增高rifabutin的血中濃度達4倍之多 所以rifabutin若和含有 ritonavir的藥物合併使用 必須將rifabutin的藥物劑量降低為原劑量的1/4 即150 毫克一週三次 其他的蛋白酶抑制劑亦會增加rifabutin的濃度達2倍之多 因此 rifabutin和indinavir併用時 rifabutin的藥物劑量必須降低一半 而indinavir劑量需 增加至1,000 mg 另外 rifabutin和efavirenz併用時 efavirenz因會增加cyp450的酵 素活性 故會降低rifabutin的濃度 因此需將rifabutin劑量增加為450 mg 如果愛 滋病毒感染者合併TB且使用HAART而需使用rifabutin時 可向疾病管制局申請 51

54 詳見附錄 3-2, 或疾病管制局全球資訊網 / 主題專區 / 結核病主題 / 參考資料 / 醫療單位 /3. 抗結核免費藥品申請 ( 詳細劑量調整及說明請見本指引 第一章及其表 1-10 根據國外研究結果, 在 CD4 淋巴球數低於 100 cells/mm 3 的病患, 間歇性的抗結核治療 ( 一週 1 次或 2 次服藥 ), 結核菌容易在治療中產生對 rifamycin 的抗藥性, 故愛滋病毒感染者感染者在接受結核病治療時, 建議還是以每天服藥為佳 若病患須接受高效能抗愛滋病毒藥物治療, 且尚未開始抗愛滋病毒藥物治療時, 並不建議同時開始抗愛滋病毒藥物及抗結核藥物治療, 因為若有副作用產生, 不易區分是由何種類藥物造成, 且會降低病患服藥遵囑性 另外, 愛滋病毒感染者開始結核病治療後, 可能會出現臨床症狀或胸部的 X 光片惡化的現象, 稱為免疫重建發炎症候群 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 若症狀較輕時, 可使用 NSAID 抗發炎藥物減輕症狀, 並不需要停止抗愛滋病毒藥物或抗結核藥物 症狀較嚴重時, 可考慮使用 prednisone 或 methylprednisolone 1 mg/kg/day,1-2 週後再慢慢減量 詳細劑量調整及說明請見本指引第一章 (20 頁至 22 頁 ) 及其表 1-10(37 頁 ) 禽型分枝桿菌感染 全身性的非典型分枝桿菌感染, 特別是禽型分枝桿菌感染, 是愛滋病患在免疫功能極差時好發的伺機性感染, 通常患者的 CD4 淋巴球數都已低於 50 cells/mm 3 除了有類似肺結核出現肺部病徵, 或類似細菌性肺炎的病徵外, 感染者常併有持續腹瀉 不明熱 體重減輕 盜汗 淋巴腺腫 肝脾腫大等症狀 ; 血液檢查往往可見白血球數減少 (leukopenia) 貧血 鹼性磷酸酵素(alkaline phosphatase) 上升等 肺部病徵常常是全身性感染在肺部的表現 因感染禽型分枝桿菌的愛滋病患免疫力極為低下, 即使在有效的抗細菌藥物及併用高效能抗愛滋病毒藥物的治療下, 在排除其他感染後, 臨床上高燒的狀況不一定會立即改善, 可能需幾個禮拜的時間, 此和單純結核菌感染者在使用抗結核藥物後, 往往可以在一個禮拜內迅速退燒的狀況不同 治療禽型分枝桿菌的藥物, 可能選擇包含 rifabutin 的藥物組合, 因此在給予 rifabutin 治療前, 務必先確定病患是否同時有活動性結核菌感染, 以免在單獨使用 rifabutin 的情況下, 使結核菌對 rifabutin 產生抗藥性 另外, 治療禽型分枝桿菌感染時, 亦可能發生免疫重建發炎症候群 詳細治療及預防藥物請參見表

55 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 肺囊蟲肺炎 肺囊蟲肺炎是愛滋病患者最常見的肺部併發症, 它好發於 CD4 淋巴球數低於 200 cells/mm 3 的患者 臨床的初期表現往往以乾咳和發燒為主, 而超過九成五以上的愛滋病毒感染者在初發肺囊蟲肺炎時, 合併發生口腔 食道念珠菌感染和脂漏性皮膚炎等口腔和皮膚的病徵 典型的胸部 X 光片可以看到兩側間質性肺炎的表現, 但是鮮少出現肋膜積水 (pleural effusion) 縱隔腔(mediastinum) 或肺門 (hilum) 淋巴腫 血液檢驗常會出現乳酸脫氫酵素 (lactate dehydrogenase;ldh) 上升和血氧 (arterial oxygen) 降低的現象 這兩種血液檢驗也可用於分別疾病的嚴重程度 預測疾病的預後和追蹤治療成效 胸部電腦斷層可見多發性毛玻璃 (ground-glass) 狀的變化 肺囊蟲肺炎治療的首選藥物是 trimethoprim-sulfamethoxazole(tmp-smx); 針對病情嚴重 ( 血氧低於 70 mmhg PAO2-PaO2 差異大於 mmhg) 的病患, 必須考慮給予類固醇, 以減少治療後引起的肺部發炎反應, 和增加存活的機會 病患若為第一次使用 TMP-SMX, 可能會有過敏產生, 通常在用藥後 10 至 11 天左右, 可高燒到 38-39, 全身起紅疹 ; 此時可把藥物換成 clindamycin 加上 primaquine 以完成 21 天的治療, 醫療院所若無採購或庫存 primaquine, 可向疾病管制局申請, 但因此藥物疾病管制局庫存量有限, 請審慎申請使用, 藥物用罄後即無法提供, 申請方式詳見附錄 3-1; 在病患對 TMP-SMX 過敏而且無其他替代選擇的情況下, 若病患能按時持續服用抗愛滋病毒藥物治療, 使愛滋病毒病毒量下降和 CD4 淋巴球數持續增加, 可考慮不給予 TMP-SMX 的次級預防 [2-4] 詳細藥物治療及預防請參見表 3-1 隱球菌腦膜炎 在治療隱球菌腦膜炎時, 須特別留心患者的腦壓變化 大多數患者的腦壓會因隱球菌腦膜炎而增高, 甚至可能因腦壓升高而導致失明或猝死的狀況發生 目前認為類固醇 (dexamethasone) mannitol, 及 acetazolamide 對此狀況的腦壓下降沒有幫助 因此國外治療準則 [1] 建議在腦壓過高的病患, 應接受每天腰椎穿刺 (lumbar puncture) 引流腦脊液, 以減低腦壓 ; 若病患無法忍受每日的腰椎穿刺, 或腦壓即使在腰椎穿刺的腦脊液引流下仍無法改善, 可考慮腦室腹膜分流術 (VP shunt) 臺大醫院施行腰椎穿刺的流程如下 : 在取得病患同意後, 讓病患做頭部電腦斷層, 53

56 先確定腦部無腫塊後, 再給予腰椎穿刺 ; 若病患腦壓大於 350 mmh2o, 則每天給予腰椎穿刺, 每次引流約 毫升的脊髓液, 直到腦壓小於 350 mmh2o; 之後可 2-3 日做一次腰椎穿刺, 直到連續兩次腦壓小於 200 mmh2o; 爾後在住院的治療過程中, 可每週追蹤一次腰椎穿刺, 直到出院或腦壓持續正常 另外, 脊椎引流 (lumbar drain) 亦可取代腰椎穿刺, 但有脊髓液外滲 細菌感染 及每隔十天左右需換管的問題 Amphotericin B 使用需注意鉀離子低下 貧血 腎功能變化 導管相關感染 詳細藥物治療及預防請參見表 3-1 青黴菌感染 社區性侵犯性黴菌感染的發生有地域性的差異 ; 本地好發的黴菌感染包括隱球菌和青黴菌感染 這兩種黴菌往往造成末期愛滋病患全身性的感染, 其感染部位包括肺部 血液 骨髓 淋巴系統 皮膚等 此兩種感染在臨床病徵 皮膚 肺部 X 光的表現彼此類似, 例如兩者都可在肺部造成開洞 (cavitations) 現象, 和肺結核並不容易區分, 但結核菌在末期愛滋病患較不易造成肺部開洞 根據臺大醫院的經驗, 感染青黴菌者較感染隱球菌者免疫力低 較多呼吸道 淋巴節腫 肝脾腫大 及非鵝口瘡引起的口腔症狀 [5] 因青黴菌的細胞壁含有 galactomannan, 故青黴菌感染者亦可使得原本用於偵測麴菌感染 (aspergillosis) 的血清 galactomannan 抗原試劑 (galactomannan antigen) 呈陽性反應 [6] 而血清或腦脊液隱球菌抗原 (cryptococcal antigen) 對診斷隱球菌感染, 亦有相當大的幫助 ; 故若臨床上對區分青黴菌和隱球菌感染有困難, 例如 : 病患在胸部 X 光有開洞的現象, 除了綜合其他臨床表現進行推測外, 亦可考慮同時檢驗血清 galactomannan 抗原和血清隱球菌抗原, 以協助鑑別診斷 [6] 青黴菌之治療及預防請參見表 3-1 巨細胞病毒感染 發生巨細胞病毒疾病的患者, 絕大部分 CD4 淋巴球數低於 50 cells/mm 3, 其他危險因子還包括曾有伺機性感染及血中 HIV 病毒量高 (>100,000 copies/ml) 巨細胞病毒疾病在愛滋病患者較常引起的併發症, 包括 : 視網膜炎 (CMV retinitis) 大腸炎 (colitis) 上消化道潰瘍 腎上腺炎(adrenalitis) 間質性肺炎等 巨細胞病 54

57 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 毒視網膜炎為最常見之巨細胞病毒疾病臨床表現 約三分之二的病患以單側發病為表現 在高效能抗愛滋病毒藥物時代之前, 約 30% 的末期愛滋病毒感染病患會有巨細胞病毒視網膜炎, 在效能抗愛滋病毒藥物的時代, 發生率已下降 75%-80% 巨細胞病毒大腸炎為第二常見之巨細胞病毒疾病臨床表現, 約佔末期愛滋病毒感染者之巨細胞病毒疾病的 5%-10% 巨細胞病毒大腸炎會有輕微發燒 體重減輕 食慾不振 倦怠 腹部疼痛 嚴重水瀉 腸道黏膜出血或腸穿孔為少見之嚴重併發症 巨細胞病毒食道炎約佔巨細胞病毒疾病的 <5%-10% 患者會有發燒 吞嚥疼痛 噁心 胸骨後不適等表現 巨細胞病毒引起之間質性肺炎較不常見, 雖然可在肺部偵測到巨細胞病毒的感染, 但因通常同時有其他致病菌存在, 且有時病患甚至完全沒有臨床症狀, 導致巨細胞病毒在間質性肺炎所扮演的腳色較難確定 若病患之呼吸道症狀和胸部 X 光的間質性肺炎, 在接受肺囊蟲肺炎治療後得到初步的改善, 之後又急速惡化, 需考慮可能是巨細胞病毒所引起之間質性肺炎 巨細胞病毒疾病亦可侵犯神經系統, 引起癡呆 ventriculoencephalitis, 或 ascending polyradiculomyelopathy 巨細胞病毒可用 ganciclovir 或 valganciclovir 治療, 詳細治療及預防請參見表 3-1 另外, 使用 ganciclovir 必須謹防骨髓功能抑制的副作用, 特別是患者合併使用 zidovudine TMP-SMX 等容易引發骨髓功能抑制藥物時 長期使用注射用 ganciclovir, 除了謹防骨髓功能抑制的副作用外, 還須小心留置中心靜脈導管引發的菌血症或靜脈炎 另外, 亦可考慮用口服 valganciclovir 治療, 以減少導管相關之感染 ; 目前健保局之適應症, 僅用於治療愛滋病患者罹患巨細胞病毒視網膜炎 另外,foscarnet 及 cidofovir 亦可用於治療巨細胞病毒疾病, 但非健保用藥, 僅在某些醫院為專案藥品 弓蟲腦炎 在西方國家的研究中, 弓蟲感染造成的腦炎是愛滋病患最常見的中樞神經系統感染併發症 當愛滋病患者的腦部電腦斷層檢查出現患部周圍顯影增加 (ring enhancement), 類似腦膿瘍的病變時, 需考慮下列疾病 : 腦膿瘍 結核腦膜腦炎 弓蟲腦炎 原發性中樞神經淋巴瘤 (primary CNS lymphoma) 和漸進多發性腦部白質病變 (progressive multifocal leukoencephalopathy) 在沒有顱外病徵, 或組織病理和微生物學檢查顯示有腦膿瘍或結核腦膜腦炎時, 可考慮先投與弓蟲 55

58 腦炎的治療 包括pyrimethamine加上sulfadiazine及leucovorin 請參考表3-1 二 週後再追蹤腦部電腦斷層 如果患者腦部病灶改善了 那麼就繼續弓蟲腦炎的治 療 如果沒有改善 就得考慮進行開顱手術採樣以確定診斷 Pyrimethamine常見 的副作用是皮疹 骨髓功能抑制 醫療院所若無採購或庫存Pyrimethamine 可向 疾病管制局申請 申請方式詳見附錄3-1 為減輕骨髓功能抑制 患者應同時接受 每日10-25毫克的leucovorin sulfadiazine的副作用 包括 皮疹 藥物結晶造成腎 毒性 骨髓功能抑制 但國內並無sulfadiazine 治療之替代療法為pyrimethamine 加上clindamycin clindamycin的副作用包括腸胃不適 腹瀉 皮疹 如果無法取得 pyrimethamine 亦可合併clindamycin和TMP-SMX使用 成 人 愛 滋 病 毒 感 染者一般預防性疫苗之施打建議 疫苗根據其是否仍具有感染及繁殖的能力可區分為活毒疫苗(live vaccine)及死 毒疫苗(killed or inactivated vaccine) 活毒疫苗包括麻疹 流行性腮腺炎及德國麻疹 混合疫苗(Measles, mumps, and rubella vaccine), 水痘疫苗(Varicella vaccine), 帶狀疱疹 病毒疫苗(Zoster vaccine) 黃熱病疫苗(Yellow fever vaccine) 卡介苗(BCG vaccine) 死毒疫苗包括破傷風 白喉及百日咳疫苗(Tetanus, diphtheria, pertussis vaccine, Td/ Tdap) 小兒麻痺疫苗(poliovirus vaccine) 肺炎疫苗(pneumococcal vaccine) 流行性 感冒病毒疫苗 (Influenza vaccine ), A型肝炎疫苗(Hepatitis A vaccine ), B型肝炎疫苗 (Hepatitis B vaccine ), 流行性腦脊髓膜炎疫苗(Meningococcal vaccine), 人類乳頭狀瘤病 毒疫苗 (Human papillomavirus vaccine) HIV感染病患因免疫力低 一般僅建議施打死毒疫苗[1,11] 因在HIV感染後 期 病患對疫苗施打反應不佳 故國外建議若有需要施打 最好在HIV感染早期盡 快施打疫苗 以確保病患能因疫苗的施打產生足夠的免疫反應 以達到保護效果 [11] 至於活毒疫苗 一般不建議施打 尤其在CD4 <200 cells/mm3的病患為絶對禁忌 (contraindication) 但在CD4 >200 cells/mm3的病患,若有需要,可考慮施打流行性腮腺 炎及德國麻疹混合疫苗或水痘疫苗[11] 目前美國建議成人愛滋病毒感染者需施打 之一般預防性疫苗 請參照表3-2[11] 根據國內研究 23價肺炎疫苗的施打 可有效降低在接受高效能抗病毒藥物 治療之HIV感染者發生之肺炎鏈球菌肺炎 且並無觀察到國外所見因疫苗施打導致 56

59 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 社區肺炎感染增加,HIV 病毒增加或 CD4 數下降 [12] 此外,7 價肺炎疫苗的施打, 對 HIV 病毒量或 CD4 數亦無明顯之影響 在 23 價肺炎疫苗施打五年後追蹤發現, 若疫苗施打時 CD4 <100 cells/mm 3 或無法達到 HIV 病毒抑制, 其疫苗施打五年後, 抗體反應明顯下降 [13] 國內自西元 1984 年起開始推行新生兒全面施打 B 型肝炎疫苗, 此政策已有效減少國內在西元 1984 年後出生者之 B 型肝炎帶原者比例, 相同地, 新生兒全面施打 B 型肝炎疫苗的保護效果, 亦可見於 HIV 感染者 (B 型肝炎帶原者比例 : 23.3%[ 西元 1984 年前出生 ] vs. 3.3% [ 西元 1984 年後出生 ], p<0.05)[14] 國外建議男同志, 靜脈藥癮者, 慢性肝炎者需施打 A 型肝炎疫苗 [11] 國內感染 HIV 男同志之 A 型肝炎感染血清盛行率從年紀 歲的 0% 增加到 歲的 89.4%, 而感染 HIV 靜脈藥物使用者之 A 型肝炎感染血清盛行率則從年紀 歲的 2.9% 增加到 歲的 89.4%, 此外, 將近 98% 感染 HIV 靜脈藥物者亦同時感染 A 型肝炎病毒 [15] 故在這段年齡層中還未感染 A 型肝炎者, 有必要建議其接受 A 型肝炎疫苗施打, 以避免急性 A 型肝炎發生 根據在台大醫院進行中的 HIV 感染者施打 A 型肝炎疫苗研究的初步報告, 抗體反應在接受三劑 A 型肝炎疫苗施打者明顯優於接受傳統二劑疫苗施打者 57

60 表 3-1 成 人 愛 滋 病 毒 感 染者之伺機性感染疾病預防及治療簡表 註一 按英文字母順序排列 註二 醫療院所若無採購或庫存primaquine albendazole及pyrimethamine 可向疾 病管制局申請 申請方式詳見附錄3-1 由於疾病管制局primaquine庫存量有 限 請審慎申請使用 藥物用罄後即無法提供 註三 醫療院所若無採購或庫存dapsone 可向疾病管制局申請 申請方式詳見附 錄3-2 註四 反白處為台灣未上市之藥品 註五 TMP-SMX trimethoprim-sulfamethoxazole 註六 疾 病管制局提供之rifabutin 僅限於愛滋病毒感染者合併結核病時使用之 二線抗結核病藥物 並無提供禽型分枝桿菌感染使用 申請方式詳見附錄 3-3 Bacterial pneumonia 細菌性肺炎 ICD-9-CM 開始初級預防 美國疾病管制局建議若患者CD4上升至200 cells/mm 3以上 可 施打一劑肺炎球菌疫苗 但目前並沒有隨機分派的臨床研究 randomized control study 支持此一建議 另外 建議每年施打一劑流行性感冒疫苗 疾病治療 依一般肺炎治療準則 開始次級預防 若反覆發作細菌性肺炎者可考慮給予抗生素預防性治療 但容 易產生細菌抗藥性 臺灣地區因醫療可近性高 此種疾病目前不需要次級預防 俟 出現症狀再依症狀治療即可 Candidiasis 口咽喉 食道 陰道粘膜念珠菌感染 開始初級預防 不需初級預防 ICD-9-CM 112 中止初級預防 無 疾病治療 一 口咽喉念珠菌感染 oropharyngeal candidiasis 首選用藥 治療時間7-14天 一 fluconazole 口服100 mg qd 二 itraconazole oral solution口服200 mg qd 三 nystatin suspension 4-6 mg qid或1-2 flavored pastilles 一 天4至5次 替代療法 對fluconazole有抗藥性之口腔念珠菌感染 一 itraconazole oral solution 口服200 mg qd 二 amphotericin B deoxycholate 靜脈注射0.3 mg/kg/day 二 食道念珠菌感染 esophageal candidiasis 首選用藥 治療時間14-21天 一 fluconazole口服或靜脈注射100 mg 可增至400 mg qd 二 itraconazole oral solution 口服200 mg qd 58

61 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 Candidiasis 口咽喉 食道 陰道粘膜念珠菌感染 ICD-9-CM 112 替代療法 對fluconazole有抗藥性之食道念珠菌感染 (一) amphotericin B 靜脈注射 mg/kg/day (二) caspofungin靜脈注射50 mg qd (三) amphotericin B liposomal or lipid complex 靜脈注射5 mg/kg/ day 三 陰道粘膜念珠菌感染 vulvovaginitis (一) topical azole econazole 3至7天 (二) topical nystatin 100,000 units/day (三) itraconazole口服200 mg bid一天 或200 mg qd三天 (四) fluconazole 口服150 mg 一次 開始次級預防 通常不建議 除非有經常性或嚴重之反覆發作之口腔 陰道粘 膜 食道念珠菌病感染病史 才考慮給予次級預防 但仍需考 量長期使用azole 可能產生抗藥性之問題 臺灣地區因醫療可近性高 此種疾病目前不需要次級預防 俟 出現症狀再依症狀治療即可 中止次級預防 無 Cryptococcal meningitis 隱球菌腦膜炎 開始初級預防 疾病治療 ICD-9-CM 不建議常規性的預防治療 起始治療 amphotericin B 0.7 mg/kg/day[± flucytocine 25 mg/kg PO qid]治療 14天 之後以口服fluconazole 400 mg qd 或itraconazole 200 mg bid PO 8週或維持至CSF的培養呈陰性 替代療法可用fluconazole mg IV或PO qd ± flucytocine 25 mg/kg PO qid 治療6-10週 開始次級預防 Fluconazole 200 mg PO qd或itraconazole 200 mg qd 僅用於對 fluconazole無法忍受或fluconazole治療失敗者 Fluconazole比 itraconazole更具有預防隱球菌復發的效果 中止次級預防 HAART後CD4上升至200 cells/mm3以上 持續六個月以上時 可考慮中斷慢性支持性療程 若CD4又再度降至 cells/ mm3 應再重新開始次級預防 Cryptosporidiosis 隱孢子蟲感染 ICD-9-CM 開始初級預防 目前並未有效可預防Cryptosporidium之藥物 預防措施 一 確實以肥皂及清水洗手 尤其是處理食物或進食前 及接 觸人或動物之排泄物後 因此寄生蟲可存在於感染者的糞 便中 藉由污染環境 器具物品拉肚子嬰兒之尿布 食 物 水 飲用水 游泳池之水等 傳播 二 避免生飲未煮沸過的水 包括游泳池之水 河水 湖水 井水等 或食用未煮沸水製成之冰塊 59

62 Cryptosporidiosis 隱孢子蟲感染 中止初級預防 無 疾病治療 ICD-9-CM 症狀治療 止瀉劑如loperamide bismuth等改善腹瀉 補充水分 電解 質 營養亦非常重要 首選用藥 有效的HAART治療至CD4上升至100 cells/mm3以上是最好的治療 方式 替代療法 Nitazoxanide 註四 500 mg bid口服 開始次級預防 無證實有效之次級預防藥物 中止次級預防 無 Cytomegalovirus CMV disease 巨細胞病毒疾病 ICD-9-CM 開始初級預防 不建議給予抗CMV藥物作初級預防 疾病治療 一 CMV retinitis 周邊視網膜炎 一 valganciclovir 900 mg bid 14-21天 再以900 mg PO qd 持續治療 二 ganciclovir 5 mg/kg IV q12h 14-21天 之後以5 mg/kg IV qd 三 ganciclovir 5 mg/kg IV q12h 14-21天 之後以valganciclovir 900 mg PO qd 四 foscarnet 60 mg/kg IV q8h或90 mg/kg q12h 14-21天 之後以 mg/kg IV qd 五 cidofovir 單次劑量為5 mg/kg IV 每週注射兩次 持 續2週後 再每二週注射一次 需加上口服probenecid 六 眼內注射藥物ganciclovir 二 CMV 食道炎 腸炎 肺炎 腦炎 ganciclovir 及foscarnet IV 持續21-28天或治療至症狀消失 對於食道炎 腸炎 並不需要長期維持治療 腦炎則需持 續維持治療 開始次級預防 現有的抗愛滋病毒藥並無法治癒CMV感染 包括 ganciclovir foscarnet cidofovir 除非病患對HAART有反應 且免疫重建 見次列 否則 初步治療之後應維持終生次級 預防治療 預防藥物以valganciclovir 劑量900 mg PO qd 或 foscarnet mg/kg IV qd 另外可用cidofovir IV 5 mg/kg 每兩週一次 加上 口服probenecid 在IV cidofovir 3小時前給2 g IV cidofovir 後2 小時及8小時各給1 g 共4 g 另外 也可以給ganciclovir 1000 mg tid口服或5-6 mg/kg qd IV 60

63 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 Cytomegalovirus CMV disease 巨細胞病毒疾病 ICD-9-CM 中止次級預防 對HAART反應良好且病患之CD4上升至100 cells/mm3以上持續六 個月以上 可停止CMV次級預防治療 患者中斷慢性次級預防療法後 仍應繼續常規性眼科檢查 以 利早期偵測CMV感染 當患者CD4降至100 cells/mm3以下時應再次給予次級預防治療 Herpes simplex virus HSV disease 單純疱疹病毒感染 開始初級預防 疾病治療 ICD-9-CM 054 不建議以抗疱疹病毒藥物 如acyclovir 作為接觸HSV後之潛 伏感染或未發病之初級預防 輕度之HSV感染 口腔或生殖器感染 以famciclovir 500 mg PO bid或acyclovir口服400 mg tid或口服valacylclovir 1 g bid治療 7-14天 嚴重之HSV感染或前期HSV治療效果不好者 以acyclovir提高 至口服800 mg 5/day或靜脈注射acyclovir 5 mg/kg q8h至病灶消 失 嚴重之臟器感染者 如肺炎 腦炎 或眼神經炎 以acyclovir IV 10 /mg/kg q8h或靜脈注射foscarnet 40 mg/kg/q8h治療14-21 天 若是臨床上懷疑acyclovir抗藥性之HSV感染可用靜脈注射foscarnet mg/kg/day 分三次 或每週cidofovir 5 mg/kg IV 治療 對於acyclovir具有抗藥性之HSV 通常對valacyclovir及 ganciclovir亦有抗藥性 開始次級預防 由於HSV感染能有效的以抗疱疹病毒藥物 acyclovir 治療 因此不建議對於HSV感染治療後以acyclovir作長期的次級預 防 Isosporidiasis 等孢子蟲症 ICD-9-CM 136.9或008.8 開始初級預防 不建議 中止初級預防 無 疾病治療 首選用藥 一 TMP-SMX 口服或靜脈注射160/800 mg qid 共使用10天 二 TMP-SMX 口服或靜脈注射320/1600 mg bid 共使用10-14 天 替代療法 一 pyrimethamine 註二 口服50-75 mg qd和leucovorin口服5-10 mg qd 二 ciprofloxacin口服 500 mg bid 三 其他fluoroquinolones 61

64 Isosporidiasis( 等孢子蟲症 ) ICD-9-CM:136.9 或 開始次級預防 當患者有 isosporidiosis 病史時, 且 CD4 低於 200 cells/mm 3, 應予以次級預防藥物 首選用藥 TMP-SMX 口服 320/1600 mg/day 或一個禮拜兩次 中止次級預防 替代療法 pyrimethamine ( 註二 ) 口服 25 mg qd 和 leucovorin 目前並無任何臨床試驗或觀察性研究探討次級預防之中止, 但國外治療準則 [1] 建議當病患接受 HAART 治療至 CD4 上升至 200 cells/mm 3 以上, 持續超過 3-6 個月以上, 可考慮停止次級預防藥物 Mycobacterium avium complex (MAC)infection( 禽型分枝桿菌感染 )ICD-9-CM:031.2 開始初級預防 CD4 低於 50 cells/mm 3 時, 應給予 clarithromycin 500 mg 每天兩次或 azithromycin 1200 mg 一週一次預防 MAC 感染 中止初級預防接受 HAART 治療後 CD4 上升至 100 cells/mm 3 以上, 持續 3 個月以上者, 可停止使用初級預防 若 CD4 再次下降至低於 cells/mm 3 時, 須重新開始 MAC 之初級預防 疾病治療合併使用 clarithromycin 500 mg bid + ethambutol 15 mg/kg/day ± rifabutin ( 註六 ) 300 mg/day (CD4 低於 50 cells/mm 3 之病人 ) 為首選治療, 持續治療至 CD4 上升至 100 cells/mm 3 以上 對於合併蛋白酶抑制劑者, 須調整 rifabutin ( 註六 ) 之劑量 ( 詳細劑量請參考結核病用藥 ) 另外, 亦可以 azithromycin 600 mg/day 取代 clarithromycin, 其他可使用的藥物包括靜脈注射 amikacin mg/kg/day, 口服 levofloxacin 500 mg qd 或 ciprofloxacin mg bid 治療,MAC 感染的治療需至少 12 個月 給予 rifabutin ( 註六 ) 治療禽型分枝桿菌感染前, 需先確定病患是否同時有活動性結核菌感染, 以免在單獨使用 rifabutin 的情況下, 使結核菌對 rifabutin ( 註六 ) 產生抗藥性 若確認無 TB 感染時, 亦請更改診斷及 TB 通報資料 開始次級預防 在愛滋病毒感染者罹患全身性禽型分枝桿菌感染後必須持續治療, 以 macrolides (azithromycin 或 clarithromycin) 合併 ethambutol 及 rifabutin ( 註六 ) 治療 ( 見上列治療之處方 ) 中止次級預防在 MAC 治療 12 個月後, 且病患沒有症狀, 且 CD4 維持在 100 cells/mm 3 以上達 6 個月時, 可考慮中止次級預防 若病患之 CD4 再次下降至 100 cells/mm 3 以下時需要再給予次級預防 62

65 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 Microsporidiosis 微孢子蟲症 ICD-9-CM 開始初級預防 目前並未有效可預防microsporidia之藥物 中止初級預防 無 疾病治療 首選用藥 一 給予HAART使病患CD4上升至100 cells/mm3以上 二 Microsporidia 除Enterocytozoon bieneusi外 引起之全身性 眼睛除外 及腸胃道感染 可用口服albendazole 註二 400 mg bid治療 至CD4上升至200 cells/mm3以上 三 眼內感染可用fumidil B 註四 3 mg/ml 用saline稀釋 最後 fumagillin濃度為70 µg/ml 做為眼藥水 另外 口服 albendazole 註二 400 mg bid治療全身性感染 四 因Enterocytozoon bieneusi所引起之腸胃炎 建議使用口服 fumagillin 註四 60 mg qd 症狀治療 補充營養 水分 避免脫水 替代療法 全身性感染若是因Trachipleistophora或Brachiola引起可用口服 itraconazole 400 mg qd和albendazole 註二 治療 開始次級預防 當患者有microsporidiosis病史時 應予以次級預防藥物 首選用藥 Albendazole 註二 口服400 mg qd 中止次級預防 目前並無任何臨床試驗或觀察性研究探討次級預防之中止 但 國外治療準則[1]建議當病患之microsporidiosis相關臨床症狀消 失 且HAART治療至CD4上升至200 cells/mm3以上 持續超過六 個月以上 可考慮終止次級預防 Penicilliosis 青黴菌感染 ICD-9-CM 開始初級預防 目前臺灣並不建議初級預防 中止初級預防 無 疾病治療 首選用藥 Amphotericin B 0.6 mg/kg/day 靜脈注射治療2週後 以口服 itraconazole 400 mg qd治療10週 開始次級預防 當患者有青黴菌感染病史時 應予以次級預防藥物 首選用藥 itraconazole 口服200 mg qd 中止次級預防 根據臺大醫院及泰國的治療經驗 接受HAART治療至CD4維持 在100 cells/mm3以上 持續超過3個月以上 可考慮中止次級預 防[5] 63

66 Pneumocystis pneumonia, PCP ( 肺囊蟲肺炎 ) ICD-9-CM:136.3 CD4 低於 200 cells/mm 3 或曾有口腔 咽喉之念珠菌感染, 應考慮開始藥物預防 開始初級預防 中止初級預防 首選用藥 TMP-SMX ( 註五 ) 口服 160/800 mg/day 或 80/400 mg/day 替代療法一 dapsone ( 註三 ) 100 mg qd; 二 dapsone ( 註三 ) 50 mg qd 加 pyrimethamine ( 註二 ) 50 mg qwk 加 leucovorin 25 mg qwk 接受 HAART 治療且 CD4 上升至 200 cells/mm 3 以上, 持續三個月以上時, 可停止初級預防療法 目前亦有研究顯示, 只要病患規則使用 HAART, 將病毒量控制在 50 copies/ml 以下, 即使 CD4 不一定恢復至 200 cells/mm 3 以上, 病患在中止次級預防後, 並無復發案例 [2-4]; 此可做為處理無法忍受 TMP-SMX 患者之參考 當 CD4 降至 200 cells/mm 3 時, 應重新給予初級預防性 首選用藥 TMP mg/kg/day + SMX mg/kg/day ( 註五 ) 均分為每日三至四次口服或注射 21 天 疾病治療 重症 PCP 病患有缺氧情形 ( 未使用氧氣時,PaO2<70 mmhg 或 A-a gradient>35 mmhg) 時, 考慮加上口服類固醇 prednisolone 40 mg bid 5 天, 再 40 mg qd 5 天, 再 20 mg qd 10 天 亦可以給予相當於 75% 之 prednisone 劑量之靜脈注射 methylprednisolone 替代療法 clindamycin mg 靜脈注射 q6-8h 或 mg 口服 q6-8h +primaquine ( 註二 ) mg(base)qd 口服 21 天 當患者有肺囊蟲肺炎病史時, 應予以次級預防藥物 開始次級預防 中止次級預防 首選用藥 TMP-SMX ( 註五 ) 口服 160/800 mg/day (DS) 或 80/400 mg/day (SS) 替代療法一 dapsone ( 註三 ) 100 mg qd 或 50 mg bid; 二 dapsone ( 註三 ) 50 mg qd 加 pyrimethamine ( 註二 ) 50 mg qwk 加 leucovorin 25 mg qwk 接受 HAART 治療且 CD4 上升至 200 cells/mm 3 以上, 持續三個月以上時, 可中斷次級預防 目前亦有研究顯示, 只要病患規則使用 HAART, 將病毒量控制在 50 copies/ml 以下, 即使 CD4 不一定恢復至 200 cells/mm 3 以上, 病患在中止次級預防後, 並無復發案例 [2-4]; 此可做為處理無法忍受 TMP-SMX 患者之參考 當患者 CD4 降至 200 cells/mm 3 以下, 應重新給予次級預防 64

67 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 Toxoplasma gondii encephalitis, Toxoplasmosis 弓蟲腦炎 ICD-9-CM 130 開始初級預防 Toxoplasma血清抗體陽性 IgG 且CD4低於100 cells/mm3時 應 考慮開始初級預防 首選用藥 TMP-SMX 註五 口服160/800 mg/day 替代療法 一 dapsone 註三 50 mg qd加上 pyrimethemine 註二 50 mg qwk及 leucovorin 25 mg qwk 二 d apsone 註三 200 mg加上 pyrimethemine 註二 75 mg及 leucovorin 25 mg qwk 中止初級預防 HAART治療CD4上升至200 cells/mm 3以上 維持至少3個月以 上 當CD4降至 cells/mm3時 應重新使用藥物預防 疾病治療 首選用藥 一 口 服pyrimethamine 註二 200 mg loading 再用50 mg 體 重 60kg 至75 mg 體重 60kg qd + sulfadiazine 1,000 mg 體重 60kg 至1,500 mg 體重 60kg + leucovorin mg qd 可增至 50 mg 治療至少6個禮拜 二 Pyrimethamine 註二 leucovorin劑量如上 和clindamycin 600 mg口服或靜脈注射q6h治療 若有明顯之腦部水腫可使用類固醇dexamethasone 4-8 mg口服或 靜脈注射q6h治療 替代療法 一 TMP-SMX 註五 TMP 5 mg/kg和smx 25 mg/kg 口服或靜 脈注射bid 二 P y r i m e t h a m i n e 註 二 l e u c o v o r i n 劑 量 如 上 和 口 服 azithromycin 900-1,200 mg qd 開始次級預防 當患者有弓蟲腦炎病史時 應予以次級預防藥物 首選用藥 Sulfadiazine 口服 mg一天四次 再加上每天 pyrimethamine 註二 口服25-50 mg及leucovorin mg 替代療法 Clindamycin口服 mg q6-8h加每天口服pyrimethamine 註二 mg及leucovorin mg 中止次級預防 CD4持續維持 如六個月以上 在200 cells/mm3 以上 且曾接受 完整弓蟲腦炎治療 且無弓蟲腦炎之臨床症狀 可考慮中止藥 物預防 次級預防療法在CD4低於200 cells/mm3 時 應再度給予 65

68 Tuberculosis 結核病 ICD-9-CM LTBI的治療 若病患有潛伏性結核菌感染 latent tuberculosis infection; LTBI 應考慮接受治療 潛伏性結核菌感染之定義 陽性結核菌素皮膚試驗 即硬節大 於等於5 mm 但首先要排除病患是否為活動性結核菌感染者 不然單用isoniazid會造成對isoniazid有抗藥性之結核菌產生 首選用藥 Isoniazid (INH) 300 mg qd 或 900 mg twice a week 治療九個月 同時加上pyridoxine 以避免周邊神經炎 疾病治療 一 對於藥物敏感性肺結核 [1] 一 初期治療 initial phase, 2個月 qd 1. isoniazid INH 通常給予 300 mg 但如果體重過 輕 可依體重調整劑量 大人為 5 mg/kg 加 2. rifamycin [包括rifampin RIF 10 mg/kg/day 通常 50 kg以上病人給予600 mg 50 kg以下病人給予450 mg 或rifabutin 註六 300 mg]加 3. ethambutol 一般體重病人給予800 mg 加 4. pyrazinamide 45 kg以下病人給予1,000 mg kg病人給予1,500 mg 76 kg以上病人給予2,000 mg 並依HAART處方調整 二 維持治療 continuation phase 若培養出之結核菌對所有第一線抗結核藥物皆敏感 1. INH通常給予 300 mg 但如果體重過輕 可依體重 調整劑量 大人為 5 mg/kg 2. RIF 10 mg/kg/day 通常50 kg以上病人給予600 mg 50 kg以下病人給予450 mg [或rifabutin 註六 300 mg] 依HAART處方調整 二 對於抗藥性結核之治療 詳細內容請參照國內 結核病診 治指引 第二版 [7] 三 其他注意事項 一 當 病患須接受HAART治療而尚未開立處方或服用藥 物者[1] 1. 若CD4大於350 cells/mm3 可以暫緩給予抗愛滋病毒 藥物 直到抗結核藥物治療完畢 2. 若CD4大於200 cells/mm3 可在抗結核藥物治療的 維持治療期 開始給予抗愛滋病毒藥物 3. 若CD4介於 cells/mm3 可考慮在抗結核藥物 2個月的 初期治療期 內 再加上HAART 以減 少因感染愛滋病毒導致免疫低下而產生伺機性感染 的機會 及減低相關之死亡率 4. 若CD4低於100 cells/mm3 可考慮在抗結核藥物使用 2週後 開始使用HAART 以減少因感染愛滋病毒 導致免疫低下而產生伺機性感染的機會 及減低相 關之死亡率 66

69 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 Tuberculosis 結核病 ICD-9-CM 二 若病患須接受HAART治療 且已在服用HAART藥物 者 繼續原本已使用之HAART 並同時給予完整之 抗結核藥物治療 三 若 病患不需接受HAART治療 則給予完整之抗結核 藥物治療 四 由 於RIF會加速抗HIV病毒藥物蛋白酶抑制劑之代 謝 因此對於合併感染者 須調整抗愛滋病毒用藥種 類 如以非核苷酸反轉錄酶抑制劑取代蛋白酶抑制 劑 或以rifabutin 註六 替代RIF [8] 抗結核病藥物 與抗愛滋病毒藥物組合的使用請參照第一章表1-11 五 對於愛滋病患結核病治療的時間 目前尚未有定論 美國疾病管制局2009年成人愛滋病毒感染者之伺機性 感染之預防及治療指引建議 若病患可接受標準第一 線藥物 INH, RIF, EMB, PZA, streptomycin 治療 1) 肺部結核治療至少9個月 2)結核性腦膜炎 骨或關節 結核可採9到12個月的治療 4)其餘的肺外結核可採6 到9月的治療[1] 美國的觀察研究顯示較長的服藥時 間 九個月 復發的機會低於傳統建議六個月且間 歇性的服藥時間[9] 開始次級預防 不必要 Salmonellosis 沙門氏桿菌感染 ICD-9-CM 開始初級預防 不需要常規性預防性治療 疾病治療 Ciprofloxacin 500 mg-750 mg PO bid 或400 mg IV bid 輕微腸 胃炎未併有菌血症者 須治療7-14天 而對於CD4低於200 cells/ mm3患者或菌血症者 則需治療4-6週 至少2週 替代藥物可使用TMP-SMX PO IV ceftriaxone IV 新一代 FQ 如levofloxacin gatifloxacin或moxifloxacin 亦可 開始次級預防 對沙門氏桿菌菌血症 可使用ciprofloxacin 500 mg PO bid或具感 受性之抗生素作持續治療 中止次級預防 臺大醫院治療經驗用ciprofloxacin合併HAART大於一個月者 可 考慮中止次級預防 [10] Varicella-zoster virus VZV infection 帶狀泡疹病毒感染 ICD-9-CM 開始初級預防 施打水痘疫苗的有效性未知 疾病治療 嚴重水痘或帶狀泡疹超過2個皮節部位以上 全身性感染或三叉 神經第一支感染等等 給予靜脈注射acycolvir 10 mg/kg q8h治 療7-10天 另外對於輕微的VZV感染亦可選擇口服acyclovir 800 mg qid或 famciclovir 500 mg tid或valacyclovir 1 g PO tid或foscarnet 60 mg/ kg IV q8h作替代治療 抗VZV藥物最好在水泡出現72小時內給 予 方能得到較好之療效 67

70 表3-2 成人愛滋病毒感染者之一般預防性疫苗之施打建議表[11] CD4 <200 cells/mm3 CD4 200 cells/mm3 破傷風 白喉及百日咳疫苗 (Tetanus, diphtheria, pertussis vaccine) 已完成三劑完整接種者 每十年補打一 劑 且以使用破傷風 減量白喉混合疫 苗 非細胞型百日咳混合疫苗 Tdap 補 打為佳 人類乳頭狀瘤病毒疫苗 (Human papillomavirus vaccine, HPV) 三劑(26歲前接可施打) 水痘疫苗(Varicella vaccine) 絶對禁忌 二劑 帶狀疱疹病毒疫苗(Zoster vaccine) 絶對禁忌 無建議 麻疹 流行性腮腺炎及德國麻疹混合 疫苗(Measles, mumps, rubella vaccine, MMR) 絶對禁忌 一或二劑 流行性感冒病毒疫苗Influenza vaccine 每年一劑 肺炎疫苗(7價肺炎疫苗23價肺炎疫苗) 一劑 (待CD4 >200 Pneumococcal (polysaccharide) vaccine cells/mm3再補打一劑) 一劑 Hepatitis A vaccine 二劑(三劑效果較佳) Hepatitis B vaccine 三劑 流行性腦脊髓膜炎疫苗 (Meningococcal vaccine) 一劑 (或更多劑) 68

71 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 附 錄 3-1 行 政 院 衛 生 署 疾病管制局罕見疾病藥物領用標準流程 一 本 局 所 提 供 罕 見 疾 病 藥 物 適 用 行 政 院 衛 生 署 公 告 罕 見 疾 病 藥 物 Iodoquinol(適應症 痢疾阿米巴帶原者) Paromomycin 適應症 隱孢子蟲感 染 阿米巴性痢疾感染 Ivermectin(適應症 糞小桿線蟲感染 血絲蟲感 染) Pyrimethamine(適應症 弓形蟲感染) Albendazole(適應症 鉤蟲感染之表 皮幼蟲移行症) Primaquine(適應症 間日瘧及卵形瘧) Artesunate(適應症 瘧疾) Mefloquine(適應症 惡性瘧) 由本局專案進口後分送各分局 各分局 受理各醫療院所申請及寄送事宜 二 各分局於受理醫院申請法定傳染病阿米巴性痢疾 瘧疾及弓形蟲感染症治療 原則上請先透過本局傳染病通報系統查詢確認 陽性 或 通報 個案始得寄 送該藥物 其餘治療原則請參考本局所訂傳染病防治工作手冊 一 申 請Iodoquinol及Paromomycin藥物時 請先查詢確認為阿米巴性痢疾 陽性 個案 二 申請Primaquine Artesunate Mefloquine治療藥物時 原則上請確認為 瘧疾 陽性 個案 三 申請Pyrimethamine藥物時 請先查詢確認為弓形蟲感染症 通報 個 案 三 醫師診治病人後 如需向本局各分局領用罕見疾病藥物時 請醫院先行以電話 連絡本局各分局確認領藥相關事宜後 填寫 使用罕見疾病藥物通知書 傳真 本局各分局 正本資料隨後補寄至各分局 並請加註 申請腸道寄生蟲/瘧 疾罕見藥物 四 本局各分局接獲電話通知及傳真資料後 原則以快捷將罕見藥品寄交醫院 情 況緊急時 醫院得派人逕行至本局各分局領取藥品並送交相關正本資料 派人 領取藥物時 請領藥人填寫 罕見疾病藥物領用切結書 五 醫師完成病人之治療療程後 應填寫 衛生署疾病管制局罕見疾病藥物副作用 調查表 附件三 請先傳真至本局各分局 並寄送正本結案 六 瘧疾預防用藥 Mefloquine 僅由本局委辦醫院之旅遊醫學門診 國立臺灣 大學醫學院附設醫院 財團法人馬偕紀念醫院台北院區 壢新醫院桃園機場醫 療中心 行政院衛生署台中醫院 國立成功大學醫學院附設醫院 行政院衛生 署花蓮醫院 高雄市立聯合醫院美術館院區及高雄市立小港醫院 提供 69

72 七 瘧疾預防用藥 (Mefloquine), 由本局專案進口後分送本局委辦醫院, 個案於醫院就診諮詢, 填寫 使用罕見疾病預防藥物 / Mefloquine 說明書及同意書 後, 持醫師處方領藥 八 醫師給予預防用藥 Mefloquine 後, 個案服用或回國後應填寫 罕見疾病預防藥物 / Mefloquine 副作用回覆表 傳真就診醫院, 於每年 1 月 3 日 4 月 3 日 7 月 3 日及 10 月 3 日, 由醫院彙整 罕見疾病藥物 /Mefloquine 副作用調查表 傳真 ( ) 或 至本局第二組承辦窗口結案 備註 : 1. 疾病管制局罕見疾病藥物仿單 : (1) Albendazole(Zentel)(400mg/tab) (2) Iodoquinol(Diodoquin)(650mg/tab) (3) Ivermectin(Stromectol)(3mg/tab) (4) Pyrimethamine(Daraprim)(25mg/tab) (5) Primaquine(7.5mg/tab) (6) Paromomycin (Humatin)(250mg/cap) (7) Artesunate(50mg/tab 60mg/vial) (8) Mefloquine(Falcimef)(250mg/tab) 70

73 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 2. 疾病管制局相關單位連絡電話及傳真 : 疾病管制局各分局 單位名稱連絡人連絡電話 非上班時間聯絡電話 傳真地址 第一分局賴秀容 # 台北市林森南路 6 號 第二分局巫英豪 #124 第三分局林敏琮 # 桃園縣大園鄉航勤北路 22 號 台中市南屯區文心南三路 20 號 第四分局吳宛瑾 # 台南市南區大同路二段 752 號 第五分局 吳金雀 許美滿 高雄市左營區自由二路 180 號 第六分局張致維 花蓮市新興路 202 號 疾病管制局 單位名稱連絡人連絡電話傳真地址 第二組 第二組 蕭惠心 劉英姿 # # 台北市中正區林森南路 6 號 1. 使用罕見疾病藥物通知書 格式如附件一 2. 罕見疾病藥物領用切結書 格式如附件二 3. 衛生署疾病管制局罕見疾病藥物副作用調查表 格式如附件三 71

74

75 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引

76 3-1 3 ( ) : : : 74

77 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 附錄 3-2 行政院衛生署疾病管制局預防愛滋病伺機性感染藥品領用流程 一 疾病管制局 ( 以下簡稱本局 ) 所免費提供之 預防愛滋病伺機性感染藥品 主要針對市場需求量少, 需辦理專案進口或尚未有健保核價之藥品, 由本局核配本局各分局儲備, 並由本局各分局受理轄內愛滋病指定醫事機構 ( 以下簡稱指定醫事機構 ) 申請 寄送與核銷事宜 二 各分局於受理指定醫事機構申請預防愛滋病伺機性感染藥品時, 請先透過本 局傳染病個案通報系統查詢, 確認藥品使用者為 HIV 通報個案, 始得提供該藥 物 三 指定醫事機構之醫師於診治病患後, 如需領用預防愛滋病伺機性感染藥品, 請醫院人員先行以電話連絡本局各分局確認領藥相關事宜後, 填具 預防愛滋病伺機性感染藥品申請表 ( 如附件 1) 傳真本局各分局申請領用, 醫師處方劑量請參考 愛滋病檢驗及治療指引 手冊 四 本局各分局於接獲指定醫事機構電話通知及傳真資料後, 原則以快遞方式將 藥品寄交該醫事機構 藥品一經使用後, 指定醫事機構需向本局各分局辦理 核銷作業, 核銷表格如附件 2 五 因應各地區需進行預防或治療伺機性感染之愛滋個案多寡不一, 本局各分局間得視狀況平行調度運用 ( 調度表如附件 3), 另為了解藥品使用情形及全國存量, 各分局請按季填報調查表 ( 如附件 4), 並以電子檔方式回復本局承辦窗口電子信箱 [email protected] 收 75

78 CD X-Dapsone Dapsone 100mg 林孜懿 206 羅宇君 75 76

79 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 X-Dapsone Dapsone100mg Lot : Exp: Lot : Exp: 77

80 3-2 3 X-Dapsone 78

81 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引

82 附錄 3-3 行政院衛生署疾病管制局申請免費抗結核藥物流程 衛生署疾病管制局申請免費抗結核藥物流程 ( 分局 / 一般醫院 ) 1. A ( or ) 2. B ( ) TEL FAX [email protected] 80

83 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引

84 ( ) (50 ) (50 ) TBN250mg mg/kg (1 gm) 1#(bid) 1#(tid) 60-90# 1000#/ PAS500mg 150 mg/kg (16 gm) 3-4#(qid) 4-5#(qid) # 1000#/ Levofloxacin 500mg 500~1000 mg 1#(qd) 1.5#(qd) # 100#/ Moxifloxacin 400mg 400 mg 1#(qd) 1#(qd) 30# 5#/ SM1gm(im) mg/kg (1 gm) 0.5gm(qd) 0.75gm(qd) 8~30gm 10 / KM1gm(im) mg/kg (1 gm) 0.5gm(qd) 0.75gm(qd) 8~30gm 10 / Cycloserine250mg mg/kg (1 gm) 1#(bid) 1#(tid) 1#(bid) 1#(tid) 60-90# 500#/ Amikacin 250gm mg/kg (1 gm) 500gm(qd) gm(qd) 25 / Rifabutin150mg HIV(-) 300 mg 2#(qd) 2#(qd) 60# HIV(+) 1#(qod)-3#(qd) 15#-90# 30#/ Rifabutin Rifabutin-base regimen +Isoniazid+ethambutol+ pyrazinamide Rifabutin 150 mg Indinavir 1,000 mg nelfinavir 1,250 mg Rifabutin 150 mg Rifabutin 450 mg ( ) Kaletra 200mg/50mg 2 atazanavir 200mg 2 Ritonavir-boosted indinavir nelfinavir saquinavir atazanavir Nevirapine 400 mg efavirenz 600 mg ( ) 1 isoniazid 50mg (half tablet) isoniazid 100mg (one tablet) 1 INH 50mg/day 3 isoniazid 300mg (3tablets) 2 INH 100mg/day 4 Day 3 regimen+rifampin 150mg(half capsnle) 3~5 INH 300mg/day(2-3days) + 5 Day 3 regimen+rifampin 300mg(one capsnle) 6 +RMP 75mg/day 6 Day 3 regimen+rifampin (full dose) 7 +RMP 150mg/day 7 Day 6 regimen+pyrazinamide(half tablet) 8 +RMP 300mg/day 8 Day 6 regimen+pyrazinamide(one tablet) 9~11 +RMP 450mg/day(<50kg)(2-3days) 600mg/day( 50kg) 9 Day 6 regimen+pyrazinamide(full tablet) 12 +PZA 250mg/day 10 Day 9 regimen+ethambutol(half tablet) 13 +PZA 500mg/day 11 Day 9 regimen+ethambutol (one tablet) 12 Day 9 regimen+ethambutol (full tablet) Full dose of isoniazid+rifampin+ 13 pyrazinamide+ethambutol 14 +PZA 1000mg/day( 50kg) 1500mh/day(>50kg) 25mg/kg 2000/mg/day a:alt, AST, total bilirubin a

85 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 參考文獻 1. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2009; 58(RR-4): D 'Egidio GE, Kravcik S, Cooper CL, et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis is not required with a CD4T-cell count <200 cells/mm3 when viral replication is suppressed. AIDS 2007; 21: Cheng CY, Chen MY, Hsieh SM, Sheng WH, Sun HY, Lo YC, Liu WC, Hung CC. Risk of pneumocystosis after early discontinuation of prophylaxis among HIVinfected patients receiving highly active antiretroviral therapy. BMC Infect Dis. 2010;10: The Opportunistic Infections Project Team of the Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research in Europe (COHERE). Is It Safe to Discontinue Primary Pneumocystis jiroveci Pneumonia Prophylaxis in Patients with Virologically Suppressed HIV Infection and a CD4 Cell Count <200 Cells/μL? Clinical Infectious Diseases 2010;51 (in press). DOI: / S un HY, Chen MY, Hsiao CF, et al. Endemic fungal infections caused by Cryptococcus neoformans and Penicillium marneffei in patients infected with human immunodeficiency virus and treated with highly active anti-retroviral therapy. Clin Microbiol Infect 2006;12: H uang YT, Hung CC, Liao CH, Sun HY, Chang SC, Chen YC: Detection of circulating galactomannan in Penicillium marneffei infection and cryptococcosis among patients infected with human immnunodeficiency virus. J Clin Microbiol 2007;45: 臺 灣行政院衛生署疾病管制局結核病診治指引第二版 file/39211_ doc 8. Centers for Disease Control and Prevention. Managing Drug Interactions in the Treatment of HIV-Related Tuberculosis. guidelines/tb_hiv_drugs/default.htm accessed on Oct 26, Nahid P, Gonzalez LC, Rudoy I, et al. Treatment outcomes of patients with HIV and 83

86 tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Hung CC, Hung MN, Hsueh PR, Chang SY, Chen MY, Hsieh SM, Sheng WH, Sun HY, Huang YT, Lo YC, Hsiao CF, Chang SC: Risk of nontyphoid Salmonella bacteremic relapse in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy and increasing trends of fluoroquinolone resistance. Clin Infect Dis 2007;45: e Advisory Committee on Immunization Practices. Recommended adult immunization schedule: United States, Ann Intern Med 2010;152: Hung CC, Chang SY, Su CT, Chen YY, Chang SF, Yang CY, Liu WC, Wu CH, Chang SC. A 5-year longitudinal follow-up study of serological responses to 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccination among patients with HIV infection who received highly active antiretroviral therapy. HIV Med 2010;11(1): Hung CC, Chen MY, Hsieh SM, Hsiao CF, Sheng WH, Chang SC. Clinical experience of the 23-valent capsular polysaccharide pneumococcal vaccination in HIV-1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: a prospective observational study. Vaccine 2004;22: Sun HY, Ko WC, Tsai JJ, Lee HC, Liu CE, Wong WW, Su SC, Ho MW, Cheng SH, Yang CH, Lin YH, Miao WJ, Sheng WH, Hung CC. Seroprevalence of chronic hepatitis B virus infection among taiwanese human immunodeficiency virus type 1-positive persons in the era of nationwide hepatitis B vaccination. Am J Gastroenterol 2009;104: Sun HY, Kung HC, Ho YC, Chien YF, Chen MY, Sheng WH, Hsieh SM, Wu CH, Liu WC, Hung CC, Chang SC. Seroprevalence of hepatitis A virus infection in persons with HIV infection in Taiwan: implications for hepatitis A vaccination. Int J Infect Dis 2009;13:e

87 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 前 言 人類免疫缺乏病毒 (HIV) 及特定惡性腫瘤之間的連結已廣為人知 事實上在 80年代即是在一群年輕同性戀白人中發生群聚性的卡波西氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma, KS)併有嚴重的免疫不全及伺機性感染 引起了醫療人員注意 方才進一步發現了 HIV以及愛滋病 (AIDS) [1] 有三種癌症:卡波西氏肉瘤 侵襲性或高度侵襲性之非 何杰金氏淋巴瘤 (aggressive and highly-aggressive non-hodgkin's lymphoma) 及侵襲性 子宮頸癌 (invasive cervical cancer) 若是出現在HIV感染者身上 即可定義病患為 AIDS[2] 除此之外 HIV感染病患亦有較高機會得到其他的惡性腫瘤 包括何杰 金氏淋巴瘤 (Hodgkin's lymphoma HL) 侵襲性肛門癌 (invasive anal carcinoma) 肺癌 肝癌及皮膚癌[1, 3-4] 在愛滋病患的癌症治療學上有一些問題須特別重視 首先是重建免疫系統的重要性 在90年代後期廣泛使用雞尾酒抗病毒療法之後 在HIV感染病人族群中 卡波西氏肉瘤及非何杰金氏淋巴瘤的發生率有明顯下降 進一步指出這些癌症與HIV造成的免疫系統崩潰息息相關[5-6] 所以在癌症治療之 外 同時併用抗病毒治療是不可或缺的一部分 其次是病患的身體狀況差異性的影 響 當病患併有其他伺機性感染時 應仔細斟酌病患對癌症治療或化學治療毒性的 耐受度 並調整治療的強度 第三是標準治療證據力的缺乏 因為病患人數不多加 上病況複雜 大部分的治療並未經過嚴格大規模的臨床試驗加以證實 故並沒有 所謂的黃金標準(gold standard) 因此 在治療策略的選擇及施行 必須隨病患狀 況 因時因地加以調整 以下將簡介愛滋病患發生惡性腫瘤的治療原則 卡 波 西 氏 肉 瘤 Kaposi's sarcoma KS KS是HIV感染者最容易發生的惡性腫瘤之一[7] KS的形成除了跟HIV有關外 也跟一種第八型人類泡疹病毒 (Human herpes virus-8 HHV-8 又稱 KS-associated herpesvirus KSHV)有關[8] 出現KS時病患的CD4淋巴球數常少於200cells/mm3 KS 常見的表現包括有皮膚或口腔黏膜上的紫紅色斑塊或隆起結節及淋巴結腫大 肺部 及腸胃道也常受KS的侵犯 肺部的侵犯常以喘為表現 胸部X光的異常可能包括異 常浸潤 廣泛性小結節及肋膜積水等 腸胃道的侵犯表現常見的有因黏膜侵犯造成 腸胃道出血 或因腫瘤造成阻塞等 85

88 KS 因為常為多發性無法辨別原發部位, 因此傳統腫瘤 TNM 分期系統的概念並不適用 早期最被廣泛採用的分期方式是愛滋病臨床試驗群腫瘤委員會 (AIDS Clinical Trial Group Oncology Committee) 所制定的 TIS 系統 ( 參見表 4-1) [9] 若有任一指標為 差 (1) 則預後不佳 此系統為發展的年代為雞尾酒療法使用之前, 在雞尾酒療法之後的年代重新檢視此系統發現 CD4 影響已大為減低, 僅需注意 T 跟 S 的影響, 若病患兩個指標皆為 差 (T1S1), 則預後不佳 [10] 對於 KS 的治療流程簡單圖示於圖 4-1[11] 其實, 適當且有效的抗病毒治療即是治療 KS 最重要的一環, 因為雞尾酒療法本身對 KS 就可達到大於八成的反應率 (response rate), 且效果持久 其詳細的機制目前並不清楚, 除了免疫系統重建造成的抗腫瘤效果外, 亦有報告指出雞尾酒治療中某些抗 HIV 病毒藥物同時對 KS 細胞同時有毒殺效果 長期來說, 免疫系統的重建對於 KS 的痊癒扮演最重要的角色 ; 因此, 化學治療或其他治療在 KS 整體的治療上所扮演的則是救急與過渡角色, 亦即當器官被侵犯造成明顯症狀或狀況較緊急時, 化學治療有助於取得較快速的緩解, 使病況穩定直到免疫系統重建 CD4 數量上升 若病患的 KS 只侷限在皮膚或局部淋巴結而沒有明顯症狀時, 可以先不給全身性治療或只給局部治療, 觀察在雞尾酒療法開始生效後 KS 是否會跟著緩解 ; 若是 KS 進展加速 或是雖然 CD4 數量上升但 KS 仍持續進展時, 則可再使用救援性的化學治療 使用於 KS 的傳統化療藥物包括有 doxorubicin,bleomycin,vinca alkaloid 和 etoposide 合併前三者的 ABV 處方是 90 年代初期的標準治療 [12], 其腫瘤反應率 (response rate) 約介於 23% 至 45% 之間 近年來新的化療藥物發展後, 較常被研究及使用的藥物則為 liposomal anthracycline 及 paclitaxel Liposomal anthracycline 中 liposomal doxorubicin 有優於傳統 ABV 處方的治療反應率 (46~59%), 毒性較低, 病患有較佳的生活品質, 故使用漸廣 [13-15] Liposomal doxorubicin 跟其他化療藥物合併治療在一些小規模的比較上並無增加好處 故目前單獨使用 liposomal doxorubicin 是大多數地區對 KS 使用化學治療的第一線藥物, 在台灣健保也已核准給付 Paclitaxel 的使用約可達到 59% 至 71% 的反應率, 且在 anthracycline 治療失敗的病患仍然有一定療效 [16-19] Paclitaxel 目前較常被放在 liposomal anthracycline 之後使用, 在台灣衛生署許可適應症及健保既付規範皆已核准可作為 KS 之第二線治療用藥 非化療的干擾素 (interferon-alfa) 免疫治療對於侷限於皮膚且 CD4 大於 200cells/mm 3 的病患也有顯著療效, 但是干擾素的副作用多 病患治療順從性及接受度不佳, 限制了它的廣泛使用 [20] 其它研究中治療方式包括有抗血管新生治療 (antiangiogenesis therapy, 如 thalidomide,fumagillin), 金屬蛋白脢抑制劑 (metalloprotease inhibitor, 如 Col-3) 等等 [21-22] 86

89 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 局部治療也有數種方式, 包括病灶內注射化療藥物 vinblastine, 局部塗某維生 素 A 酸 (9-cis retinoid acid), 及局部放射線治療, 需要依照病灶的位置及病患的耐受 度做適當的選擇 非何杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin's lymphoma,nhl) AIDS 相關的 NHL 免疫分型上多是 B 細胞, 病理型態上多是高惡性度 (high grade), 因此病程多是侵襲性或高度侵襲性 (aggressive or highly aggressive) 疾病常在一開始診斷時就已是廣泛侵犯 ( 第 3 或第 4 期 ) 並且常會有淋巴結以外的器官侵犯 除了常見的 Burkitt s 淋巴瘤或瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma,dlbcl) 外, 另一些少見的亞型特別容易出現在 AIDS 病患 這些少見的亞型包括原發性積液淋巴瘤 (primary effusion lymphoma,pel), 漿母細胞淋巴瘤 (plasmablastic lymphoma), 或是合併 multicentric Castleman's disease 表現的淋巴瘤等 AIDS 相關的 NHL 常常由一些致癌病毒引起, 例如 30~70% 的 Burkitt's 淋巴瘤可偵測到有 EBV 病毒,30~90% 的 DLBCL 也有 EBV 病毒,PEL 的病人則 100% 與 KSHV/ HHV-8 有關 [23] AIDS 相關的 NHL 在病理型態上變化多端並常常有不典型的表現, 所以對病理科醫師來說如何清楚診斷其亞型仍是一大挑戰 在病人的分期及預後上, 除了傳統的國際預後指標 (International Prognostic Index,IPI: 包含年齡, 身體表現狀態 performance status, 分期, 淋巴結外侵犯器官數目, 及 LDH),CD4 細胞數目也是重要因素 根據此兩個指標可將病患分為四群, 若是病患 CD4 數目少於 100cells/mm 3 且 IPI 數值在 3 分或更高者, 則預後不佳, 一年存活率僅 15%; 反之若是 CD4 數目高且 IPI 分數低者, 一年存活率可達 82% [24] 在 AIDS 相關淋巴瘤的治療學上仍有幾個問題至今尚未有定論, 在治療策略擬定時應多加思考 首先是抗病毒治療的角色 雞尾酒治療本身對淋巴瘤的抗腫瘤效果並不如對 KS 的那般顯著, 但是有效壓抑病毒及免疫系統重建可以改善病患身體狀況, 減少相關的伺機性感染, 並增加病患對化學治療的耐受度, 對治療的成效至關重要 然而有多種抗病毒藥物, 特別是蛋白脢抑制劑 (protease inhibitors), 在學理上會跟一些常用的化療藥物產生交互作用, 另外像 Zidovudine 也可能造成骨髓抑制, 會加重化療可能的副作用 [25] 因此抗病毒藥物是否可以合併化療同時使用, 亦或是應該等化療結束血球回升後再開始使用, 目前仍無明確答案 只是無論使用何種方式, 化療之後接應密切觀察病患血球變化並積極使用白血球生長素 (G-CSF) 87

90 以避免出現感染 第二個問題是處方的選擇 除了使用傳統治療淋巴瘤常用的的處方外, 亦有研究者嘗試研發新的處方 一個策略的改變是將化療藥物改為連續長時間靜脈注射, 期望可以藉由改變給藥方式來增加藥物的細胞毒殺效果 遵照此策略發展出來的處方有 96 小時連續注射 CDE 處方 (cyclophosphamide, doxorubicin,etoposide) 及 96 小時連續注射的 EPOCH 處方 (etoposide,prednisolone, vincristine,cyclophosphamide, doxorubicin), 兩者效果都不錯 [26-27] 但是連續靜脈注射的治療方式比起傳統方式複雜, 對第一線的醫護人員在給藥上照顧上皆須耗費大量心力, 給藥錯誤, 藥物外漏或導管感染的風險亦較為增加, 在台灣的醫療環境下是否適合執行值得三思 另一個策略是, 雖然普遍來說 AIDS 病患的化療耐受度較低, 但在適當的病患選擇之下是否可以提高化療的強度來增加治療效果, 因此有研究者在身體狀況較佳的病患給予標準劑量的 m-bacod 或 LNH-84 等較高強度的處方, 證明其可行性 [28-29] 然而目前大型比較性的臨床試驗仍付之闕如, 大多數的報告只是第二期臨床試驗情形下, 最佳的第一線處方仍無法確立 因此, 治療處方的選擇仍有賴醫師在考量效果與副作用下, 並因病患的個別情形做最適當的選擇 第三個問題是抗 CD20 單株抗體 Rituximab 的使用與否 在非 AIDS 的 B 細胞淋巴瘤, 化療合併使用 Rituximab 已證明可以明顯提高治療效果, 目前已是標準做法 然而在較早期合併使用 Rituximab 及化療治療 AIDS 相關 NHL 的報告發現, 合併 Rituximab 並無明顯的好處, 且發現感染的風險增加 推測原因可能是因為 Rituximab 造成 B 淋巴球的廓清, 讓病患免疫系統更形脆弱, 反而增加了伺機性感染的風險 [30] 相反地, 有其他的報告顯示並用 Rituximab 並不會增加病患感染的風險 [31] 此問題仍待後續研究加以解答 不過, 目前有專家提出的建議 : 若病患 CD4 少於 100cells/mm 3 則暫時不要使用 Rituximab; 若是 CD4 數目較高者則可以使用 [32] 關於是否需要做中樞神經系統預防上目前亦沒有共識, 對於 Burkitt's 淋巴瘤使用脊髓腔內化療注射做預防已是常規, 但是對於 DLBCL 或其他淋巴瘤是否應全面做中樞神經預防治療則各家醫學中心做法仍無統一 若是原發性中樞神經系統淋巴瘤 (Primary CNS lymphoma) 現在治療主力仍是使用放射線治療並用類固醇為主軸 對於 AIDS 相關的 NHL, 美國國家癌症網路 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 蒐集現有資料整理出來的建議如表 4-2, 可供治療選擇上的參考 雖然有各種處方可以選擇, 在孰優孰劣仍無法確定之下, 最重要仍是要衡量病患狀況及醫護人力資源做全面考量 88

91 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 侵 襲 性 子 宮 頸 癌 invasive cervical cancer 女性愛滋患者之侵襲性子宮頸癌跟人類乳突病毒之感染相關 因免疫系統破 壞 病毒不容易自動消失或需要較久的清除時間 發展成為原位(in situ) 或侵襲性 病灶的進程較快 而一旦有子宮頸癌前病變 進展為癌症的速度也較一般婦女快 女性愛滋患者之侵襲性子宮頸癌之臨床表現跟一般婦女罹病時類似 但臨床分期常 較為後期 病理上亦較為惡性 癌症治療後效果也較差而易復發 國外目前建議女 性感染者應定期每半年至一年做一次抹片檢查 以期及早發現異常子宮頸細胞 及 早治療 若確定診斷有癌前病變或有癌症病灶 治療跟一般婦女罹病者相同 至於 目前大力推行的子宮頸癌疫苗 目前尚無針對女性愛滋病患的建議方針 其他惡性腫瘤 何杰金氏淋巴瘤 Hodgkin lymphoma HL 愛滋病患罹患HL的風險在國外為一般人的八倍 臨床上侵襲性較高 侵犯範 圍較廣且進程進展較快速 期治療目前大多仍比照一般病患使用ABVD處方 肛門癌 Anal cancer 跟侵襲性子宮頸癌類似 愛滋病患的直腸癌也與人類乳突病毒之感染相關 治 療則同非愛滋病患之肛門癌 其他 愛滋病患罹患多發性骨髓瘤(multiple myeloma) 睪丸癌(testicular cancer) 頭頸 部麟狀上皮癌(squamous cell carcinoma)及各種腦瘤的風險亦會上升 目前對於這些 癌症並無特別建議 依照一般病患原則處理 89

92 表 4-1 卡波西氏肉瘤 TIS 分期系統 佳 (0) 差 (1) T: tumor extend 腫瘤範圍 局限於皮膚或淋巴結口腔病灶侷限於上顎 腫瘤造成水腫或潰瘍廣泛性口腔病灶內部器官侵犯 I: immune system (CD4) 免疫系統 (CD4 數量 ) >/= 150 cells/mm 3 <150 cells/mm 3 S: systemic illness 全身疾病狀況 不曾發生伺機性感染無口腔鵝口瘡 (oral thrush) 無 B-symptoms Karnofsky performance status >/= 70 曾發生伺機性感染或鵝口瘡 (oral thrush) 出現 B-symptoms Karnofsky performance status < 70 摘譯自 Dezube BJ: Acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi's sarcoma: clinical features, staginf, amd treatment. Semin Oncol 2000;27:

93 91 Primary CNS lymphoma High dose methotrexate Radiotherapy CODOX-M/IVAC (33) Plasmablastic lymphoma EPOCH (27) Hyper-CVAD (37) Lymphoma associated with Castleman's disease Dose adjusted EPOCH ± Rituximab (27) Diffuse large B cell lymphoma CDE ± Rituximab (26) Primary effusion lymphoma CHOP ± Rituximab (36) CODOX-M/IVAC ± Rituximab (33) Dose adjusted EPOCH ± Rituximab (27) Burkitt's lymphoma CDE (26) CHOP + high-dose methotrexate (methotrexate dose 3g/m2) ± Rituximab (34-35) 表4-2 NCC N 癌症 治療 指引中對各種不同類型愛滋病相關淋巴瘤的治療建議 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引

94 92 繼續雞尾酒治療 考慮加上局部治療 繼續雞尾酒治療 惡化 繼續雞尾酒治療 完全緩解 Hematol Mar;53(3): 摘譯自Aversa SM: Treatments of AIDS-related Kaposi's sarcoma. Crit Rev Oncol 部分緩解或疾病穩定 雞尾酒治療 Paclitaxel 繼續雞尾酒治療 考慮第二線化治療 惡化 惡化 部分緩解或疾病穩定 雞尾酒治療 Liposomal Anthracycline 雞尾酒治療 完全緩解 全身性器官侵犯或腫瘤進展快速造成症狀 潰瘍 水腫 疼痛等 腫瘤局限於皮膚 淋巴結 口腔或是無症狀的內臟器官侵犯 卡波西氏肉瘤 圖4-1 治療卡波西氏肉瘤的流程

95 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 參考文獻 1...Spano JP, Costagliola D, Katlama C, Mounier N, Oksenhendler E, Khayat D. AIDSrelated malignancies: state of the art and therapeutic challenges. J Clin Oncol 2008 Oct 10; 26(29): Ancelle-Park R. Expanded European AIDS case definition. Lancet 1993 Feb 13; 341(8842): Herida M, Mary-Krause M, Kaphan R, Cadranel J, Poizot-Martin I, Rabaud C, et al. Incidence of non-aids-defining cancers before and during the highly active antiretroviral therapy era in a cohort of human immunodeficiency virus-infected patients. J Clin Oncol 2003 Sep 15; 21(18): Shiels MS, Cole SR, Kirk GD, Poole C. A Meta-Analysis of the Incidence of Non- AIDS Cancers in HIV-Infected Individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2009 Sep van Leeuwen MT, Vajdic CM, Middleton MG, McDonald AM, Law M, Kaldor JM, et al. Continuing declines in some but not all HIV-associated cancers in Australia after widespread use of antiretroviral therapy. AIDS 2009 Oct 23; 23(16): Clifford GM, Polesel J, Rickenbach M, Dal Maso L, Keiser O, Kofler A, et al. Cancer risk in the Swiss HIV Cohort Study: associations with immunodeficiency, smoking, and highly active antiretroviral therapy. J Natl Cancer Inst 2005 Mar 16; 97(6): Grabar S, Abraham B, Mahamat A, Del Giudice P, Rosenthal E, Costagliola D. Differential impact of combination antiretroviral therapy in preventing Kaposi's sarcoma with and without visceral involvement. J Clin Oncol 2006 Jul 20; 24(21): Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Lee F, Culpepper J, Knowles DM, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science 1994 Dec 16; 266(5192): Dezube BJ. Acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi's sarcoma: clinical features, staging, and treatment. Semin Oncol 2000 Aug; 27(4): Nasti G, Talamini R, Antinori A, Martellotta F, Jacchetti G, Chiodo F, et al. AIDSrelated Kaposi's Sarcoma: evaluation of potential new prognostic factors and assessment of the AIDS Clinical Trial Group Staging System in the Haart Era--the 93

96 Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors and the Italian Cohort of Patients Naive From Antiretrovirals. J Clin Oncol 2003 Aug 1; 21(15): Aversa SM, Cattelan AM, Salvagno L, Crivellari G, Banna G, Trevenzoli M, et al. Treatments of AIDS-related Kaposi's sarcoma. Crit Rev Oncol Hematol 2005 Mar; 53(3): Gill PS, Rarick M, McCutchan JA, Slater L, Parker B, Muchmore E, et al. Systemic treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma: results of a randomized trial. Am J Med 1991 Apr; 90(4): Stewart S, Jablonowski H, Goebel FD, Arasteh K, Spittle M, Rios A, et al. Randomized comparative trial of pegylated liposomal doxorubicin versus bleomycin and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma. International Pegylated Liposomal Doxorubicin Study Group. J Clin Oncol 1998 Feb; 16(2): Northfelt DW, Dezube BJ, Thommes JA, Miller BJ, Fischl MA, Friedman-Kien A, et al. Pegylated-liposomal doxorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma: results of a randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol 1998 Jul; 16(7): Osoba D, Northfelt DW, Budd DW, Himmelberger D. Effect of treatment on healthrelated quality of life in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related Kaposi's sarcoma: a randomized trial of pegylated-liposomal doxorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine. Cancer Invest 2001; 19(6): Gill PS, Tulpule A, Espina BM, Cabriales S, Bresnahan J, Ilaw M, et al. Paclitaxel is safe and effective in the treatment of advanced AIDS-related Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1999 Jun; 17(6): Saville MW, Lietzau J, Pluda JM, Feuerstein I, Odom J, Wilson WH, et al. Treatment of HIV-associated Kaposi's sarcoma with paclitaxel. Lancet 1995 Jul 1; 346(8966): Welles L, Saville MW, Lietzau J, Pluda JM, Wyvill KM, Feuerstein I, et al. Phase II trial with dose titration of paclitaxel for the therapy of human immunodeficiency virus-associated Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1998 Mar; 16(3): Tulpule A, Groopman J, Saville MW, Harrington W, Jr., Friedman-Kien A, Espina BM, et al. Multicenter trial of low-dose paclitaxel in patients with advanced AIDSrelated Kaposi sarcoma. Cancer 2002 Jul 1; 95(1):

97 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 20...Tirelli U, Bernardi D, Spina M, Vaccher E. AIDS-related tumors: integrating antiviral and anticancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol 2002 Mar; 41(3): Cheung MC, Pantanowitz L, Dezube BJ. AIDS-related malignancies: emerging challenges in the era of highly active antiretroviral therapy. Oncologist 2005 Jun-Jul; 10(6): Di Lorenzo G, Konstantinopoulos PA, Pantanowitz L, Di Trolio R, De Placido S, Dezube BJ. Management of AIDS-related Kaposi's sarcoma. Lancet Oncol 2007 Feb; 8(2): Chadburn A, Hyjek E, Mathew S, Cesarman E, Said J, Knowles DM. KSHV-positive solid lymphomas represent an extra-cavitary variant of primary effusion lymphoma. Am J Surg Pathol 2004 Nov; 28(11): Bower M, Gazzard B, Mandalia S, Newsom-Davis T, Thirlwell C, Dhillon T, et al. A prognostic index for systemic AIDS-related non-hodgkin lymphoma treated in the era of highly active antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2005 Aug 16; 143(4): Vaccher E, Spina M, di Gennaro G, Talamini R, Nasti G, Schioppa O, et al. Concomitant cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy plus highly active antiretroviral therapy in patients with human immunodeficiency virus-related, non-hodgkin lymphoma. Cancer 2001 Jan 1; 91(1): Sparano JA, Lee S, Chen MG, Nazeer T, Einzig A, Ambinder RF, et al. Phase II trial of infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in patients with HIVassociated non-hodgkin's lymphoma: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial (E1494). J Clin Oncol 2004 Apr 15; 22(8): Little RF, Pittaluga S, Grant N, Steinberg SM, Kavlick MF, Mitsuya H, et al. Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood 2003 Jun 15; 101(12): Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, Von Roenn J, Dezube BJ, Cooley TP, et al. Lowdose compared with standard-dose m-bacod chemotherapy for non-hodgkin's lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1997 Jun 5; 336(23):

98 29...Gisselbrecht C, Oksenhendler E, Tirelli U, Lepage E, Gabarre J, Farcet JP, et al. Human immunodeficiency virus-related lymphoma treatment with intensive combination chemotherapy. French-Italian Cooperative Group. Am J Med 1993 Aug; 95(2): Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, Sparano JA, Cesarman E, Chadburn A, et al. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood 2005 Sep 1; 106(5): Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, Reynes J, Cheret A, Bonnet F, et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2006 Sep 1; 24(25): Dunleavy K, Wilson WH, Kaplan LD. The case for rituximab in AIDS-related lymphoma. Blood 2006 Apr 1; 107(7): Wang ES, Straus DJ, Teruya-Feldstein J, Qin J, Portlock C, Moskowitz C, et al. Intensive chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, high-dose methotrexate/ifosfamide, etoposide, and high-dose cytarabine (CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus-associated Burkitt lymphoma. Cancer 2003 Sep 15; 98(6): Bernstein JI, Coleman CN, Strickler JG, Dorfman RF, Rosenberg SA. Combined modality therapy for adults with small noncleaved cell lymphoma (Burkitt's and non- Burkitt's types). J Clin Oncol 1986 Jun; 4(6): Magrath I, Adde M, Shad A, Venzon D, Seibel N, Gootenberg J, et al. Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 1996 Mar; 14(3): Ratner L, Lee J, Tang S, Redden D, Hamzeh F, Herndier B, et al. Chemotherapy for human immunodeficiency virus-associated non-hodgkin's lymphoma in combination with highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 2001 Apr 15; 19(8): Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, Bueso-Ramos C, Cortes J, Garcia-Manero G, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-cvad plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006 Apr 1; 106(7):

99 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 B型肝炎與C型肝炎是HIV感染者常見的合併感染問題 B型肝炎在台灣主要傳 染途徑為母子垂直感染 而C型肝炎主要傳染途徑為靜脈注射感染 B型肝炎與C 型肝炎病毒皆會長期存活在肝臟細胞中 與HIV同樣屬於慢性感染 台灣HIV感染 者約有20%具有慢性B型肝炎 30%具有慢性C型肝炎 而因靜脈藥癮HIV感染者則 有高達90%以上具有C型肝炎合併感染 由於B型肝炎與C型肝炎本身會引起慢性肝 炎 肝硬化甚至肝細胞癌 在HIV感染者出現肝臟併發症的機會更高 因此在西方 國家慢性肝炎相關的嚴重肝病已經成為HIV感染者重要的死亡原因 對於B型肝炎 與C型肝炎目前國內已有藥物可以治療 本文根據國內外研究及參考國外對於HIV 合併B型肝炎或C型肝炎感染治療準則編寫 並加入對HIV感染者A型肝炎疫苗之建 議 希望對於台灣HIV感染者合併病毒性肝炎的治療與控制有所貢獻 目前在台灣 有關治療HIV藥物 如lamivudine與tenofovir 屬公務預算 而治 療HBV及HCV藥物 如Peginterferon adefovir 與ribavirin 屬健保預算 兩者之經 費來源不同 需分開申請 壹 對 H I V 合 併 H B V 感染時 B型肝炎之追蹤和治療建議 背 景 HIV與HBV皆是藉由血液及體液感染 兩者之感染族群亦相同 因此HIV盛行 率高的地區亦有較高的HBV盛行率 流行病學報告指出歐美國家HIV感染者之慢性 HBsAg帶原率約為6-10% 相較於一般非HIV感染者的HBsAg帶原率約為0.5-1%高出 許多[1] 而台灣HIV感染者之慢性HBsAg帶原率約為21% 與同年齡非HIV感染的一 般族群者(約15-17%)略為增加[3] 國外HBV感染多半於成年人藉由輸血 靜脈注射 或性行為感染 而在國內HBV感染絕大部分來自母子垂直感染或嬰幼兒時期水平感 染[2] HBV患者合併HIV感染時 自發性HBs抗原及HBe抗原陰轉的機會較低 而且 HIV感染者慢性HBV感染進展至肝癌或肝硬化的速度均比無HIV感染者快 過去因 愛滋病毒感染者存活時間較短 慢性B型肝炎相關的併發症 往往不易察覺 因為 大多數患者都死於HIV感染相關的伺機性染或腫瘤 在三合一抗HIV病毒治療引進 97

100 之後 病患得以長期存活 因此HBV相關肝炎感染的併發症發生機率逐漸增加 合 併HIV與 HBV感染者比單純HIV感染者 有較高的急性肝炎 慢性肝代償失調及死 亡率[2] H I V 感 染者之抗HBV病毒治療 HIV感染者之抗HBV病毒治療需要考慮幾個情況 是否需同時治療HIV 肝病 的嚴重程度及進展 藥物交互作用及毒性 Emtricitabine lamivudine及tenofovir為 同時可治療HIV及HBV之藥物 此三種藥物不建議單獨使用於合併HIV與 HBV感染 者抗HIV三合一療法之核苷酸反轉錄酶抑制劑 NRTI 組合 以免發生HBV抗藥 性[3] 若患者需要同時治療HIV與HBV時 可考慮使用tenofovir加上emtricitabine或 tenofovir加上lamivudine之合併療法 長效型干擾素peginterferon alfa-2a (Pegasys)可 能有效 IFN-α不能治療HIV 且不會有HBV或HIV的抗藥性 但臨床使用證據仍不 足 Entecavir是另一個有效的抗HBV藥物選擇 但最近個案報告被發現對HIV有抑 制效果 也會有抗藥性 因此目前建議在控制HIV RNA <50 copies/ml的情形下可用 來治療慢性B型肝炎 Telbivudine是另一個抗HBV藥物選擇 好處是對HIV沒有抑制 效果 缺點是有HBV的抗藥性 而且臨床證據缺乏 若患者需要治療HBV 但是暫 時不需要治療HIV時 則可以考慮使用Peginterferon alfa-2a或adefovir治療hbv 雖然 adefovir 10mg亦不會對HIV有影響 但單獨使用adefovir可能造成tenofovir之相關抗 藥性發生(cross-resistance) 需要與其他抗HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑併用 而且藥 效較弱 抗 H BV病毒藥物治療 1. Peginterferon alfa-2a或ifn-α Peginterferon alfa-2a或 IFN-α在HBV/HIV患者的治療反應比單純HBV感染者差 特別在CD4淋巴球較低或高HBV DNA的患者 一研究報告69位HBV/HIV患者使用 3年IFN-α在HBV/HIV患者有15%的HBeAg陰轉率及27% HBV DNA< 400 copies/ml [4] 由於IFN-α並不會對HIV有作用 因此在患者需要治療HBV 但暫時不需要治 98

101 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 療HIV的情況下(如CD4淋巴球 500 cells/mm3 )建議可使用IFN-α 研究也未偵測到 HBV對IFN發生抗藥性 2. Lamivudine Lamivudine可同時抑制HBV及HIV的核苷酸反轉錄酶 在HBV/HIV感染者之 報告使用lamivudine 300mg/day治療一年之HBeAg陰轉率約為22~29% [10-13], HBV DNA <400 copies/ml(測不到)的比率約為40~87% 但發生YMDD之抗藥性突變之機 會如下 1年為25% 2年為52% 4年為90%[5] 因此為了避免發生抗藥性突變 lamivudine應與其他無交叉抗藥之抗hbv藥物合併使用 3. Emtricitabine 為與lamivudine結構相似之藥物 使用劑量為200mg/day 治療HBV/HIV之效果 與lamivudine類似 而發生YMDD突變比例較lamivudine低 使用emtricitabine 2年之 YMDD突變發生率為19% [6] 4. Entecavir 一般使用劑量為0.5mg/day 而在YMDD抗藥性突變及HBV/HIV患者建議使用 較高劑量1.0mg/day[7] 研究指出entecavir在有YMDD突變株之HBV/HIV感染者 治 療6個月可下降HBV DNA 3.66 log copies/ml 治療一年有84% HBV DNA <400 copies/ ml[7] 有證據顯示entecavir治療HIV和HBV共同感染時 可能會引起HIV產生對 lamivudine 具M184V的抗藥性突變[8] 5. Adefovir HBV慢性感染者建議治療劑量為10mg/day 對於HBV YMDD突變株不論HBeAg 陽性或HBeAg陰性皆證實具有療效 adefovir與lamivudine併用治療hbv/hiv患者 48週有25%測不到HBV DNA HBeAg陰轉率約為10% 使用3年adefovir並未發現 adefovir之抗藥性[9] 且不影響感染者HIV病毒量及CD4淋巴球數 6. Tenofovir 對於lamivudine或adefovir HBV抗藥性病毒株有效 但由於tenofovir與adefovir毒 99

102 性及抗藥性類似 因此不建議此兩種藥物同時併用 在一研究52個HBV/HIV感染者 比較tenofovir及adefovir之治療反應 HBV DNA在使用tenofovir治療組下降4.44 log 而使用adefovir治療組下降3.21 log [10] 另一研究比較合併tenofovir及lamivudine治 療與單獨使用lamivudine治療之差異 發現合併tenofovir及lamivudine治療一年可 下降HBV DNA 4.7log而單獨使用lamivudine治療者下降HBV DNA 3.0 log [11] 對於 lamivudine 抗藥性病毒株 使用 tenofovir併用lamivudine一年在hbeag陽性者有30% 測不到HBV DNA 而HBeAg陰性者有82%測不到HBVDNA 治療一年並未發現 tenofovir抗藥性發生[12] 7. Telbivudine Telbivudine是另一個抗HBV藥物選擇 在一個大規模為期2年以telbivudine治 療慢性B型肝炎患者臨床研究發現 telbivudine對於hbv DNA測不到與HBeAg陰轉 率比較lamivudine均有較顯著優異的治療結果 在HBeAg陽性B型肝炎患者 使用 telbivudine 後HBV DNA測不到的比例約為63% 而相對lamivudine治療HBV DNA測 不到的比例約為48% 在HBeAg陰性B型肝炎患者使用telbivudine後HBV DNA測不到 的比例約為78%而相對lamivudine測不到的比例約為66% 兩者均有顯著統計差異 [13] 然而目前對於telbivudine在HIV感染者臨床治療證據較為缺乏 另外對於已具 有L180M及 M204V/I之lamivudine抗藥性突變HBV患者telbivudine亦失去活性 使用 telbivudine是否會影響hiv產生lamivudine之抗藥性仍有爭議[14, 15] HIV/HBV感染者在使用三合一抗HIV病毒療法時 可能會發生免疫重建症候群 immune reconstitution syndrome 而造成嚴重之急性B型肝炎發作[16] 三合一抗病 毒藥物如非核苷酸反轉錄酶抑制劑 NNRTI 及蛋白酶抑制劑 PI 皆可能造成肝 功能異常 因此當肝功能ALT上升時 先要排除藥物肝毒性造成急性肝炎之可能 HIV/HBV感染者要強烈建議戒酒及做HAV疫苗注射 以及安全性行為避免將HIV和 HBV再傳染給別人 H I V 合 併 H B V 感 染 時 HBV之追蹤和治療建議 [17-19] 1. 所 有的HIV患者皆需檢測HBsAg anti-hbs及anti-hbc以了解是否有hbv暴露及 HBV感染 II-2 若患者HBsAg為陽性反應 則建議檢查HBeAg及anti-HDV 100

103 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 II-2 若患者單獨存在anti-HBc時需檢測HBV DNA II-2 肝功能建議每3 至6個月檢查(急性發作時需密切追蹤) 而α-FP及腹部超音波則每6-12個月檢查 III 2. HBV活動性高的慢性HBsAg帶原患者 HBeAg陽性且HBV病毒量可測得到 105 copies/ml或20000 IU時 HBeAg陰性且HBV病毒量可測得到 104 copies/ml或2000 IU/ml時 可考慮開始HBV治療 II-2 治療前建議作肝病理切片以決定肝病之 嚴重程度及排除其他致病原因 III 3. 慢性HBsAg帶原患者若肝功能正常或輕微增加 2 倍ALT正常值時 可考慮 觀察 不需要HBV治療 但需要每3至6個月追蹤肝功能 III 4. 慢性HBsAg帶原患者在且肝功能相隔至少一個月呈現偏高 2倍ALT正常值 時 則可考慮開始治療 治療前建議先做肝病理切片檢查 II-2 5. 治療HIV/HBV感染時分為幾個情況 可參考圖5-1 ①需要治療HIV 以HIV治療為主 可考慮使用abacavir/lamivudine (Kivexa)或zidovudine/ lamivudine (Combivir)為主之核苷酸(NRTI backbone)做為起始之抗hiv合併療法 治 療前後若檢查HIV或HBV具有lamivudine之抗藥性或對lamivudine藥物過敏時 則檢 具抗藥性報告及病歷記錄向疾病管制局申請改以tenofovir(註)取代lamivudine治療 或 以加入adefovir 10 mg QD或entecavir 1 mg QD治療抗藥性HBV ②不需要治療HIV 但需要治療HBV時 建議使用adefovir 10 mg QD 可檢測HBV是否具有lamivudine之抗藥性向健保提 出申請 pegylated IFN-α QW治療48週也可考慮 但角色不明 不建議entecavir 單獨治療HBV 因為可能會引起HIV發生M184V抗藥性突變 以IFN治療HBV感染 需要患者接受穩定抗HIV治療 CD4淋巴球>350 cells/mm3 II-2 6. 若HIV/HBV感染者已有肝硬化時 則可開始給予抗HBV藥物(如5.- ①) 不建議給 予Peginterferon alfa-2a (耐受性差且副作用大) III (註) Tenofovir使用現行需依行政院衛生署疾病管制局 第二線抗人類免疫缺乏病毒 藥品事前審查作業 辦理 給付規範應符合下列任一條件 101

104 一 曾經接受過多種抗人類免疫缺乏病毒藥物治療失敗, 且根據 HIV 抗藥性報告, 已無法選出足夠種類之第一線藥物以有效控制病況者 應檢具 HIV 抗藥性報 告 二 根據 HIV 抗藥性報告, 其他得選用之未具抗藥性第一線 HIV 治療藥物均產生嚴 重副作用, 其症狀符合 常見副作用 (common toxicity criteria)grade 3 以上者 應檢具抗藥性報告及住院摘要或病歷記錄 三 HIV 合併 HBV 患者對多種 HBV 治療藥物產生抗藥性者 應檢具 HBV 病毒量及 HBV 抗藥性報告 102

105 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 კ 5-1ǵHIV ӝ ٳ HBV ག ϐ ݯ ᕍࡌ 圖 5-1 H I V 合併HBV感染之治療建議 ց ݯ ᕍ HIV* ց ց ݯ ᕍ HBV Ȑ ȑ ց ᢀჸ! ࡌ а AZT/3TC ABC/3TC բ ଆ ۈ HAART Б HAART ݯ ᕍၸำύวғ HIV HBV lamivudine ל ᛰ Peginterferon Ȑ Βȑ alfa-2a adefovir ࡌ ӛ੯ ᆅ ڋ ගрҙፎ tenofovirȑ ΟȑǴа tenofovir բ NRTI ϐ ځ ύ БǶ уε adefovir entecavir ܭ Ȑ Ѥȑ HAART Бύ ݯ ᕍ HBV Ƕ ߕ 附註 AZT=zidovudine, 3TC=lamivudine, ABC=abacavir. AZT=zidovudine, 3TC=lamivudine, ABC=abacavir. Ȑ ȑ Ǻ х HBeAg Ǵ ط ф (GOT/GPT)ϲଯǴHBV DNAɪ104/ L 2000 註一 包 括HBeAg陽性 持續肝功能(GOT/GPT)升高 HBV DNA 104/μL或 IU/mlǶ 2000 IU/ml Ȑ Βȑ Ǻ ط жᓭѩፓ ط ฯϯ ޣ ό Ҕ Peginterferon alfa-2a治療 alfa-2a ݯ ᕍ 註二 肝代償失調或肝硬化者不適用Peginterferon 註三 Tenofovir使用現行需依行政院衛生署疾病管制局 第二線抗人類免疫缺 Ȑ Οȑ ǺTenofovir Ҕ Չሡ٩Չ ଣፁғ ੯ ᆅ ڋ Ȩ Βጕ ל Γᜪխ લЮ 乏病毒藥品事前審查作業 辦理 給付規範應符合下列任一條件 ࢥᛰࠔ٣ ቩ բ ȩᒤ Ǵ б ጄᔈ ӝπӈһ చҹǺ 1.1. 曾ම ڙ ၸӭᅿ ל Γᜪխ લЮ ࢥᛰ ݯނ ᕍѨ ǴЪਥ 經接受過多種抗人類免疫缺乏病毒藥物治療失敗 且根據HIV抗藥 HIV ל ᛰ 性報告 已無法選出足夠種類之第一線藥物以有效控制病況者 應 Ǵςค ݤ ᒧр ى ᅿᜪϐ ጕᛰ ނ аԗਏ ޣݩ ڋ Ƕᔈᔠ ڀ HIV ל 檢具HIV抗藥性報告 2. 根ᛰ Ƕ 據HIV抗藥性報告 其他得選用之未具抗藥性第一線HIV治療藥 2.物均產生嚴重副作用 其症狀符合 常見副作用(common ਥ HIV ל ᛰ Ǵ ځ дளᒧҕϐ לڀ ᛰ ጕ HIV ݯ ᕍᛰ ނ toxicity ғᝄख़ բҕǵ ރ ځ ӝȩத ـ բҕ(common toxicity criteria)grade 3以上者 應檢具抗藥性報告及住院摘要或病歷記錄 3. HIV合併HBV患者對多種HBV治療藥物產生抗藥性者 應檢具HBV病 criteria)grade 3 а ޣ Ƕᔈᔠ לڀ ᛰ ϷՐଣᄔ ᐕ ᒵǶ 毒量及HBV抗藥性報告 3. HIV ӝ ٳ HBV ޣ ჹӭᅿ HBV ݯ ᕍᛰ ނ ғ ל ᛰ ޣ Ƕᔈᔠ ڀ HBV 註四 Adefovir dipivoxil (Hepsera 10mg) Entecavir (Baraclude 1.0mg) 之健保給 ࢥໆϷ HBV ל ᛰ Ƕ 付規範為 經使用lamivudine(Zeffix 100mg) entecavir 0.5mg telbivudine Ȑ Ѥȑ ǺAdefovir dipivoxil (Hepsera 10mg)ǹEntecavir (Baraclude 1.0mg) ϐ ߥ 治療或預防B型肝炎發作出現抗藥株(指於治療中一旦HBV DNA從治療 б ጄ Ǻ Ҕ lamivudine(zeffix 100mg)ǵentecavir 0.5mgǵtelbivudine 期間之最低值上升超過一個對數值 1 log IU/mL 得以原治療藥物再 加上adefovir 進行合併救援治療 rescue therapy 2年 或改用entecavir 1.0mg (僅限於lamivudine產生抗藥性之病人)單一藥物治療2年

106 表5-1 B型肝炎病毒血清標記在愛滋病毒感染者的判讀與臨床處置 HBsAg Anti-HBc Anti-HBs 判讀 臨床處置 未曾感染過HBV 施打B型肝炎疫苗 CD4較 高時再打 建議 350 cells/ mm3 建議安全性行為 避免急性B 型肝炎感染 定期檢查肝功能 胎兒蛋白 及腹部超音波 依情況檢 驗HBeAg anti-hbe及hbv DNA 考慮合併兩種對B型 肝炎病毒有效的抗愛滋病毒 藥物治療 建議戒酒 注意其他藥物肝 毒性 Anti-HAV陰性者 建議接種 A型肝炎疫苗 HBV帶原者 曾接受B型肝炎疫苗 無 接種者 感染過B型肝炎病毒 無 且已有保護抗體 - 感染過B型肝炎病 CD4上升之後再追蹤HBV血 毒 但目前狀態不 清標記 明 註一 - + 註一 稱為isolated anti-hbc 在HIV病人約占10-20% 通常在CD4較低者發現 可 能是低力價的HBsAg帶原者 或是患者具有低力價的anti-HBs 104

107 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 貳 對HIV合併HCV感染時 C型肝炎之追蹤和治療建議 背 景 HIV與HCV皆是藉由血液及體液感染 流行病學報告指出歐美國家HIV感染者 之HCV帶原率約為15%-30% 特別是血友病患者或靜脈藥癮族群 HCV帶原率可 高達90% 臺灣HIV感染者之HCV帶原率約為12% [20] 但由於國內HIV感染者靜脈 藥癮族群之比例近年來快速增加 未來HIV感染者的HCV帶原率可能與歐美國家類 似 由於HCV與HIV感染途徑相同 因此所有HIV感染者(特別是靜脈毒癮者)都應該 檢查anti-HCV或HCV RNA以確定是否感染HCV 非HIV感染者得到急性HCV感染時 有20%能清除HCV 但是在HIV感染者得到急性HCV感染時只有5%會清除HCV 在 一針對1871位HCV感染患者(其中601位有HIV感染)的統合分析中發現HIV感染者因 HCV造成慢性肝代償失調及肝硬化為無HIV感染者之2.9倍[21] 而另一以547位HCV 感染患者(其中116位為HIV感染者)的觀察性研究發現在非HIV感染者HCV發生肝硬 化的平均時間需要23年 而在HIV感染者為只要7年[22] 且血液CD4淋巴球越低 肝硬化的進展越快 由於在三合一抗HIV病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)引進之後 病患得以長期存活 因此慢性肝炎相關的併發症也越來越重 要 研究顯示HIV合併HCV感染者接受HAART後發生急性肝炎及死亡的比例也較單 純HIV感染者明顯增加[23] 而感染HCV並不會影響HIV患者對HAART之療效 由 於在HIV感染者肝功能異常的原因很多 包括病毒性肝炎 伺機性感染 藥物性肝 炎 而且肝功能高低並不能全然代表肝臟發炎程度 因此HIV感染者在接受HCV治 療前應執行肝病理組織檢查 H I V 感 染者之抗C型肝炎治療 抑制HCV病毒複製為治療C型肝炎的首要目的 每週注射三次傳統型干擾素 IFN-α對於HIV感染者的病毒反應率(sustained virological response [SVR])約為0-29% [24-26] 目前以長效型干擾素 pegylated-ifn alfa-2a或2b 加上ribavirin 雷巴威 林 48週治療之SVR約為28-44% 其中HCV基因型第一型之SVR約為15-28% 第二 型及第三型之SVR約為60-70% [27, 28] 多變項統計分析顯示預測治療SVR之獨立因 子為低HCV病毒量(HCVRNA 400,000IU/mL) 非HCV基因型第一型 女性以及血液 105

108 CD4 淋巴球 >500cells/mm 3 [27, 28] 根據研究[29], 台灣 HIV 靜脈藥癮患者之 HCV 基因型以 HCV 基因型第一型最常見 (42.4%), 其次為第六型 (28.0%) 第三型(21.4%) 以及第二型 (8.2%) 近年來有四個大型臨床研究比較 pegylated-ifn alfa-2a ug/ 週加上 ribavirin mg/ 天與傳統型 IFN 3 MU 每週三次加上 ribavirin 之療效分析 [30-33], 這些研究皆收納血液 CD4 淋巴球較高 ( cells/mm 3 ) 的 HIV 患者, 且超過 80% 的患者接受三合一抗 HIV 病毒療法 (82-94%) 接受 pegylated-ifn alfa-2a 組 48 週之 SVR 為 27-44%, 其中 HCV 基因型第一型接受 pegylated-ifn alfa-2a 組之 SVR 為 14-38%, 而非 HCV 基因型第一型接受 pegylated-ifn alfa-2a 組之 SVR 為 44-73%, 而接受傳統型 IFN 組 48 週之 SVR 為 12-21% 另一個開放性研究(ACTG-A5071) 以 24 週 pegylated- IFN alfa 治療 HIV 患者之 SVR 為 27%( 其中 HCV 基因型第一型為 14%,HCV 非第一型者為 73%)[34], 以 pegylated-ifn alfa 治療 HCV 基因型第一型治療 24 週時 HCVRNA 測不到的患者, 半年後有 52% HCVRNA 復發, 而治療 HCV 基因型第二型或第三型 24 週時 HCVRNA 測不到的患者, 半年後有 30-35% HCVRNA 復發 [49, 57] 部份研究也發現在治療早期 (12 週 ) 若 HCVRNA 能降低 2 log 10 以上時, 才會有好的 SVR, 因此對於以 pegylated-ifn alfa 治療至 12 週時反應不好的患者 (HCVRNA 仍測得到或 HCVRNA 下降未達 2 log 10 ), 可以考慮停止抗病毒治療 [31-33] 使用較低劑量 RBV800 mg/day 治療, 有 25-35%HCV 基因型第一型者在停藥後 HCVRNA 復發 [30, 32] 另一個研究 98 位以 pegylated-ifn alfa 加上較高劑量 RBV( 體重 <65kg 者使用 800mg/day,65-67kg 者用 1000mg/day,>75kg 者用 1200mg/day) 來治療 HCV[35], 發現 HCV 基因型第一型及第四型的 SVR 之有無與血液的 RBV 血中濃度高低有關 (RBV 濃度高者較容易達到 SVR), 而基因型第二型及第三型的 SVR 則無法以血液中 RBV 濃度預測,HCV 患者若已進展為肝硬化並合併有肝代償失調症狀 ( 如食道靜脈曲張出血 肝昏迷 腹水等 ) 並不適合用 pegylated-ifn alfa 治療 治療 HCV 的時機建議應於 CD4 淋巴球 >200 cells/mm 3 [59-61] CD4 200 cells/mm 3 的 HIV 感染者應先治療 HIV 而非 HCV Ribavirin( 雷巴威林 ) 不可與 didanosine 一起服用 ( 藥物性急性胰臟炎 (pancreatitis) 及乳酸中毒 (lactic acidosis) 之藥物交互作用明顯增加 使用干擾素常會造成 leukopenia( 白血球低下 ) 或 ribavirin 造成之貧血, 因此應避免同時使用 zidovudine 必要時可考慮使用 growth factors(g-csf 及 EPO) 106

109 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 H I V 合 併 H C V 感 染 時 HCV之追蹤和治療建議 [36-38] 1. 所有HIV感染者 特別是靜脈毒癮者都應檢查anti-HCV II-2 2. HIV患者在下列三種情況 應考慮作HCV RNA之檢測 II-1 ① HIV患者anti-HCV檢測為陽性 且進展為慢性肝病 ② HIV患者有不明原因之肝病惡化 或肝功能異常 而anti-HCV檢測為陰 性 特別在CD4淋巴球小於200cells/mm3的患者需作HCV RNA檢測 ③ 疑為HCV之急性感染 而anti-HCV檢測為陰性 3. HIV合併HCV感染者皆需考慮C型肝炎之治療 但HCV治療之時機為 I 3 ① C D4淋巴球小於200cells/mm 的患者 需先治療HIV 而非先考慮治療 HCV 3 ② CD4淋巴球介於 cells/mm 的患者 可考慮先治療HIV HIV治療穩定 之後再考慮治療HCV 3 ③ CD4淋巴球大於350cells/mm 的患者 可考慮先治療HCV 4. 在治療HCV前 需檢測肝功能 AST ALT HCV基因型和病毒量 以及 是否合併其他肝病或系統性疾病 開始治療前建議作肝病理檢查 血友病患 者例外 以了解患者HCV感染程度與預後以決定治療方式 II-1 5. 開始治療HCV前 可能要考慮患者接受三合一抗HIV療法是否達到穩定階段 CD4是否持續增加 HIV病毒量控制 在三合一抗HIV療法的處方需避免 didanosine ddi 及stavudine d4t 因為與ribavirin之交互作用 可能造 成乳酸中毒及肝代償失調 II-1 另外若有使用zidovudine AZT 造成骨 髓抑制現象也需考慮停止AZT替換其他藥物 6. HIV合併HCV感染者之治療 以長效性pegylated interferon alfa及ribavirin合併 治療為優先選擇 I Ribavirin建議劑量為 ① HCV基因型第一型患者 依患者耐受程度 建議在體重 75kg時 使用 ribavirin 1000 mg/day治療 而體重 75kg時 建議ribavirin 1200 mg/day II-1 107

110 2 HCV 基因型第二型及第三型,ribavirin 建議為 800 mg/day(ii-1) 7. HCV RNA 病毒量之測量, 建議在 IFN 治療前 治療第 4 週 治療第 12 週 治療 第 24 週及治療完成時 ( 治療第 48 週 ), 以及停藥後第 6 個月追蹤檢查 (I) HIV RNA 病毒量則依據 CDC 標準每 3 至 6 個月檢查 8. HIV 合併 HCV 感染者, 建議 Pegylated-IFN alfa 及 ribavirin 治療時間為 48 週 (I), 特別是 HCV 基因型第一型 (I), 而 HCV 基因型第二型及第三型可考 慮治療至 48 週 (II-1) 9. 治療前需檢測血液計數 (CBC)( 第 及每 4 週 ), 血糖, 肝腎功能 ( 每 4 週 ), 凝血時間, 甲狀腺功能 ( 每 3 至 6 個月 ), 尿液懷孕檢測 ( 女性 ), 治療期間需定期追蹤 (III), 而針對數值不正常可密切觀察追蹤, 並需提醒患者注意雙重避孕 10. 對於臨床上明顯發生 ribavirin 或 pegylated-ifn alfa 相關副作用可考慮先減量使用, 必要時需停止使用 (III) Ribavirin 不可與 didanosine 一起服用 ( 藥物性急性胰臟炎 (pancreatitis) 及乳酸中毒 (lactic acidosis) 之藥物交互作用明顯增加 (II-2) 使用干擾素常會造成 leukopenia( 白血球低下 ) 或 ribavirin 造成之貧血, 因此應避免同時使用 zidovudine 必要時可考慮使用 growth factors (G-CSF 及 EPO)(III) 11. 目前國內健保試辦計畫針對 C 型肝炎單一感染的治療建議如下 : 在治療第 4 週時可測定血清 HCV RNA 值, 若 HCV RNA 值用靈敏方法也無法檢測到時, 成功率很高, 建議繼續完成 24 週治療 若治療第 4 週時可測到血清 HCV RNA 值時, 可在治療第 12 週時再度測定血清 HCV RNA 值, 若是病人經過 12 週的治療後, 仍然無法使病毒的量下降到達原病毒量的百分之一 (2 log 10 IU/ml) 時, 我們可以預期這個治療將對病人無效 ( 這個預測的準確程度將高達 97% 以上 ), 建議停止治療, 治療週數不超過 16 週 若治療第 4 週時可測到血清 HCV RNA 值時, 可在治療第 12 週時再度測定血清 HCV RNA 值, 若是病人經過 12 週的治療後, 可以使病毒的量下降到達原病毒量的百分之一 (2 log 10 IU/ml) 時, 建議 48 週治療 108

111 109 HCV RNA Π फ़<2 log log/ȝl 10/μL HCV RNA Π फ़ 2 log log/ȝl 10/μL ଶЗ ݯ ᕍ ᝩ ݯ ᕍ ୷Ӣ 2ǵ3 ୷Ӣ 1ǵ4 HCV RNA ϝё р HCV RNA όр ݯ ᕍ ଶЗ ݯ ᕍ ୷Ӣ 2ǵ3 ࡌ ё ݯ ᕍԿ 48 ୷Ӣ 1ǵ4 ሡ ݯ ᕍԿ 48 ݯ ᕍ 註 Ǻ目前國內健保試辦計畫針對C型肝炎單一感染的治療建議如下 在治療第4週時可測定血清HCV RNA值 若HCV RNA值用靈 Ҟ ୯ϣ ߥ၂ᒤ ฝଞჹ C ݹط ག ݯޑ ᕍࡌ ӵπǻӧ ݯ ᕍ 4 ਔё ۓ Ոమ HCV RNA ॶǴऩ HCV RNA ॶҔᡫ Б ݤ Ψค ݤ ᔠ 敏方法也無法檢測到時 成功率很高 建議繼續完成24週治療 ډ ਔǴԋф ࡐଯǴࡌ ᝩ ԋ 24 ݯ ᕍǶ 若治療第4週時可測到血清HCV RNA值時 可在治療第12週時再度測定血清HCV RNA值 若是病人經過12週的治療後 仍然 ऩ ݯ ᕍ 4 ਔё ډ Ոమ HCV RNA ॶਔǴёӧ ݯ ᕍ 12 ਔӆࡋ ۓ Ոమ HCV RNA ॶǴऩ Γ ၸ 12 ݯޑ ᕍࡕǴϝฅค ݤ ࢥ ޑ ໆ 無法使病毒的量下降到達原病毒量的百分之一(2 log 10 IU/ml)時 我們可以預期這個治療將對病人無效(這個預測的準確程度將 Πफ़ ډ চ ࢥໆ ޑ ԭϩϐ (2 log 10 IU/ml)ਔǴ ॺך ёаⴃය೭ ݯ ᕍஒჹ Γคਏ(೭ Ⴃ ޑ ዴำࡋஒଯ 97%а )Ǵࡌ ଶЗ ݯ ᕍǴ ݯ 高達97%以上) 建議停止治療 治療週數不超過16周 ᕍ ኧό ၸ 16 ڬ Ƕ ऩ ݯ ᕍ 4 ਔё ډ Ոమ HCV RNARNA值時 可在治療第12週時再度測定血清HCV ॶਔǴёӧ ݯ ᕍ 12 ਔӆࡋ ۓ Ոమ HCV RNA ॶǴऩ Γ ၸ 12 ݯޑ ᕍࡕǴёа ࢥ ޑ ໆΠफ़ 若治療第4週時可測到血清HCV RNA值 若是病人經過12週的治療後 可以 ݯ ᕍǶ ډ চ ࢥໆ ޑ ԭϩϐ (2 log 10 IU/ml)ਔǴࡌ 48 使病毒的量下降到達原病毒量的百分之一(2 log 10 IU/ml)時 建議48週治療 HIV ӝ ٳ HCV ག HCV RNA όр 12 კ 5-2ǵHIV ӝ ٳ HCV ག ڙ pegylated interferon alfa ᆶ ribavirin ϐ ݯ ᕍࡌ 圖5-2 HIV合併HCV感染接受pegylated interferon alfa與ribavirin之治療建議! 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議!

112 參 對HIV感染者A型肝炎之追蹤及預防 背 景 A型肝炎容易於地區藉由污染的飲水和食物傳染造成流行 在1980年以前的研 究顯示台灣地區90 的成人曾感染過A型肝炎 大部分感染發生在兒童期 近年來 隨著經濟進步及公共衛生環境改善 台灣各年齡層感染A型肝炎的盛行率有降低的 現象 國外的研究顯示HIV感染者A型肝炎病毒的盛行率較其他族群高 特別是靜 脈藥癮者與男同性戀族群[39] 但就HIV感染者而言 感染A型肝炎病毒 其肝炎病 程和免疫功能正常者並無明顯差異[40] 而HIV感染者感染A型肝炎病毒時 其血清 中A型肝炎病毒存在的時間會比無HIV感染者來得長 因此可能在感染者族群造成 較長時間的A型肝炎傳播風險及引起群突發 根據臺大醫院的研究顯示 在HIV感 染者A型肝炎病毒感染盛行率有60.9% 較一般非HIV感染者多2.6倍 多變項統計分 析顯示感染A型肝炎病毒的相關因子為年齡高及靜脈藥癮者[41] 另外一個研究顯 示 在HIV靜脈藥癮者A型肝炎病毒盛行率在21-25歲的族群僅為2.9% 但25歲以後 隨著年齡開始顯著上升在36-40歲達到90%;而異性戀及男同性戀族群則在46-50歲達 到90% 而對照非HIV感染者則是51-55歲達到90%[42] 這些研究結果顯示在HIV感 染族群中 男同性戀及靜脈藥癮者感染A型肝炎病毒的風險較高 若當感染A型肝 炎病毒時 本身已有慢性肝炎患者(如B C肝炎) 較易進展成猛爆性肝炎 且有較 高的死亡率 因此對於淋巴球免疫功能受損的HIV感染者 尤其是靜脈藥癮者及男 同性戀的族群 A型肝炎疫苗接種有其必要性 H I V 感 染 者之A型肝炎疫苗注射 根據美國疾病管制局Centers for Disease Control and Prevention (CDC)的建議[43] 一般A型肝炎疫苗的接種途徑為經皮下三角肌注射 目前有三種死菌A型肝炎疫苗 核准上市 (HAVRIX VAQTA TWINRIX [A型和B型肝炎病毒抗原合併的疫 苗]) HAVRIX: 1至18歲以720 EIU (ELISA unit)為一劑單位 19歲以上以1440 EIU為 一劑單位 打兩劑 間隔半年至一年 VAQTA: 1至18歲以25 U為一劑單位 19歲 以上以50 U為一劑單位 打兩劑 間隔半年至一年半 TWINRIX: 18歲以上才可施 打 其中包含的A型肝炎疫苗抗原劑量是HAVRIX的一半 即720 EIU 以及同樣成 110

113 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 人一劑 20μg 單位的 B 型肝炎疫苗 總共需施打三次, 分別在第一劑打完後的一個月及六個月, 其抗體產生的效果在一般健康成年人與分開施打 A 型肝炎疫苗和 B 型肝炎疫苗無顯著差異 HIV 感染者接種 A 型肝炎疫苗後出現保護性抗體的程度和施打疫苗前 CD4 細胞的數目相關, 以 Havrix (1440 EIU) 為一劑的單位, 在打完第一劑 A 型肝炎疫苗後的一個月, 非愛滋病毒感染的人產生抗體的比率可達約九成, 而 HIV 感染者則約八成 ; 而打完第二劑疫苗的一個月後, 非 HIV 感染者產生抗體的機率為百分之百, 而 HIV 感染者最高達 93%[44] 美國在 的一個前瞻性研究, 其中包括 200 位 HIV 感染並且持續使用抗病毒藥物的病人, 年齡從 2 歲到 21 歲, 接種三劑 A 型肝炎, 一劑以 1440 EIU 為單位, 這和一般人接種 A 型肝炎兩次的方式不同, 結果發現 HIV 感染者在接種完第二次 A 型肝炎疫苗後有 97% 的患者即可產生有效的 A 型肝炎抗體 [45], 至於影響產生抗體的有效濃度高低的因子包括是否施打疫苗前 HIVRNA 的數量已達測不出, 以及施打疫苗前 CD4 細胞的百分比是否在 20% 以上, 施打三次的 A 型肝炎疫苗相較於施打兩次, 可產生更多且維持更久的 A 型肝炎抗體 HIV 感染者 A 型肝炎疫苗之預防注射建議 在感染 HIV 的族群中, 男同性戀及靜脈藥癮者感染 A 型肝炎病毒的風險較高, 應鼓勵注射 A 型肝炎疫苗,HIV 感染者接種 A 型肝炎疫苗是安全而有效的 111

114 參考文獻 1...Soriano V, Puoti M, Bonacini M, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS 2005; 19: Sheng WH, Chen MY, Hsieh SM, Hsiao CF, Wang JT, Hung CC, Chang SC. Impact of chronic hepatitis B infection on outcomes of HIV-1-infected patients in an area hyperendemic for hepatitis B infection. Clin Infect Dis 2004;38: Levy V, Grant RM. Antiretroviral therapy for hepatitis B virus and HIV co-infected patients- promises and pitfalls. Clin Infect Dis 2006;43: Di Martino V, Thevenot T, Colin JF, et al. Influence of HIV infection on the response to interferon therapy and the long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002; 123: Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Long term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in human immunodeficiency virus infected patients. Hepatology 1999; 30: Gish R, Leung N, Wang C, et al. Antiviral activity, safety and incidence in chronically infected hepatitis B patients (CHB) given once daily emtricitabine for 2 years. In: Program and abstracts of the 53rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (Boston). Hepatology 2002; 36:372A. 7...Pessoa W, Gazzard B, Huang A, et al. Entecavir efficacy in HIV/HBV co-infected patients: safety and efficacy in a phase II study (ETV-038) [oral abstract 123]. In: Program and abstracts of the 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Boston). Alexandria, VA: Foundation for Retrovirology and Human Health, McMahon MA, Jilek BL, Brennan TP, et al. The HBV drug entecavir - effects on HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med 2007;356: Benhamou Y, Thibault V, Vig P, et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients infected with lamivudine resistant hepatitis B and HIV-1. J Hepatol 2006; 44: Nelson M, Bhagani S, Fisher M, et al. A 48-week study of tenofovir or lamivudine or a combination of tenofovir and lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B in HIV/HBV co-infected individuals [abstract 831]. In: Program and abstracts of the 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Denver). Alexandria, VA: Foundation for Retrovirology and Human Health,

115 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 11...Peters M, Anderson J, Lynch P, et al. Tenofovir disoproxil fumarate is not inferior to adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B virus in subjects who are co-infected with HIV: results of ACTG A5127 [abstract 124]. In: Program and abstracts of the 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Boston). Alexandria, VA: Foundation for Retrovirology and Human Health, Dore G, Cooper D, Pozniak A, et al. Efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral therapy naive and -experienced patients coinfected with HIV-1 and hepatitis B virus. J Infect Dis 2004; 189: Zeuzem S, Gane E, Liaw YF, et al. Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;51: Low e, Cox a, Atkins m, et a. Telbivudine has activity against HIV. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, Abstract 813a Avila C, Karwowska S, Lai C, et al. Telbivudine has no in vitro activity against Laboratory and Clinical HIV-1, including 5 clades and drug-resistant clinical isolates. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, Abstract 813b Shire NJ, Sherman KE. Management of HBV/HIV co-infected patients. Semin Liver Dis 2005;25:S48-S Sulkowski MS. Management of hepatic complications in HIV-infected persons. J Infect Dis 2008;197 Suppl 3:S Cooper CL. An overview of HIV and chronic viral hepatitis co-infection. Dig Dis Sci 2008;53: Koziel MJ, Peters MG. Viral hepatitis in HIV infection. New Engl J Med 2007;356: Hung CC, Chen MY, Hsieh SM, Hsiao CF, Sheng WH, Chang SC. Impact of chronic hepatitis C infection on outcomes of patients with an advanced stage of HIV-1 infection in an area of low prevalence of co-infection. Int J STD AIDS. 2005;16: Graham CS, Baden LR, Yu E, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2001;33: Soto B, Sanchez-Quijano A, Rodrigo L, et al. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with 113

116 an unusually rapid progression to cirrhosis. J Hepatol 1997;26: Martin-Carbonero L, Benhamou Y, Puoti M, et al. Incidence and predictors of severe liver fibrosis in human immunodeficiency virus infected patients with chronic hepatitis C: a European collaborative study. Clin Infect Dis 2004;38: Landau A, Batisse D, Piketty C, et al. Long-term efficacy of combination therapy with interferon-alpha 2b and ribavirin for severe chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 2001;15: Rockstroh JK, Mudar M, Lichterfeld M, et al. Pilot study of interferon alpha highdose induction therapy in combination with ribavirin for chronic hepatitis C in HIV co-infected patients. AIDS 2002;16: Nasti G, Di Gennaro G, Tavio M, et al. Chronic hepatitis C in HIV infection: feasibility and sustained efficacy of therapy with interferon alfa-2b and ribavirin. AIDS 2001;15: Perez-Olmeda M, Nunez M, Romero M, et al. Pegylated IFN-α2b plus ribavirin as therapy for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 2003;17: Cinelli R, di Gennaro G, Nasti G, et al. Efficacy and safety of combined treatment with pegylated-ifn-α2b plus ribavirin in HIV hepatitis C virus coinfected patients. AIDS 2004;18: Liu JY, Lin HH, Liu YC, et al. Extremely high prevalence and genetic diversity of hepatitis C virus infection among HIV-infected injection drug users in Taiwan. Clin Infect Dis. 2008;46: Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon-α 2b vs standard interferon-α 2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected persons. JAMA 2004;292: Laguno M, Murillas J, Blanco JL, et al. Peginterferon- 2b plus ribavirin compared with interferon- 2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV co-infected patients. AIDS 2004;18: F Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon -α 2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351: Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al. Peginterferon-α 2a plus ribavirin versus interferon-α 2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med 2004;351:

117 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 34...Manns MP, Wedemeyer H. Treatment of hepatitis C in HIV-infected patientssignificant progress but not the final step. JAMA 2004;292: Rendon A, Nunez M, Romero M, et al. Ribavirin plasma levels throughout the course of HCV therapy in HCV/HIV-coinfected patients: clinical implications (abstract 581). Presented at: 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, CO, February 5 8, Levy V, Grant RM. Antiretroviral therapy for hepatitis B virus and HIV co-infected patients- promises and pitfalls. Clin Infect Dis 2006;43: Hughes CA, Shafran SD. Treatment of hepatitis C in HIV co-infected patients. Ann Pharmacother 2006;40: DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. AIDSinfo.nih.gov. Accessed on November 21, Ida S, Tachikawa N, Nakajima A, et al. Influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on acute hepatitis A virus infection. Clin Infect Dis 2002;34: Fonquernie L, Meynard JL, Charrois A, Delamare C, Meyohas MC, Frottier J. Occurrence of acute hepatitis A in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2001;32: Sun HY, Kung HC, Ho YC, et al. Seroprevalence of hepatitis A virus Infection in persons with human immunodeficiency virus infection in Taiwan: implications for hepatitis A vaccination. Int J Infect Dis 2009;13:e Lee HC, Ko NY, Lee NY, et al. Seroprevalence of viral hepatitis and sexually transmitted disease among adults with recently diagnosed HIV infection in southern Taiwan, : upsurge in hepatitis C virus infections among injection drug users. J Formos Med Assoc 2008;107: Center for Disease Control. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 2006;55:RR Kemper CA, Haubrich R, Frank I, et al. Safety and immunogenicity of hepatitis A vaccine in human immunodeficiency virus-infected patients: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Infect Dis 2003;187: Launay O, Grabar S, Gordien E, et al. Immunological efficacy of a three-dose schedule of hepatitis A vaccine in HIV-infected adults: HEPAVAC study. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;49:

118 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 前言 母子垂直感染防治已成為近年來聯合國愛滋病防治組織及世界各國的愛滋病防治重點, 目前國內已經將愛滋病毒篩檢列為產前照護產檢例行項目, 而國內愛滋病毒感染者數據仍持續上升, 特別是在 2005 至 2007 年間有靜脈藥癮者之流行, 使得未來國內孕婦感染愛滋病毒的趨勢勢必增加 因此在篩檢之後所需的醫療照護, 是我們醫護同仁仍須共同努力的地方 本文的內容, 係參考美國 Public Health Service Task Force 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States (April 29, 並參酌台灣現有藥物及治療指引而制定, 主要是針對懷孕婦女何時用藥 哪些是建議的用藥選擇 哪些是建議的生產方式等, 以表格方式整理 希望此篇介紹, 提供國人及臨床醫師作參考, 共同促進我國照顧愛滋病病患之醫療品質, 並能預防愛滋病毒母子垂直感染的悲劇發生 116

119 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 表6-1 台灣愛滋病毒感染孕婦之避免母子垂直感染用藥建議 ZDV使用時間 使用處方 分娩前 依據產婦的狀況 在與產婦溝通後可給予完整之抗愛滋病毒藥物 治療 註一 處方中應包含zidovudine 以Combivir 為首選 懷孕12 週後即可開始使用 分娩期間 在分娩期間 先初始劑量以zidovudine 2 mg / kg 靜脈緩慢輸注 一小時 再持續靜脈輸注每小時1 mg / kg做維持劑量 直到小孩 出生 之前未曾服用HAART的病患 於陣痛開始時應同時給予口服 200mg nevirapine 註二 分娩後 自嬰兒出生後6-12小時開始 讓新生兒口服zidovudine糖漿 每6小 時一次 每次劑量2 mg / kg 持續服用六週 註三 註四 註一 孕婦之抗愛滋病毒藥物處方 建議使用下列二者之ㄧ: i. zidovudine及lamivudine(或複方藥物combivir )加上lopinavir/ritonavir (複方藥 物Kaletra ) ii. zidovudine及lamivudine(或複方藥物combivir ) 加上nevirapine 若孕婦的 CD4 250 cells/mm3 可以使用nevirapine作為藥物組合的一部分 但若孕婦 的CD4 > 250 cells/mm3 除非能確定服藥的好處明顯高於嚴重肝功能惡化 的風險 不然不建議使用此處方 註二 若孕婦只有在分娩時使用單一劑nevirapine作為預防用藥 未合併使用其他 抗病毒藥物 其HIV病毒易產生抗藥性 造成未來治療困難 因此建議應合 併使用zidovudine及lamivudine(或複方藥物Combivir ) 於孕婦分娩時除了靜脈 注射zidovudine 陣痛開始時給予口服nevirapine 200mg及lamivudine 300 mg 分娩後 持續使用zidovudine (每日兩次 每次300 mg)及lamivudine (每日兩 次 每次150 mg) (或複方藥物Combivir 每次一錠 每日兩次)直至產後滿一 週 產後之用藥依循成人之抗愛滋藥物治療建議請參考本指引第一章 註三 zidovudine應在出生後盡早給予 最好是在出生後6-12小時之內 無法忍受 口服方式的足月生產嬰兒 可使用靜脈注射zidovudine 劑量為每6小時1.5 mg / kg 懷孕不足35週出生的嬰兒的zidovudine劑量為每12小時靜脈注射一 劑1.5 mg / kg 或口服一劑2.0 mg/ kg 每日二次 若懷孕30週以上出生 則 到生產後滿兩週大改為每8小時注射或口服一次 若懷孕不足30週出生者 則到生產後滿四週大時才改為8小時一次 註四 新生兒為期6週之預防性治療 有些臨床醫師會在zidovudine以外加上其他抗 愛滋病毒藥物 但是對新生兒適當的劑量以及此治療方式是否能更有效降 低垂直感染的發生仍不清楚 請先諮詢小兒科醫師 註五 若醫院未採購新生兒口服之zidovudine糖漿者 可致電疾病管制局各分局領 取 請參考附錄6-1(P132) 如需緊急領用 請洽詢疾病管制局疫情通報及諮 詢服務專線(1922) 117

120 表 6-2 懷 孕 期 間 使 用 抗 愛滋病毒藥物之相關臨床安全性資料 抗愛滋 病毒藥物 FDA 是否通過胎 懷孕類 盤 [新生兒/母 別 註二 親藥物比值] 長期動物 致癌性研究 動物致畸胎性研究 核苷酸反轉錄酶抑制劑 Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors; NRTI Abacavir Ziagen, ABC Didanosine Videx, ddi C 陽性 可造成母大鼠的 可通過胎盤 肝臟與甲狀腺以及 大鼠實驗 小鼠與大鼠的包皮 腺與陰蒂腺的惡性 與非惡性腫瘤 B 陰性 陰性 可通過胎盤 人類研究 無腫瘤 嚙齒動 (兔子[人體暴露量的12倍] 物終生研究[人體暴 大 鼠 [ 人 體 暴 露 量 的 [0.5] 露量的0.7-3倍] 倍] B 陰性 可通過胎盤 無 腫 瘤 嚙 齒 小鼠和兔子 動 物 終 生 研 究 [ 人 實驗 [ ] 體 暴 露 量 的 倍] 陰性 (大鼠[人體暴露量的60倍 小鼠[人體暴露量的60倍 兔 子[人體暴露量的120倍] 陰性 可通過胎盤 無 腫 瘤 嚙 齒 人類 動 物 終 生 研 究 [ 人 [~1.0] 體暴露量的10-58 倍] 陰性 (大鼠及兔子[人體血漿濃度 的35倍 不過兔子曾報告出 現embryolethality [人體暴露 量的1倍] 陽性 小鼠與大鼠 在 可通過胎盤 非常高劑量暴露時 獼猴 [0.76] 可造成肝臟與膀胱 腫瘤[人體暴露量的 倍] 陰性 大鼠[人體暴露量的399 倍 兔子[人體暴露量的183 倍 但在人體暴露量的399 倍下 嚙齒動物有胸骨鈣質 減少及新生兒死亡的情形 B 陽性 可通過胎盤 人類 母 鼠 的 肝 腺 瘤 [ ] [ 人 體 暴 露 量 的 1 6 倍] 陰性 依照體表面積 分別給予 大鼠及兔子人體暴露量的14 倍及19倍 C 陽性 可通過胎盤 在小鼠及大鼠造 人類 [0.85] 成陰道表皮腫瘤[分 別為人體暴露量的 3倍及24倍] 陽性 在大鼠的母體毒性劑量下 [人體暴露量的300倍]可造成 畸胎 註一 Emtricitabine Truvada 成份 之ㄧ, FTC Lamivudine Okavir, 3TC Stavudine Zerit, d4t Tenofovir DF Viread,TDF Zidovudine Retrovir, ZDV 陽性 器官形成期間用1,000 mg/kg時[人體暴露量的35倍] 下 可造成嚙齒動物的全身 性皮下水腫與骨骼畸形 當 劑量減為人體暴露量的8.5倍 時 並未發現兔子身上出現 水腫或是骨骼畸形 C C 118

121 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 抗愛滋 病毒藥物 FDA 是否通過胎 懷孕類 盤 [新生兒/母 別 註二 親藥物比值] 長期動物 致癌性研究 動物致畸胎性研究 非核苷類似物反轉錄酶抑制劑 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NNRTI Efavirenz Stocrit Etravirine (Intelence ) Nevirapine Viramune D B B 陽性 造成母小鼠的肝 可通過胎盤 細胞腺瘤與肝細胞 食蟹猴 癌以及肺泡/細支氣 大鼠 兔 管腺瘤[人體暴露量 子 [~1.0] 的 1. 7 倍 ] 公 小 鼠 則無 人體暴露量 的0.2倍下未發現致 癌性 不明 陽性 在食蟹猴 無腦畸形 缺 眼畸形 小眼畸形 在兔子 身上則未見致畸胎性[人體 暴露量的0.5-1倍] 針對嚙齒動物的致 癌性研究正在進行 陰性 中 目前體內及體 大 鼠 及 兔 子 [ 人 體 暴 露 外實驗尚未發現致 量] 癌性 陽性 陰性 可通過胎盤 造成小鼠與大鼠 (大鼠及兔子[人體暴露量的 人類 的肝細胞腺瘤與肝 1-1.5倍] 但在大鼠身上曾被 [~1.0] 細胞癌[低於人體暴 報告出現胎兒體重減輕的情 露量] 形[人體暴露量的1.5倍] 蛋白酶抑制劑 Protease inhibitors; PI Atazanavir ( Reyataz ) Darunavir Prezista Indinavir Crixivan B C C 陽性 陰性 極少量/多變 母小鼠的良性肝 的 分別給予大鼠及兔子人體 人類 細胞腺瘤[人體暴露 暴露量的2倍及1倍 量的7.2倍] 不明 陽性 造成雄小鼠的 肝細胞腺癌[人體 暴露量的 倍] 與大鼠的甲狀腺癌 [人體暴露量的0.7-1 倍] 陰性 分別給予大/小鼠及兔子 人體暴露量的0.5倍及0.05 倍 陽性 陰性 極少量通過 最高劑量會造成 胎盤 人 公大鼠的甲狀腺腺 但在大鼠會有多長出的肋 骨[劑量略低於或略高於人 類 瘤[人體暴露量的 體暴露量] 1.3倍] 119

122 抗愛滋 病毒藥物 Lopinavir / Ritonavir Kaletra 複方 Ritonavir Norvir ) Tipranavir ( Aptivus FDA 是否通過胎 懷孕類 盤 [新生兒/母 別 註二 親藥物比值] 長期動物 致癌性研究 動物致畸胎性研究 C 陽性 可通過胎盤 小鼠與大鼠的肝 人類 [0.20 細胞腺瘤與肝細胞 癌[分別給予小鼠及 +/- 0.13] 大鼠人體暴露量的 倍及0.5倍] 陽性 兔子及狗的動物研究未 有致畸胎性發現[人體暴露 量的1倍] 但大鼠在母體毒 性劑量下[lopinavir為人體暴 露量的0.7倍 ritonavir為1.8 倍] 會出現胎兒存活率降 低 體重下降 骨架骨化延 遲及增加骨骼變異性 B 陽性 極少量通過 公小鼠的肝細胞 胎盤 腺瘤與肝細胞癌 人類 [人 體 暴 露 量 的0. 3 倍] 陽性 大鼠在母體毒性劑量下[人 體暴露量的0.3倍] 會出現 early resorption 胎兒體重下 降 骨架骨化延遲及增加發 展變異性 大鼠 [人體暴露 量的0.22倍]出現隱睪症) C 不明 研究進行中 陰性 大鼠在胎兒毒性劑量下 [人體暴露量的0.8倍]出現骨 化減少及體重減輕 進入抑制劑 Entry inhibitors Enfuvirtide Fuzeon B 不會通過胎 盤(依據有限 未做 的人類試驗 資料) 陰性 嵌入抑制劑 Integrase inhibitors Raltegravir ( Isentress C 可通過胎盤 大鼠 研究進行中 [ ] 兔 子[0.02] 陰性 但在大鼠會有多長出的肋 骨[人體暴露量的3倍] 註一 Emtricitabine與tenofovir是固定劑量綜合劑Truvada 複方的成分 註二 美國食品與藥物管理局 FDA 懷孕藥物安全性類別 A 在適當且有良好對照組的懷孕婦女研究中 無法證明在懷孕初期三個月對胎兒 有危險性 且無證據顯示在懷孕較後期有危險性 B 動物生殖研究並無法證明對胎兒具危險性 但是未進行適當且有良好對照組的 懷孕婦女研究 C 尚未判定對人類懷孕的安全性 動物實驗方面 胎兒危險性呈陽性反應或尚未 進行研究 除非對胎兒的潛在效益超過潛在危險性 否則不可使用此藥物 D 根據研究或銷售經驗的不良反應資料 有證據顯示對人類胎兒具有危險性 但 是儘管可能具有危險性 懷孕婦女使用該藥物的可能效益可能可接受 E 動物研究或不良反應報告顯示 懷孕婦女使用該藥物的危險性明顯超過任何可 能的效益 120

123 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 表 6-3 感 染 H I V 懷孕婦女的抗愛滋病毒藥物使用 人 類 懷 孕 期 的 藥 物 動 力 學與毒性資料以及懷孕時的用藥建議 抗愛滋 病毒藥物 核苷酸反轉 錄酶抑制劑 NRTI 懷孕期間的 藥物動力學 懷孕期間使用 藥物的顧慮 懷孕期合理的使用建議 可作為HAART的一部分 通常包 括兩種NRTIs與一種NNRTIs或兩種 NRTIs加上一或多種PIs 可能造成母體與嬰兒粒線 不建議單獨使用一種或兩種NRTIs 體毒性 治療HIV感染 但是在HIV RNA 1,000 copies/ml以及cd4 350cells/ mm3的懷孕婦女 可考慮單獨使用 ZDV來預防生產前後的傳染 建議藥物 無人類致畸胎性證據 證 Lamivudine 實母親與嬰兒有好的耐受 無顯著改變 基於研究與大量經驗 建議將3TC 3TC 註一 性與短期安全性 若同時 不須改變用藥 與ZDV併用列為懷孕婦女的兩種 感染B型肝炎 生產後停 劑量 NRTI基本建議用藥 用此藥可能造成B型肝炎 復發 根據研究與大量的經驗 最好將 ZDV用於懷孕期間之抗愛滋病毒療 無顯著改變 無人類致畸胎性證據 母 法中 除非有明顯毒性 使用stavuZidovudine 不須改變用藥 親與嬰兒都有良好的耐受 dine中 zidovudine與stavudine併 ZDV 註一 劑量 性與短期安全性 用可能會產生拮抗作用 證實對 ZDV產生抗藥性或是此婦女進行之 療程已可完全抑制病毒量 替代藥物 無人類致畸胎性證據 未懷孕者有5-8%會發 生過敏反應 但很少致 死 且通常都是再次投藥 rechallenge 造成 尚不 清楚在懷孕者發生比率 為何 已證實病人若為 HLA-B 5701 為產生過敏 的高風險族群 但是根據 無顯著改變 臺 大 醫 院 的 臨 床 觀 察 和 作為以兩種NRTI為主的HAART之 Abacavir 註一 不須改變用藥 基 因 型 的 研 究 發 現 國 替代性NRTI 註二 劑量 人帶有HLA-B 5701的頻度 很低 <1% 遠低於西方 人 發生符合abacavir 過敏反應定義的機會大約 為0.5% 因此選用此藥 時 應衛教病人相關過敏 症狀 提供藥物警示卡 並且提醒病患發生任何不 良反應時必須儘速與醫療 人員聯絡 作為以兩種NRTI為主的HAART 無顯著改變 同時接受ddI與stavudine Didanosine 之替代性NRTI 只有在無其他替 不須改變用藥 的懷孕婦女有出現乳酸中 ddi 代藥物時才可將ddI與stavudine併 劑量 毒及致死個案被報告 用 121

124 抗愛滋 病毒藥物 懷孕期間的 藥物動力學 懷孕期間使用 藥物的顧慮 第三孕期體內 的藥物濃度略 Emtricitabine 低於產後的濃 無人類致畸胎性證據 註二 度 不需要為 此而增加劑 量 Stavudine d4t 懷孕期合理的使用建議 作為以兩種NRTI為主的HAART之 替代性NRTI 作為以兩種NRTI為主的HAART之 無人類致畸胎性證據 同 無顯著改變 替代性NRTI 只有在無其他替代 時接受ddI與d4T懷孕婦女 不須改變用藥 藥物時才可將d4T與ddI併用 由於 出現乳酸酸中毒 有致死 劑量 可能會產生拮抗作用 勿與ZDV併 的個案病例被報告 用 特殊情況下考慮使用者 Tenofovir 註 二 抗愛滋病毒 藥物 無人類懷孕期 間的研究 懷 孕後期的第一 期研究正在進 行中 無人類致畸胎性證據 在 猴子的研究[人體治療劑 量的2倍]顯示 於母體開 始接受治療的兩個月內 胎兒生長減緩 而且胎兒 骨骼多孔性會降低 人類 尤其兒童 臨床試驗顯 示 長期使用會出現骨骼 礦物質流失過多現象 此 臨床意義尚不明瞭 人體 試驗證實可通過胎盤(臍 帶血中的藥物濃度為母體 的 倍) 若同時感 染B型肝炎 生產後停用 此藥可能造成B型肝炎復 發 人類懷孕期間用藥的資料極為有 限 且顧慮到對胎兒骨骼的可能副 作用 因此只有在仔細考慮過其他 替代藥物後 才可將Tenofovir用作 懷孕婦女HAART的一部分 由於 可能具有腎毒性 因此應定期追蹤 腎功能 懷孕期間的 藥物動力學 懷孕期間的顧慮 懷孕期建議使用的理論根據 過敏反應包括肝毒性 皮 疹 在女性較常見 但在 建議與二種NRTIs一起使用 懷孕時是否毒性會增加則 不清楚 非核苷酸反 轉錄酶抑制 劑 ( NNRTIs ) 建議藥物 Nevirapine 懷孕期間藥物 動力學無顯著 改變 不須改 變藥物劑量 無人類致畸胎性證據 CD4 250 cells /mm 3的婦 女在第一次開始治療時 可能有症狀 發燒 皮 疹 且產生致命肝臟毒 性的危險會略為增加 尚 不清楚懷孕是否會增加此 危險性 122 由於在CD4高的婦女 可能發生 肝毒性機會增加 因此CD4 250/mm 3的懷孕婦女只有在益處明 顯超過危險性時 才可開始使用 nevirapine 使用nevirapine療法期 間時懷孕且有很好耐受性的婦女 可繼續使用此療法 不論其CD4高 低

125 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 抗愛滋病毒 藥物 懷孕期間的 藥物動力學 懷孕期間的顧慮 懷孕期建議使用的理論根據 FDA懷孕類別D 食蟹猴 在懷孕初期三個月時接 受efavirenz 其劑量達到 與全身性人類治療暴露 量相當的血漿濃度時 其生產的20隻幼猴中有3 隻 15% 出現嚴重畸形 無腦畸形 缺眼畸形 唇顎裂 在人類懷孕最 初三個月接觸藥物後 有 5個回溯性及1個前瞻性研 究出現神經管缺陷的病例 報告 相對危險性不明 懷孕初期三個月應避免使用 efavirenz 第一孕期後 在仔細考 慮過其他替代藥物後可考慮使用此 藥 若產後要持續使用此藥物 需 進行避孕 必須告知育齡婦女相關 的危險性與避免懷孕的必要性 由 於避孕方法都有一定的失敗率 因 此有生育能力的婦女應認真考慮使 用其他替代療法 若無其他替代療 法可用 而且分娩後有適當的避 孕方法 則懷孕中期三個月之後 after the second trimester 可以考 慮使用此藥物 特殊情況下考慮使用者 Efavirenz 註 二 在盧安達進 行了小型研 究(13位受試 者 每天一 次 投與600 mg) 發現第 三孕期時血中 最高濃度為未 懷孕時的1.61 倍 資料不足而不建議使用者 Etravirine 抗愛滋病毒 藥物 蛋白酶抑制 劑 PIs 尚無針對懷孕 尚 無 懷 孕 婦 女 的 相 關 資 針對安全性及藥物動力學 尚無足 婦女的研究 料 夠資料建議可用於懷孕婦女 懷孕期間的 藥物動力學 懷孕期間的顧慮 懷孕期建議使用的理論根據 使用蛋白酶抑制劑 PI 曾有高血糖症 糖尿病的 新發或惡化 以及糖尿病 酮酸中毒的報告 尚不清 楚懷孕是否會增加其危險 建議與二種NRTIs一起使用 性 接受PIs的婦女是否會出現 早產的相關資料還有爭議 性 建議藥物 Lopinavir/ ritonavir 針對新的錠劑 無人類致畸胎性證據 在 劑型 研究正 第一期及第二期的實驗中 在進行中 目 証實母親與嬰兒都有良好 前尚無資料 的耐受性與短期安全性 123 針對新的錠劑劑型 研究正在進行 中 目前尚無最佳劑量的結論 部份專家在整個懷孕期使用一般劑 量 2顆錠劑 每日兩次 並且 持續追蹤藥物濃度 (註四)及病毒量 其它專家沿用膠囊之藥物動力學 報告 會在懷孕最後三個月內將劑 量增加至每次3顆錠劑 直至分娩 後 一旦給予錠劑劑型 無法證實藥物 濃度是否足夠時 不建議於懷孕時 使用此藥

126 抗愛滋病毒 藥物 替代藥物 懷孕期間的 藥物動力學 懷孕期間的顧慮 Atazanavir (同時給予 低劑量的 ritonavir) 三項研究顯 示Atazanavir 與ritonavir併 用 懷孕時 的血中濃度 低於未懷孕 者 若同時投 與tenofovir atazanavir的 濃度會再下降 25% 無人類致畸胎性證據 少 量可通過胎盤 臍帶血的 血中濃度平均為母體的 10-16% 學理上的顧慮 間接型膽紅素濃度增加 可能會使新生兒的生理性 高膽紅素血症惡化 不過 在臨床試驗尚未觀察到此 現象 Indinavir (同時給予 低劑量的 ritonavir) 兩個包含18名 婦女的研究顯 示 一天接受 三次indinavir 800 mg 雖然 HIV RNA仍可 被抑制 但是 藥物濃度在懷 孕期間明顯 地低於分娩 後 一項研究 指出 一天 接受兩次400 mg的indinavir 和100 mg的 ritonavir 82%的婦女可 達理想的血中 最低濃度 Ritonavir 第一期與第二 期的研究顯 示 懷孕期間 產生的濃度低 於分娩後 懷孕期建議使用的理論根據 可用作懷孕婦女HAART中 蛋白 酶抑制劑的替代用藥 應同時使用 低劑量的ritonavir以加強效果 可 一天投與一次 對於未使用過且無 法忍受ritonavir的病人 儘管尚無 足夠資料證實有效性 可考慮單用 atazanavir 每天一次400 mg 若同 時投與tenofovir atazanavir必須與 低劑量ritonavir合併使用 無人類致畸胎性證據 學 理上的顧慮 間接型膽紅 素濃度增加 可能會使新 生兒的生理性高膽紅素血 可用作懷孕婦女HAART中 蛋白 症惡化 但此藥經胎盤傳 酶抑制劑的替代用藥 送量很小 懷孕期間不 建議使用未加強的indinavir 由於懷孕期間單獨使用時產生的濃 在懷孕婦女使用full dose 度低 因此建議與第二種PI併用 的經驗很少 曾被併用於 以低劑量ritonavir做為 加強劑 以低劑量ritonavir加強第 來增加第二種PI的濃度 二種PI之HAART中 資料不足而不建議使用者 Darunavir (同時給予 低劑量的 ritonavir) 懷孕期間的安全性與藥物動力學資 尚無針對懷孕 尚無懷孕婦女的用藥經驗 料不足 因此不建議懷孕期間使 婦女的研究 用 Tipranavir (同時給予 低劑量的 ritonavir) 懷孕期間的安全性與藥物動力學資 尚無針對懷孕 尚無懷孕婦女的用藥經驗 料不足 因此不建議懷孕期間使 婦女的研究 用 124

127 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 抗愛滋病毒 藥物 進入抑制劑 懷孕期間的 藥物動力學 懷孕期間的顧慮 懷孕期建議使用的理論根據 資料不足而不建議使用者 Enfuvirtide 懷孕期間的安全性與藥物動力學資 尚無針對懷孕 尚 無 懷 孕 婦 女 的 使 用 經 料不足 因此不建議懷孕期間使用 婦女的研究 驗 此藥物 嵌入抑制劑 資料不足而不建議使用者 Raltegravir 懷孕期間的安全性與藥物動力學資 尚無針對懷孕 尚 無 懷 孕 婦 女 的 使 用 經 料不足 因此不建議懷孕期間使用 婦女的研究 驗 此藥物 註一 Z idovudine與lamivudine都是固定劑量綜合劑combivir 的成分 Zidovudine lamivudine與abacavir都是固定劑量綜合劑trizivir 的成分 註二 Emtricitabine與tenofovir都是固定劑量綜合劑Truvada 複方的成分 註三 相 較於以PI為主的HAART療法 三種NRTI療方 包括abacavir 在愛滋病毒治療 上的功效較差 只有在不能使用以NNRTI或PI為主的HAART療法時 例如 因嚴 重的藥物交互作用 才可使用三種NRTI療方 現正有一個籌畫中的研究 將以 HIV RNA低於55,000 copies/ml的懷孕婦女為對象 評估使用zidovudine/lamivudine/ abacavir這種藥類縮減療方 class-sparing regimen 的功效 註四 目 前台灣尚不能進行HAART相關藥物的體內濃度 125

128 表 6-4 為減少母子垂直感染, 感染 HIV 懷孕婦女的抗愛滋病毒藥物使用 臨床情況與使用建議 ( 情況一 ) 感染 HIV 且處於孕齡婦女, 仍未懷孕但已需開始抗愛滋病毒藥物治療 1. 若未決定或不預期懷孕之婦女, 應採行適當之避孕措施 2. 依照本指引第一章, 開始抗愛滋病毒藥物治療 3. 避免在生育年齡婦女使用可能會造成畸胎的藥物 ( 如 EFV), 除非能確定病人有適當的避孕措施 使用 EFV 前要確定病人未懷孕 ( 情況二 ) 感染 HIV 且已接受抗愛滋病毒藥物治療的婦女懷孕了 1. 若不預期懷孕之婦女, 應與醫師討論溝通後, 決定施行人工流產或繼續孕程 2. 如果治療效果良好且能有效控制病毒者, 應繼續使用抗愛滋病毒藥物治療 但應避免在懷孕前 3 個月使用能會造成畸胎的藥物 ( 如 EFV) 或使用有可能產生明顯副作用的藥物 ( 如 d4t/ddi 的組合 ) 3. 如果孕婦的病毒量未在測不到的範圍時, 建議應進行病毒抗藥性測試 ( 檢體可送疾病管制局研究檢驗中心檢測, 此項檢驗不需另行付費 ) 註一 4. HIV 感染婦女若在懷孕三個月後才確認懷孕, 則應繼續接受治療 懷孕三個月後, 只要可能, 都應將 ZDV 用作分娩前抗愛滋病毒藥物治療的一部分 5. 接受抗愛滋病毒治療的 HIV 感染婦女, 若在懷孕初期三個月內確認懷孕, 應告知她們在此階段使用抗愛滋病毒治療的助益與可能危險性, 並應考慮繼續治療 若決定在懷孕初期三個月內中斷治療, 則所有的藥物都應同時停用, 懷孕滿三個月後應立刻恢復使用, 所有藥物須同時開始, 以免產生抗藥性 6. 若孕婦在接近生產前, 血中病毒量仍大於 1,000 copies/ml, 則應安排在第 38 週進行剖腹產 7. 所有感染 HIV 的懷孕婦女不論是否接受抗愛滋病毒藥物治療, 或其分娩前 HIV RNA 數目多少, 生產過程均應使用 ZDV 持續靜脈注射, 且持續口服其他抗愛滋病毒藥物治療 8. 新生兒須在出生後 6-12 小時內使用 ZDV, 進行為期 6 週之預防性治療 ( 情況三 ) 感染 HIV 但尚未開始陣痛的懷孕婦女, 之前未接受過抗愛滋病毒藥物治療, 或曾接受抗愛滋病毒藥物治療, 但現在未服藥者 1. 若不預期懷孕之婦女, 應與醫師討論溝通後, 決定施行人工流產或繼續孕程 2. 若擬繼續孕程, 建議所有懷孕婦女應接受避免母子垂直感染之預防性治療 ( 可參考表 6-1), 並依據婦女自身狀況, 評估產後是否持續進行抗愛滋病毒藥物治療 (1) 若病患經評估需立即開始 HAART, 即便是在第一孕期, 仍應盡早開始投藥, 並使用完整之抗愛滋病毒藥物治療 ( 請參考本指引第一章 ) (2) 若病患未曾治療過, 經評估仍不需要治療, 但是為了避免垂直感染而進行預防性治療時, 可考慮將治療延至懷孕 週後才開始 (3) 曾接受過抗愛滋病毒藥物治療, 但現在未服藥者, 應先取得孕婦之前治療的紀錄, 包括曾經使用過的抗愛滋病毒藥物種類, 評估依照病人自身狀況, 目 126

129 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 前是否需要 HAART 若需治療, 應依據孕婦之前的治療史以及抗愛滋病毒藥物測試的結果, 選擇最適合的抗愛滋病毒藥物組合 3. 建議在治療開始前先進行病毒抗藥性測試註一, 治療中若發現病毒抑制效果不如預期, 也應進行抗藥性測試註一 4. 預防性治療的原則 ( 可參考表 6-1): (1) 於第一孕期中, 避免使用可能會造成畸胎的藥物 ( 如 EFV) 或使用有可能對母體產生明顯副作用的藥物 ( 如 d4t/ddi 的組合 ) (2) 只要可能, 都應將 ZDV 用作分娩前抗愛滋病毒藥物治療的一部分 (3) 若孕婦的 CD4 > 250 cells/mm 3, 不建議使用 nevirapine 作為藥物組合的一部分, 除非能確定服藥的好處明顯高於可能嚴重肝功能惡化的危險 (4) 生產中持續使用 HAART( 生產過程均應使用 ZDV 持續靜脈注射, 且持續口服其他愛滋病毒藥物 ) 5. 若孕婦在接近生產前, 血中病毒量仍大於 1,000 copies/ml, 則應安排在第 38 週進行剖腹產 6. 新生兒須在出生後 6-12 小時內使用 ZDV, 進行為期 6 週之預防性治療 7. 針對未曾接受或曾接受過抗愛滋病毒藥物治療後來停藥, 但之前婦女本身狀況尚不需 HAART 者, 生產完後應再評估一次, 若仍不需治療, 可以考慮停止抗愛滋病毒治療 若藥物中含有半衰期較長的 NNRTI, 在停用 NNRTI 後, 應將其 NRTI 延長使用 7 天再停 ( 依照有限的臨床資料 ) ( 情況四 ) 感染 HIV, 但之前未接受過治療, 現在已經開始陣痛的婦女 有幾種有效的療方包括 : 1. ZDV 治療 (1) 孕婦分娩期靜脈注射 ZDV (2) 新生兒建議須在 6-12 小時內使用 ZDV, 為期 6 週之預防性治療 ; 2. ZDV 加上單一劑 nevirapine 治療 (1) 孕婦分娩期靜脈注射 ZDV, 在陣痛開始時給予口服 nevirapine 200mg 及 3TC 300mg, 且產後持續服用 ZDV+3TC 7 天, 以降低日後產生 NVP 的抗藥性機會 (2) 新生兒出生 48 小時給予口服一劑 nevirapine(2mg/kg), 加上 ZDV 為期 6 週之預防性治療 3. ZDV 加上其他藥物治療 (1) 孕婦分娩期靜脈注射 ZDV (2) 新生兒建議須在 6-12 小時內使用 ZDV, 為期 6 週之預防性治療, 有些臨床醫師會在 ZDV 以外加上其抗愛滋病毒藥物, 但是對新生兒適當的劑量以及此治療方式是否能更有效降低垂直感染的發生仍不清楚, 請先諮詢小兒科醫師 (3) 生產後, 產婦應立即接受適當的評估 ( 例如,CD4 與 HIV RNA 複製數目 ), 來決定是否須接受抗愛滋病毒藥物治療以維護自身的健康 ( 情況五 ) 懷孕或生產期間未接受抗愛滋病毒藥物治療的婦女所生的嬰兒 1. 新生兒應接受 6 週的 ZDV 預防療法, 應儘早開始給予 ZDV, 最好在出生後 6-12 小時內投與 2. 有些臨床醫師會在 ZDV 以外加上其抗愛滋病毒藥物, 但是對新生兒適當的劑量 127

130 以及此治療方式是否能更有效降低垂直感染的發生仍不清楚, 請先諮詢小兒科醫師 3. 嬰兒應儘早進行診斷性檢測, 若感染 HIV, 就可儘早開始治療 4. 生產後, 產婦應立即接受適當的評估 ( 例如,CD4 與 HIV RNA 複製數目 ), 來決定是否須接受抗愛滋病毒藥物治療以維護自身的健康 註一 : 懷孕婦女抗藥性檢測請送疾病管制局研究檢驗中心 ( 聯絡電話 : 轉分機 414) 進行檢驗, 送驗注意事項及送驗單請見附錄 1-3 及 1-4 註二 : 治療選擇與建議的討論應屬非強制性, 是否使用抗愛滋病毒藥物治療的最後決定權在於婦女本身 不接受 ZDV 或其他藥物治療的決定, 不應造成懲罰性動作或剝奪其醫療照護權益 因此若有想要減少胎兒暴露於其他抗愛滋病毒藥物的婦女, 以及因為在懷孕期間選擇只接受 ZDV 來降低生產前後傳染的婦女, 不應未使用高效能抗愛滋病毒治療而拒絕讓她們使用 ZDV 註三 : ZDV 注射劑量 : 2 mg/kg 靜脈滴注超過一小時, 接著以 1 mg/kg/hour 持續滴注直至生產 註四 : 嬰兒使用 ZDV 的劑量 : 妊娠若小於 35 週, 生後可使用 1.5 mg/kg/dose 靜脈注射, 或是每 12 小時口服一次 2 mg/kg/dose 若出生時 30 週, 出生後滿兩週大可改為相同劑量每 8 小時口服一次 若出生時 <30 週, 需待出生後滿四週大才改為相同劑量每 8 小時口服一次 註五 : 單一劑量 NVP 使用法 : (1) 母親 : 開始生產時口服 NVP 200 mg (2) 嬰兒 : 若母親生產時有服用 NVP, 嬰兒出生後 2-3 天大時口服投與一次 NVP 2 mg/lg; 若母親生產時未服用過 NVP, 嬰兒出生後可立即投與 NVP 128

131 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 表 6-5 選 擇 適 當 的 生 產方式以降低生產前後HIV傳染的建議 情況一 於懷孕後期 約懷孕36週後 就診的HIV感染婦女 已知感染HIV但未 接受抗愛滋病毒藥物治療 而且其HIV RNA濃度與淋巴細胞分類還在測 定中 但生產之前不太可能得到結果 1. 應 詳細討論治療選擇 該婦女應開始抗愛滋病毒藥物治療 至少包括PACTG 076之三階段式ZDV療法 應告知該婦女 擇期進行剖腹產可能可以降低其 新生兒的感染風險 同時也應告知其剖腹產相關的危險性增加 包括術後感染 發生率 麻醉危險性與其他手術風險的升高 2. 若選擇進行剖腹產 根據現有最好的臨床資料 應將手術時間排在懷孕第38週 時 進行擇期剖腹產時 該婦女應在手術前3小時開始接受持續的ZDV靜脈輸 注 其新生兒在出生後應接受6週的ZDV治療 在她的病毒量與淋巴細胞分類結 果出來時 應儘快與她討論生產後是否繼續或開始高效能抗愛滋病毒治療 3. 剖腹產時建議使用預防性抗生素 4. 一旦獲知產婦的CD4及血中病毒量 應立即與產婦討論生產後是否要繼續使用 抗病毒藥物或是開始HAART 情況二 在懷孕後期三個月就已經開始接受產前照護的HIV感染婦女 正接受高 效能抗愛滋病毒治療 並有預期之病毒下降反應 但在懷孕第36週時 HIV RNA濃度仍超過1,000 copies/ml 1. IV RNA濃度適度降低時 應繼續接受目前的高效能抗愛滋病毒治療 2. 應告知該婦女 雖然她對抗愛滋病毒藥物治療有反應 但生產前她的HIV RNA 濃度不太可能降到1,000 copies/ml以下 因此 擇期進行剖腹產可能可以預防 分娩期的HIV傳染 同時也應告知其剖腹產的危險性增加 包括術後感染發生 率 麻醉危險性與其他手術風險的升高 3. 若 她選擇進行剖腹產 根據現有最好的臨床資料 應將手術時間排在懷孕第 38週時 而且應在手術前至少3小時開始進行ZDV靜脈輸注 手術之前與之後 應儘可能繼續遵照計畫使用抗愛滋病毒藥物 嬰兒出生後應接受6週的ZDV治 療 4. 剖腹產手術前後 應儘可能維持使用其他抗病毒藥物 5. 剖腹產時建議使用預防性抗生素 6. 應向該婦女強調產後繼續接受治療對其本身健康的重要性 情況三 接受高效能抗愛滋病毒治療的HIV感染婦女 在懷孕第36週時 血中之 HIV RNA已偵測不到 1. 應告知該婦女 在其HIV RNA維持在無法偵測的低濃度下 生產前後的HIV傳 染風險相當低 即使是經產道生產 也只有2%或更低 進行擇期剖腹產是否 可以進一步降低此風險 目前並沒有資訊可供評估 2. 剖腹產出現併發症的危險性大於經產道生產 而這些危險性必須與此情況下進 行剖腹產的未定助益取得平衡 129

132 情況四 已安排日期進行剖腹產 但因提早發生陣痛或羊膜破裂而就診的HIV感 染婦女 1. 應立即開始進行靜脈注射ZDV 因為該婦女已經開始陣痛或羊膜破裂 2. 若陣痛進展快速 則應讓該婦女經產道自然生產 3. 若子宮頸開的不多 且預期陣痛還會持續相當長的時間 有些醫生可能會選擇 給予初始劑量的ZDV靜脈注射 並進行剖腹產來縮短羊膜破裂的時間以及避免 經產道生產 其他醫生則可能會開始使用催產素來增強收縮 加速生產 4. 若讓該婦女繼續自然分娩 應儘可能避免使用頭皮電極與其他侵入性監測與輔 助生產 5. 新生兒出生後應接受6週的ZDV治療 註一 應盡量避免人工羊膜破水或是使用侵入性監測 除非有產科上的考量且穿刺 或是監測距離生產時間極短 註二 除非是特殊緊急狀況 不然應盡量避免使用產鉗或是真空吸引器輔助生產 註三 使用蛋白酶抑制劑或是Efavirenz的婦女 若出現子宮無力導致產後大量出血 時 應避免使用methergine 除非無法取得其他替代用藥且使用methergine的 好處多過其潛在風險 若需使用methergine 應儘可能使用最低劑量和最短 療程 130

133 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 附 錄 6-1 疾 病 管 制 局 預防愛滋母子垂直感染藥品申領要點 一 說明 愛滋孕婦及其新生兒所需預防母子垂直感染藥品 由疾病管制局免費提供 以 提升其醫療品質 降低母子垂直感染機率 是項藥品之管理申領及核銷適用本作業 要點之規範 二 本項規範之藥品含 1. Zidovudine注射劑型 商品名 Retrovir infusion 10mg/ml 20ml/vial 2. Nevirapine口服液 商品名 Viramune oral suspension 10mg/ml 240ml/bot 3. Lamivudine口服液 商品名 3TC oral solution 10mg/ml 240ml/bot 4. Zidovudine口服液 商品名 Retrovir syrup 10mg/ml 240ml/bot 三 前項藥品由本局核配本局各分局備用 並統籌藥品調度 受理轄內愛滋病指定 醫院藥品申領與核銷 四 各 愛滋病指定醫院因應收治孕婦愛滋個案或其新生兒 需使用預防性治療藥 品 請填具申請表 附件1 向本局各分局領用 五 申領本局預防母子垂直感染藥品 不得向中央健康保險局重複申報藥品經費 六 本項藥品一經使用後 須向本局提出核銷 核銷表格如附件2 七 Z idovudine注射劑型係專案進口藥品 使用時需請病患填寫同意書 附件 3 於核銷時一併檢附 131

134 6-1 1 Zidovudine Retrovir infusion 10mg/ml 20ml/vial Lamivudine 3TC oral solution 10mg/ml 240ml/bot Zidovudine Retrovir syrup 10mg/ml 240ml/bot Nevirapine Viramune oral suspension 10mg/ml 240ml/bot 1 6 (02) #5039 林孜懿 2 22 (03) # (04) # (06) # (07) # (03) # 羅宇君 132

135 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 Zidovudine Retrovir Infusion 10mg/ml 20ml/vial Lamivudine 3TC oral solution 10mg/ml 240ml/bot Zidovudine Retrovir syrup 10mg/ml 240ml/bot Nevirapine Viramune oral suspension 10mg/ml 240ml/bot Lot : Exp: Lot : Exp: Lot : Exp: Lot : Exp: 133

136 6-1 3 HIV 134

137 第七章 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 第七章 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 前 言 自從開始使用含蛋白酶抑制劑之高效能抗愛滋病毒治療 HAART 感染愛 滋病毒孩童的死亡率下降了百分之七十 也因為HAART的使用 因免疫力低下所 造成的伺機性感染也大幅降低 然而即使在母子垂直感染防治之下 仍有小於百分 之二的嬰兒會得到感染 如何讓這些嬰兒能夠儘早診斷出HIV感染並妥善追蹤 以 儘早開始使用HAART來改善預後 亦是我們須共同努力的地方 指引中的前半部 分主要是針對可能或是已確定感染HIV婦女所生的寶寶 建議應何時追蹤 使用哪 些檢驗方法 如何照護 哪些情況可以確定寶寶得到HIV感染 哪些情況可以排除 寶寶得到感染等 後半部則提到在一般照護上應注意的事項 希望此篇介紹 能共 同提升我國照顧疑似愛滋寶寶之醫療品質 孕 婦 與新生兒追蹤原則 一 針對分娩前後嬰兒可能的HIV暴露並進而採取防護 如何儘早得知母親的狀況 是其關鍵因素 1. 對 懷孕初期的婦女 應全面性推動產前諮詢及自願性HIV篩檢 甚至採用 opt-out 設定所有懷孕婦女皆參加諮詢及篩檢 不同意者再簽署文件選擇退 出 的方式 臺灣地區目前採行opt-in 同意參加者簽署同意書選擇加入 的方式 2. 若此孕婦是感染HIV的高危險群 危險活動持續 即使懷孕初期的HIV篩檢 為陰性 懷孕的最後三個月內建議再次檢測HIV 時間點以懷孕週期小於36 週為佳 3. 若是產婦即將臨盆 但是並不清楚她是否感染HIV 應立即對產婦做HIV快 速篩檢 來決定分娩期間是否要使用抗愛滋病毒藥物來預防母子垂直感染 4. 若是已經分娩完畢 並不清楚產婦是否感染HIV 而且生產前或生產中並未 135

138 檢驗 HIV 時, 應在生產後盡速使用快速篩檢來檢驗產婦, 來決定是否要給予 嬰兒抗愛滋病毒藥物 5. 若是已經分娩完畢, 並不清楚產婦是否感染 HIV, 且無法完成產婦之快速篩 檢來協助決定是否給予抗愛滋病毒藥物來預防母子垂直感染時, 臨床醫師應 盡速使用快速篩檢來檢驗嬰兒, 以決定是否要給予嬰兒抗愛滋病毒藥物 6. 在國外肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jirovecii pneumonia) 好發於一歲以內的愛滋寶寶, 特別是 3-6 個月大時, 因此美國兒科醫學會建議針對疑似愛滋寶寶, 在 4-6 週大時便應考慮開始使用 Trimethoprim/sulfamethoxazole 進行預防, 直至嬰兒確定未受到 HIV 感染 不過在台灣, 肺囊蟲肺炎極為少見, 即使是感染 HIV 的病人, 巨細胞病毒的發生率也遠較肺囊蟲肺炎常見, 因此在台灣針對疑似愛滋寶寶, 並未建議常規使用 Trimethoprim/sulfamethoxazole 進行預防 HIV 快速篩檢 1. 針對即將臨盆或剛生產完的產婦, 而且不清楚產婦是否感染 HIV 時, 應使用 HIV 快速篩檢來檢測母親或新生兒, 以決定是否需要給予嬰兒抗愛滋病毒藥 物 2. 所有提供生產服務的醫療院所, 應備有及了解如何使用快速篩檢, 以應付緊急狀況 97 年 1 月 18 日行政院衛生署署授疾字第 號公告, 將 嬰兒其生母查無孕期人類免疫缺乏病毒檢查報告或診治醫師認為有檢查必要者, 納入有接受人類免疫缺乏病毒檢查必要者之範圍 診治醫師對於下列新生兒, 如病歷或孕婦健康手冊查無孕期 HIV 檢查報告者之新生兒, 靜脈毒癮者 無法確認生父者之新生兒及棄嬰等, 可依此公告要求新生兒的法定代理人生父 生母或適格法定代理人簽具同意書 若不願簽署, 衛生主管機關可依 人類免疫缺乏病毒傳染防治及感染者權益保障條例 第 15 條第 1 項第 5 款規定, 列為接受人類免疫缺乏病毒檢查必要之範圍, 違反者得依 23 條第 1 項處新台幣 3 萬元以上 15 萬元以下罰鍰, 以保障新生兒權益 3. 快速篩檢是檢測 HIV 抗體, 依據廠牌, 其結果在數分鐘至一小時內會有報告 呈現, 但是只能作為篩檢的工具, 即使快速篩檢陽性, 後續仍有賴西方墨點 法來確認是否感染 HIV 136

139 第七章 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 新生兒之愛滋病毒感染試驗 1. HIV p24 抗原檢測法 : 目前並不建議使用於嬰兒身上, 因為其敏感度及特異度皆較 HIV 病毒檢測 差 2. HIV DNA PCR: HIV DNA PCR 是目前有使用預防性治療來減少母子垂直感染的國家, 較偏好的檢驗方式 原因是 HIV DNA PCR 測量的是週邊血之單核球細胞內嵌入之 proviral DNA, 可能較 RNA PCR 不受預防性治療之影響 但此法在 subtype B 表現佳, 在 non subtype B 就沒有 RNA PCR 來得好 出生 48 小時內, 單一次 HIV DNA PCR 之敏感度低於 40%, 但是 2-4 週大時檢測, 其敏感度高於 90% 在一項大型調查中, 發現感染的嬰兒在出生 48 小時內,HIV DNA PCR 陽性的比率為 38%, 在出生後一週內再次檢測, 敏感度並未增加, 但是出生後第二週時, 敏感度大幅上升, 陽性率高達 93% 出生 28 天大時,DNA PCR 之敏感度達 96%, 而特異度達 99% 3. HIV RNA PCR..在出生後一週內的敏感度為 25-40%, 出生後 2-3 個月內的敏感度為 % HIV RNA PCR 檢測的好處是檢測 non-subtype B 時, 較 HIV DNA PCR 敏感 另一好處是依據 RNA 數值的大小, 可反應 HAART 的成效, 用以決定治療方向 但是若母親生產前使用高效能抗愛滋病毒治療, 或嬰兒使用抗愛滋病毒藥物來預防母子垂直感染, 是否會影響到 HIV RNA PCR 檢測的敏感度, 目前尚未有定論 4. HIV 病毒培養.. 其敏感度相近於 HIV DNA PCR, 但是培養的技術較為複雜, 價格也較為昂 貴 此外, 檢驗報告常需二個星期以上才能出來 137

140 疑似愛滋寶寶之診斷方法 請參考疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 ( 附錄 7-1).. 1. 由於 18 個月大以下的嬰兒, 體內留有母親經胎盤而來的 HIV 抗體, 因此診斷 需倚賴 HIV 病毒之檢測 (virologic assays), 如 HIV DNA PCR 2. 對於可能或是已確定感染 HIV 婦女所生的寶寶,HIV 病毒之檢測 (PCR) 時程 應分別為 : 出生 48 小時內 1-2 個月大 及 4-6 個月大時 (14-21 天的檢查排程 台灣因考慮坐月子間襁褓新生兒出門不易, 故無建議 ) 3. 不可使用臍帶血來檢驗, 因為可能會受到母親血液的污染 4. 嬰兒使用 ZDV 單一藥物來預防母子垂直感染, 在 PACTG 076 試驗中, 並未延 遲 HIV 培養的結果, 也不影響 HIV 病毒檢測之敏感度 5. 小於 6 個月的嬰兒,HIV 病毒之檢測 (PCR) 若是陽性, 可用以確診感染 但 是第一套檢體陽性時, 須盡速採取第二套檢體再做一次 PCR, 兩套檢體皆為 陽性時, 方可確診 6. 出生 48 小時內, 若是 PCR 陽性, 應為子宮內感染 (intrauterine infection), 而 非產程中受到感染 (intrapartum infection) 7. 在 月大時, 檢驗 HIV 抗體, 若兩次抗體皆呈陰性, 代表抗體陰轉 (seroreversion), 可確定嬰兒未受到 HIV 感染 8. 對大於 18 個月的嬰幼兒, 可使用 HIV 抗體檢測, 若是抗體陽性, 需加做西方 墨點法, 後者也陽性便可確診 HIV 感染 疑似愛滋寶寶之其他照護 1. 由於 HIV 病毒可存在於母乳中, 已被證實 HIV 可藉哺餵母乳傳播給寶寶, 因 138

141 第七章 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 此應該教育感染愛滋病毒的婦女不要哺餵母乳, 應以嬰兒奶粉替代 2. 針對疑似愛滋寶寶, 在尚未確診感染 HIV 之前, 平常的照護與一般嬰兒無異, 可以正常的擁抱或洗澡 嬰兒的鼻咽分泌物可用一般的衛生紙處理, 照一般方式丟棄即可 只要不含血液成分的分泌物, 居家的環境清潔照平常的方式即可, 並不需要戴手套處理 若是含血液的分泌物噴濺到環境物體上, 須先戴手套 ( 可用重複使用的手套 ) 去除較大的有機物, 小的有機物可不戴手套直接以衛生紙清除, 最後以 1:10 稀釋後的漂白水擦拭物體表面, 手套脫除後仍應確實洗手 3. 針對疑似愛滋寶寶的疫苗接種, 在尚未確診感染 HIV 之前, 其接種時程與疫苗種類與一般嬰兒無異 即使是確定感染 HIV 的嬰兒, 只要沒有症狀 免疫力未低下, 皆應該接種所有的不活化疫苗 麻疹 德國麻疹 腮腺炎疫苗 水痘疫苗及卡介苗 疑似愛滋寶寶的篩檢時辰表近似於疫苗接種時程, 可在接種當天就診時一併檢驗 HIV 疑似愛滋寶寶的家人, 若免疫力正常, 也應按時接種水痘或麻疹 德國麻疹 腮腺炎等活性疫苗, 疫苗中的病毒並不會由接種者傳染給嬰兒, 反而可因家人免於感染而間接保護寶寶 4. 疑似愛滋寶寶應在出生後給予 ZDV 口服六週, 並按時追蹤, 若在追蹤過程 中, 證實感染 HIV 後, 應立即停用預防性的 ZDV, 轉而使用 HAART 139

142 附錄 7-1 疑似愛滋寶寶篩檢作業 附錄一 注意事項 : 1. 請以 EDTA 或非 heparin 抗凝血試管 ( 紫頭管 ) 採檢全血 3-5ml 4 低溫 24 小時內送驗 2. 疑似愛滋寶寶, 出生 6-12 小時內應給予預防性投藥, 至少治療 6 週 3. 確診陽性個案應即停止預防性投藥, 轉介愛滋病指定醫院並施予完整抗病毒治療 以上治療請參照 愛滋病檢驗及治療指引 PCR ELISA/PA 均 PCR 判讀 ELISA 結果備查 PCR 陽性 PCR 判讀 PCR 陽性 通報 PCR 陰性 PCR 陰性 PCR PCR 陰性 判讀 PCR 陽性 PCR 判讀 PCR 陽性 通報 PCR PCR 陰性 判讀 PCR 陰性 ELISA/PA 或抗體合格檢驗單位 PCR 陽性 PCR PCR 陰性 判讀 PCR 陽性 通報 排除感染 ELISA/PA 陰性 判讀 ELISA/PA 複查 ELISA/PA 陰性 判讀 ELISA/PA 陽性 ELISA/PA 或抗體合格檢驗單位 ELISA/PA 陰性 判讀 ELISA/PA 陽性 排除感染 ELISA/PA 陰性 判讀 ELISA/PA 複查 Western-blot 驗 W.B. 陽性判讀 通報 W.B. 陰性或未確定 轉介指定醫院由臨床專業醫師判斷 140

143 第七章 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 參考文獻 1. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection Feb, 23, American Academy of Pediatrics. Human Iuumnodeficiency Virus Infection. In Red Book 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 28 th Ed. Elk Grove Village, IL,

144 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 前言 相較於成年人, 兒童之愛滋病毒感染較少見 據衛生署 2009 年 12 月的統計, 本國籍感染愛滋病毒的人數已達 18,378 人, 當中 19 歲以下的人佔 2.58%,9 歲以下只佔 0.22% 兒童愛滋病毒感染主要發生於兩種情形, 一種是青少年因危險性行為而遭愛滋病毒感染 另一種則是母子垂直感染 母子垂直感染是兒童愛滋病毒感染新病例的主要來源 過去幾年, 由於靜脈藥物毒癮患者的增加, 導致國內年輕女性感染愛滋病毒的患者增加, 也導致母子垂持感染愛滋病毒的情況增加 最近幾年, 由於減害計畫 懷孕婦女免費篩檢與預防性投藥等防治措施的成功, 母子垂直感染愛滋病毒的數目已有所減少 台灣衛生署疾病管制局, 自民國 94 年開始對懷孕婦女全面篩檢愛滋病毒 2005 與 2006 兩年皆篩檢出大約 30 名已經感染愛滋病毒而不自知的孕婦 再加上原本已知感染愛滋病毒的個案, 台灣每年大約有 50 名以上新生兒是由有愛滋病毒感染的媽媽所生 這些個案大部份已接受預防性投藥等措施, 未能有效預防的母子垂直感染人數已經減少很多, 粗估目前國內的母子垂直感染比率大約是 6% 左右, 仍有進步的空間 另一方面, 隨著社會風氣的開放與網路交友的普及等因素, 青少年發生危險性行為的機會增加且年齡提早, 未來青少年感染愛滋病毒的情形有可能逐漸增加 對於感染愛滋病毒的兒童, 尤其是經由母子垂直感染的新生兒, 他們有關愛滋病毒感染的診斷 臨床表現 與藥物治療都與成年人有所不同, 特別值得注意 小兒愛滋病的臨床表徵 小兒感染愛滋病毒和成人感染最大的不同, 在於潛伏期較短, 常見的臨床症狀 不同, 以及預後較差 一般而言, 感染愛滋病毒的嬰幼兒, 其 CD4 淋巴球數的降低及與愛滋病毒相關 的疾病進展都比成年患者要快 [1] 成人愛滋病研究顯示, 愛滋病毒感染的早期, 病 毒即持續進行大量繁殖 ; 在垂直感染的愛滋病毒感染也有類似情況, 只是時間上更 142

145 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 不利於嬰幼兒 病毒量上升更快速 而達高峰值後下降更緩慢[2-4] 因母子間垂直感染愛滋病毒的小兒 大約20%在出生後數個月內就有嚴重的臨 床症狀 且病情進展甚快 患者快速死亡[5] 其餘患童病程進展較慢 每年約有 10%發病 平均發病年齡在3-5歲之間 平均可存活至9-10歲[6-8] 愛滋病患童常見的臨床症狀和成人不同 表8-1 嬰兒期即發病的患童 常 併發肺囊蟲肺炎 死亡率很高 平均存活1-4個月[5] 其他常見的症狀 包括 消 耗症 wasting syndrome 及腦病變 相反地 較晚發病的患童 常見的症狀 包 括 反覆性細菌感染 全身淋巴腺腫大 肝腫大 淋巴性間質性肺炎 lymphocytic interstitial pneumonitis 耳下腺腫大等等 此外 仔細評估中樞神經功能對小兒 愛滋病患相當重要 因為90%以上愛滋病童會出現或多或少的神經學異常 發病的 孩子當中高達60%表現出進行性腦病變 而成人愛滋病患常見的卡波西氏肉瘤 淋 巴瘤及中樞神經的伺機性感染則較少見 至於孩童及成人愛滋病患都很常見的表 現 包括 非中樞神經的伺機性感染 如肺囊蟲肺炎 神經學異常 慢性或反覆性 濕疹 皮疹(exanthema) 腹瀉 發燒 瀰漫性腺體病變 心肌病變[5,8] 診 斷 成人愛滋病的診斷主要依賴抗體檢驗 有愛滋病毒抗體就是有感染 不過新生 兒到18個月以前都可能有可母親的愛滋病毒抗體 抗體檢驗無法區分抗體來自母親 或小孩本身 所以小孩有抗體不代表有愛滋病毒感染 一歲以前要診斷愛滋病毒感 染必須靠病毒學檢驗 包括HIV DNA PCR 聚合酶鏈鎖反應 HIV RNA測定 病 毒培養等 愛滋病毒帶原的產婦所生的寶寶若是受到感染 大多數病童都可以在一 個月時確定 到六個月大以前幾乎都已經診斷出來了[9] 問題是 很多帶原的產婦 並不知道自己已經受到感染 而是在孩子發病後追溯源頭才發現母親帶原 因此 早期篩檢出被感染的孕婦 是預防愛滋病毒垂直感染及早期診斷愛滋病童的關鍵 [10] 愛滋病帶原的產婦所生的寶寶應在出生後2週內 最好在出生48小時內 1-2 個月及3-6個月大時進行HIV病毒的檢測 一但出現陽性的結果 就要馬上進行第二 次的檢驗 如果在兩次不同時間的血液檢體均呈現陽性 即表示此嬰兒已被感染 143

146 另外 考慮到母血污染可能造成檢驗上的偽陽性 不建議採新生兒的臍帶血來進行 是否有愛滋病毒感染的檢驗 HIV DNA PCR在出生48小時的敏感性為38% 但在出 生二週後 此檢驗敏感性可達93% 而在出生後一個月時 敏感性與特異性可高達 96%與99% HIV RNA PCR與HIV病毒培養亦具類似的結果[11] 在出生48小時內即 呈現病毒陽性者 常表示此嬰兒是在懷孕期間即感染 應停止預防性治療而接受較 積極之完整抗愛滋病毒治療 若出生48小時內病毒檢驗為陰性者 可考慮在出生後 1-2月時重複檢驗 此時敏感度將可大為提升 如果嬰兒非母乳哺育 在滿月以後有兩次陰性HIV DNA PCR檢測結果 且其中 至少一次在4個月大後採檢為陰性 則此嬰兒原則上可排除HIV病毒感染 不過仍 建議在12個月大時追蹤HIV抗體是否陰轉(ELISA等方法) 做最後確認 若大於18個 月時HIV抗體仍呈現陽性 且經西方墨點法確認 則此幼兒可確定受感染[12] 至 於HIV p24抗原快速檢驗 由於在一個月以下嬰兒不論敏感性或特異性均不理想 故不建議用來診斷嬰兒的愛滋病毒感染 治 療 愛滋病童的追蹤與治療是長期的 除了對病童及其家屬的精神及社會支持外 基本的治療計劃 包括 抗愛滋病毒藥物治療 診斷及防治愛滋病毒相關的伺機性 感染及併發症 及預防接種等支持療法 一 抗愛滋病毒治療 一 何時該開始抗愛滋病毒治療[12] 當患童有臨床症狀 表8-1 或有免疫功能障礙 表8-2 的表徵時 即應接受 抗愛滋病毒藥物治療 有關免疫功能的評估 兒童與成人有不同的標準 年齡越 小 CD4淋巴球的正常值越高 所以 在兒童用CD4所佔的比例比用CD4的絕對數 目更容易反應免疫功能的狀況 許多成人及小兒愛滋病患的臨床研究均顯示 抗愛 滋病毒藥物治療可以減緩臨床症狀及免疫功能障礙進展的速度 降低患者的死亡 率 感染愛滋病毒的嬰兒 疾病進展的危險性很高 而且病毒量及CD4淋巴球數都 144

147 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 較難預測病情快速進展的可能性 所以不滿一歲的孩子只要確定診斷即應考慮開始 治療 有部分專家主張 若嬰兒本身無臨床症狀 且免疫功能正常 可以和照顧者 充分的討論後密切追蹤 暫緩開始治療 但是最近的一些研究顯示 早期治療可以 有效減少死亡率[13] 要注意的是 抗愛滋病毒藥物 尤其是蛋白酶抑制劑 一旦 濃度低於有效濃度時 很快會產生抗藥性 導致後續治療的困難 所以開始治療以 前必須和照顧者充分的討論 確保藥物遵囑性 一歲以上無症狀的患童是否開始治療 需考慮免疫功能及病毒量 如表8-3所 列[13] 若患童本身無臨床症狀 免疫功能正常(CD4 25%)且病毒量不高 低於 100,000 copies/ml 部分醫師傾向暫緩用藥 並密切追蹤 其餘的患童均應考慮 開始治療 如此可確保感染者在免疫功能惡化之前儘早接受治療 事實上大多數 周產期感染愛滋病毒的嬰兒都會在一歲以前出現症狀 而一歲以上無症狀的患童 CD4淋巴球數比例大多不到25 此即符合開始抗愛滋病毒藥物治療的條件 表 8-3 對於決定暫緩治療的個案 必須於三到四個月後重新評估 二 何種抗愛滋病毒藥物 種種證據顯示 要有效控制愛滋病毒的感染 必須儘早控制病毒的繁殖 只有 在預防性投藥的時候可以使用單一的反轉錄酶抑制劑 對於確定感染愛滋病毒的病 童 單一藥物的效果不佳 而且很快就因產生抗藥性而失效 所以一定要併用至少 三種抗病毒藥物 愛滋媽媽的新生兒 若是在接受zidovudine預防的六個禮拜當中 證實感染到愛滋病毒 應立刻停止預防性zidovudine的使用 並開始至少三種藥物 的組合治療 至2009年2月為止 在美國可用的抗愛滋病毒藥物共25種 其中可用於兒童的 有17種 分為四大類 包括 1 核苷酸反轉錄酶抑制劑 NRTIs 如didanosine ddi; Videx zidovudine ZDV; Retrovir zalcitabine ddc; HIVID d4t lamivudine 3TC abacavir ABC; Ziagen 2 非核苷酸反轉錄酶抑制劑 NNRTIs 如nevirapine NVP; Viramune efavirenz Stocrit 3 蛋白 酶抑制劑 PI 抑制細胞內之愛滋病毒蛋白形成 使感染性成熟的病毒顆粒無 法產生 如lopinavir/ritonavir saquinavir Fortovase 4 Fusion inhibitors enfuvirtide T-20 需要每日皮下注射兩次 不建議用做第一線治療 很多病人 吃這些抗愛滋病毒藥物在前兩年會有些改善 如CD4淋巴球數上升 腦部退化有改 善 但若用單一藥物治療 這些改善很少持續兩年以上 主要原因是病毒對這些藥 物產生抗藥性 治療愛滋病毒最重要的關鍵是如何克服抗藥性的發生 最可靠的方 145

148 法就是多種藥物同時投與, 併用反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑, 同時阻斷愛滋病毒生活史中的不同時期 目前所知效果最好的組合是併用兩種核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NRTIs) 加上一種蛋白酶抑制劑 (PI), 或併用兩種核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NRTIs) 加上一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)( 表 8-4), 建議劑量如表 大多數病童在接受有效的抗愛滋病毒藥物治療 8-12 週後, 病毒量可大幅下降到低於原來的百分之一 ; 治療 4-6 個月後, 血漿中就測不到愛滋病毒 這也是抗病毒藥物治療的目標 根據美國兒童抗愛滋病毒藥物治療工作小組的建議 [12], 所有尚未接受過抗病 毒藥物治療的愛滋病毒感染兒童, 在治療開始以前都應該檢驗其愛滋病毒的抗藥 性 然後根據抗藥性的結果選擇適當的用藥 ( 三 ) 使用抗愛滋病毒藥物治療中應該進行的追蹤及治療過程中如何增加遵囑性兒童剛開始接受治療的前兩週, 應該由醫護人員或個案管理師, 經由回診 面訪或電話訪視, 來了解使用藥物後是否有不適並確認照顧者規則及正確地給藥 開始治療 4 至 8 週應進行診療, 觀察是否有副作用以及兒童對藥物治療的初步反應 此後, 每 3-6 個月, 兒童應接受包括副作用以及藥物治療效果的相關評估 以上在治療期程中應進行的評估及追蹤列於表 8-8 由於醫囑遵從性才是治療成功的基礎, 故不論是在一開始治療或改變處方時, 都應該先與照顧者或病患 ( 已經成為青少年 ) 進行溝通, 利用處方簡單化 教育兒童與家庭並養成習慣行為 增強健康照護者與病患的關係等策略, 使醫囑遵從性最大化 每一次回診, 都應該強調醫囑遵從性的重要, 並且以多種不同的方式確定醫囑遵從性 兒童不能遵醫囑的原因很多, 如缺乏兒童願意喝的藥水劑型, 沒有適當照顧者, 或照顧者害怕被他人發現兒童的疾病狀態等 醫護人員應儘可能用一種非批判性的態度, 建立互信的關係, 使用開放性的問答, 在詢問醫囑遵從性時, 態度輕鬆自然, 以上都可以幫助醫護人員評估醫囑遵從性並增進它 ( 四 ) 何時該改變抗愛滋病毒藥物治療? 若有下列任何一種狀況出現, 即應考慮改變療法 ( 表 8-9) (1) 治療失敗 : 包括臨床症狀 病毒量 及免疫功能任一方面的惡化 ;(2) 病人對藥物產生毒性反應或無法忍受藥物的副作用 ;(3) 新的証據顯示有比目前所用的治療更好的療法 當 CD4 淋巴球數下降或病毒量上升時, 不要貿然改藥, 應隔一週再測一次確定, 同時要注意病童有沒有按時服藥 146

149 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 二 伺機性感染的預防 [14] 愛滋病童的伺機性感染須早期診斷與治療 肺囊蟲肺炎是愛滋病童最常見的伺機性感染, 而且預後相當不好 目前的處理原則是預防重於治療 愛滋病毒帶原的母親生下的嬰孩建議在小孩 4-6 週大即開始給予肺囊蟲肺炎的預防性治療, 直到一歲大 若在四個月大時能排除愛滋病毒感染之可能 ( 即 HIV-DNA PCR 兩次陰性 ) 則可停藥 其他須給予肺囊蟲肺炎預防性治療的情況包括 : 愛滋病童曾經感染肺囊蟲肺炎 或 CD4 淋巴球數遠低於同年齡的參考值 (CD4 淋巴球數低於 15%, 第三類重度免疫抑制者, 表 8-2), 均需開始接受肺囊蟲肺炎的預防性治療 最好的預防性藥物是 trimethoprim-sulfamethoxazole(tmp/sm) 建議的給藥劑量是 150mg TMP/M2/ 天及 750mg SM/M2/ 天, 每日分二次給予, 每週連續或間歇給予三天 其他預防性藥物包括口服 dapsone 以及吸入或靜脈注射 pentamidine 小於一個月大的新生兒不需要接受預防性治療, 因為肺囊蟲肺炎於此年紀相當罕見, 而且肝功能未臻成熟, TMP/SM 的副作用比較大 其他伺機性感染如禽型分枝桿菌 (Mycobacterium avium complex, MAC) 感染 巨細胞病毒感染 弓蟲腦炎等, 必要時也可以用藥物來預防, 其中除曾感染過禽型分枝桿菌, 和較低的 CD4 淋巴球數 (1 歲以下低於 750 cells/mm 3,1-2 歲低於 500 cells/ mm 3,2-6 歲低於 75 cells / mm 3,6 歲以上低於 50 cells / mm 3 ), 為 MAC 伺機性感染預防用藥適應症外, 對其他伺機性感染的預防用藥與時機, 除某些藥物使用劑量需做修正之外, 均與成人指引無異 三 預防接種預防接種是兒童預防保健的重要一環 感染愛滋病毒的小孩預防接種與一般兒童大致相同, 只有減毒小兒麻痺口服疫苗不可接種, 應改注射不活性小兒麻痺疫苗 ; 確定感染的愛滋病童不應給予卡介苗 [15]; 免疫功能嚴重低下者不應給予痲疹 腮腺炎 德國麻疹 水痘等活性減毒疫苗 此外, 若父母是愛滋病毒帶原者, 家裡的小孩也不能接種口服小兒麻痺減毒疫苗, 因小兒麻痺病毒可以由小孩傳染給父母, 有引起父母罹患小兒麻痺的顧慮 愛滋病毒帶原者對疫苗無法產生終生免疫, 疫苗效果可能只持續短暫期間 由於麻疹疫苗於愛滋病毒感染兒的效果不佳, 所以接種過的病童一旦接觸麻疹, 仍應接受免疫球蛋白的治療 ; 水痘 破傷風疫苗亦然 147

150 四 青少年感染者的特殊考量青少年時期才受到 HIV 感染的病人與週產期母子垂直感染的兒童, 遭遇的臨床病程及治療有相當程度的不同 治療上必須考慮到青春期的發育 體重和年齡 在治療的過程中, 必須提供有效且適當的避孕措施相關衛教, 以避免不預期的懷孕 醫師應注意避孕藥與抗愛滋病毒藥物的交互作用, 可能會降低避孕的有效性 如果女性的青少年患者有想懷孕的準備或者不能使用有效且持續性的避孕措施, 則應避免使用 efavirenz 結語 兒童愛滋病無論在臨床表徵 診斷及治療上都和成人患者有差異, 不可一概而論 早期診斷, 早期投予抗愛滋病毒藥物, 才能掌握有效控制的契機 除了藥物治療, 兒童愛滋病患者的照顧還要兼顧心理 家庭 學校 社會各個層面的問題, 才算是完整的照顧 148

151 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 表 8-1 小 兒 愛 滋 病 毒 感染分類系統 1994年修訂版 臨床疾病分類 第N類 無症狀 感染兒童並無呈現愛滋病毒感染症狀 或是僅表現出第A類症狀中的任一項 第A類 輕微症狀 感染兒童表現出任二項以上的下列症狀 但不包括第B類 第C類症狀 淋巴結腫大 至少存在有兩處不同位置的 0.5 淋巴結 注意若為雙側淋巴 結 則視為同一處位置 肝腫大 脾臟腫大 皮膚炎 腮腺炎 反覆發作或持續的上呼吸道感染 鼻竇炎 或中耳炎 第B類 中度症狀 感染兒童呈現臨床分類表中非屬第A類或第C類的症狀 且被認為乃是愛滋病毒 感染造成 這些症狀包括 但不限定於 下列幾項 持續30天以上的貧血 血色素 8gm/dL 中性球低下 1,000 cells/mm3 或血小板低下 100,000 cells/mm3 細菌性腦膜炎 肺炎 或敗血症 單次發生 發 生在年齡大於6個月兒童身上 持續超過2個月的口咽喉部念珠菌感染 oropharyngeal candidiasis 心肌病變 年齡在1個月大前發病的巨細胞病毒 cytomegalovirus 感染 慢性或反覆的腹瀉 肝炎 反覆發作 定義為1年內發生2次以上 的單純疱疹病毒口腔炎 herpes simplex virus HSV stomatitis 年齡在1個月大前發病的單純疱疹病毒氣管炎 肺炎 或食道炎 至少發作過2次以上的帶狀疱疹 或是單次發作時出疹範圍超過單一皮節 惡性平滑肌瘤 leiomyosarcoma 淋巴間質性肺炎 lymphoid interstitial pneumonia LIP 或肺部淋巴樣增生 pulmonary lymphoid hyperplasia complex 腎病變 nephropathy 土壤菌絲病 nocardiosis 持續1個月以上的發燒 年齡在1個月大前發病的弓蟲症 toxoplasmosis 散播性水痘病毒感染 disseminated varicella 149

152 第C類 重度症狀 感染兒童表現出表列於1987年監測用後天免疫缺乏症候群病例定義中的任何症 狀 如下 但不包括淋巴間質性肺炎 屬第B類 在內 多 重或反覆嚴重細菌感染(兩年內只少兩次培養確認的感染) 包含敗血 症 肺炎 腦膜炎 骨頭或關節感染 內臟或體腔膿瘍) 食道或肺部(氣管 支氣管 肺臟)念珠菌感染 瀰漫性球黴菌症(Coccidioidomycosis) 排除單純肺部感染 頸部或肺門淋巴 腺感染 肺外隱球菌症(Cryptococcosis) 持續超過一個月的隱孢子蟲病(Cryptosporidiosis)或等孢子球蟲病(isosporiasis)感染合併腹瀉 腦 病變(包含至少一種以下症狀並持續超過兩個月 而且沒有其他病因可 以解釋此症狀): a)發展遲緩或退化 b)後天性腦萎縮(brain atrophy)或小腦症 (microcephaly) c)後天性對稱性運動障礙 包含偏癱(paresis) 病理性反射 (pathologic reflexs) 運動失調(ataxia) 步態不穩(gait disturbance) 單純皰疹感染引起黏膜潰瘍持續超過一個月 或於一個月大以上嬰幼兒引 起支氣管炎 肺炎 食道炎 瀰漫性組織漿菌症(Histoplasmosis) 排除單純肺部 頸部淋巴節或肺門淋 巴結感染 Kaposi氏肉瘤 原發性腦部淋巴瘤 淋巴瘤 包含small, noncleaved cell (Burkitt's) 或immunoblastic or large cell lymphoma of B-cell 或不明免疫學顯形(phenotype) 瀰漫性或肺外肺結核感染 瀰漫性分支桿菌感染(排除單純肺 皮膚 頸部淋巴節或肺門淋巴節) 瀰漫性Mycobacterium avium complex 或Mycobacterium kansasii感染(排除單 純肺 皮膚 頸部淋巴節或肺門淋巴節) 肺囊蟲 (Pneumocystis jiroveci) 肺炎 漸進性多病灶腦白質病(Progressive multifocal leukoencephalopathy) 反覆沙門桿菌敗血症 一個月大以上發作的腦部弓漿蟲病 消耗症候群(Wasting syndrome) 出現以下症狀但不具任何HIV感染以外可 以解釋這些症狀的疾病(a) 體重持續下降超過10% 或 (b) 一歲以上兒童體 重的百分位下降超過以下至少兩條線(e.g., 95th, 75th, 50th, 25th, 5th) 或(c) 間隔三十天以上的連續兩次測量中 體重皆小於第五個百分位且合併(1)慢 性腹瀉(每天至少兩次稀便持續超過三十天)或(2) 間歇性或持續性發燒超過 三十天 註一 C DC 1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43(No. RR-12):

153 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 表 8-2 小兒愛滋病毒感染分類系統(1994 年修訂版 ): 依各年 ( 註一 ) 齡別 CD4 淋巴球數或比例所訂定之免疫分類表 <12 個月 1-5 歲 6-12 歲 免疫分類 cells/ mm 3 (%) cells/ mm 3 (%) cells/ mm 3 (%) 第一類 : 無抑制 第二類 : 中度抑制 第三類 : 重度抑制 1,500 ( 25%) 1,000 ( 25%) 500 ( 25%) 750-1,499 (15%-24%) (15%-24%) (15%-24%) <750 (<15%) <500 (<15%) <200 (<15%) 註一 : 此表乃參考下列文獻所作修訂 : CDC Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43(No. RR-12):

154 表 8-3 感染愛滋病毒的孩童建議開始使用抗愛滋病毒藥物治療的時機 [12] 本表提供的是一般的治療原則, 而非針對每一位病患個人的絕對治療指引, 在 決定是否要開始使用抗愛滋病毒藥物治療時, 需一併考慮的因素還有 : 參考 CD4 淋 巴球數比例和血液中愛滋病毒量所推估的病程進展風險 治療的可能好處與風險 以及病童與照顧者本身服藥的遵囑性 特別是服藥的遵囑性, 醫師應該在決定開始 使用抗愛滋病毒藥物治療之前, 完整地評估 討論與告知照顧者甚至病童本人 ( 若 病童年齡可適當理解內容時 ) 年齡別 臨床分類 淋巴球 (CD4) 血漿愛滋病毒量 (HIV RNA) <12 個月無論有無症狀任何數值任何數值開始治療 1-<5 歲 後天免疫缺乏症候 任何數值 任何數值 開始治療 群或明顯愛滋病毒 ( 註感染相關症狀 一 ) 建 議 5 歲 無論有無症狀 CD4<25% ( 註二 ) 無症狀或輕微症狀 ( 註三 ) 無症狀或輕微症狀 ( 註三 ) 一 ) CD4 25% CD4 25% 任何數值 HIV RNA 100,000 copies/ml HIV RNA<100,000 copies/ml 開始治療 考慮治療 暫緩治療 ( 註四 ) 後天免疫缺乏症候 任何數值 任何數值 開始治療 群或明顯愛滋病毒 ( 註感染相關症狀 無論有無症狀 CD4<350 cells/mm 3 ( 註五 ) 任何數值 開始治療 無症狀或輕微症狀 ( 註三 ) 無症狀或輕微症狀 ( 註三 ) CD4 350 cells/mm 3 CD4 350 cells/mm 3 HIV RNA 100,000 copies/ml 且 HIV RNA< 100,000 copies/ml 考慮治療 ( 註暫緩治療四 ) 註一 : CDC 臨床疾病分類第 B C 類 ( 除了 B 類中的單次嚴重細菌感染或淋巴間質性肺炎 ) 註二 : 這部份的臨床證據對 CD4<20% 的個案比對 CD4 20%-24% 的個案更可靠 註三 : CDC 臨床疾病分類第 A N 類或 B 類的下列症狀 : 單次嚴重細菌感染或淋巴間質性肺炎 註四 : 三到四個月以後重新評估 註五 : 這部份的臨床證據對 CD4<200 cells/mm 3 的個案比對 CD cells/mm 3 的個案更可靠 152

155 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 表 8-4 愛滋病毒感染兒童起始抗愛滋病毒藥物的組合的建議 ( Reference 12 Table 3. ) 分 A B A NNRTI-based PI-based NNRTI-based 3 efavirenz 3 nevirapine PI-based Lopinavir / ritonavir Kaletra NNRTI-based Nevirapine PI-based( ) Atazanavir + low-dose ritonavir ( 6 ) + B ( ) NRTI-based Abacavir + lamivudine (abacavir + lamivudine = Kivexa Zidovudine + lamivudine (zidovudine + lamivudine = Combivir Abacavir + zidovudine Zidovudine + didanosine Didanosine + lamivudine Tenofovir + lamivudine (Tenofovir + emtricitabine = Truvada ) ( ) (Tenofovir Tanner stage 4 ) Stavudine + (lamivudine) ( ) NRTIs + (unboosted) atazanavir( 13 39kg) Zidovudine + lamivudine + abacavir 153

156 ritonavir (ritonavir-boosted) (lopinavir/ritonavir 6 atazanavir/ritonavir fosamprenavir/ritonavir ) ( ) lopinavir/ritonavir ( )PIs NRTI + NNRTI + PI tenofovir Tanner stage 1-3 (unboosted) atazanavir <13 <39kg tipranavir darunavir etravirine enfuvirtide (T-20) maraviroc raltegravir efavirenz nevirapine Tenofovir 1-1 及 1-2 PIs 154

157 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 表 8-5 臺灣現有建議使用於兒童之核苷酸反轉錄酶抑制劑之劑量表 Zidovudine Abacavir Lamivudine Didanosine Stavudine ( ) (AZT; ZDV) (ABC) (3TC) (ddi) (d4t) Retrovir Ziagen Epivir ( ) Videx EC (enteric coated) Zerit : 10mg/mL : 10mg/mL 100 lamivudine Combivir mg/kg 2 mg/ kg 12 > < (< 6 ) 2 mg/kg mg/kg mg/ m 2 body surface area 8 FDA 180 mg mg/ m 2 body surface area 12 : 20 mg/ml 300 lamivudine Kivexa <3 3 8 mg /kg ( 300 mg) : 10mg/mL 150 abacavir Kivexa zidovudin Combivir ; <30 2 mg/ kg, 4 mg/kg 150 mg mg/ m 2 body surface area (50mg/ m 2 body surface area, 12 ) > 8 120mg/ m 2 body surface area mg/ m 2 body surface area < mg/ kg (14 30kg) 1 mg /kg Ccr 155

158 ( ) Zidovudine (AZT; ZDV) Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Didanosine (ddi) Retrovir Ziagen Epivir ( ) Videx EC (enteric coated) Zerit Stavudine (d4t) ( 12 ) Ccr Combivir ( Ccr < 50 ml/minute ) > 40kg Kivexa Ccr < 50 ml/minute Zalcitabine ddc 3TC oral solution (>16 ): 50 kg: < 50 kg: 4 mg/kg (, 150 mg) > 40kg Kivexa ; 12 Combivir Combivir Ccr < 50 ml/minute kg

159 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 表 8-6 臺灣現有的非核甘酸反轉錄酶抑制劑之劑量表 ( ) Nevirapine Efavirenz Viramune Stocrit : 10 mg/ml ; Nevirapine p : 5 mg/kg 120 mg/ m 2 of body surface area, 120 mg/ m 2 of body surface area 200 mg/ m 2 of body surface area 600 ( ) (pregnancy Class D) ( ): 10kg < 15 kg 200mg 15kg < 20 kg 250mg 20kg < 25 kg 300mg 25kg < 32.5 kg 350mg 32.5 kg < 40kg 400mg : mg/ m 2 of body surface area <8 200mg/ m 2 of body surface area ( 7mg/kg) 8 4mg/kg kg:

160 表 8-7 臺灣目前較常使用且適用於兒童的蛋白酶抑制劑之劑量表 Lopinavir/ritonavir Ritonavir Kaletra Norvir Lopinavir/ritonavir, 200/50 mg Lopinavir/ritonavir, 133.3/33.3 mg < ( ): 7kg < 15 kg 12mg/kg LPV (3mg/kg RTV) 15kg 40 kg 10mg/kg LPV (2.5mg/kg RTV) 300mg 25kg < 32.5 kg 350mg 230 mg LPV /m 2 of body surface area (57.5 mg RTV/ m 2 of body surface area) 80mg/mL 100 mg <1 > 1 ( ): mg/ m 2 of body surface area ( 600 mg). 250mg/ m 2 of body surface area mg/ m 2 of body surface area NRTIs 1 + Lopinavir/ ritonavir >40 kg 600mg ; 300mg 158

161 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 表 8-8 建 議 已 使 用 抗 愛 滋病毒藥物療法兒童最少之回診照護時 程表 距離開始治療之時間 應該注意的副作用 註一 剛開始治療前 臨床症狀 CBC/DC 生化檢 CD4計數/比例 HIV RNA 驗 註二 兩週 臨床症狀 4-8 週 臨床症狀 CBC/DC 生化檢 醫囑遵從性評估 CD4計數 驗 /比例 HIV RNA 每3-6月 臨床症狀 CBC/DC 生化檢 醫囑遵從性評估 CD4計數 驗 /比例 HIV RNA 每6-12月 Lipid profiles 醫囑遵從性及療效評估 醫囑遵從性評估 註一 使用nevirapine的兒童應在前四週治療中 每兩週檢驗一次transaminase 爾後的三個月每個月驗一次 再來就每3-6個月驗一次即可 註二 生 化檢驗包括:electrolytes glucose liver function tests 含 hepatic transaminases 及 bilirubin renal function tests 含 BUN Cr calcium 及phosphate 其他檢驗則依兒童是否使用特殊藥物 來增加檢驗項目 例如正要開始使用didanosine 這些有可能增加胰臟毒 性的藥物 則應考慮固定時間追蹤 pancreatic enzymes amylase and lipase 若使用PIs應該要追蹤glucose及lipids 如果兒童有臨床副作用 的症狀 例如使用NRTI藥物的兒童出現lactic acidosis的症狀 則應該加 驗lactate等 159

162 表 8-9 考 慮 改 變抗愛滋病毒藥物療法的時機 病 毒 學 的 病毒對治療反應不佳 考量 註一 從 未接受過抗愛滋病毒藥物治療或者治療時間極短 接受抗愛 滋病毒藥物治療8-12週後 病毒量下降不到1.0 log10 或接受抗愛 滋病毒藥物治療6個月後 血漿中還可測到HIV RNA> 400 copies/ ml 或治療12個月後以最敏感的方式仍可反覆偵測到HIV RNA 註二 對 於接受抗愛滋病毒藥物治療有一段時間 在接受新的抗愛滋病 毒藥物治療6個月後 病毒量下降不到1.0 log10 病毒量反彈 接受抗愛滋病毒藥物治療後 起初已測不到愛滋病毒的孩童 再 度反覆測到HIV RNA 註三 免 疫 學 的 免疫對治療反應不佳 在治療一年時 <5歲兒童原本CD4百分比 考量 註一 15%者 CD4百分比沒有因為治療而上升超過5%以上 或>5歲的兒 童原本CD4<200 cells/ mm3者 CD4沒有因為治療而上升超過50 cells/ mm3 免疫力下降 CD4比例持續下降5% 或5歲以上的兒童 CD4較治 療前之數目還低 臨 床 的 考 進行性神經發育惡化 在反覆的檢驗中出現以下至少兩項 腦部發 量 育缺損 認知功能退化 運動功能障礙 生長不良 意即雖然有適當的營養供給 在找不到其他原因的情況 下 體重生長的速率仍持續下降 嚴重或重複性的感染或疾病 重複或持續有AIDS-defined illness或 其他嚴重感染 註一 考慮改變療法之前 至少要有兩次檢驗 間隔一星期 確認 註二 打算改變療法之前 須考慮開始治療時的病毒量及治療後達到的病毒量 例 如治療後病毒量持續下降達 log10 雖然仍可測到少量病毒 也不 宜馬上改變治療 註三 如果病毒量上升不多 例如低於1000 copies/ml 應考慮繼續更加密切監 測病毒量 反覆出現或病毒量增加>1000 copies/ml表示有抗藥性的突變產 生 160

163 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 參考文獻 1. The European Collaborative Study. Natural history of vertically acquired human immunodeficiency virus-1 infection. Pediatrics 1996;94: Shearer WT, Quinn TC, Larussa P, et al. Viral load and disease progression in infants infected with human immunodeficiency virus type1. N Engl J Med 1997;336: Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, et al. HIV-1 dynamics in vivo: clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996;271: Ho DD. Viral counts count in HIV infection. Science 1996;272: K ovacs A, Scott GB. Advances in the Management and Care of HIV-Positive Newborns and Infants. In: Pizzo PA, Wilfert CM, eds. Pediatric AIDS. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: Pliner V, Weedon J, Thomas P, et al. Estimation of long term survival to AIDS in perinatally infected children [abstract]. Presented at the 12th International conference on AIDS, Vancouver, Canada, June, Tovo PA, de Martino M, Gabiano C, et al. Prognostic factors and survival in children with perinatal HIV-1 infection. Lancet 1992; 339: Bamhart HX, Caldwell MB, Thomas P, Nascola L, Ortiz I, Hsu H, Schulte J, Parrott R, Maldonado Y, Byers R, and the Pediatric Spectrum of Disease Clinical Consortium. Natural history of human immunodeficiency virus disease in perinatally infected children: an analysis from the Pediatric Spectrum of Disease Project. Pediatrics 1996;97: Centers for Disease Control and Prevention. Revised guidelines for HIV counseling, testing, and referral and revised recommendations for HIV screening of pregnant women. MMWR 2001; 50 RR-19 : Butler K. Transmission, diagnosis and treatment of HIV infection in children. J Intravenous Nursing 1991;14:S Dunn DT, Brandt CD, Kirvine A, et al. The sensitivity of HIV-1 DNA polymerase chain reaction in the neonatal period and relative contributions of intra-uterine and intra-partum transmission. AIDS 1995;9:9:F Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. February 23, 2009; pp Available at PediatricGuidelines.pdf. Accessed Oct, 23,

164 13...Violari A, Cotton M, Gibb D, et al. Antiretroviral therapy initiated before 12 weeks of age reduces early mortality in young HIV-infected infants: evidence from the Children with HIV Early Antiretroviral therapy (CHER) study. 4th International AIDS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention; July 22-25, 2007; Sydney, Australia.Abstract LB WES Mofenson LM, Oleske J, Serchuck L, Van Dyke R, and Wilfert C. Treating opportunistic infections among HIV exposed and infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the Infectious Diseases Society of America. Clinic Infec Dis 2005;40:S WHO. Revised BCG vaccination guidelines for infants at risk for HIV infection. Weekly Epidemiological Record 2007; 82(21):

165 第九章 職業暴露愛滋病毒後之處理原則 第九章 職業暴露愛滋病毒後之處理原則 前 言 隨著感染HIV的人數日漸增多 在一般群眾中 血清HIV抗體呈陽性的盛行率 也愈來愈高 相關人員因執行日常工作而暴露 尤其是針扎或尖銳器材劃傷 進而感染HIV的危險性也愈來愈大 因此了解如何在暴露的意外事件後正確地處理 及追蹤檢查 是十分重要的一件事 當然避免直接接觸到感染者的血液或體液是 最主要的處理原則 但有適當的暴露後的預防性投藥 post-exposure prophylaxis PEP 也是確保人員安全的重要措施 在適當的情形下使用抗愛滋病毒藥物來做為 PEP 已是一個標準的建議作法 本處理原則主要是根據美國CDC在2005年的建議 而訂定[1] 暴露的定義 所謂暴露 exposure 在此專指可能導致人員感染HIV的途徑而言 包含因 1.經皮刺傷 如針扎 銳器切割傷等 2.經黏膜接觸 3.經破損的皮膚接觸HIV感 染病患的血液 組織 及其它具傳染性的體液[2] 所謂其它具傳染性的體液是指 肉眼可見含血的體液 或精液 陰道分泌物 腦脊髓液 cerebrospinal fluid 滑 囊液 synovial fluid 胸水 pleural fluid 腹水 peritoneal fluid 以及羊水 amniotic fluid 等 而糞便 鼻腔分泌物 唾液 痰液 汗水 眼淚 尿液 以 及嘔吐物等 除非肉眼可見到帶有血液 visibly bloody 否則應視為不具傳染 性 任何與含有高濃度HIV病毒的直接接觸 如在實驗室中 都應該加以評估是 否有傳染的的危險性 被感染HIV的病人咬傷 也有少數的報告指出具有傳染性 [3] 暴 露 後感染HIV的危險性 暴露後感染HIV的危險性 隨暴露的種類而有不同 一般而言 因經皮刺傷 而暴露到感染HIV的血液 傳染的危險性大約為0.3% 因黏膜接觸到感染HIV的血 液 其傳染的危險性則約為0.09% [4-6] 經破損的皮膚 non-intact skin 接觸而傳 163

166 染的機會, 應低於黏膜接觸而傳染的機會 經暴露其他種體液或組織後而感染 HIV 的危險性, 則尚無確切的統計資料可詢, 但據估計應低於血液的傳染危險性 暴露的血量愈大, 例如是被明顯帶血的針或銳器所傷, 或針器之前置放於患者的血管內, 或較深的扎傷或劃傷, 傳染危險性愈高 若暴露來源病患 (source patient) 已處於較晚期的感染, 可能由於血液中的病毒量較高, 而有較高的傳染危險性 暴露後的處理原則 皮膚傷口接觸暴露來源病患血液或含血體液的部位, 應用肥皂 (soap) 和清水沖洗 ; 而黏膜則應用清水沖洗就好 [7] 使用其他消毒水清洗或擠壓傷口, 並沒有證據顯示會降低傳染的危險性 應將暴露事件向主管單位報告, 並記載處理及追蹤之過程 應評估來源病人是否有 HIV 之感染 若暴露來源病患其 HIV 感染與否未明, 則應於廿四小時內抽血得知其 HIV 抗體呈現陽性或陰性 若確定其為 HIV 抗體呈陽性, 應進一步評估其 HIV 感染狀態 暴露來源病患的 HIV 感染狀態, 可區分為第一級 (class 1) 與第二級 (class 2); 所謂第一級是指沒有臨床症狀的 HIV 感染, 或者是病患血中的病毒濃度低於 1,500 RNA copies/ml; 第二級則是指有臨床症狀的 HIV 感染, 或已進展到愛滋病, 或是病患為急性 HIV 感染, 或是病患血中的病毒濃度很高 這關係到 PEP 的選擇 ( 表 8-1 與表 8-2) 使用於 PEP 的抗愛滋病毒藥物的選擇考量, 還應包括所組合出的處方的副作用, 以及抗愛滋病毒藥物與人員目前所正在服用藥物之間的藥物交互作用 若來源病人的 HIV 有抗藥性的可能 ( 例如, 暴露來源病患已在服用抗 HIV 藥物且血中病毒量仍測得到 ), 則應照會相關專家進行評估及諮詢 若經評估應服用 PEP, 則應儘快開始 ( 儘量不要超過 24 小時 ), 並應服用四週 若延遲超過一個星期才開始 PEP, 就可能失去服藥的意義 另外, 暴露來源病患的 B 型肝炎病毒 (HBV) 及 C 型肝炎病毒 (HCV) 的感染狀 況亦需檢測 若來源病人具有 HBV 或 HCV 的傳染力, 則暴露的人員尚需另做進一步 的處理 164

167 第九章 職業暴露愛滋病毒後之處理原則 暴露者的追蹤 血清學的追蹤檢查 人員在發生職業暴露後應立即檢測HIV抗體做為基礎值 baseline data 並於暴露後六週 三個月 六個月再行追蹤檢測 但若暴露來 源病患同時為HIV及HCV感染的患者 且發生職業暴露的人員不幸因此次暴露而感 染了HCV 則HIV抗體的追蹤檢測應延長至一年的時間 在暴露後九個月及十二 個月 分別再各檢驗一次 若發生職業暴露的醫事人員出現了類似急性病毒感染 acute retroviral illness 的症狀時 也應立即再檢測HIV抗體 使用PEP的追蹤 由於這些抗愛滋病毒藥物的毒性並不小 而且人員對這些藥 物的耐受度常比愛滋病毒感染者來得低 有相當比例的醫事人員會因為副作用而未 能完成四週的預防性投藥 因此若人員開始服用PEP 應照會相關專家進行副作用 的追蹤及其服藥遵囑性的評估 並提醒若與其他藥物倂服時可能發生的藥物交互作 用 發生職業暴露的人員也應採取一些防護措施 在排除遭到感染前 應避免捐 血 哺乳 懷孕等 並遵守安全性行為措施 (如使用保險套) 以避免萬一遭到感染 時發生二次傳播 secondary transmission 165

168 表 9-1 因 經 皮 刺 傷導致暴露後 建議使用的PEP 暴露來源病患的HIV感染狀態 暴露的種類 第一級 第二級 病患的感染狀 不知來源病患 未感染HIV Class 1 Class 2 態不詳 感染狀態 感染狀態 較不嚴重者 建議使用 建議使用 註一 基本PEP 註 加強PEP 三 比較嚴重者 建議使用 建議使用 註二 加強PEP 註 加強PEP 四 通常並不須要 使用PEP 但 若來源病患有 感染HIV的危 險性時 可考 慮使用基本 PEP 通常並不須要 不需使用PEP 使用PEP 但 若推測可能的 來源病患有感 染HIV的危險 性時 可考慮 使用基本PEP 通常並不須要 使用PEP 但 若來源病患有 感染HIV的危 險性時 可考 慮使用基本 PEP 通常並不須要 不需使用PEP 使用PEP 但 若推測可能的 來源病患有感 染HIV的危險 性時 可考慮 使用基本PEP 註一 例如實心針頭 手術縫合針 或表淺的刺傷等 註二 例如大而中空的針頭 深入的刺傷 導致刺傷的器械上可見血液殘留 或被 先前留置於病患血管中的針頭所刺傷 註三 基本PEP係指下列組合中的任何一種 一 zidovudine + lamivudine Combivir 複方 優先選用之配方 二 Kivexa 複方 註四 加強PEP係指基本PEP再加上下列任何一種藥物 一 lopinavir/ritonavir Kaletra 複方; LPV/RTV 優先選用之配方 二 atazanavir Reyataz ; ATV + ritonavir 三 efavirenz Stocrit ; EFV 在已知懷孕或在生育年齡的婦女要注意致 畸胎的可能 註五 根據臺大醫院的臨床觀察和基因型的研究發現 在國人帶有和發生abacavir 過敏相關的基因型 HLA B*5701 的頻度很低 低於1% 發生符合 abacavir 過敏反應定義的機會大約為0.5% 166

169 第九章 職業暴露愛滋病毒後之處理原則 表9-2 因經黏膜或裂損的皮膚接觸所導致的暴露後 建議使用的PEP 暴露來源病患的HIV感染狀態 暴露的種類 第一級 第二級 病患的感染狀 不知來源病患 未感染HIV Class 1 Class 2 態不詳 感染狀態 感染狀態 少量的暴露 建議使用 建議使用 註一 基本PEP 註 基本PEP 三 大量的暴露 建議使用 註二 基本PEP 通常並不須要 使用PEP 但 若來源病患有 感染HIV的危 險性時 可考 慮使用基本 PEP 通常並不須要 不需使用PEP 使用PEP 但 若推測可能的 來源病患有感 染HIV的危險 性時 可考慮 使用基本PEP 建議使用 通常並不須要 通常並不須要 不需使用PEP 加強PEP 註 使 用 P E P 但 使 用 P E P 但 四 若來源病患有 若推測可能的 感 染 H I V 的 危 來源病患有感 險性時 可考 染 H I V 的 危 險 慮 使 用 基 本 性時 可考慮 PEP 使用基本PEP 註一 例如幾滴的血液或具傳染性的體液 註二 例如大量的血液潑灑到 註三 基本PEP係指下列組合中的任何一種 一 zidovudine + lamivudine Combivir 複方 優先選用之配方 二 Kivexa 複方 註四 加強PEP係指基本PEP再加上下列任何一種藥物 一 lopinavir/ritonavir Kaletra 複方; LPV/RTV 優先選用之配方 二 atazanavir Reyataz ; ATV + ritonavir 三 efavirenz Stocrit ; EFV 在已知懷孕或在生育年齡的婦女要注意致 畸胎的可能 註五 根據臺大醫院的臨床觀察和基因型的研究發現 在國人帶有和發生abacavir 過敏相關的基因型 HLA B*5701 的頻度很低 低於1% 發生符合 abacavir 過敏反應定義的機會大約為0.5% 167

170 ߕᒵ 9-1ǵӾ ނ Ќ ࢬำ 附 錄 9-1 尖銳物扎傷處理流程! ଞᓐ ڈ Ӿ ࠔނ പ ҥջᔒᓸ αոᆅ ՈࢬрǴ٠ ࢬܭ మНΠమࢱ α 5 ϩដ ᔠ Ӿ ނ! Ո ό Ո!!! Ӿ ޑޣ ނ ՈనǴҥջ ɀ) 2* ᖄ Ӧፁғ Կᙴᕍᐒᄬ ՏΓ Ƕ ᢀჸǴВࡕऩр आဍ ภӆՉ ൩ᙴ Ƕ! ᔠ Ӿ ޣ ࠔނ Ոమ ޑ ང ɀ) 3*! ࢥ ל ᡏϸᔈ!!! ɀ) 4*!!!! ᙴ ᕕ Ќ ϐ ݩރ ϷՈనҬࢬ ǴኘѺ 1922 ೯ Ϸᒌ ጕǴᙯଞЌ ጕᙴ ǴӅӕ ցሡ Ҕ ל ང ࢥႣ ҔᛰǶ!! ሡ Ҕ ל ང! ࢥႣ Ҕᛰ ޣ ǴԿང ۓ ᙴଣҗᙴ ໒ ɀ ) 5* Ƕ ҥ Б ٠ ਔ ᛰǶ! คሡ Ҕ ל ང ࢥႣ Ҕᛰ ޣ Ƕ! ۓ යȐϤ ǵο ДǵϤ ДȑଓᙫΟԛ ל ᡏᔠᡍ ǴϤ Дࡕଓᙫ ջё௨ନག ϐ ဤǶ! 註1 醫療機構請就近前往 藥癮 愛滋病指定醫院或具備愛滋病毒快速篩檢 166 能力之醫療機構 並通知當地衛生局協助處理 註2 1. 利用HIV快速檢驗試劑可以在1小時內得知是否為感染者 但仍需要注 意空窗期問題 另B肝 C肝 梅毒亦可能透過血液傳染 應詢問醫師 168

171 第九章 職業暴露愛滋病毒後之處理原則 是否需作任何預防感染處置措施 2. 如已知來源者, 請先取得其同意後方得檢驗 ; 若無法取得其同意, 則評估其是否為 HIV 感染高危險群, 以做為是否預防性用藥之參考 ( 註 3): 若檢驗陰性但若得知來源者有危險行為 ( 如毒癮者且共用針頭等 ), 則仍應收集來源者資料, 到愛滋病指定醫院由醫師判斷是否需用藥 ( 註 4): 預防性藥物要越早使用越好, 最好是 6 小時內, 以不超過 24 小時為原則 1. 皮膚傷口接觸到 HIV(+) 血液 ( 例如被針頭刺穿 ) 後受到傳染的危險性約為 0.3%, 黏膜接觸後受傳染的危險性約為 0.09% 接觸到 HBsAg(+),HBeAg(-) 危險性約為 1-6%, 兩者均陽性危險性約為 22-31% 接觸到 HCV(+) 危險性約為 1.8% 2. 警消及醫務等工作人員遇有針扎事件, 應依單位既有之感染控制針扎流程處 理, 並通報上級長官 3. 鑑於愛滋病毒離開人體後在室溫下易死亡, 進而消失其傳染力 因此, 社區內受針頭劃傷或扎傷的兒童與民眾, 若非傷口直接與愛滋病毒感染者之鮮血交流且傷口被扎傷很深, 並無給予預防性抗愛滋病毒藥物的必要性, 可依上述流程至醫療機構評估並定期追蹤 169

172 附錄 9-2 扎傷通報單 ( 參考格式 ) / / / / / ( ) HIV 170

173 第九章 職業暴露愛滋病毒後之處理原則 附 錄 9-3 針 扎血液追蹤紀錄(參考格式) 9-3ǵଞЌՈనଓᙫइᒵ( Ե Ԅ) ڙ Ќ ۉޣ Ӝ ᔠᡍ πжዸ Ќ ਔ ག πќ ਔ 1.5Дɀ ഢ HBsAg anti-hbs anti-hcv anti-hiv ȐҁӈѸ༤ȑ RPR/VDRL ག HCV ਔᔠ SGOT (AST) ག HCV ਔᔠ SGPT (ALT) Ҕϐ ל Γᜪխ લЮ ࢥᛰࠔႣ ᛰ ނ БǺ ჴሞ ᛰϺኧǺ ᛰࡕϐ բҕǻ ځ Ѭଓᙫᇥ Ǻ ǺҁЎҹ٩Չ ଣፁғ ੯ ᆅ ڋ ȨЌ ϷՈనᡏనኪ ϐག ڋ Їȩߕҹঅ Ƕ! 備註 本文件依行政院衛生署疾病管制局 扎傷及血液體液暴觸之感染控制措施 指引 附件修訂 171

174 參考文獻 1...CDC. Updated U.S. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. MMWR 2005; 54(RR-9): CDC. Update. universal precautions for prevention of transmission of human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, and other bloodborne pathogens in health care settings. MMWR 1988;37:77-82, Richman KM, Rickman LS. The potential for transmission of human immunodeficiency virus through human bites. J Acquir Immune Defic Syndr 1993;6: Ippolito G, Puro V, De Carli G. Italian Study Group on Occupational: Risk of HIV Infection. The risk of occupational human immunodeficiency virus in health care workers. Arch Int Med 1993;153: Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, et al. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med 1997;337: Henderson DK, Fahey BJ, Willy M, et al. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus type 1(HIV-1) associated with clinical exposures: a prospective evaluation. Ann Intern Med 1990;113: CDC. Updated U.S. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HBV, HCV, and HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. MMWR 2001; 50(RR-11):

175 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 前 言 預防愛滋病毒感染者將病毒傳染給他人是目前愛滋病防治的主要目標之ㄧ [1] 約36%的愛滋病毒感染者在診斷感染HIV時合併感染性傳染疾病 在診斷後 約9%的愛滋病毒感染者再度感染性傳染疾病 8%仍繼續使用成癮藥物 [2] 醫護人 員在愛滋病毒感染者固定至愛滋病門診就醫時 掌握時機進行預防衛教諮詢 不僅 可持續地有效降低感染者在感染後一年半後未使用保險套的肛交 陰道性交及口交 等危險性行為 [3] 亦可以有效降低出現未使用保險套性行為的次數 [4] 門診的醫 療人員是與愛滋病毒感染者互動最頻繁的醫療專業人員 也是協助愛滋病毒感染者 避免將病毒傳染給他人的關鍵人物 愛滋病門診的醫療團隊 如醫師 個管師 臨床藥師 社工師 護理人員及志 工等 在每次感染者門診時 除了提供保險套之外 提供降低愛滋病毒傳染的預防 衛教諮詢 例如 評估感染者的危險行為 與感染者討論性行為及使用藥物使用行 為 及早診斷病治療性傳染病 給予預防諮詢及衛教 協助感染者請伴侶前來檢查 並治療 強化並鼓勵安全行為 或轉介至美沙冬門診等 預防衛教諮詢整合於臨床 照顧中不僅可有效地降低愛滋感染者的危險行為 亦可以避免將性病及愛滋病傳染 給他人 本篇主要根據美國CDC及衛生部在2003年發表醫療人員如何在愛滋病毒感 染者常規門診及醫療照顧服務整合預防衛教諮詢的建議編寫 [5] 預防衛教諮詢 醫療人員對於愛滋病毒感染者的醫療照顧需包含提供預防衛教諮詢 醫療照顧 服務整合預防衛教諮詢應包含以下三個部份 危險評估 行為介入措施 伴侶諮詢 及轉介(表10-1) 一 危險評估(Risk Screening) 危險評估是指醫療人員在每次門診時須評估愛滋病毒感染者可能傳染愛滋病毒 173

176 及性傳染疾病的危險行為 詢問病人是否出現性傳染病的臨床症狀 或以實驗室檢 查診斷性傳染疾病 ( 一 ) 危險行為的評估 : 醫療人員在初次門診及隨後每次門診時, 可運用自填問卷 電腦或是語音協助式問卷 結構式面對面會談或是與個案討論的方式, 盡量以開放式的問句進行危險行為的評估 危險行為評估包含性行為及使用成癮藥品行為兩大方向, 建議醫療人員可參考下列方式及問題進行評估 ( 表 10-2) 1. 性行為危險評估 : 建議初診及每次門診皆須評估, 特別是性行為活躍者 2. 使用成癮藥物之危險評估 : 建議初診及每次門診皆須評估, 特別是目前仍在使用成癮藥物或是性行為活躍者, 在評估前跟感染者保證這些評估是為了他的健康跟治療方向的考慮, 不會作為將來判刑的依據, 所以請感染者盡可能依照實際的情況回答 ( 二 ) 評估性傳染疾病的臨床症狀 : 性傳染病的及早診斷與治療可預防感染者將愛滋病毒傳染給他人 [6] 醫療人員在初診時須評估愛滋病毒感染者性傳染病的臨床症狀或以實驗室檢查診斷性傳染疾病, 如果感染者目前仍有性行為, 至少每年需重複定期檢查, 當感染者持續有性行為且合併有危險性行為時, 可依狀況每 3-6 個月定期檢查性傳染疾病 醫療人員在門診時詢問評估感染者是否出現性傳染疾病的症狀, 例如尿道或陰道分泌物 解尿疼痛 出血 生殖器或是肛門潰瘍 疣或是病變 肛門疼痛 ; 女性感染者除了上述問題還需評估是否出現下腹痛等症狀 無論感染者是否持續有性行為, 只要出現以上症狀, 皆需進一步以實驗室檢查診斷性傳染疾病 ( 三 ) 實驗室檢查診斷性傳染疾病 : 醫療人員在初診時即懷疑感染者出現性傳染疾 病的臨床症狀, 須以實驗室檢查診斷性傳染疾病, 檢查項目包括 : 梅毒 淋 病 披衣菌等 針對男同性性行為者 (Men who have sex with men, MSM), 建 174

177 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 議需加上A型肝炎 攝腹線 睪丸及大腸直腸癌症的篩檢 肛門病原體(如阿 米巴原蟲或HPV)的篩檢 [7] 四 懷 孕的評估 生育年齡的女性感染者須在門診定期評估是否有懷孕的可能 性 若考慮懷孕時 選擇服用的抗病毒藥物應避免可能致畸胎等級藥物 對 於目前持續有性行為的女性感染者 當可能懷孕或是月經延遲時須立即檢查 是否懷孕 即使尚未開始接受抗愛滋病毒藥物治療的女性感染者 及時的懷 孕篩檢可以協助她及胎兒降低母子垂直傳染的機率 二 行為介入措施(Behavioral Interventions) 行為介入是指透過策略來改變愛滋病毒感染者的知識 態度 行為以降低將病 毒傳染給他人的風險 由於行為改變是緩慢的過程且無法一蹴可及 每次門診時 醫師與個管師與感染的互動及持續的衛教諮詢 除了傳遞必要的預防的訊息之外 亦可有效的改變感染者的危險行為 一 提供衛教單張及保險套 門診可以張貼預防愛滋病及性病的海報 無論是新 診斷的愛滋病毒感染者或是固定回診的病人 提供性病 減害計劃 降低危 險行為或是美沙冬替代療法的衛教單張 並主動提供保險套 二 門診時預防諮詢的重點 醫療人員在門診時可與感染者討論如何將感染的狀 態告知性伴侶與共同使用成癮藥物朋友的時機與責任 醫療人員要讓感染者 了解如何有效地避免將病毒傳染給性伴侶與是其他人 例如禁慾 正確使用 保險套 或是不再注射成癮藥物 三 衛教感染者有正確的知識 表10-3建議醫師與個管師與感染的互動時 需要傳遞的預防及衛教諮詢的訊 息 醫療人員須讓感染者了解不同性行為傳染愛滋病毒的機率(表10-4估計單 次性行為感染HIV的相對危險性 [5]) 然而單次性行為感染愛滋病毒的機率 隨著個人的體質 病毒量 是否同時感染性病等有關係 澄清即使都是愛滋 病毒感染者 如果不用保險套仍然可能感染其他的性傳染病 有可能會感染 不同類型的愛滋病毒造成超級感染 175

178 讓感染者了解隨著病毒量增加, 愛滋病毒的傳染力會也增加, 病毒量每增加十倍, 其傳染力就增強 2.45 倍 ( 表 10-5 愛滋病毒量與傳染力的相對危險性 [5]) 雖然降低病毒量可以減少愛滋病毒傳染給他人的機率, 縱使已在接受抗愛滋病毒治療的感染者其血漿愛滋病毒少於 50 copies, 但是愛滋病毒仍會出現在生殖道分泌液及精液之中, 因此目前有效的抗愛滋病毒藥物治療並無法完全預防感染 抗愛滋病毒治療可以降低正負伴侶之間的傳染率, 陽性伴侶的 CD4 越低時, 傳染力越高, 建議陽性伴侶可提早接受抗病毒藥物治療並且提高其服藥遵從性, 可降低陰性伴侶被感染的機率 雖然目前預防性投藥可預防醫事人員職業暴露愛滋病毒後感染, 且符合經濟效益 [8-9], 但是需讓感染者了解對於非職業性暴露於愛滋病毒 ( 例如不安全性行為或是與他人共用針具等 ) 之後的預防性治療, 目前並無足夠的證據顯示可有效預防感染 [10] ( 四 ) 持續危險行為感染者的處理 : 當醫療人員發現感染者仍持續採取危險行為 出現性傳染疾病的臨床症狀或是與醫療人員討論關於無法採取安全性行為或是避免與他人共用成癮藥物的顧慮時, 此時醫療人員應該對感染者進行深入的了解, 並且針對個人情境提供降低危險的諮商及行為介入 在門診執行一對一以個案為中心的降低危險行為諮商 多階段多次的個別諮詢及門診愛滋病個案管理等目前皆證實可以有效地協助感染者降低危險行為 [3-4, 11-13] ( 五 ) 轉介至預防介入措施及服務 : 當感染者有其他心理社會問題 ( 例如遊民 藥物濫用 或是合併心理疾病 ) 導致於無法採取安全行為時, 此時醫療人員因為時間及能力的限制, 可以透過轉介至其他專業服務機構, 例如密集式降低危險行為介入計劃 心理衛生服務 社會福利機構等進行協助 醫療人員須先評估感染者的需求及意願, 例如靜脈藥癮者須對其需求及其意願, 鼓勵個案參與針具交換計畫或是至美沙冬門診接受替代療法 協助感染者轉介時, 醫療人員須了解轉介至心理 社會服務或是就業輔導機構的狀況及所提供的服務為何, 並且由個案管理師協助感染者在轉介時確認其聯絡方式及對象, 並且在轉介之後與轉介機構的人員確認感染者轉介後的狀況 176

179 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 三 伴 侶諮詢及轉介服務(Partner Counseling and Referral Services, Including Partner Notification) 台灣愛滋病毒感染者約有72%將告知家人及朋友自己感染愛滋病毒的狀況 但 是僅有56%的感染者告知其性伴侶 [14] 伴侶諮詢及轉介服務主要的目的為通知與 感染者接觸且有感染愛滋病毒風險的伴侶包括性伴侶及共用成癮藥物的朋友接受愛 滋病毒篩檢並接受治療 並協助感染者改變危險行為避免將病毒傳染給他人 如何 通知有感染風險的性伴侶及共用針具的朋友 同時亦保護感染者的隱私是十分重要 的 醫療人員與感染者的互動較密切 透過危險評估 可以協助感染者確認具有高 風險的伴侶 當感染者為初期感染時(病毒量高) 感染者的伴侶目前懷孕 或是感 染者合併感染性病時 醫療人員更需協助感染者了解各種通之接觸者的方式 風 險 及可能的策略 [15] 與感染者共同討論通知其接觸者前來接受檢查及治療的方 法 透過角色扮演來協助感染者進行通之接觸者的演練 [16] 醫療人員應通知感染 者的性伴侶前來接受檢查 如果感染者持續仍與非感染者有性行為 至少應協助感 染者的伴侶規則持續接受檢查 目前疾管局推行的接觸者追蹤的政策期待醫療人員與感染者討論 確認具有感 染風險的接觸者 透過感染者本人主動告知接觸者 倘落在40天內仍無法自行通知 對方盡快接受愛滋病毒檢驗時 可以委由公共衛生單位人員的協助 進行通知並協 助其儘早接受愛滋病毒篩檢 國外目前接觸伴侶諮詢及轉介服務大多由接受過訓練 的公共衛生人員執行 且與公衛人員討論伴侶諮詢及轉介服務的感染者也較多協助 接觸者進行檢查 [17] 服 藥 遵從性的評估與協助 台灣自1997年開始抗高效能抗反轉錄病毒治療法(highly active antiretroviral therapy, HAART) 治療後愛滋病患接受HAART治療後 存活率顯著提升已感染但 未發病者五年存活率達89% 已發病者五年存活率達58% [18] 整體死亡率由58.9% 減少至13.8% [19] 常見的伺機性感染如白色念珠球菌(candidiasis) 肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis carinii pneumonia)和結核菌(tuberculosis)也因為服用haart而明顯的減 少 [20] 177

180 然而感染者需長期服藥以降低血中病毒量, 由於同時併用多種抗反轉錄病毒藥物, 病人的服藥遵從性須達到 95% 以上, 才能有效阻礙 HIV 病毒複製步驟及抑制血中 HIV 病毒量, 但因為病毒的複製速度快, 快速產生突變, 再加上病人藥物的服藥不遵從性, 造成抗藥性的產生, 也是治療失敗的主要原因 [21-23] 台灣抗愛滋病毒藥物抗藥性有增加的趨勢, 初次接受治療的感染者約 9.4% 出現一至多種初次突變的 HIV 病毒 [24] CD4 小於 200cells/mm 3 的患者 非 HCV 感染者以及 MSM 族群等三種族群感染到抗藥性病毒的機會較其他感染 HIV 族群高 [25] 一旦愛滋病毒對藥物產生抗藥性, 原本的抗愛滋病毒藥物組合便無法繼續有效控制體內病毒量, 醫師須重新調整藥物組合, 病人亦須調適新的服藥方法和可能產生的副作用, 降低病人服藥意願, 造成惡性循環, 使得病程進展加速 生活品質下降, 導致治療失敗, 甚至死亡 [26] 為避免病人在開始服用抗病毒藥物後, 因為服藥遵從性不佳產生抗藥性, 醫師及個管師便需在病人服藥前即需評估影響病人規則服藥的因素, 與病人共同討論擬訂服藥計畫, 並於感染者回診時評估其服藥遵從性及藥物治療的成效 以下是臨床協助感染者開始服藥的遵從性評估及其協助增強服藥遵從性的策略 一 服藥準備度的評估 當感染者需要開始接受抗病毒藥物治療時, 醫療人員可以依循表格三的評估重 點及示範問句, 評估個案是否準備好長期服藥 [27] 醫療人員需謹慎評估, 如果感染者出現憂鬱症狀 酗酒 長期使用成癮藥物 不識字或是低社經地位 缺乏支持系統 ( 家人不知道其感染狀況 沒有其他人協助提醒服藥 與家人或是朋友出現爭執或是關係不和等事件 ) 不認同抗愛滋病毒葯物的治療效果 沒有固定的居所 ( 例如游民或是街童 ) 或是目前生活狀況不穩定等都需再度評估個案服藥的準備度 二 服藥遵從性的評估當感染者開始服用抗愛滋病毒葯物時, 醫療人員在診間可以運用現有的衛教單張或是製作愛滋病藥物圖冊, 當每次感染者回診時, 可以透過協助感染者辨認目前服用的藥物並評估其服藥遵從性, 表 10-6 的示範性問句可提供臨床醫療人員評估的策略 [27] 178

181 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 三 提升服藥遵從性的策略 醫療人員謹慎評估感染者的生活型態 工作性質 藥物副作用的忍受度 及其 支持系統 與感染者共同討論並選擇適當的抗病毒藥物 表10-7以藥物 病人本身 和支持系統等三方面依序提供提升感染者服藥遵從性的策略 [28] 一 簡化服藥方式 配合個人生活習慣及降低藥物副作用 在服用藥物前 必須先降低感染者對於服藥的焦慮 除了提供清楚的藥物資 訊外 包括交互作用 副作用 服藥時飲食如何配合 以及澄清不明確 疑 惑的遵從性服藥的觀念 並且清楚的解釋藥物組合及服藥時間 例如藥物的 種類 用途 劑量 次數 也要確認感染者是否確實了解所提供的資訊 有 無意願配合治療 將療程複雜度以及藥物副作用降到最低 發展個別性的服藥時間與劑量 增強感染者對於醫療團隊 療程 藥物的信 任 配合感染者的生活型態及工作性質 將藥物按照服用的時間 依序的放 入藥盒內 配合鬧鐘提醒 可以有效的提升感染者服藥的正確時間 正確劑 量 正確藥物 透過家人朋友的提醒或是請感染者自行記錄 服藥遵從性自 我報告 的習慣 每次回診時評估感染者服藥遵從程度 如果治療過程中因 為某項藥物的副作用特別感到不適 無法繼續服用時 須評估副作用對於感 染者生活的影響 必要時須思考是否更改處方 二 增強服藥動機 減少使用成癮藥物 提高病人服藥的動機及對於抗愛滋病毒藥物治療的信心 醫療人員需了解 病人對於治療的態度及擔心產生副作用的想法(有些感染者擔心希望會傷害 身體 例如敗腎等傳統信念) 並強調不可任意停藥 當感染者的態度是正 面的且有良好動機 可以給予適當的鼓勵 如果病人想法消極 沒有求生慾 望 則須利用重要他人支持或是在意的事物來提高感染者服藥的意願 若是 病人有藥物濫用或是酒精成癮的情形 則要幫助病人減少使用成癮藥物或是 酒精等行為問題 以提升自我控制的能力 三 強化社會支持系統 良好的社會支持系統能增進感染者服藥的動機 協助感染者告知親友 一旦 179

182 獲得家人朋友的支持, 透過關心及主動提醒感染者服藥或是就醫協助, 皆有助於提升感染者的服藥遵從性 對於缺乏家屬或照顧者支持的感染者, 更需要提供相關社會資源, 例如鼓勵感染者參加台灣愛之希望協會 露德協會等民間組織或是各家醫院舉辦的病友團體或聚會, 相關社會福利資源及民間團體名單請參考本章附錄 服藥遵從性常常隨著服藥時間的增長而降低遵從性, 許多愛滋病民間團體提供持續性的服務與支持, 可以讓病人有正向的治療態度並增進感染者治療的認知與責任感, 透過與服藥高遵從性的病人經驗的交流, 可作為低遵從性病人的榜樣, 透過同儕團體的鼓勵與分享, 幫助感染者克服無法規則服藥的困難 180

183 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 表 10-1 愛滋感染者在門診接受預防性衛教諮詢的重點與建議 時程 初診 初診斷後的第一次回診 每三個月固定回診 年度複診 預防性衛教諮詢的重點與建議 性行為及成癮藥物行為危險評估評估性傳染疾病的臨床症狀及性病相關檢查懷孕測試 ( 女性個案或是個案的女性伴侶 ) 性行為及成癮藥物行為危險評估伴侶諮詢及接觸者追蹤針對個人設計降低危險行為介入計劃服藥準備度的評估及抗藥性的衛教給予保險套或是安全針具 ( 針具包 ) 轉介至預防介入措施及服務 ( 如美沙冬替代療法 民間團體等機構 ) 性行為及成癮藥物行為持續危險評估評估性傳染疾病的臨床症狀服藥遵從性的評估降低危險行為的諮商與介入給予保險套或是安全針具 ( 針具包 ) 持續評估轉介至其他預防介入措施及服務的狀況 性行為及成癮藥物行為持續危險評估臨床性病相關症狀評估及性病相關檢查服藥遵從性的評估持續評估轉介至其他預防介入措施及服務的狀況 181

184 表 10-2 針對愛滋感染者危險行為的評估示範問句 危險行為 性行為 使用成癮藥物 危險行為的評估示範問句 前導語 : 性行為是指除了肛交 陰道性交之外還包含口交 您最近一次的性行為是什麼時候? 對象是? 有固定的性伴侶嗎? 除了固定的性伴侶 ( 含配偶 ) 之外, 最近三個月曾與哪些人有性行為? 你的對象是怎麼認識的? 最近一次性行為的方式?( 含固定及非固定性伴侶 ) 性伴侶曾經做過愛滋病毒的檢查嗎? 他們 HIV 的檢查結果? 有使用任何的防護方法嗎? 例如戴保險套 什麼狀況會讓你無法使用保險套? ( 例如對方拒絕? 不願意的理由或是情境?) 當性伴侶不願使用保險套時, 你會如何處理或是說服對方? 曾在性行為前後使用酒精 助性或是其他藥物嗎? 在什麼情境下使用? 使用藥物對於性行為的影響? 最近一次使用海洛因 古柯鹼 安非他命 搖頭丸或 K 他命是在什麼時候? 使用的方式是注射? 口服? 還是其他的方法? 曾跟別人一起注射海洛因或其他藥物嗎? 什麼時候? 那時候的狀況是? 多少人跟你一起用? 跟你一起用藥的朋友曾經做過愛滋病毒的檢查嗎? 他們 HIV 的檢查結果? 什麼狀況下你會跟別人一起用藥? 有沒有聽過清潔針具交換計畫或是美沙冬替代療法? 在哪知道的? 你覺得清潔針具交換計畫或是美沙冬替代療法對你的幫忙為何? 沒有參加清潔針具交換計畫或是美沙冬替代療法的原因? 參加清潔針具交換計畫或是美沙冬替代療法的困難? 182

185 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 表 10-3 醫療人員於門診時需傳遞的預防及衛教諮詢的訊息 評估 性行為活躍者 使用成癮藥物者 預防及衛教諮詢的訊息 1. 如果不用保險套仍然可能感染其他的性傳染病及後果 2. 程使用保險套的重要性 3. 不同性行為傳染愛滋病毒的機率 4. 隨著病毒量增加, 愛滋病毒的傳染力會也增加 5. 規則服用抗愛滋病毒葯物可降低傳染給性伴侶的機率 6. 避免在性行為前使用成癮藥物或其他助性藥物 1. 停止或儘可能避免注射成癮藥物 2. 鼓勵加入美沙冬替代療法 3. 避免與他人共用針具及稀釋液 4. 鼓勵至便利的針具交換點或是衛生所索取針具包 5. 注射前記得洗手及用針具包內的酒精棉片消毒注射部位 6. 避免藥物過量, 不要同時並用海洛因及美沙冬 7. 全程使用保險套的重要性 8. 隨著病毒量增加, 愛滋病毒的傳染力會也增加 9. 規則服用抗愛滋病毒葯物可降低傳染給性伴侶的機率 10. 避免在性行為前使用成癮藥物或其他助性藥物 183

186 表 10-4 估計單次性行為感染 HIV 的相對危險性 危險因子 得到 HIV 感染的相對危險性 性行為 口交插入者 1 口交接受者 2 陰道交插入者 10 陰道交接受者 20 肛交插入者 13 肛交接受者 100 使用保險套 正確使用 1 沒有使用 20 表 10-5 愛滋病毒量與傳染力的相對危險性 血漿 HIV 病毒量 (copies/ml) 讓性伴侶得到 HIV 感染的相對危險性 <3,500 參考基準值 3,500-9, ( ) 10,000-49, ( ) >50, ( ) 病毒量每增加 1 log 2.45( ) 184

187 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 表 10-6 服藥準備度與遵從性的評估 評估 服藥準備度 評估的重點及示範問句 1. 你對於開始服用抗愛滋病毒葯物的態度? 2. 你覺得抗愛滋病毒葯物的效果如何? 3. 你希望抗愛滋病毒葯物如何幫忙你? 4. 你準備好開始每天定期服用抗愛滋病毒葯物嗎? 5. 你下定決心且有動機長期要吃抗愛滋病毒葯物嗎? 6. 有誰知道你感染愛滋病毒? 7. 你目前有在服用其他藥物或是健康食品嗎? 8. 你有喝酒或服用其他成癮藥物嗎? 如果有, 你使用的狀況 服藥遵從性 1. 誰協助你吃藥? 2. 請指出你目前吃的藥物為何? 你通常什麼時候吃藥? ( 幾點吃藥? 飯前或飯後?) 3. 你如何提醒自己記得吃藥? 4. 過去一個星期內有多少次忘記吃藥? 哪些藥物最容易忘記? 什麼狀況下忘記吃藥? ( 計算每個星期服藥的遵從性 ) 5. 過去一個星期內有多少次該吃藥的時間延後才吃? 什麼狀況下會延遲吃藥? 這時候你如何處理? 6. 過去一個月中有多少次忘記吃藥? 哪些藥物最容易忘記? 什麼狀況下忘記吃藥? ( 計算每個月確實服藥的遵從性 ) 7. 吃藥後你有什麼不舒服的症狀? 你如何處理? 8. 什麼狀況讓你最不想要吃藥? 你都如何處理? 9. 你覺得我們要如何幫忙你把藥吃好? 185

188 表 10-7 提升感染者服藥遵從的策略 影響病患服藥遵從的阻礙 協助病患克服的策略 藥物 * 抗愛滋病毒藥物的副作用 * 藥物組合及用藥時間過於複雜 * 對於藥物方面的資訊不足 提供足夠的藥物資訊 清楚解釋藥物及治療的重要性 降低病人對於服藥的焦慮 發展個人性的服藥時間與劑量 利用藥盒 鬧鐘, 或是友人的提醒 記錄 服藥遵從性自我報告 病人本身 * 太忙忘記吃藥 * 額外計畫擾亂原來的生活作息 * 怕被別人知道而躲起來吃藥 * 態度消極 * 擅自停藥 * 藥物或酒精成癮 利用了解病人的態度及信仰提高病人遵從服藥的動機 強調不可任意停藥 教導病人養成自我提醒的習慣, 將服藥融入自己的生活習慣 戒除藥物或是酒精的使用 支持系統 * 污名化, 社會歧視 * 缺少家庭支持 協助病人告知他人自己的疾病, 以獲得家人及朋友的支持 對家屬教導正確的愛滋知識及傳染途徑並協助病人服藥 提供相關的社會資源 186

189 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 附錄 10-1 社會福利需求個案轉介作業流程

190 附錄 10-2 社會福利需求簡易評估表 密件 ( ) ( ) ( ) 6. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 188

191 189 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 (02) (03) (07) ( ) (02) ( ) (04) (02) (02) ( ) (02) ( ) (07) /hemophiliatw/ (02) (08) # 附錄 10-3 愛滋相關民間團體名單 桃園市三民路 3 段 502 號 成人恩典之家與愛滋寶寶中心 praatw.org

192 參考文獻 1...CDC. Advancing HIV prevention: new strategies for a changing epidemic--united States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003;52: Lee HC, Ko NY, Lee NY, Chang CM, Liu SY, Ko WC. Trends in Sexually Transmitted Diseases and Risky Behaviors Among HIV-Infected Patients at an Outpatient Clinic in Southern Taiwan. Sex Transm Dis Fisher JD, Fisher WA, Cornman DH, Amico RK, Bryan A, Friedland GH. Cliniciandelivered intervention during routine clinical care reduces unprotected sexual behavior among HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41: Cornman DH, Kiene SM, Christie S, et al. Clinic-based intervention reduces unprotected sexual behavior among HIV-infected patients in KwaZulu-Natal, South Africa: results of a pilot study. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;48: CDC. Incorporating HIV prevention into the medical care of persons living with HIV. Recommendations of CDC, the Health Resources and Services Administration, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2003;52: Orroth KK, White RG, Korenromp EL, et al. Empirical observations underestimate the proportion of human immunodeficiency virus infections attributable to sexually transmitted diseases in the Mwanza and Rakai sexually transmitted disease treatment trials: Simulation results. Sex Transm Dis 2006;33: Knight D. Health care screening for men who have sex with men. Am Fam Physician 2004;69: Young TN, Arens FJ, Kennedy GE, Laurie JW, Rutherford G. Antiretroviral postexposure prophylaxis (PEP) for occupational HIV exposure. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Herida M, Larsen C, Lot F, Laporte A, Desenclos JC, Hamers FF. Cost-effectiveness of HIV post-exposure prophylaxis in France. AIDS 2006;20: Bryant J, Baxter L, Hird S. Non-occupational postexposure prophylaxis for HIV: a systematic review. Health Technol Assess 2009;13:iii, ix-x, Drainoni ML, Dekker D, Lee-Hood E, Boehmer U, Relf M. HIV medical care provider practices for reducing high-risk sexual behavior: results of a qualitative 190

193 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 study. AIDS Patient Care STDS 2009;23: Metsch LR, Pereyra M, Messinger S, et al. HIV transmission risk behaviors among HIV-infected persons who are successfully linked to care. Clin Infect Dis 2008;47: Richardson JL, Milam J, McCutchan A, et al. Effect of brief safer-sex counseling by medical providers to HIV-1 seropositive patients: a multi-clinic assessment. AIDS 2004;18: Ko NY, Lee HC, Hsu ST, Wang WL, Huang MC, Ko WC. Differences in HIV disclosure by modes of transmission in Taiwanese families. AIDS Care 2007;19: Hogben M, Burstein GR, Golden MR. Partner notification in the clinician's office: patient health, public health and interventions. Curr Opin Obstet Gynecol 2009;21: 白芸慧, 柯乃熒. 愛滋與性病感染者之知會伴侶. 愛之關懷 2008; Golden MR, Dombrowski JC, Wood RW, Fleming M, Harrington RD. A controlled study of the effectiveness of public health HIV partner notification services. AIDS 2009;23: Fang CT, Chang YY, Hsu HM, et al. Life expectancy of patients with newlydiagnosed HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy. QJM 2007;100: Hung CC, Hsiao CF, Chen MY, et al. Improved survival of persons with human immunodeficiency virus type 1 infection in the era of highly active antiretroviral therapy in Taiwan. Jpn J Infect Dis 2006;59: Sun HY, Chen MY, Hsieh SM, et al. Changes in the clinical spectrum of opportunistic illnesses in persons with HIV infection in Taiwan in the era of highly active antiretroviral therapy. Jpn J Infect Dis 2006;59: Tam LW, Chui CK, Brumme CJ, et al. The relationship between resistance and adherence in drug-naive individuals initiating HAART is specific to individual drug classes. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;49: Maggiolo F, Airoldi M, Kleinloog HD, et al. Effect of adherence to HAART on virologic outcome and on the selection of resistance-conferring mutations in NNRTIor PI-treated patients. HIV Clin Trials 2007;8:

194 23...Walsh JC, Pozniak AL, Nelson MR, Mandalia S, Gazzard BG. Virologic rebound on HAART in the context of low treatment adherence is associated with a low prevalence of antiretroviral drug resistance. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;30: Lan YC, Elbeik T, Dileanis J, et al. Molecular epidemiology of HIV-1 subtypes and drug resistant strains in Taiwan. J Med Virol 2008;80: Chang SY, Chen MY, Lee CN, et al. Trends of antiretroviral drug resistance in treatment-naive patients with human immunodeficiency virus type 1 infection in Taiwan. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008;61: Zaccarelli M, Tozzi V, Lorenzini P, et al. Multiple drug class-wide resistance associated with poorer survival after treatment failure in a cohort of HIV-infected patients. AIDS (London, England) 2005;19: AETC. Clinical Manual for Management of the HIV-Infected Adult. In: Adherence: AIDS Education and Training Centers National Resource Center 劉韋利, 賴怡因, 劉曉穎, 賴霈妤, 柯乃熒. 提升服用抗愛滋病毒藥物病患之服藥遵從性的技巧. 愛之關懷 2006;56:

195 第十一章 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 第十一章 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 前 言 台灣的藥癮愛滋病毒感染者 自2003年以後 快速攀升 現約佔全部愛滋病毒 感染者的三分之一 藥癮的復發率極高(>75% ~ 97%)[1] 且有複雜的共病症 雖 然 藥癮愛滋感染者的抗愛滋病毒藥物使用時機 與其他病人的使用時機的建議 並無不同 但是 醫療人員必須先了解病人以下幾點情況 才適合與病人商討他 (她)的治療計畫 (1) 病人的物質濫用的過去史 現在史 種類與使用途徑 (2) 心理 與社會的困境如家庭支持度 是否仍需服刑 就業情況 經濟狀況等 (3) 是否領 有醫療保險 社會補助 全民健保卡與全國醫療服務卡等 (4) 是否已了解或已加 入減害計畫 (5) 現在服用的藥物種類 副作用與交互作用 (6) CD4淋巴球數及HIV 病毒量狀況 (7) 評估其服藥遵從性 然後 (8) 評估是否有其他共病症如蜂窩組織 炎 心內膜炎 B C型肝炎 精神疾病等 靜 脈 毒 癮 者的一般醫療照護原則 靜脈毒癮者會因以下幾種情況 需要急性醫療照護 (1) 因汙染或不當注射 引起急性感染症 如蜂窩組織炎(cellulitis) 感染性心內膜炎(infective endocarditis) 等 (2)肺炎(pneumonia)或其他肺部疾患 (3) 物質濫用的戒斷(withdrawal)或中毒 (intoxication) (4) 精神疾病等等[2] 皮膚與軟組織的感染(skin and soft tissue infection) 是藥癮者最常發生的感 染症 其他如敗血性血栓靜脈炎(septic thrombophlebitis) 及菌性血管瘤(mycotic aneurysm)也不罕見 理學檢查可發現在其注射部位發生紅腫熱痛 膿瘍 皮膚潰 瘍或是壞死 是皮膚與軟組織的感染 若紅腫熱痛沿著靜脈血管分佈 則可能發生 敗血性血栓靜脈炎 若遇菌性血管瘤 則局部可見脈動突出的疼痛腫塊 聽診可發 現顫動感(thrill)及喧騷聲(bruit) 除了手腕 手臂 腳踝 腳背等處以外 鼠蹊部 膝窩 頸部 甚至鎖骨下都應詳細查看 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及 鏈球菌(Streptococcus spp.)是最常見的致病菌 可給予抗生素(如oxacillin或相等的抗 生素)治療 必要時須擴創手術 感染性心內膜炎是靜脈藥癮者的菌血症的重要原因之一 以感染三尖瓣與肺動 193

196 脈瓣為主, 但左側的僧帽瓣 或多個瓣膜感染也不罕見 金黃色葡萄球菌是最主要的致病菌, 綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa) 及粘質沙雷氏菌 (Serratia marcescens) 的感染也會發生 血液培養及心臟超音波是必要的檢查 治療方面 oxacillin 或相等的抗生素是首選的經驗性用藥, 若該地區抗 methicillin 金黃色葡萄球菌盛行率較高, 可考慮以萬古黴素 (vancomycin) 為首選 社區型肺炎 (community-acquired pneumonia) 是靜脈藥癮者常見的肺部感染, 病原菌以肺炎雙球菌 (Streptococcus pnuemoniae) 最為常見, 靜脈藥癮者的肺炎可遵照社區型肺炎的治療指引進行治療 靜脈藥癮愛滋病毒感染者, 也是併發結核病的高危險群, 痰液的抗酸性染色與結核菌培養, 是評估肺炎的必要項目 靜脈藥癮者常因為海洛因過量或中毒送醫, 臨床見到以下三種症狀就需懷疑 : 意識不清 呼吸抑制 瞳孔縮小 靜脈或肌肉注射 naloxone 後, 會逐漸恢復 嚴重呼吸抑制的病人, 需要插管保護其呼吸道 偶而海洛因中毒, 會以非心因性急性肺水腫 (noncardiogenic lung edema) 表現 鴉片類的戒斷症狀, 急性期包括煩躁不安 流汗 打哈欠 流鼻水 失眠 筋骨痠痛, 長期症狀包括腹部絞痛 腹瀉 噁心嘔吐 雞皮疙瘩等 藥癮者停用海洛因 12 小時 或停用美沙冬 30 小時以後, 就會開始出現戒斷症狀, 雖然非常難受, 但是不會危及生命, 可給予症狀治療, 或建議參與美沙冬替代治療協助其度過戒斷期 靜脈藥癮者常見的精神疾患, 包括失眠 焦慮 憂鬱症 及精神病 除照會精 神科醫師共同照護以外, 必須注意精神科藥物與抗愛滋病毒藥物的交互反應 ( 見表 11-1)[3] 減害計畫 減害計畫 (Harm Reduction Program) 是一個全方位的整合性計畫, 目的是希望降低毒品對個人 家庭 社會的傷害 其中主要措施包括 :( 一 ) 擴大藥癮者 HIV 篩檢監測, 以便早期發現個案, 及時給予治療, 防止其再傳染給他人 ;( 二 ) 辦理清潔針具計畫, 提供藥癮者之輔導追蹤與戒癮諮商, 以防止因使用毒品而感染 B C 型肝炎及愛滋病毒 ;( 三 ) 辦理替代療法, 使一時無法戒毒的人, 以口服低危害替代品之方式, 取代高危險的靜脈施打, 並輔以追蹤輔導 教育與轉介戒 194

197 第十一章 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 毒 若藥癮者有戒毒需求 可撥打法務部戒毒成功專線 請請你幫 幫我 請求協助 清潔針具計畫 清潔針具計畫 是為了防範共用針具而可能導致血液傳染病的感染 希望藥 癮者在一時還無法完全戒除藥癮之前 接受正確的衛教諮商 懂得注意及保護自己 的健康 避免因為與人共用針具 稀釋容器或稀釋液而感染血液傳染病 希望在社 會與法規層面可以接受的環境之下 結合專家學者及社區資源的執行力量來進行的 整合性計畫 由各縣市衛生局評估並與社區藥局 社區民眾溝通 擇定辦理清潔針 具計畫的地點 並藉此介面提供毒品使用者清潔注射針具與稀釋液 教育輔導諮 商 並提供正確的諮詢與轉介治療管道 希望能降低毒品施用人口 擴大戒毒網 絡 協助毒品病患及其家人愛滋病毒篩檢 進而回收使用過的注射針具 最終目 的是希望透過多次的教育與輔導諮商 改變其注射毒品的態度與行為 世界衛生 組織回顧200個以上的文獻 得到結論如下 此計劃可以有效降低愛滋感染率 例 如 2002年針對24個國家103個城市進行研究 實行清潔針具計畫的36個城市 每 年的愛滋感染率平均下降18.6% 而未實行清潔針具計畫的67個城市 每年的愛滋 感染率提高8.1%[4] 而且没有充分的證據顯示實施清潔針具計畫有非預期的負面結 果 例如 不會增加毒品病患人數 使用非法藥物期間或頻率 提供清潔針具與替 代療法的場所 可查疾病管制局全球資訊網/主題專區/愛滋病主題/線上博物館/減 害館 美沙冬替代療法 美沙冬(methadone)是一種鴉片促動劑(opiate agonist) 可以口服 藥效作用時 間長達24小時 可降低靜脈藥癮者戒斷症候群的出現 可減少其對海洛因的渴望 /心癮 craving 替代療法在提供靜脈藥癮者治療和降低海洛因使用 較没有治 療 安慰劑及單獨戒毒等方式有效 世界衛生組織已將其列為藥癮治療藥品 對鴉 片類成癮者開立使用美沙冬的處方 其原理就如對吸菸者開立尼古丁貼片 許多研 究提出替代療法可降低鴉片類毒品使用 犯罪活動 用量過多致死和愛滋傳播的風 險行為 而且可以改善已感染愛滋的毒品病患整體健康狀態 亦可使毒品病患恢復 身體機能及社交活動 藥癮者經醫生的評估與治療之下 運用口服的合成鴉片類替 代藥品 取代藥癮者靜脈注射海洛因的行為 對於嘗試各種戒毒方式卻無法擺脫毒 195

198 品的人而言 可以使個案無須過著每天找藥 甚至因而犯罪的生活 更希望藉由此 一介面 不斷提供藥癮者教育諮商 同時提供其所需要的生理 心理 社會支持系 統的相關協助 給予藥癮者完整且持續性的專業服務 同時提供一個穩定工作及重 新回歸社會的機會 美沙冬的副作用包括 呼吸抑制 頭痛 視力變差 失眠 情緒改變 抽筋 口渴 嘔吐 胃痛 便秘 解尿困難 不舉 心律不整 血壓過低 面色潮紅 流 汗 手腳腫脹 皮膚出疹 皮膚癢 男性女乳 慢性疲累 體重增加 等等 美沙冬經由肝臟藥物代謝酶cytochrome (CYP) 450 (包括CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6)作用 因此與許多藥物 包括抗微生物製劑(見表11-2)[5]及抗愛滋病毒藥物 有交互反應(見表11-3)[3] 開立抗愛滋病毒藥物給服用美沙冬的愛滋病毒感染者之 前 必須與他的精神科醫師有良好的溝通 必要時調整美沙冬劑量 才不會造成病 人鴉片戒斷(opiate withdrawal) 甚至放棄愛滋病的治療 美沙冬與核苷酸反轉錄酶抑制劑 nucleoside reverse-transcriptase inhibitors NRTIs 的交互作用 現有的NRTIs並不會影響美沙冬的藥效 美沙冬會使 zidovudine的濃度變高 可能會加重其副作用 美沙冬會下降didanosine錠劑的濃 度 但不會影響現在市面上的腸膠囊的濃度 美沙冬與非核苷酸反轉錄酶抑制劑 non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors NNRTIs 的交互作用 efavirenz 與nevirapine 都會誘發CYP450的活性 會使美沙冬濃度下降 病人會出現脫癮症狀 美沙冬與蛋白酶抑制劑( protease inhibitors ; PIs) 的交互作用 PIs 的藥效不受美 沙冬的影響 一些PIs (lopinavir, nelfinavir)會影響美沙冬的藥物濃度 病人會出現脫 癮症狀 Atazanavir及saquinavir不會影響美沙冬的濃度 丁 基原啡因替代療法 丁基原啡因(Buprenorphine)是一種鴉片促動劑 也是替代療法的一種 丁基原 咖因不會增加zidovudine的濃度 efavirenz會下降丁基原咖因的濃度 但是不會造成 脫癮 PIs會影響丁基原咖因的濃度 但臨床意義並不清楚 196

199 第十一章 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 表 各 種 抗 愛 滋 病毒藥物與精神科用藥的交互作用 藥品分類 精神科用藥 抗愛滋病毒藥物 非核苷酸反轉錄酶抑制劑 Non-nucleoside NNRTIs 抗癲癇藥品 Carbamazepine EFV Phenobartital NVP Phenytoin ETR 鎮靜劑 Alprazolam EFV, NVP, ETR Diazepam ETR Lorazepam EFV Midazolam EFV 抗憂鬱劑 Triazolam Sertraline EFV EFV Bupropion EFV 交互作用與建議 Reverse Transcriptase Inhibitors; 下降雙方濃度 必須監測血清濃 度 或改用其他藥品 無參考資料 Diazepam濃度上升 Lorazepam最高濃度上升16% 建議不合併使用 進行侵入性治療時可使用靜脈注 射 但須監視下使用 建議不合併使用 下降sertraline曲線下面積 area under curve 39% 須注意療效 下降bupropion曲線下面積55% 須 注意療效 建議不合併使用 抗精神病藥 Pimozide EFV 蛋白脢抑制劑 Protease Inhibitors, PIs) 抗癲癇藥品 Carbamazepine A T V / r, I D V / r, Carbamazepine濃度上升 PIs濃度 L P V / r, S Q V / r, 下降 需監測雙方濃度及療效 或 TPV/r 選擇其他用藥 不適合與一天一次 LPV/r併用 DRV/r Carbamazepine曲線下面積上升 45% 注意血中濃度 ATV, IDV PIs濃度下降 需監測carbamazepine 濃度及病毒量 或改用ritonavirboosted PIs Phenobartital All PIs PIs濃度下降 需監測雙方濃度及 療效 或選擇其他用藥 不適合與 一天一次LPV/r併用 Phenytoin ATV/r, DRV/r, PIs濃度下降 需監測雙方濃度及 I D V / r, S Q V / r, 療效 或選擇其他用藥 TPV/r LPV/r Phenytoin曲線下面積下降31% LPV/r 曲線下面積下降33% 須注 意雙方血中濃度及療效 或選擇其 他用藥 不適合與一天一次LPV/r 併用 ATV IDV PIs濃度下降 需監測雙方血中濃 度及療效 或改用ritonavir-boosted PIs 197

200 藥品分類精神科用藥抗愛滋病毒藥物交互作用與建議 鎮靜劑 Lamotrigine LPV/r Lamotrigine 曲線下面積下降 50%, LPV 的變化不大 須調整劑量, 與其他 ritonavir-boosted PIs 合用可能也有相似效果 Valproic acid LPV/r Valproic acid (VPA) 濃度下降,LPV/ r 曲線下面積上升 7 5 %, 需監測 VPA 的濃度, 及 LPV/r 的副作用 Alprazolam Diazepam Lorazepam Oxazepam Temazepam All PIs 建議使用其他 benzodiazepines All PIs 因經由 non-cyp450 途徑代謝, 因此可降低交互作用 Midazolam All PIs 建議不合併使用 進行侵入性治療時可使用靜脈注 射, 但須監視下使用 Triazolam All PIs 建議不合併使用 抗憂鬱劑 Sertraline DRV/r Sertaline 曲線下面積下降 49%, 須 注意療效 Bupropion LPV/r, TPV/r Bupropion 曲線下面積與 LPV/r 併用 下降 57%, 與 TPV/r 併用下降 46%, 須注意療效 Paroxetine DRV/r Paroxetine 曲線下面積下降 39%, 須 注意療效 Trazodone RTV RTV 200mg bid 使 trazodone 曲線下面積上升 240%, 須注意從小劑量開始服用, 並注意其中樞神經與心血管的副作用 抗精神病藥 Pimozide All PIs 建議不合併使用 縮寫 : ATV = atazanavir, DRV = darunavir, EFV= efavirenz, ETR= etravirine, IDV= indinavir, LPV = lopinavir, NVP = nevirapine, r = low dose ritonavir, SQV = saquinavir, TPV= tipranavir, 198

201 第十一章 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 表 常 用 各 種 抗微生物製劑與美沙冬的交互作用 藥品分類及藥名 與美沙冬併用效果 建議 CYP 450抑制劑 Cytochrome P450 inhibitors Ketoconazole 上升methadone 濃度 Fluconazole 上升methadone 濃度 Voriconazole * 可 能發生中毒 須小心調整美沙 冬劑量 * 可 能 發 生 延 長 Q T c 造 成 心 律 不 上 升 m e t h a d o n e 曲 線 整 下面積 area under curve 47% Erythromycin 上升methadone 濃度 Azithromycin 上升methadone 濃度 Clarithromycin 上升methadone 濃度 Motifloxacin 上升methadone 濃度 Levofloxacin 上升methadone 濃度 * 可 能發生中毒 須小心調整美沙 冬劑量 * 可 能 發 生 延 長 Q T c 造 成 心 律 不 整 CYP 450誘發劑 Cytochrome P450 inducers Rifampin 下降methadone 濃度 Rifabutin 下降methadone 濃度 * 會發生戒斷症狀 199

202 表 各 種 抗 愛 滋病毒藥物與美沙冬的交互作用 藥品分類及藥名 與美沙冬併用效果 建議 核苷酸反轉錄酶抑制劑 Nucleoside/nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTIs ABC* 下降methadone 濃度 d4t 下降stavudine 濃度 ZDV# 提升zidovudine曲線下面積 area under curve 43% ddi 無影響 3TC 無影響 TDF 無影響 FTC 無影響 * 可 能發生鴉片戒斷 須調整 美沙冬劑量 * 必須監測zidovudine副作用 非核苷酸反轉錄酶抑制劑 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NNRTIs EFV* 下降methadone 曲線下面積 60% NVP 下降methadone濃度 ETR 無影響 * 可 能發生戒斷 須調整美沙 冬劑量 蛋白脢抑制劑(Protease Inhibitors, PIs) ATV/r 下降R-methadone* 曲線下面積16% DRV/r 下降R-methadone曲線下面積16% IDV/r 下降methadone LPV/r * 可能發生戒斷 下降methadone曲線下面積26~53% *R-methadone: active form SQV/r 下降methaonde曲線下面積19% TPV/r 下降R-methadone曲線下面積48% ATV 無影響 IVD 無影響 縮寫 ABC = abacavir, ATV = atazanavir, 3TC = lamivudine, d4t= stavudine, ddi = didanosine, DRV = darunavir, EFV= efavirenz, ETR= etravirine, FTC = emtricitabine, IDV= indinavir, LPV = lopinavir, NVP = nevirapine, r = low dose ritonavir, SQV = saquinavir, TPV= tipranavir, TDF = tenofovir, ZDV = zidovudine 200

203 第十一章 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 參考文獻 1...Eric Goosby. Comprehensive care for injecting drug users: Syringe exchange, methadone and HIV care and treatment. In: Injecting Drug Use and Infectious Diseases: Implications for the Global HIV/AIDS Response (An IAS/IDSA Partnership). Symposium TUSY06. Available at PSession.aspx?s= Gordon RJ, Lowy FD. Bacterial infection in drug users. New Eng J Med 2005;353: Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Dec 1, 2009; Available at nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf. 4...Colfax GN, Buchbinder SP, Cornelisse PG, Vittinghoff E, Mayer K, Celum C. Sexual risk behaviors and implications for secondary HIV transmission during and after HIV seroconversion. AIDS 2002;16: Drug information online. Available at 201

204 索 引 A Abacavir ABC 核苷酸反轉錄酶抑制劑之一 Acquired immunodeficiency syndrome AIDS 後天免疫缺乏症候群/愛滋病 Adherence 遵囑性 AIDS-defined illness 後天免疫缺乏症候群定義型疾病 Alternatives regimens 替代選擇處方 Anti-HAV A型肝炎抗體 Anti-HBs B型肝炎表面抗體 Anti-HBc B型肝炎核心抗體 Anti-HCV A型肝炎抗體 Atazanavir ATV 蛋白酶抑制劑之一 B Bacterial pneumonia 細菌性肺炎 Blood culture for bacteria 細菌血液培養 Blood culture for fungus 黴菌血液培養 C Candidiasis 念珠菌感染 CD4 淋巴球表面輔助性標記 Complete blood count CBC 全血球計數 Cryptococcal meningitis 隱球菌腦膜腦炎 Cytomegalovirus CMV disease 巨細胞病毒疾病 Cryptosporidiosis 隱孢子蟲感染 CYP450 3A4 肝臟酵素之一 D Darunavir DRV 蛋白酶抑制劑之一 Didanosine ddi 核苷酸反轉錄酶抑制劑之一 E Efavirenz EFV 非核苷酸反轉錄酶抑制劑之一 Enfuvirtide T20 進入抑制劑之一 Entry Inhibitors 進入抑制劑 202

205 索 引 F Food and Drug Administration FDA 美國食品與藥物管理局 G Genotypic resistance 基因型抗藥性 Glucose AC 飯前血糖檢查 H Harm Reduction Program 減害計畫 HBsAg B型肝炎血清標記 Herpes simplex virus HSV disease 單純疱疹病毒感染 Highly active antiretroviral therapy HAART 高效能抗愛滋病毒治療 HIV DNA PCR 人類免疫缺乏病毒去氧核糖核酸聚合酶連鎖反應 HIV RNA 人類免疫缺乏病毒病毒量/愛滋病毒病毒量 HLA B*5701 過敏相關的基因型 Human immunodeficiency virus HIV 人類免疫缺乏病毒/愛滋病毒 I Immune reconstitution inflammatory syndrome /immune restoration syndrom e IRIS 免疫重建發炎症候群 Indinavir IDV 蛋白酶抑制劑之一 Indirect Hemagglutination Assay IHA 間接紅血球凝集試驗 檢驗阿米巴感染 Isosporidiasis 等孢子蟲症 K Kaposi's sarcoma 卡波西氏肉瘤 L Lamivudine 3TC 核苷酸反轉錄酶抑制劑之一 Lipid profiles 血脂狀態 Lopinavir/ritonavir LPV/r 蛋白酶抑制劑之一 M Methadone美沙冬 203

206 Microsporidiosis 微孢子蟲症 Multidrug-resistant tuberculosis(mdr-tb) 多重抗藥性結核病 Mycobacterium avium complex(mac)infection 禽型分枝桿菌感染 N Nevirapine(NVP) 非核苷酸反轉錄酶抑制劑之一 Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors(nnrtis) 非核苷酸反轉錄酶抑制劑 Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors(nrtis) 核苷酸反轉錄酶抑制劑 O Opportunistic infections 伺機性感染 P Paradoxical IRIS 矛盾的免疫重建症候群 Penicillium marneffei infection 青黴菌感染 Pneumocystis pneumonia(pcp) 肺囊蟲肺炎 Polymerase chain reaction(pcr) 聚合酶連鎖反應 Post-exposure prophylaxis(pep) 暴露後的預防性投藥 Preferred regimens 首選藥物組合 Primary prophylaxis 初級預防 Protease inhibitors(pis) 蛋白酶抑制劑 R Ritonavir(RTV) 蛋白酶抑制劑之一 S Salmonellosis 沙門氏桿菌感染 Secondary prophylaxis 次級預防 Sputum AFS 痰液抗酸性染色 Stavudine(d4T) 核苷酸反轉錄酶抑制劑之一 T Tenofovir disoproxil fumarate(tdf) 核苷酸反轉錄酶抑制劑之一 Tipranavir(TPV) 蛋白酶抑制劑之一 204

207 索 TPHA 梅毒螺旋菌血球凝集試驗 Toxoplasma encephalitis 弓蟲腦炎 Trimethoprim-sulfamethoxazole TMP-SMX 治療肺囊蟲肺炎之藥物 TST / PPD 結核菌素皮膚試驗 Tuberculosis 結核病 U Unmasking IRIS 揭露的免疫重建發炎症候群 V Varicella-zoster virus VZV infection 帶狀泡疹病毒感染 VDRL 梅毒血清試驗 Z Zidovudine ZDV 核苷酸反轉錄酶抑制劑之一 205 引

208