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1 防疫學苑系列 028 Guidelines for diagnosis and treatment of HIV/AIDS 行政院衛生署疾病管制局編 執筆和編審群 ( 依姓氏筆畫排序 ) 王振泰呂俊毅吳明義吳尚儒 柯乃熒洪健清徐志宏孫幸筠 高嘉宏盛望徽陳如欣陳茂源 黃立民楊靖慧詹珮君劉俊人 鄭舒倖謝思民羅一鈞 臺灣愛滋病學會臺灣感染症醫學會 臺灣兒科醫學會臺灣婦產科醫學會 行政院衛生署疾病管制局出版 2010 年 10 月

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3 序 序 依據世界衛生組織 (WHO) 及聯合國愛滋病組織 (UNAIDS) 最新資料顯示, 全球目前約有 3,340 萬名存活的愛滋病毒感染者,2008 年新增 270 萬名感染者, 死亡人數達 200 萬人, 可見愛滋病對於人類整體衛生 經濟及社會安定影響甚鉅, 為全球極度關切的議題 我國自 1984 年發現第一例愛滋病毒感染者以來, 截至 2009 年底, 本國籍愛滋病毒感染者共 18,378 人, 其中 6,116 人病程進展至愛滋病,2,584 人死亡 ; 主要傳染途徑以男同性間不安全性行為最多, 其次分別為藥癮者共用針具及異性間不安全性行為 自從高效能抗愛滋病毒治療法 (HAART, 俗稱雞尾酒療法 ) 問世後, 許多伺機性感染或腫瘤併發症之發生率逐年下降, 患者的存活期也明顯地延長, 不少患者在規則服藥一段時間後, 健康狀況幾乎與常人無異 國內於 1997 年引入使用 HAART, 降低了感染者之死亡率, 也間接地提升感染者之生活品質, 感染愛滋病毒已被視為一種慢性病 隨著醫療科技之進步與愛滋病治療藥品之日新月異, 為使治療程序標準化, 有效降低感染者之病毒量, 達到防止疫情擴散之目的, 本局於 2006 年開始出版 愛滋病檢驗及治療指引, 並定期進行檢視與修訂, 俾使愛滋病治療照護與時俱進 本次特別邀請於此一領域之專家學者和本局防疫醫師共同執筆和編審, 以國內的臨床經驗為基礎, 並參考美國衛生部的指引, 完成本次的修訂, 提供國內臨床醫療人員參考運用 對於本次能順利完成出版工作, 特別感謝各位醫師先進 臺灣愛滋病學會 臺 灣感染症醫學會 臺灣兒科醫學會及臺灣婦產科醫學會的共同參與和貢獻, 也希望 本書能成為愛滋照護工作者最佳的工具書 衛生署疾病管制局 局長

4 目錄 愛滋病檢驗及治療指引 第3版修訂重點摘要...6 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議...8 表1-1 臺灣現有的核苷酸反轉錄酶抑制劑 NRTI...26 表1-2 臺灣現有的非核苷酸反轉錄酶抑制劑 NNRTI...27 表1-3 臺灣目前較常使用的蛋白酶抑制劑 PI...29 表1-4 第二線蛋白酶抑制劑 PI...31 表1-5 其他國內現有不同抑制病毒複製機轉的第二線抗病毒藥物...32 表1-6 成人開始使用抗愛滋病毒藥物治療的參考時機...33 表1-7 初次使用抗愛滋病毒藥物組合的建議...34 表1-8 其他可以做為未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療者的初始處方...35 表1-9 不應合併使用的抗愛滋病毒藥物組合...36 表1-10 抗結核病藥物與抗愛滋病毒藥物組合的使用建議...37 附錄1-1 疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查作業...38 附錄1-2 疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查申請書...41 附錄1-3 人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測檢體送驗注意事項...42 附錄1-4 人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測送驗單...43 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數及相關檢驗指引...45 表2-1 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數及抗藥性基因型檢測檢 驗時機...47

5 目 錄 表2-2 成人愛滋病毒感染者之其他初次評估與例行檢驗...48 表2-3 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染相關檢驗...49 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引...50 表3-1 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療簡表...58 表3-2 成人愛滋病毒感染者之一般預防性疫苗之施打建議表...68 附錄3-1 行政院衛生署疾病管制局罕見疾病藥物領用標準流程...69 附錄3-2 行政院衛生署疾病管制局預防愛滋病伺機性感染藥品領用流程...75 附錄3-3 行政院衛生署疾病管制局申請免費抗結核藥物流程...80 第四章 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引...85 表4-1 卡波西氏肉瘤 TIS分期系統...90 表4-2 NCCN癌症治療指引中對各種不同類型愛滋病相關淋巴瘤的治療建議...91 圖4-1 治療卡波西氏肉瘤的流程...92 第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議...97 圖5-1 HIV合併HBV感染之治療建議 表5-1 B型肝炎病毒血清標記在愛滋病毒感染者的判讀與臨床處置 圖5-2 HIV合併HCV感染接受pegylated interferon alfa與ribavirin之治療建議109 第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 表6-1 台灣愛滋病毒感染孕婦之避免母子垂直感染用藥建議 表6-2 懷孕期間使用抗愛滋病毒藥物之相關臨床安全性資料...118

6 表6-3 感染HIV懷孕婦女的抗愛滋病毒藥物使用 表6-4 為減少母子垂直感染 感染HIV懷孕婦女的抗愛滋病毒藥物使用 表6-5 選擇適當的生產方式以降低生產前後HIV傳染的建議 附錄6-1 疾病管制局預防愛滋母子垂直感染藥品申領要點 第七章 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 附錄7-1 疑似愛滋寶寶篩檢作業 第八章 兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 表8-1 小兒愛滋病毒感染分類系統 臨床疾病分類 表8-2 小兒愛滋病毒感染分類系統 依各年齡別CD4淋巴球數或比例所訂定 之免疫分類表 表8-3 感染愛滋病毒的孩童建議開始使用抗愛滋病毒藥物治療的時機 表8-4 愛滋病毒感染兒童起始抗愛滋病毒藥物的組合的建議 表8-5 臺灣現有建議使用於兒童之核苷酸反轉錄酶抑制劑之劑量表 表8-6 臺灣現有的非核甘酸反轉錄酶抑制劑之劑量表 表8-7 臺灣目前較常使用且適用於兒童的蛋白酶抑制劑之劑量表 表8-8 建議已使用抗愛滋病毒藥物療法兒童最少之回診照護時程表 表8-9 考慮改變抗愛滋病毒藥物療法的時機 第九章 職業暴露愛滋病毒後之處理原則 表9-1 因經皮刺傷導致暴露後 建議使用的PEP 表9-2 因經黏膜或裂損的皮膚接觸所導致的暴露後 建議使用的PEP...167

7 目 錄 附錄9-1 尖銳物扎傷處理流程 附錄9-2 扎傷通報單(參考格式) 附錄9-3 針扎血液追蹤紀錄(參考格式) 第十章 愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 表10-1 愛滋感染者在門診接受預防性衛教諮詢的重點與建議 表10-2 針對愛滋感染者危險行為的評估示範問句 表10-3 醫療人員於門診時需傳遞的預防及衛教諮詢的訊息 表10-4 估計單次性行為感染HIV的相對危險性 表10-5 愛滋病毒量與傳染力的相對危險性 表10-6 服藥準備度與遵從性的評估 表10-7 提升感染者服藥遵從的策略 附錄10-1 社會福利需求個案轉介作業流程 附錄10-2 社會福利需求簡易評估表 附錄10-3 愛滋相關民間團體名單 第十一章 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 表11-1 各種抗愛滋病毒藥物與精神科用藥的交互作用 表11-2 常用各種抗微生物製劑與美沙冬的交互作用 表11-3 各種抗愛滋病毒藥物與美沙冬的交互作用 索 引...202

8 愛滋病檢驗及治療指引 第 3 版修訂重點摘要 一 整體性修訂重點 : 1... 新增 成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 ( 第四章 ) 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 ( 第五章 ) 及 藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 ( 第十一章 ) 三大章節 2. 各章節相關藥物品項及建議處方之更新 二 各章節個別修訂重點 : 1. 第一章臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 (1) 建議用藥時機提前 : 對於病患 CD4 淋巴球數低於 350 cells/mm 3, 但仍高於 200 cells/mm 3 的病患, 目前建議開始抗病毒藥物治療 (P13 本文及 P33 表 1-6) (2) 二線藥物品項更新 (P39) 2. 第二章成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4 淋巴球數及相關檢驗指引 (1) 定期追蹤檢驗梅毒及 C 型肝炎頻度補充說明 : 因愛滋病毒感染者可能持續發生高風險行為,VDRL 檢驗陰性者, 建議每年至少檢驗一次 VDRL 作為定期追蹤 ;anti-hcv 檢驗陰性者, 建議每年至少檢驗一次作為 anti- HCV 定期追蹤 (P48 表 2-2) (2).. 子宮頸抹片檢驗費用支付方式補充說明 : 目前公務預算提供女性個案每年一次子宮頸抹片檢查 -30 歲以上由國民健康局預防保健項目支付,30 歲以下由疾病管制局 D1 案件支付 (P48) 3. 第三章成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 (1) 新增針對成人愛滋病毒感染者一般預防性疫苗之施打建議 (P56~57 本文及 P68 表 3-2) (2) 各種伺機性感染疾病增加 ICD-9-CM 診斷碼供參 (P58~67 表 3-1) (3) 新增預防愛滋病伺機性感染藥品領用流程 (P75~79 附錄 3-2)

9 修訂重點摘要 4. 第四章成人愛滋病毒感染者腫瘤相關疾病治療指引 ( 新增章節 ) 5. 第五章愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 ( 新增章節 ) 6. 第六章避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 (1) 補充愛滋病毒感染孕婦分娩前 HAART 的處方建議 (P117 表 6-1 註一 ) (2).. 更新目前最新用藥品項 (P118~125 表 6-2 及表 6-3) 7. 第七章疑似愛滋寶寶篩檢作業流程 附錄 7-1(P140) 疑似愛滋寶寶篩檢作業流程圖更新 8. 第八章兒童及青少年愛滋病毒感染之臨床表徵 診斷與治療 (1).. 更新愛滋病毒感染兒童起始抗愛滋病毒藥物的組合的建議 (P153~154 表 8-4) (2).. 更新目前最新藥物品項 (P155~158 表 8-5~ 表 8-7) 9. 第九章職業暴露愛滋病毒後之處理原則 (1).. 更新 PEP 用藥處方建議 (P166 表 9-1 及 P167 表 9-2 之註三與註四 ) (2).. 新增尖銳物扎傷處理流程 扎傷通報單及針扎血液追蹤紀錄等附錄供參 (P168~171 附錄 9-1 至 9-3) 10. 第十章愛滋病毒感染者預防衛教諮詢及服藥遵從性 (1) 加強服藥遵從性評估與協助等內容及相關表格 (P177~180 本文及 P185~186 表 10-6 及 10-7) (2) 新增社會福利需求個案相關附錄供參 (P187~189 附錄 10-1 至 10-3) 11. 第十一章藥癮愛滋病毒感染者治療照護原則 ( 新增章節 )

10 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 前 言 含兩種核苷酸反轉錄酶抑制劑 nucleostide reverse-transcriptase inhibitors NRTI 併用一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑 non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors NNRTI 或併用一種到兩種蛋白酶抑制劑 protease inhibitors PI 的抗愛滋病毒藥物組合 又稱為高效能抗愛滋病毒治療 highly active antiretroviral therapy HAART 或者俗稱 雞尾酒治療 在1997年開始正式在臺灣地區使用 從國外先進國家的使用經驗 和國內的觀察研究 都顯示這些含三到四種不同類 別抗愛滋病毒藥物的組合 在初次使用藥物的感染者 可以大幅降低血漿病毒量 plasma HIV RNA load 升高CD4淋巴球數 因此大幅地降低了病患發生愛滋病 毒感染相關的伺機性感染 opportunistic infections 和腫瘤的機會與致死的風險 而曾經發生過伺機性感染的病患 在未引進高效能抗愛滋病毒治療之前 往往需終 身服用抗微生物藥物做為次級預防 secondary prophylaxis 以降低伺機性感染再 發的風險 對於需要服用抗微生物藥物的病患 在開始服用抗愛滋病毒藥物一段時 間 CD4淋巴球數增加到一定數值後 這些次級預防藥物往往可以安全地停用 除 非病患中斷治療 或者不規則服藥 造成病毒複製的控制失敗 並且CD4淋巴球數 下降 否則這些伺機性感染復發的機會非常低 其次 針對CD4淋巴球數較低 但 未曾併發過伺機性感染的病患 作為初級預防 primary prophylaxis 所需的抗微 生物藥物 也因為病患服用了抗愛滋病毒藥物 CD4淋巴球數增加到一定數值後 不再需要這些預防藥物 因此 高效能抗愛滋病毒治療確實將過去普遍致死的傳染 性疾病 變成一個長期 可處理的慢性疾病 但是 十多年來的使用 研究人員發現目前的藥物組合 即便將血液中的病毒 量降低到現有的檢驗儀器無法偵測得到 我們仍然無法完全根除體內的愛滋病毒 其次 因為部份感染者不規則的服藥與持續不安全的性行為 造成抗藥性病毒的產 生機會增加 並且將具有抗藥性的病毒傳染給性伴侶 徒增未來治療的困難 再 者 抗愛滋病毒藥物大規模的使用後 臨床醫師與研究人員也陸續發現這些藥物組 合可能造成接受治療的病患發生短期 中期和長期的副作用 對於愛滋病毒感染 這種慢性感染 病患可能長時間處於無症狀期 過早使用藥物反而產生因藥物衍 生的併發症狀 特別是中 長期的副作用可能造成相關的脂肪重新分布症候群(fat redistribution syndrome) 新陳代謝異常(特別是高血糖與高血脂) 心臟血管疾病

11 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 骨質病變(骨質疏鬆和骨頭缺血性壞死[osteonecrosis avascular necrosis])等各種併 發症 這些病症的出現 有如使得愛滋病毒感染者提早老化 未來對長期存活的愛 滋病毒感染者生活品質與健康 將是ㄧ大威脅 由於研究人員對於諸多副作用的研 究發現 與上述藥物無法根治愛滋病毒感染的藥效限制 使得臨床醫師對於抗愛滋 病毒藥物的使用時機 一度變得謹慎 從最早高效能抗愛滋病毒藥物引進臨床使用 之初 專家們建議每一病患都應及早接受治療 到最近幾年來 研究人員嘗試找尋 一個適當的CD4淋巴球數值作為開始用藥的參考 病患在CD4淋巴球數下降到這個 數值時才開始使用 一方面可以減少長期暴露抗愛滋病毒藥物可能累積的不可逆副 作用 降低因不規則服藥造成抗藥病毒的風險 同時也兼顧在CD4淋巴球數下降過 程可能發生相關伺機性感染與腫瘤的風險 但是 目前對於何時開始使用抗愛滋病 毒藥物的時機 所依賴參考的是許多較大規模的世代觀察研究 cohort study 並 非隨機分組 雙盲研究 其次觀察研究的時間並不長 因此 這些觀察研究的終點 end points 大抵是病毒複製是否控制 相關伺機性感染和腫瘤的發生率及各 種原因所致死亡率 伺機性疾病所致死亡率等 對於抗愛滋病毒藥物對於長期存 活 生活品質與副作用的影響 都還必須參考未來大規模 多國多中心更長時期的 觀察研究 隨著方便性提高 可以對抗因接受較早期抗病毒藥物所產生的抗藥性病毒的 新藥物的開發 和大規模 跨國 多中心臨床藥物治療研究的結果公佈後 愛滋 病毒治療的專家對於何時開始治療 在近幾年又有新的建議 最近幾個大型的跨 國 多中心的觀察研究顯示 在較高的CD4淋巴球數( cells/mm 3)開始使 用高效能抗病毒藥物的病患 相較於在CD4淋巴球數低於350 cells/mm3才開始使 用藥物治療的病患 較不會發生伺機性感染或死亡 除此以外 具有新抗病毒機 轉的藥物 例如: fusion inhibitor (Fuzeon) integrase inhibitor (raltegravir)和ccr5 antogonist(maraviroc)等 和新一代的非核苷酸反轉錄酶抑制劑(etravirine)和蛋白酶 抑制劑(darunavir tipranavir) 在陸續完成對於已經具有抗藥性病毒感染患者的臨 床研究評估後 一一上市使用 即便病毒已經對於現有使用中的核苷酸反轉錄酶抑 制劑 非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的組合 已經產生抗藥性 我們 仍然有機會藉由檢測病毒抗藥基因 組合傳統使用的核苷酸反轉錄酶抑制劑 加 上這些新一代的非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑 甚至配合新機轉的抗 病毒治療藥物 治療效果還是可以達到如同初次治療的效果一般 再者 這些已 經上市使用的新機轉的抗病毒藥物 例如: raltegravir和新一代的蛋白酶抑制劑 例 如: darunavir/ritonavir 也都被臨床試驗證實它們在合併二個核苷酸反轉錄酶抑制 劑(tenofovir + emtricitabine)時 抑制病毒複製和增加CD4淋巴球的療效並不輸給現

12 有建議的首選藥物組合, 因此在美國於 2009 年底所公佈的成人抗愛滋病毒治療建議中, 它們已經可以用於初次開始治療患者 因此, 有了較多的選擇和對於抗藥病毒治療的大幅進度, 歐美國家的治療建議已經逐步將可以和病患開始討論高效能抗病毒藥物治療的時機, 建議提高到 350 cells/mm 3 以上 在本次的用藥建議中, 對於未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療的感染者選擇開始用藥的時機, 雖然參考歐美國家的建議, 我們還是建議臨床醫師和個案管理師必須和病患詳細討論, 在使用藥物的優點和缺點中取得平衡點 再者, 新機轉的抗病毒藥物, 例如 : raltegravir, 新一代的蛋白酶抑制劑, 例如 :darunavir tenofovir 和 tenofovir + emtricitabine (Truvada 複方 ), 雖然都已經被美國食品和藥物管理局同意列為第一線治療選擇, 在國內考量到這些藥品價格較目前建議的首選藥物組合高, 而且目前的臨床證據大多顯示這些新藥物組合在抑制病毒複製和降低發病風險上, 並沒有比現有國內建議的首選藥物組合更好, 因此暫不考慮將這三種藥物列為第一線用藥選擇 (raltegravir darunavir tenofovir 和 tenofovir + emtricitabine (Truvada)) 但是, 在臨床醫師在使用過第一線藥物治療效果不佳, 抗藥病毒檢測發現病毒出現抗藥基因, 或病患對於使用中藥物出現無法耐受的副作用時, 可以透過向疾病管制局申請的方式, 取得這些藥物, 以利達到抑制病毒複製的效果 ( 第二線藥物申請及審查相關資料請見附錄 1-1 與 1-2) 除上述這些用藥前影響選擇藥物開始使用的時機考量之外, 其他更重要的考量, 還包括 : 病患的個人因素, 例如 : 病患是否有服藥的意願 病患是否已經準備好開始服藥 病患是否瞭解用藥的優缺點 病患是否瞭解藥物的種類和服用方式 病患是否有相關影響用藥遵囑性 (adherence) 因素需要解決等等 因為長期服藥, 病患必須規則使用抗愛滋病毒藥物 ; 不規則服藥的情況下, 血中藥物濃度不足, 容易造成病毒對現有藥物產生抗藥性 病毒對於某一種藥物產生抗藥性後, 可能對於同一類的其它種類藥物產生交叉抗藥性 因此, 病毒治療失敗更換藥物組合後, 重新達到成功抑制病毒複製的機會, 會隨著抗藥基因數目的累積逐漸下降 因此, 臨床醫師和個案管理師必須留意提供病患足夠的用藥資訊, 增加病患對於所服用藥物種類優缺點的認識, 了解各種類藥物初期服藥的副作用, 並討論克服這些副作用的可能方法, 並且在每一次返診時, 善用個案管理師或其他醫療同仁的協助, 留心和加強病患服用藥物的遵囑性, 如此, 才能確保長期用藥的成功 為了克服前述服藥方便性的問題, 較新的抗愛滋病毒藥物的開發, 多朝向較方 便的使用方式, 較少的藥物顆粒數, 和較能克服已產生抗藥性病毒株的複製 目前 10

13 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 臺灣的抗愛滋病毒藥物種類中 符合上述條件 並作為初次使用抗愛滋病毒治療 藥物的核苷酸反轉錄酶抑制劑組合選擇 包括 zidovudine + lamivudine Combivir 複方 abacavir + lamivudine Kivexa 複方 didanosine + lamivudine等 目 前針對已經對於lamivudine產生抗藥性的慢性B型肝炎帶原的愛滋病毒感染者 在 臺灣可以申請使用的核苷酸反轉錄酶抑制劑組合 還包括tenofovir + lamivudine tenofovir + emtricitabine Truvada 複方 非核苷酸反轉錄酶抑制劑 可以選擇 符合上述條件的藥物 作為初次使用抗愛滋病毒治療藥物組合的藥物選擇 包括 efavirenz和nevirapine 蛋白酶抑制劑中 可以符合上述條件 作為初次使用抗愛 滋病毒治療藥物組合的藥物 包括 atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg 一 日使用一次 和lopinavir/ritonavir Kaletra 複方 一次兩顆 一日使用兩次 或 者lopinavir/ritonavir Kaletra 複方 一次四顆 一天使用一次 對於初次接受抗 病毒藥物的感染者 lopinavir/ritonavir可以一天一次服用四顆 不過 腸胃道的副 作用可能較一天服用兩次的方式來得高 必須提醒病患注意 至於atazanavir 400 mg 一日使用一次的使用方式 因為臨床試驗中顯示相較於前述兩種蛋白酶抑制 劑組合對於病毒複製的控制稍差 因此選用這種含atazanavir 400 mg 一日使用 一次的處方時 必須留心病患是否同時併用可能影響血中atazanavir濃度的其他藥 物 例如proton-pump inhibitors和h2 blockers 藥物的個別特性 國內目前已經引進的各類抗愛滋病毒藥物的個別特性 如表 所示 為了避免初期用藥過程產生嚴重副作用 甚至危及安全 我們建議病患在 開始用藥的二至四星期內返診 返診時臨床醫療人員應該仔細了解用藥過程中 的不良反應與服藥遵囑性 有無併用其他治療伺機性感染或腫瘤的藥物 有無 併用其他治療慢性疾病的藥物 有無服用中草藥和不明成分的健康食品等 返 診時應抽血追蹤有無短時間內產生的肝功能異常 特別是nevirapine和併用抗結 核藥物 抗黴菌藥物和抗肺囊蟲肺炎藥物等 過敏反應 特別是nevirapine abacavir trimethoprim-sulfamethoxazole [Baktar ] 抗結核藥物等 皮疹 特別 是nevirapine efavirenz abacavir Baktar 和抗結核藥物 白血球降低或貧血 特別是zidovudine Baktar ganciclovir valganciclovir等 等不良反應 如果 11

14 病患同時併有其他伺機性感染或心血管疾病, 接受其他藥物治療 ( 抗憂鬱藥物 抗黴菌藥物 抗結核藥物 抗組織胺藥物 抗心律不整藥物 降血脂藥物等 ) 時, 必須留意藥物與藥物間的交互作用 ( 如表 中所示, 特別是與蛋白酶抑制劑並用時, 可能發生的交互作用藥物繁多, 程度不一, 請臨床醫療人員在用藥時必須留意查詢相關資訊 ) 其它如: 越來越多的慢性 C 型肝炎病毒帶原的愛滋病毒感染者, 針對 C 型病毒治療所使用的 ribavirin, 可能增加貧血的風險 國內近幾年來靜脈藥癮者感染愛滋病毒的累積人數大增, 大多數人尚未開始接受抗愛滋病毒藥物治療 這群感染者的治療對於醫療人員是一大新的挑戰 ; 因為他們的藥物遵囑性較低 繼續使用海洛英 接受美沙冬 (methadone) 等 現有的非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑可能降低美沙冬的血中濃度 ( 如表 所示 ), 有可能造成戒斷症候群 未來, 需要治療的靜脈藥癮者逐漸增加時, 醫療人員必須審慎評估與追蹤, 並與負責執行美沙冬減害計畫的醫療人員溝通討論, 以增加感染者服藥的醫囑順從性 過去十年來的觀察, 規則服用藥物的病患, 絕大多數的病患均能達到血中病毒量持續低於檢測值 ( 低於 50 copies/ml 或 40 copies/ml),cd4 淋巴球數在初服藥的前幾年持續穩定的增加 但是, 此時病患可能開始出現中 長期的藥物不良反應 ; 其中最常被病患本人注意的是體脂肪流失, 特別在臉頰 臀部 四肢等 ; 部分的病患可能出現脂肪位移, 耳前或頸後皮下脂肪堆積 ( 有如水牛肩, buffalo hump) 腹圍增加 乳房變大等 例行的血液檢查往往可以看到血脂肪異常 (dyslipidemia), 特別是三酸甘油酯 (triglyceride) 增高 低密度膽固醇 (low-density lipoprotein cholesterol;ldl-c) 增加 高密度膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol;hdl-c) 降低 ; 部分病患出現血糖增加 糖分耐受性降低 (glucose intolerance) 和糖尿病等 部分的患者會出現骨質病變, 包括骨頭缺血性壞死 (osteonecrosis avascular necrosis) 骨質流失 骨質疏鬆(osteopenia osteoporosis) 等 目前這些副作用發生的成因尚待研究人員的研究解答, 因為病患都是同時服用三種藥物, 個別藥物可能扮演的角色, 並不易釐清 新陳代謝副作用發生以後, 病患年紀增長, 加上超過六成的病患同時持續抽煙, 因此, 病患會逐漸成為心臟血管疾病的高風險群 大規模的觀察研究顯示, 服用含有蛋白酶抑制劑藥物組合的病患發生心臟血管疾病的機會, 較服用含非核苷酸反轉錄酶抑制劑藥物組合的病患高, 特別是在同時具有傳統容易發生心臟血管疾病風險 ( 特別是抽菸 ) 的病患 因此, 醫療人員在提供例行醫療服務時, 同時應注意相關新陳代謝的副作用, 提供相關的營養飲食衛教諮商, 並配合抗高血脂和抗高血糖的藥物控制, 例如 : 使 12

15 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 用降血脂 降血糖藥物 建議病患戒煙 維持規律的運動等等 同時 醫療人員也 可在病毒獲得妥善控制的前提下 與病患討論更換使用較不易產生新陳代謝副作用 的抗愛滋病毒藥物 開 始 使 用 抗 病毒藥物治療時機的建議 在本次的治療建議 我們也是依循以往 使用表格敘明抗愛滋病毒藥物的使用 時機 如表1-6 必須提醒提供愛滋病毒感者醫療照護人員注意的是 CD4淋巴 球數和是否發生與免疫功能降低有關的臨床病症 是決定開始用藥較重要的臨床參 考指標 對於已經發生美國疾病管制局所界定愛滋病相關病症(加上台灣國內和東 南亞特有的青黴菌[Penicillium marneffei]感染)的病患 我們建議應協同個案管理師 在與病患解釋抗病毒藥物的好處與可能遭遇的副作用以後 儘快開始使用抗病毒藥 物治療 但是 如果對於這些伺機性感染的治療需要使用的藥物會和抗愛滋病毒藥 物產生藥物動力學的交互作用時 特別常見的是抗結核病藥物組合中的rifampin和 rifabutin 或者發生容易產生免疫重建症候群的伺機性感染 例如結核病 開始抗 病毒藥物治療的時機 必須另做個別考量 後敘 對於無症狀的感染者 如果CD4淋巴球數已經低於200 cells/mm3 則應儘快衛 教病患 開始使用藥物 以減少發生伺機性感染和死亡的風險 對於沒有發生任何 相關愛滋病症的感染者 雖然目前還缺乏隨機分組的臨床試驗 在最近幾個大型的 跨國 多中心的觀察研究顯示 在較高的CD4淋巴球數( cells/mm3)開始使 用高效能抗病毒藥物的病患 相較於在CD4淋巴球數低於350 cells/mm3 才開始使用 藥物治療的病患 較不會發生伺機性感染或死亡 因此 對於病患CD4淋巴球數低 於350 cells/mm3 但仍高於200 cells/mm3的病患 目前也是建議開始抗病毒藥物治 療 但是 如果這類病患尚未準備好開始用藥 我們可建議病患在三個月後 再返 院追蹤病毒量和CD4淋巴球數 並在其間提供相關治療資訊 督促病患加強疾病與 藥物認知 待病患已經準備好時 才開始用藥 對於CD4淋巴球數仍在350 cells/mm3以上的病人 病毒量的高低是另外一個參 考指標 如果連續檢驗的病毒量都高於100,000 copies/ml時 我們建議要留意定期 追蹤CD4的淋巴球數變化 因為病毒量高 所造成CD4淋巴球數破壞也較快 一般 對於CD4淋巴球數在350 cells/mm3以上 而且沒有病症的感染者 是否應該開始使 13

16 用抗病毒藥物治療, 目前仍缺乏足夠的研究證據支持早期開始用藥, 用藥前應由醫 師評估病人情況, 與病患討論並確認其服藥順從性 對於一些特殊的感染者族群, 建議開始治療的時機, 和前述 CD4 淋巴球數的考慮並不相同 這些族群包括, 愛滋病毒感染的孕婦 愛滋病毒相關的腎臟病變 (HIV-associated nephropathy; HIVAN) 和同時合併慢性肝炎病毒感染者 對於所有的愛滋病毒感染的孕婦, 不論 CD4 淋巴球數, 都應配合婦產科醫師的追蹤照護, 儘快開始高效能抗病毒藥物治療 值得注意的是, 用藥上必須是標準三種抗病毒藥物的合併, 而不是僅有使用過去建議的 zidovudine 或 nevirapine 單一藥物或兩種藥物合併, 因為三種抗病毒藥物的合併治療效果優於單一藥物或兩種藥物合併 再者, 孕婦的抗病毒處方必須避免使用 efavirenz, 因為 efavirenz 在動物實驗中有致畸胎的風險 懷孕過程中, 孕婦服藥後的血中病毒量已經檢測不到時, 再配合排定時程進行剖腹產, 可以大大降低新生兒被愛滋病毒傳染的風險 ( 詳見第六章 避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引 ) 愛滋病毒感染可能會造成感染者出現腎病變, 主要以腎功能下降和大量的蛋白尿為表現 抗病毒藥物的治療抑制病毒複製後, 可以改善腎功能和蛋白尿 因此, 不論 CD4 淋巴球數, 當病患併發愛滋病毒感染相關的腎病變時, 應儘快開始抗病毒藥物治療 目前台灣地區愛滋病毒感染者的 B 型肝炎病毒合併感染盛行率大約是 20% 根據國內外的研究顯示, 合併 B 型肝炎病毒感染的愛滋病毒感染者, 發生急性肝炎和慢性肝炎併發症和因肝病致死的風險, 較單純只有愛滋病毒感染的病患來得高 愛滋病毒感染治療藥物中 lamivudine emtricitabine 和 tenofovir, 是同時具有抑制 B 型肝炎病毒複製的效果, 故使用此類藥物可以減少急性肝炎發作和降低慢性肝炎併發症的風險 因此,tenofovir 目前在國內的使用建議, 必須是 B 型肝炎病毒已經對於 lamivudine 產生抗藥性, 或愛滋病毒對於其他核苷酸反轉錄酶抑制劑產生抗藥性, 但仍對於 tenofovir 具有感受性時, 才能使用 但是在國內, 目前對於合併 B 型肝炎病毒感染的愛滋病毒感染者, 開始使用往往僅含有一種對 B 型肝炎病毒具有抑制效果的 zidovudine + lamivudine 或 abacavir + lamivudine 的抗愛滋病毒藥物組合時, 我們必須留心 B 型肝炎病毒在治療過程中對於 lamivudine 產生抗藥性的機會 因此, 我們也建議醫療人員必須和病患討論定期每年檢測一次 B 型肝炎病毒量, 和偵測是否產生抗藥性 ( 詳見第五章 愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議 ) 14

17 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 初 次 抗 病毒藥物治療的建議 關於初次接受抗愛滋病毒藥物治療的愛滋病毒感染者之用藥選擇 我們參考美 國衛生部的抗愛滋病毒藥物治療建議 並且兼顧國內現有藥物種類 提出治療建議 供臨床醫療人員參考 基本上這些用藥組合 仍以二種核苷酸反轉錄酶抑制劑 配合一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑 或配合一種到二種蛋白酶抑制劑 根據臨床 試驗的病毒抑制效果 並同時考慮用藥的方便性與安全性 而建議首選藥物組合 preferred regimens 和替代選擇組合 alternatives 如表1-7 由於新的藥物 上市或舊有藥物經驗及多個臨床試驗 觀察其療效和安全性 這些用藥建議可能會 隨著新的資訊而更動 因此 也請醫師隨時注意新的資訊 現有的藥物資訊 如表 1-1到1-5所示 參考本用藥建議時 必須留意 本建議的對象是18歲以上的成人用藥 因此關 於這些藥物在感染愛滋病毒的新生兒 小孩 青少年或孕婦的適當使用劑量 藥物 組合等 仍待更多的臨床試驗 上述新生兒 小孩 青少年或孕婦等特殊族群之相 關用藥建議 請參考本指引其他章節 其次 本建議針對的是初始用藥的感染 者 因此針對曾經使用過藥物 但並未完全達到成功地控制複製 而考慮更換第二 線藥物時 必須請教相關專家 並檢測抗藥基因 以利選擇有效藥物 而對於曾經 服用藥物而且有效控制 但因任何因素停用藥物 在服藥期間都規則服藥的情況 下 病患要重新用藥 可以參考本用藥建議 可能的話 最好能在用藥之前 檢測 抗藥基因 本建議中的核苷酸反轉錄酶抑制劑 abacavir + lamivudine和zidovudine + lamivudine並未被美國列為首選藥物組合 因為西方人(高加索人)發生abacavir 過敏 反應的風險較高 Abacavir 過敏反應好發的時間大約是開始使用藥物的2-4週 特 別是10-14天左右 Abacavir + lamivudine有複方劑型(kivexa) 一天一次 使用方 便 在國內被廣泛的臨床使用 根據臺大醫院的臨床觀察和基因型的研究發現 發 生符合abacavir 過敏反應定義的機會大約在0.5%以下 有別於在西方人發生率大約 是5-8% 差異的原因是國人帶有和發生abacavir過敏相關的基因型 HLA B*5701 的頻度很低 低於1% 因此 我們還是將abacavir + lamivudine列為首選藥物 不過 我們建議如果病患要使用含有abacavir藥物組合時 醫療人員必須提供病患 相關的藥物警示資訊 並且提醒病患發生任何不良反應時必須儘速與醫療人員聯 絡 15

18 Zidovudine + lamivudine 的使用, 必須在治療追蹤過程中留心貧血的發生, 特別是 CD4 淋巴球數低於 200 cells/mm 3, 或者合併使用可能抑制骨髓功能的其他藥物, 例如 trimethoprim-sulfamethoxazole ganciclovir valganciclovir, 或者同時使用治療腫瘤的化學治療藥物 對於國外建議為首選的 tenofovir + emtricitabine(truvada 複方 ), 或者 tenofovir + lamivudine, 如前所述, 並不在此次的治療建議中列為首選 ( 原因如前所 述 ) 開始治療的首選藥物, 究竟選用蛋白酶抑制劑或者非核苷酸反轉錄酶抑制劑為組合成分之一, 目前並無定論 兩種不同的組合各有優缺點, 含蛋白酶抑制劑藥物組合的優點是 : 發生基因突變產生抗藥的屏障 (genetic barrier) 較高, 較不易發生抗藥性 ; 其次是可以保留非核苷酸反轉錄酶抑制劑供往後使用 但是缺點主要是腸胃道不適 藥物顆粒較多 服用時的食物限制 脂肪位移 血脂肪異常及胰島素抗性等新陳代謝副作用 ; 而蛋白酶抑制劑同時是肝臟代謝藥物 CYP3A4 酶的受質和抑制劑, 因此發生藥物與藥物之間交互作用潛在風險高 目前, 在美國列為第一線的蛋白酶抑制劑, 都必須和低劑量的 ritonavir 合併使用, 藉由 ritonavir 抑制所合併使用蛋白酶抑制劑的代謝維持其較高的血中濃度 這些組合, 包括 ;atazanavir/ritonavir (300/100) darunavir/ritonavir (800/100 mg) lopinavir/ritonavir (Kaletra) saquinavir/ ritonavir Lopinavir/ritonavir (Kaletra) 的使用, 可以是每次兩顆, 一日兩次 ; 或者一日一次, 一次四顆 替代選擇中, 僅有 atazanavir ( 每顆 200 mg) 每日二顆 如果病患是孕婦, 必須服用含有蛋白酶抑制劑的抗愛滋病毒藥物組合時, 或者在服含有蛋白酶抑制劑藥物組合過程中懷孕, 有些研究發現, 可能增加早產或胎兒生長遲緩的副作用 這些相關問題, 請參考孕婦用藥建議或諮詢有經驗的醫療人員 目前, 國內並沒有 fosamprenavir 和 saquinavir 至於 darunavir/ritonavir (800/100 mg) 的使用, 限於費用較現有的 atazanavir/ritonavir (300/100 mg) 和 lopinavir/ritonavir (Kaletra) 高, 因此, 目前仍不考慮放在首選或替代藥物組合的選擇 選用含非核苷酸反轉錄酶抑制劑的藥物組合為第一線用藥的優點是 : 藥物顆粒 較少 服用方便 可以保留蛋白酶抑制劑供日後使用 ; 它們的缺點是抗藥基因發生 導致抗藥發生的屏障較低 ( 單一基因突變即可產生高抗藥性 ); 容易產生皮疹 肝 16

19 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 炎 特別是nevirapine 夜夢 失眠 efavirenz 藉由抑制或誘發CYP450酶的 活性 也有發生藥物間交互作用的潛在風險 特別是efavirenz 至於過去認為非 核苷酸反轉錄酶抑制劑較不會造成脂肪位移和脂肪異常的看法 和所選的藥物有 關 非核苷酸反轉錄酶抑制劑中的efavirenz 在臨床實驗發現較Kaletra更容易發生 四肢脂肪流失 相較於nevirapine efavirenz較容易引起高血脂 在替代選擇的非核 苷酸反轉錄酶抑制劑中 僅有nevirapine (每顆200 mg) 服用方式是每日一顆 服 用十四天後 改為每日服用二顆(一次服二顆 或者一次一顆 一天二次) 如果病 患是孕婦 必須服用抗愛滋病毒藥物 或者在服藥過程中懷孕 非核苷酸反轉錄酶 抑制劑中的efavirenz因有致畸胎的風險 不可使用 對於相關初次使用非核苷酸反轉錄酶抑制劑時遭遇對非核苷酸反轉錄酶抑 制劑即有抗藥性的機會 根據台大醫院 年的調查大約是4.7% 並沒 有較 年的調查高 因此 在國內第一線的非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (efavirenz nevirapine)還是可以選擇做為抗病毒藥物組合 感染愛滋病毒的靜脈藥癮者抗愛滋病毒藥物的使用時機 原則上和其他的病患 應該沒有太大的差異 但是 靜脈藥癮者可能參加減害計畫 服用美沙冬 因此 選擇抗愛滋病毒藥物的種類 必須留心蛋白酶抑制劑與非核苷酸反轉錄酶抑制劑會 降低美沙冬的血中濃度 造成使用的患者發生戒斷症候群 另外一個同樣重要的考 量是 許多靜脈藥癮者無法定期返診 藥物遵囑性差 常合併慢性C型肝炎等 因 此 臨床醫師決定用藥的時機必須謹慎 如果靜脈藥癮者不是在監獄中 臨床醫師 最好能觀察多次返診的規律性 再決定用藥 表 則是一些療效可能較現有首選或替代藥物組合較差 毒性較大 臨 床上不建議使用或成為優先考慮的藥物組合 治 療 效 果 不 佳 無 法達到抑制病毒複製時的用藥建議 目前 含有二種核苷酸反轉錄酶抑制劑加上一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑或併 用小劑量ritonavir ( mg)的蛋白酶抑制劑的組合 除非是感染了多重抗藥病 毒 否則只要病患定期服藥一到二個月後 血漿中病毒量往往較服藥前下降百倍到 千倍之多 服藥到24週以後 血漿中病毒量應該都低於50 copies/ml 如果在服藥 17

20 24 週以後, 病毒量仍然檢測得到, 病人極可能沒有規則服藥, 此時病毒亦極可能對於服用中藥物產生抗藥性 此時, 臨床醫師必須協同個案管理師和知悉病患病情的家人或朋友, 一起了解病患的藥物遵囑性和可能影響遵囑性的原因 再者, 我們建議必須儘快抽血送疾病管制局研究檢驗中心 ( 聯絡電話 : ext. 414), 或者送到台大醫院醫技系張淑媛老師 ( 聯絡電話 : ext ), 或者義大醫院林錫勳主任 ( 聯絡電話 : ), 進行抗藥基因測試, 並且可以進一步取得虛擬抗藥表現型 (virtual phenotype) 的資料, 以便作為更換藥物的參考 檢送抗藥檢驗的基本原則是, 病患必須仍然還持續使用抗病毒藥物, 或者停藥時間不能超過四個星期, 否則以現有的檢驗工具可能無法檢測出對於目前所使用中抗病毒藥物的抗藥性 ; 再者, 如果病毒量低於 copies/ml, 以目前的偵測工具, 恐怕無法有效地偵測出抗藥基因 對於使用中的藥物組合, 無法達到抑制病毒複製, 並且病毒已經對於抗病毒藥物組合藥物中的一種或多種藥物產生抗藥基因的病患, 臨床醫師計畫更改抗病毒藥物組合時, 必須備齊抗藥性檢測的結果和在疾病管制局藥物申請單中載明病患目前使用中的藥物組合種類 ( 如果能提供過去的藥物組合種類更好 ) 後, 將申請單寄到疾病管制局, 以利專家審查 ( 疾病管制局愛滋病毒抗藥性基因型檢測送驗注意事項及送驗單請見附錄 1-3 及 1-4) 如果, 抗藥基因檢測顯示病毒只在反轉錄酶產生 M184V 位點突變, 雖然該病 毒已經對於 lamivudine 產生高度抗藥, 但是, 這種突變會增加病毒對於 zidovudine 或 abacavir 的敏感度, 因此 lamivudine 可以繼續使用 目前國內可供選擇的第二線用藥, 包括 :tenofovir tenofovir + emtricitabine (Truvada) etravirine darunavir/ritonavir (600/100 mg bid) tiprnavir/ritonavir (500/200 mg bid) Fuzeon (fusion inhibitor) 和 raltegravir (400 mg bid) 對於接受抗病毒治療效果不佳的病患, 根據抗藥性基因檢測, 必須使用這些第二線用藥的基本原則是, 必須根據抗藥性的檢測結果, 選用至少兩種以上 ( 如果能合併三種有效的藥物, 更好 ) 依目前建議劑量服用仍然具有抑制病毒複製效力的藥物 ; 千萬不要只選擇一種有效的藥物, 因為這樣的用法, 很快病毒會在對於新加入的藥物產生抗藥性, 徒增後續治療的困難 其次, 挑選這些所謂的第二線用藥時, 必須留心藥物與藥物之間可能發生的交互作用, 例如 : etravirine 與 tipranavir/ritonavir 並不建議一起同時選用, 因為 tipranavir 會大幅降低 etravirine 的濃度 當然, 如同新近開始使用藥物的病患一樣, 醫療人員必須更加強病患的藥物遵 囑性, 因為如果先前治療失敗的原因未能改善, 即便更換了更昂貴的新藥, 結果還 18

21 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 是一樣的治療失敗 故於申請二線藥物前 請先確認病人之遵囑性 如果所面對病患所感染的是多重抗藥性病毒 臨床醫師已經無法藉由抗藥性基 因檢驗選擇任何一個有效的藥物組合時 我們並不建議停用所有的抗病毒用藥 原 因是停用藥物後 病毒的複製增加 特別是野生株病毒複製超過抗藥病毒株 這樣 一來 病患的病毒量很快地大量增加 CD4淋巴球數的下降速度會超過仍繼續使用 抗病毒藥物的患者 此時 除了繼續使用抗病毒藥物以外 臨床醫師應視需要 開 始加入預防性的抗微生物藥物 作為初級或次級的預防 以降低伺機性感染的發 生 再者 可以請教其他指定醫院的醫師是否可能有機會加入國際的藥物臨床試 驗 特殊用藥族群 一 慢性C型肝炎 可同步參考本書第五章 根據國內的許多研究發現 非藥癮者罹有C型肝炎病毒的盛行率約在5-8% 但 是靜脈藥癮者併有此肝炎病毒的盛行率在新近感染愛滋病毒者約97% 併有慢性C 型肝炎病毒的愛滋病毒感染者較容易發生肝硬化與肝癌 因此 應考慮同時治療C 型肝炎 C型肝炎的治療 依目前健保規範 必須由腸胃專科醫師或者診治愛滋病 毒病患的感染科醫師處方 併用兩類的藥物時 必須提防兩類藥物的交互作用或 加成藥物副作用 例如 使用ribavirin可能造成貧血 如果病患同時併有zidovudine 或含zidovudine的複方 Combivir 複方 可能增加貧血發生的風險以及嚴重程 度 而抗愛滋病毒藥物中若含有didanosine 可能增加乳酸中毒 lactic acidosis 的 風險 有可能致命 不得不慎 二 慢性B型肝炎 可同步參考本書第五章 國內愛滋病毒感染病患 同時罹有B型肝炎病毒帶原的盛行率約20% 不論 是否為靜脈藥癮和其他未感染愛滋病毒者相近 慢性B型肝炎病毒感染 容易使 愛滋病毒感染者發生急性肝炎發作 肝硬化及肝癌 因此 合併兩種病毒感染的 治療 在國內的需要性較盛行率低的西方國家更形迫切 目前抗愛滋病毒的藥物 中 有三種藥物同時具有治療B型肝炎和愛滋病毒 包括lamivudine emtricitabine 和tenofovir (目前國內並無emtricitabine單方藥物) 值得注意的是治療愛滋病毒 19

22 lamivudine必須使用300 mg 單用lamivudine治療B型肝炎 根據法國的研究 經過 四年以上的使用 B型肝炎病毒對lamivudine產生抗藥的機會幾乎達90% 因此 若 要考慮治療B型肝炎 就必須選用tenofovir + lamivudine或tenofovir + emtricitabine 而如果只考慮治療B型肝炎而暫時不考慮治療愛滋病毒感染 可選擇的藥物僅剩 adefovir 過去列為可選擇用以治療B型肝炎病毒感染的entecavir 目前已有研究 顯示它具有抑制愛滋病毒的能力(entecavir最早開發的目的是為了抑制愛滋病毒感 染複製) 單一entecavir的治療確實引起愛滋病毒產生M184V抗藥作用 產生對 lamivudine 和emtricitabine抗藥性 因此 目前已經不建議在尚未打算治療愛滋病 毒感染的情況下 單獨使用entecavir治療B型肝炎病毒感染 因此愛滋病毒感染者 合併B型肝炎病毒感染時 如果打算只有治療B型肝炎病毒感染 臺灣現有的藥物 選擇是adefovir或interferon 如果打算治療愛滋病毒 為了減少B型肝炎病毒的抗藥 性 此時選用的藥物 最好含兩種抗B型肝炎病毒的藥物 國外建議為首選 可以 同時抑制B型肝炎和愛滋病毒複製的非核甘酸反轉錄酶抑制劑藥物組合為tenofovir + lamivudine或 tenofovir + emtricitabine Truvada 複方 不過 對於tenofovir + emtricitabine Truvada 複方 或者tenofovir + lamivudine 如前所述 並不在此 次的治療建議中列為首選 但是若有特殊需要 可以向疾病管制局申請 三 結核病 和其他先進國家地區相較 台灣確實屬於結核病較高流行區 根據統計 臺灣 地區的愛滋病毒感染者中 約有5-10%曾經或正發生結核病 結核病如果是開放性 肺結核 意即痰液中可見結核菌或培養出結核菌 則和病患長時間 近距離接觸的 親友 甚至醫療人員 都有機會被傳染 是公共衛生上的一大隱憂 因此 當臺灣 地區愛滋病毒感染案例 特別是靜脈毒癮者 近年來快速增加時 未來兩者間的交 互影響究竟如何 很值得大家留意 抗結 核 病 與 抗 愛 滋 病 毒藥物併用的使用建議 表1-10 當前的治療結核病和愛滋病毒感染出現的問題是 抗結核藥物中的rifampin和 rifabutin會和治療愛滋病毒感染的蛋白酶抑制劑引起嚴重的交互作用 rifampin和 rifabutin會降低蛋白酶抑制劑的血中濃度 可能造成病毒治療失敗 蛋白酶抑制劑 會增加rifabutin的血中濃度 增加rifabutin的毒性 20

23 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 抗結核藥物中的rifampin會增加肝臟酵素CYP450 3A4的活性 這種酵素正巧 也是代謝抗愛滋病毒藥物中最重要的成分之一的蛋白酶抑制劑所需的酵素系統 rifampin與蛋白酶抑制劑併用時 會降低蛋白酶抑制劑 除了ritonavir以外 的血中 濃度達八成左右 如此一來 容易衍生出愛滋病毒對於蛋白酶抑制劑產生抗藥性 造成日後抗愛滋病毒藥物組合選擇的困難 Rifampin 對於非核苷酸反轉錄酶抑制 劑的影響較小 因此 rifampin可與efavirenz併用 美國疾病管制局建議efavirenz 的每日用量要從600 mg增加至800 mg 但是 最近來自泰國和印度的血中藥物濃 度和臨床研究都顯示 在體型較小的亞洲人 efavirenz的每日用量可以維持在600 mg rifampin並不會影響核苷酸反轉錄酶抑制劑的血中濃度 根據多個國家研究 發現 efavirenz代謝速度和cyp2b6*516的基因多型性有關 帶有CYP2B6 G516T 和CYP2B6 G516T基因型的人 代謝efavirenz較慢 因此服用標準劑量(600 mg) efavirenz後 血中濃度較高 根據台大醫院近期針對130多位愛滋病毒感染者的研 究發現 國人帶有CYP2B6 G516T和CYP2B6 G516T基因型的比例 大約佔有四 成 在十位病患 即便合併rifampin (10 mg/kg)使用 efavirenz 600 mg仍然足夠達 到抑制野生株病毒複製所需的1000 ng/ml目標血中濃度 除了rifampin以外 rifabutin對於cyp450的酵素系統 影響較rifampin來的小 療效與rifampin一樣 但副作用則不同 它主要會引起白血球降低 皮疹和虹膜炎 uveitis 因此 它可以取代rifampin 並且可以和蛋白酶抑制劑中的indinavir 或者Kaletra(lopinavir/ritonavir)併用 但是 indinavir的劑量必須增加25 意即 indinavir劑量改為1000 mg 每日三次 而Kaletra(lopinavir/ritonavir)和rifabutin併用 時 Kaletra並不需要降低劑量 但是 ritonavir是很強的cyp450抑制劑 它會增 高rifabutin的血中濃度高達4倍之多 所以如果必須與含有ritonavir的藥物(例如 Kaletra或atazanavir/ritonavir)合併使用 必須將rifabutin的藥物劑量降低為原劑量 的1/4 亦即150 mg隔日服用ㄧ次 其他的蛋白酶抑劑也會增加rifabutin的濃度達 2倍之多 因此rifabutin和indinavir併用時 rifabutin的藥物劑量必須降低一半 以 免因濃度過高增加藥物毒性 但是 rifabutin和efavirenz並用時 efavirenz會降低 rifabutin的濃度 因此建議將rifabutin劑量增加為450 mg 如果愛滋病毒感染個案合 併有結核病感染時 因使用抗愛滋病毒藥物而必須使用rifabutin時 可以向疾病管 制局申請rifabutin 如果必須同時治療愛滋病毒感染和結核病 可以考慮使用有實際感染個案的研 究顯示可行的處方 詳見表1-10 包括 1 包含rifampin的抗結核藥物加上包 含efavirenz的抗愛滋病毒藥物 efavirenz的每日劑量為600 mg 2 包含rifabutin 21

24 的抗結核藥物加上包含indinavir的抗愛滋病毒藥物 但是rifabutin每日劑量降至 150 mg 而indinavir每日三次 每次的劑量由800 mg增加為1,000 mg 3 包含 rifabutin的抗結核藥物 加上使用ritonavir-boosted的Kaletra 複方的抗愛滋病毒藥 物治療 Kaletra劑量不變 rifabutin劑量降至隔日服用ㄧ次 每次150 mg 4 包 含rifabutin的抗結核藥物 加上使用ritonavir-boosted的atazanavir(300 mg) 的抗愛滋 病毒藥物治療 rifabutin劑量降至隔日服用ㄧ次 每次150 mg 5 包含rifabutin 的抗結核藥物加上包含efavirenz的抗愛滋病毒藥物 efavirenz的每日劑量為600 mg 但是rifabutin的每日劑量增為450 mg 6 包含rifabutin的抗結核藥物加上包 含nevirapine的抗愛滋病毒藥物 nevirapine的每日劑量為400 mg rifabutin的每日 劑量為300 mg 其他的藥物組合臨床經驗較少或副作用大 使用必須謹慎 例如 包含rifampin的抗結核藥物加上包含nevirapine的抗愛滋病毒藥物 nevirapine的每日 劑量為400 mg 唯nevirapine的藥物濃度會顯著降低 再者 肝毒性和藥物過敏發 生率偏高 不應列為首選藥物 如果必須使用這種組合 必須謹慎追蹤病患的肝功 能與皮疹等副作用 其次 使用併有ritonavir的蛋白酶抑制劑與rifampin合用 希望 以ritonavir抑制所合併使用的蛋白酶抑制劑的代謝 以增加rifampin藥物濃度 但是 這些抗愛滋病毒藥物組合 例如lopinavir/ritonavir [Kaletra 複方]與和包含rifampin 的抗結核藥物一起使用時 被發現有增加肝炎的風險 因此儘可能避免使用 除了藥物的交互作用以外 愛滋病毒感染者在服用抗結核病藥物中的rifampin 和isoniazid後 有研究發現 rifampin和isoniazid生體可用率 bioavailability 會比 患有結核病而非愛滋病毒感染者 或是僅感染愛滋病毒者來得低 這個臨床意義目 前仍然不清楚 對於結核病治療的時間 目前尚未有定論 最近在美國的觀察研究 顯示 較長的服藥時間 九個月 其復發的機會低於傳統建議的六個月的服藥時 間 抗 結 核 病 與 抗愛滋病毒藥物併用的時機 結核病治療藥物種類與治療所需時間並不因愛滋病毒感染而異 但是 目前合 適開始使用抗愛滋病毒藥物的時機仍然不清楚 合併抗愛滋病毒用藥時 則會因發 生抗結核病藥物與抗愛滋病毒藥物之間的交互作用 而影響彼此用藥的選擇 合併 抗結核病與抗愛滋病毒藥物時 藥物顆粒和數目增加了許多 容易造成結核病感染 的病患用藥遵囑性的降低 同時造成結核病和愛滋病毒感染治療失敗 但是 如果 22

25 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 結核病與愛滋病毒感染者的免疫功能已經很差, 例如 :CD4 淋巴球數低於 100 cells/ mm 3 ; 此時, 感染者再發生其他伺機性感染與死亡的機會大為增加, 應該儘早使用抗愛滋病毒藥物治療 因此, 許多專家建議, 在免疫功能還不錯的人, 例如 :CD4 淋巴球數在 cells/mm 3 以上, 可以暫緩抗愛滋病毒藥物的使用 ;CD4 淋巴球數介於 cells/mm 3 之間的感染者, 可以在使用抗結核藥物後的二個月之內開始使用抗愛滋病毒藥物 如果 CD4 淋巴球數低於 100 cells/mm 3, 此時應儘快開始使用抗愛滋病毒藥物 ; 不過, 為了減少藥物副作用發生之際判斷上的困擾, 可以先開始抗結核藥物四到八星期後再開始抗愛滋病毒藥物 近期在非洲的完成一個針對愛滋病毒感染者合併結核病時, 研究何時開始使用抗愛滋病毒用藥的研究發現, 在開始接受抗結核藥物後的四到八週內使用抗病毒藥物的病患, 相較於完成抗結核藥物後再開始抗愛滋病毒藥物的病患, 比較不會發生伺機性感染或死亡 因此這個研究結果也支持目前專家的建議 先開始接受抗結核藥物後的四到八週內, 再加入抗愛滋病毒藥物治療的好處在於初期使用抗結核藥物時, 可以只留意抗結核藥物的副作用 ; 同時也可以降低因為併用抗愛滋病毒藥物與抗結核藥物的初期引起的矛盾反應 (paradoxical response) 至於, 如果已經在服用抗愛滋病毒藥物的愛滋病毒感染者發生了結核病時, 專家們建議應同時投予抗結核病藥物和抗愛滋病毒藥物 結核病的治療過程中, 為了加強患者的抗結核病藥物的服藥遵囑性, 應建議患者加入地方衛生所之 都治計劃, 以確保結核病的治療效果 患者雖然規則地服用藥物, 而且也初步達到症狀緩解的成效, 但是有部份的患者, 可能會發生病症惡化, 再度出現發燒 淋巴腺腫 皮膚栗粒性結節 腦膿瘍等 ; 胸部 X- 光可能惡化 很可能還可以從臨床檢體中發現結核菌, 但是這些結核菌對於使用中的抗結核藥物仍然具有敏感性 這種矛盾的反應, 並不僅限於愛滋病毒感染者才會發生, 不過其發生率確實高於非愛滋病毒感染者, 特別當他們同時接受抗愛滋病毒藥物時, 發生機會尤其更高 矛盾反應發生的時間, 通常是在抗愛滋病毒藥物和抗結核藥物併用後的四到六週內發生, 時序上似乎和開始使用抗愛滋病毒藥物有關 因此, 如前所討論, 如非急迫的需要, 針對免疫功能較好的患者 ( 如前所述 ), 應先治療結核病, 因為結核菌可藉飛沫傳染, 而且結核病具有較高的短期內的死亡率 待結核病治療穩定後, 再開始抗愛滋病毒藥物治療 如此, 可能降低矛盾反應的發生機率 至於發生矛盾反應時最適合的處理方式, 目前仍然不清楚 有些研究發現, 病症很嚴重時, 可以考慮使用類固醇, 要使用多大劑量或者使用多久, 目前仍然不清楚 感染愛滋病毒併有結核病且接受抗結核病藥物治療者, 目前已有部分研究支持類固醇的使用 在非洲地區的研究發現, 結核病併肋膜積水時, 使用類固醇可以加 23

26 速積水消失 體重增加 咳嗽減輕 胃口改善 但是 使用類固醇並沒有降低死亡 率 至於在患有結核腦膜炎的愛滋病毒或非愛滋病毒感染者中 在越南的研究發 現 使用類固醇降低了死亡率 但是卻沒有明顯降低嚴重神經系統併發症的預後 值得注意的是 在前述非洲地區的研究中 使用類固醇合併抗結核病藥物治療結核 病併肋膜積水時 造成較多人發生卡波西氏肉瘤 Kaposi s sarcoma 免疫重建發炎症候群 Immune reconstitution inflammatory syndrome; immune restoration syndrome; IRIS 臨床的觀察研究發現 愛滋病毒感染者在接受抗愛滋病毒藥物治療後的ㄧ段時 間 部分的病患會出現明顯的病理性的發炎變化 發生這種現象時往往出現在病患 的病毒量已有明顯下降而淋巴球數開始回升 因此臨床專家稱之為免疫重建發炎症 候群 例如前段文章中提到 結核病治療時發生的矛盾反應 推測也是屬於IRIS的 現象 這種病症也不是在有高效能的抗愛滋病毒藥物組合才發生 早在病患使用單 一核苷酸反轉錄酶抑制劑的年代就有臨床醫師注意到這個現象 但是在過去的年代 大多屬於少見的現象 自從高效能的抗愛滋病毒藥物組合開始大規模使用後 這種 現象似乎屢見不鮮 免疫重建發炎症候群的發生頻率 目前根據幾個較大規模的觀察研究大約是 15-45% 但是解讀或比較不同研究的發生率時 最大的困難在於目前臨床研究人 員對於這個現象仍然缺乏ㄧ致的定義 再者 這些研究都是回溯性的觀察研究 研 究中所收納病患的組成都不相同 病患的淋巴球數開始接受抗愛滋病毒藥物治療後 發生這些現象的風險也各異 研究所在地域性的差異也可能造成病患原本潛藏的病 原後來造成病症的機會不相同 而研究的對象是針對所有開始接受的病患 或者是 針對已經發生過伺機性感染 或者淋巴球數很低 潛在發生伺機性感染風險較高的 族群 如果是針對已經發生過伺機性感染的族群 其發生率可能在15-45%之多 如果是針對所有開始接受抗愛滋病毒治療的所有病患大約是15-25% 目前免疫重建發炎症候群的定義 大致是針對愛滋病毒感染者開始接受抗愛滋 病毒藥物組合 病毒量下降和淋巴球數上升之際 出現發炎性的臨床病症 但是我 們必須首先排除藥物引起的過敏反應 排除新的病原感染 而且病患原先的伺機性 感染已經在適當有效的治療下臨床病症已經獲得改善 當然這個定義本身並不是非 24

27 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 常的精確, 尚待未來更多的臨床和實驗室研究了解致病機轉後, 再加入實驗室的診 斷標準 免疫重建發炎症候群的病症可能因人因病而異 最被經常提及會產生免疫重建發炎症候群的伺機性感染, 包括 : 結核病 禽型分枝桿菌和隱球菌感染 病患被診斷患有這些伺機性感染, 接受相關的抗微生物製劑治療後, 病症改善 ; 但是, 再加上抗愛滋病毒藥物後, 可能再度出現發燒 淋巴腺腫大 肺炎 腹膜炎等病症, 甚至出現神經系統的病變或惡化 這種現象也被稱為矛盾的免疫重建發炎症候群 (paradoxical IRIS) 另外, 有些病患初使用抗病毒藥物時並沒有跡象顯示發生伺機性感染, 但是在開始使用抗病毒藥物的一段時間內 ( 好發生在使用抗病毒藥物的六個月內 ), 反而發生了伺機性感染 這種現象有人稱為 unmasking IRIS 例如, 在結核病盛行率和發生率高的地區, 研究人員發現不少的愛滋病毒感染者開始接受抗愛滋病毒藥物不久併發結核病 免疫重建發炎症候群的發生時機, 大多是在開始接受抗愛滋病毒藥物的三個月內, 不過, 可能短至開始服藥的幾天內, 也可能長達一年以後, 大多數發生的時間都和抗愛滋病毒藥物開始的時機接近 對於這種免疫重建發炎症候群的發生原因, 目前仍不清楚, 觀察結果顯示 : 病患在接受抗愛滋病毒治療後病毒量下降 免疫功能逐日改善, 過去潛在的感染此時可能因為免疫系統改善到足以產生發炎反應, 或者病患已經接受伺機性感染的治療一段時間後, 伺機性感染已經獲得適當的控制開始接受抗愛滋病毒治療, 病原的抗原量大幅下降, 病患體內的免疫系統改善到產生過度的發炎反應 免疫重建發炎症候群的發生危險因子, 根據不同的研究, 危險因子也都不同, 大抵研究顯示病患開始接受抗愛滋病毒藥物時的淋巴球數越低, 發生的機會越大 ; 發生時通常病毒量也有明顯的下降 ; 至於淋巴球數的上升量或者淋巴球數比值是否相關, 不同研究間差異歧見仍大 免疫重建發炎症候群發生後的處理方式, 目前仍然缺乏一致的建議 多數的處理針對伺機性感染, 則持續治療 ; 針對過度的發炎反應, 則視嚴重程度使用抗發炎藥物, 例如 : 類固醇 不過, 這些藥物的使用必須平衡考慮治療可能衍生的副作用 25

28 表 1-1 臺灣現有的核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside/nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTI) 1-1 Nucleoside/nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTI Zidovudine ZDV Abacavir ABC Lamivudine 3TC Didanosine ddi Retrovir Ziagen Epivir Videx EC enteric coated 100 mg lamivudine Combivir 300 mg 200 mg Combivir lactic acidosis 300 mg lamivudine Kivexa 300 mg 600 mg Kivexa 150 mg abacavir Kivexa zidovudine Combivir 150 mg 300 mg Kivexa Combivir Stavudine d4t Tenofovir disoproxil fumarate TDF Zerit Viread mg mg 300 mg emtricitabine Truvada mg mg mg mg NRTI mitochondria DNA polymerase- lipoatrophy 300 mg Truvada 註一 :Zalcitabine (ddc) 已經不被建議使用, 因此不再介紹 註二 :Tenofovir tenofovir 和 emtricitabine(truvada 複方 ), 視愛滋病毒或 B 型肝炎病毒對於現有第一線用藥產生抗藥性時, 可以向疾病管制局申請使用 26

29 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-2 臺灣現有的非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NNRTI) Nevirapine NVP Efavirenz EFV Etravirine (ETR) Viramune Stocrit Intelence 200 mg 200 mg 100 mg 600 mg 200 mg 600 mg 200 mg 2-3 Stevens-Johnson syndrome nevirapine CD4 400 cells/mm 3 CD4 250 cells/ methadone mm 3 Stevens-Johnson syndrome 60 etravirine 27

30 Nevirapine NVP Efavirenz EFV Etravirine (ETR) 1-2% efavirenz astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine 註一 : 非核苷酸反轉錄酶抑制劑和其他相關藥物間的交互作用, 請查閱 註二 : 臨床試驗中因為藥物過敏而必須停止使用的發生率, 以 nevirapine 最高 (7%), 其次是 etravirine (2.0%) 和 efavirenz (1.7%); 其中少數會發生 Stevens- Johnson syndrome 造成 Stevens-Johnson syndrome 發生率最高的是 nevirapine 28

31 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-3 臺灣目前較常使用的蛋白酶抑制劑 (Protease Inhibitors; PI) Lopinavir/ritonavir LPV/r Indinavir IDV Atazanavir ATV Ritonavir RTV Kaletra Crixivan Reyataz Norvir 200 mg; 400 mg 150 mg; 200 mg 100 mg Lopinavir/ritonavir, 200/50 mg 800 mg 300 mg ritonavir 100 mg ritonavir 800 mg ritonavir 100 mg 200 ritonavir mg 400 mg 100mg~400mg tenofovir efavirenz atazanavir 300 mg ritonavir 100 mg ritonavir 1 2 ritonavir methadone Area-Under-Curve AUC 53 PR 37 29

32 Lopinavir/ritonavir LPV/r Indinavir IDV Atazanavir ATV Ritonavir RTV Kaletra simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart indinavir simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone St. John s Wart atazanavir simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart Ritonavir cytochrome P450 3A4 ritonavir 註一 : 本表格內容翻譯節錄自美國衛生部 2009 年 12 月的愛滋病毒感染的成人用藥建議 ( 註二 : 目前在國內臨床已經很少使用或已不再供應的蛋白酶抑制劑, 例如 : nelfinavir saquinavir 在此不再贅述 註三 : 蛋白酶抑制劑和其他相關藥物間的交互作用, 請查閱 bepridil simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifabutin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside cloazapam Rivotril pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart 30

33 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-4 第二線蛋白酶抑制劑 (Protease Inhibitors; PI) Tipranavir TPV Darunavir DRV Aptivus Prezista 250 mg 30 mg Tipranavir 500 mg ritonavir 200 mg Darunavir 600 mg ritonavir 100 mg methadone tipranavir sulfonamide darunavir sulfonamide Stevens-Johnson syndrome Tipranvir ritonavir Darunavir ritonavir tipranavir/ritonavir simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart darunavir/ritonavir simvastatin Zocor lovastatin Delipic rifampin astemazole Hismanol terfenadine Teldane cisapride Prepulside pimozide midazolam Dormicum triazolam dihydroergotamine amiodarone flecainide propafenone quinidine St. John s Wart 註一 : 合併 ritonavir 的 tipranavir 和 darunavir, 適用於經驗過抗愛滋病毒藥物治療失敗且經檢驗確實出現抗藥性 對於未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療的感染者,darunavir/ritonavir (800/100 m) 的組合, 雖然美國已經列為首選處方, 但是目前國內並不建議當作第一線用藥 註二 : 蛋白酶抑制劑和其他相關藥物間的交互作用, 請查閱 31

34 表 1-5 其他國內現有不同抑制病毒複製機轉的第二線抗病毒藥物 Enfuvirtide T20 Raltegravir Fuzeon Isentress 108 mg /1.1 ml 400 mg DNA DNA 90 mg /1 ml 400 mg 100% CPK <1% 32

35 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表1-6 ߄ 成人開始使用抗愛滋病毒藥物治療的參考時機 1-6ǵԋΓ໒ ۈ Ҕ ל ང ࢥᛰ ݯނ ᕍ ޑ Եਔᐒ ᖏ ϩᜪ ࡌ ǵวғང ᜢ ᐒ ག ဍዦ ӧ ک ፕ ݯ ᕍ ޑ ᛰ ނ ᒧ ᅿᜪᆶ ᛰ Ȑፎ Οӈ߄ȑ ᒥᡗ ޑ ख़ ࡕǴᔈ၀໒ ۈ ϒ ࢥ ל ᛰ 3 ΒǵCD4 రЃ ኧ<350 cells/mm ނ Ƕ Οǵᚶѫ ζ Ѥǵང ࢥག ᜢ ဂ ϖǵᄌ ࢥ ݹط ག Ǵ Ѻᆉ໒ ۈ ݯ ᕍᄌ ࢥ ݹط ག ਔǶ CD4 రЃ ኧɪ350 cells/ mm3ǵզъ р CD4 రЃ ኧɪ350 cells/ mm3ǵզъ Ԗ ݩ ਔ ޑ ག ޣ Ǵ ցᔈ၀໒ ۈ Ҕ ࢥ ל ᛰ ݯނ ᕍǴҞ ϝલю ز ޑ ى Ѝ Ԑ ය໒ ۈ ҔᛰǴҔᛰ ᔈҗᙴ Γ ݩ Ǵᆶ ፕ٠ዴᇡ ځ ᛰ வ Ƕ ǺӧҔᛰࡌ ύǵჹ ܭ ᒧ ໒ ۈ Ҕᛰ ޑ ਔᐒǴᖏ ᙴ ᔈ၁ಒ ޕ ᛰ ޑނ ᅿᜪ ک ҔБԄǵ Ҕᛰ ޑނ ᓬᗺ ک લᗺǴ٠൧ख़ ցԗ ᛰ ޑ ཀᜫǴᕕ ցς ഢӳ໒ ۈ ᛰǴᕕ ցԗ ᜢቹៜҔᛰᒥᡗ Ӣનሡ Ƕ ΒǺόፕ ց໒ ۈ Ҕᛰ ނ Ǵᖏ ᙴ ϝᔈ ග ٮ ፁ௲ᒌ Ǵ ձ Ӽӄ Չ ǵ మዅଞ کڀ ऍ оඹжᕍ ݤ Ǵа෧Ͽ ኞང ࢥᆶ Ǵफ़ե ག ל ᛰ ࢥ ޑ ᓀǶ ΟǺང ᜢ ᐒ ག ဍዦӈ߄! M. tuberculosis infection, extrapulmonary Candidiasis of bronchi, trachea, or lungs ఇပ ΰ ጥΕ ጥΕࢨ α Histoplasmosis, disseminated or extrapulmonary than 1 month's duration) Cryptococcosis, extrapulmonary ឆ ΰኬࢤᆩङα ΰԫଡ א Ղα extrapulmonary m f v l p f o d f q icarinii b m p q b u(jiroveci) iz! Lymphoma, Burkitt's (or equivalent term) Pneumocystis pneumonia ॹ ပტ ΰཋ ࢨࢤ ຝ ۯ α ࢤ ڍ ࢤ ػ ᔆᆰఐ 勃克氏淋巴瘤 肺囊蟲肺炎 Histoplasmosis, disseminated or Candidiasis of bronchi, trachea, or lungs ៣ઽᑠပ ΰཋ ࢨࢤ ຝ ۯ α M. tuberculosis infection, extrapulmonary extrapulmonary Mycobacterium, other species or unidentified 念珠菌症 支氣管 氣管 或肺 Isosporiasis, chronic intestinal (greater than 1 肺外結核 組織胞漿菌症 散佈性或肺外部位 Candidiasis, esophageal species, disseminated or extrapulmonary month's duration) Mycobacterium, other species or ఇပ ΰଇሐα ה ጟᣊࢨ آ ᒔ ጟᣊऱ ථပ ದऱ ΰኬࢤᆩङα ΰԫଡ א Ղα ཋ ࢨࢤ ຝ ۯ ტ Isosporiasis, chronic intestinal (greater unidentified species, disseminated or Candidiasis, esophageal Coccidioidomycosis, disseminated or Pneumonia, recurrent (more than one episode than 1sarcoma month's duration) extrapulmonary Kaposi s 念珠菌症 食道 extrapulmonary in a 1-year period) ᒆ 等孢子蟲症 慢性腸炎) (一個月以上 其他種類或未確定種類的分枝桿菌引 ఇण ఐΰཋ ࢨࢤ ຝ ۯ α ԫ ڣ հփ ऱ ङ 起的散佈性或肺外部位感染 Cryptococcosis, extrapulmonary Lymphoma, Burkitt's (or equivalent term) Pneumocystis carinii (jiroveci) pneumonia Coccidioidomycosis, disseminated or Pneumonia, recurrent (more than one ឆ ပ ΰ α ড ᒆ ᦖ ङ Kaposi's sarcoma extrapulmonary episode in a 1-year period) 卡波西氏肉瘤 珠狀孢子蟲病 散佈性或肺外部位 一年之內復發的肺炎 Cryptosporidiosis, chronic intestinal (greater Penicilliosis marneffei, disseminated or Qsphsfttjwf!nvmujgpdbm! 隱球菌症 肺外 Cytomegalovirus disease (other than liver, Lymphoma, immunoblastic (or equivalent term) Cryptosporidiosis, chronic intestinal spleen, or nodes) Penicilliosis marneffei, disseminated or ᒆΰ าઽα (greater than 1 month's duration) าઽఐ ΰߗ Εက ࢨ א α extrapulmonary 隱孢子蟲症 慢性腸炎 一個月以 Cytomegalovirus retinitis (with loss of vision) Lymphoma, primary, of brain 青黴菌感染 散佈性或肺外部位 上 าઽఐ ࢤ ጻᓂङ ᒆΰᆰຝհ ࢤα Cytomegalovirus disease (other than liver, Mycobacterium complex or M. Lymphoma,avium immunoblastic (orkansasii, equivalent spleen, or nodes) Encephalopathy, HIV-related disseminated or extrapulmonary term) 巨細胞病毒症 肝臟 脾臟或淋巴結以 ფ ఐ ࢤᆰఐ ཋ ࢨࢤ ຝ ۯ ᆅ ථပᆢࢨ ៳ཎ 淋巴瘤 免疫芽細胞 ථပტ 外 Herpes simplex: chronic ulcer(s) greater Cytomegalovirus retinitis (with lossthan of 1 Lymphoma, primary, of brain month's vision) duration); or bronchitis, pneumonitis, M. tuberculosis infection,3 pulmonary 淋巴瘤 腦部之初發性 or esophagitis (plus CD4<200 cells/mm ) 巨細胞病毒性視網膜炎 ࢤ㲖ఖఐ ტ Κኬࢤᑭጌΰԫଡ א ΰ CD4<200 cells/mm3α Mycobacterium avium complex or M. Ղαࢨ ጥङΕ ङ ଇሐङ Encephalopathy, HIV-related kansasii, disseminated or extrapulmonary 愛滋病毒性腦病變 散佈性或肺外部位禽型分枝桿菌群或 堪薩斯分枝桿菌感染 31 Herpes simplex: chronic ulcer(s) (greater than 1 month's duration); or bronchitis, M. tuberculosis infection, pulmonary pneumonitis, or esophagitis (plus CD4<200 cells/mm3) 單純性疱疹病毒感染 慢性潰瘍 一個 肺結核 且CD4<200 cells/mm3 月以上 或支氣管炎 肺炎及食道炎 33 Salmonella septicemia, recurrent Progressive multifocal ޥ ပ ΰ٦ ࢤα leukoencephalopathy Toxoplasmosis of brain 進行性多發性白質腦病變 ᆰຝը Salmonella septicemia, recurrent Wasting syndrome due to HIV 沙門氏菌血症 再發性 HIV ದऱ ࢤ ଢᆢ Toxoplasmosis of brain Cervical cancer, invasive 腦部弓蟲症 ॿ ࢤح ऱ ᛮ Wasting syndrome due to HIV HIV引起的消耗性症候群 Cervical cancer, invasive 侵犯性的子宮頸癌

36 表 1-7 初次使用抗愛滋病毒藥物組合的建議 A B Efavirenz Lopinavir/ritonavir, 200/50 mg Kaletra Lopinavir/ritonavir, 200/50 mg Kaletra Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg ( ) Nevirapine Atazanavir 200 mg Abacavir + lamivudine Kivexa Zidovudine + lamivudine Combivir Didanosine + lamivudine 註一 : 分為首選和替代處方的建議, 主要根據藥物組合使用的方便性 安全性與抑制病毒複製的效果 註二 : 本建議主要以臺灣現有使用的藥物為主 註三 :Lopinavir/ritonavir 容易引起高血脂, 長期高血脂會增加心血管疾病的風險 因此, 如果選擇這個藥物, 臨床醫師和個案管理師必須評估有無心血管疾病家族史, 並且要鼓勵感染者戒菸 ; 如發生高血脂, 需要使用降血脂藥物, 必須謹慎選擇始用和追蹤, 避免使用 simvastatin(zocor) lovastatin (Delipic) 註四 :Atazanavir 如果與 tenofovir 併用, 必須使用 atazanavir (300 mg)/ ritonavir (100 mg), 因為 tenofovir 會降低 atazanavir 血中濃度 註五 : 未曾接受過抗病毒藥物治療的感染者, 如果開始接受含有 nevirapine 的藥物組合之前, 男性感染者的 CD4 高於 400 cells/mm 3, 女性的 CD4 高於 250 cells/μl 時較容易發生藥物性肝炎 註六 : 根據臺大醫院的臨床觀察和基因型的研究發現, 在國人帶有和發生 abacavir 過敏相關的基因型 (HLA B*5701) 的頻度很低 ( 低於 1%), 發生符合 abacavir 過敏反應定義的機會大約 0.5% 因此,abacavir 加上 lamivudine 可考慮列為首選 註七 :Tenofovir tenofovir 和 emtricitabine(truvada 複方 ), 視愛滋病毒或 B 型肝炎病毒對於現有第一線用藥產生抗藥性時 ( 符合第二線用藥申請原則, 請參照 38 頁 ), 可以向疾病管制局申請使用 34

37 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-8 其他可以做為未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療者的初始處方 Abacavir/ Lamivudine/ Zidovudine Stavudine d4t + Lamivudine 3TC Indinavir boosted 註 : 這些抗愛滋病毒藥物組合, 就抑制病毒的效果或安全性, 較目前的首選或替代建議的組 合較差 因此, 除非無法選用表 1-7 的組合, 否則並不建議使用 35

38 表 1-9 不應合併使用的抗愛滋病毒藥物組合 Atazanavir + indinavir Abacavir/ lamivudine/ tenofovir Didanosine/ lamivudine/ tenofovir hyperbilirubinemia Abacavir / lamivudine / zidovudine tenofovir / lamivudine / zidovudine Didanosine ddi + stavudine d4t efavirenz Lamivudine + zalcitabine ddc Stavudine + zidovudine Didanosine + Tenofovir lactic acidosis CD4 36

39 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 表 1-10 抗結核病藥物與抗愛滋病毒藥物組合的使用建議 Rifampin (10 mg/kg) + Isoniazid + Kivexa + Efavirenz 600 ethambutol + pyrazinamide mg Combivir + Efavirenz 600 (wild type) mg 600 mg efavirenz rifampin Rifabutin (150 mg ) + Kivexa + Atazanavir (300 ritonavir Isoniazid + ethambutol + mg)/ritonavir (100 mg) pyrazinamide Combivir + Atazanavir ( mg mg)/ritonavir (100 mg) rifabutin rifabutin 150 mg Rifabutin (150 mg ) + Kivexa + Kaletra 200 mg/50 ritonavir Isoniazid + ethambutol + mg 2 pyrazinamide Combivir + Kaletra 200 mg/ mg mg 2 rifabutin rifabutin 150 mg Rifabutin (450 mg ) + Kivexa + Efavirenz 600 Efavirenz rifabutin Isoniazid + ethambutol + mg pyrazinamide Combivir + Efavirenz mg mg rifabutin 300 mg Rifabutin (300 mg ) + Kivexa + Nevirapine 400 mg nevirapine Isoniazid + ethambutol + ; 200 mg pyrazinamide Combivir + Nevirapine 400 mg rifabutin ; 200 mg rifabutin nevirapine area-under-curve 17% 24% 註 : 1...Nevirapine (400 mg) 合併 rifampin 使用時, 在藥物動力學的研究中發現, 較多的受試者血中 nevirapine 濃度可能下降到抑制病毒所需的濃度以下 合併有結核病的愛滋病毒感染者, 能否併用 nevirapine 和 rifampin, 仍待進一步的研究 最近泰國的隨機分組研究顯示, 併用 rifampin 時, nevirapine (400 mg) 和 efavirenz (600 mg) 的抗病毒療效相似 但是南非大規模的觀察研究和印度的隨機分組研究都顯示, 使用兩種非核苷酸反轉錄酶抑制劑併用 nevirapine (400 mg), 用於使用含有 rifampin 的結核病患者, 其抑制病毒的效果較 efavirenz (600 mg) 加上兩種非核苷酸反轉錄酶抑制劑差 因此, 併用 nevirapine 和 rifampin 時, 必須謹慎追蹤 2... 確認合併結核感染, 需使用 Rifabutin 時, 可向疾病管制局申請, 申請流程及申請單請見附錄 3-3 (80 頁 ~82 頁 ) 37

40 附錄 1-1 疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查作業 行政院衛生署疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查作業 一 申請流程 : 備註 : 首次申請請填 行政院衛生署疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查申請書 ; 若變更治療藥品, 請重新申請 38

41 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 二 注意事項 一 應辦理事前審查之第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品如下 1. Aptivus tipranavir cap. 250mg 健保藥品代碼 B 應合併使 用ritonavir 申請醫院未採購ritonavir者 請於採購ritonavir後再提出申請 2. Fuzeon enfuvirtide vials 90mg/ml 健保藥品代碼 B FA 3. P r e z i s t a d a r u n a v i r f i l m c o a t e d t a b m g 健 保 藥 品 代 碼 B 應合併使用ritonavir 申請醫院未採購ritonavir者 請於採 購ritonavir後再提出申請 4. I s e n t r e s s r a l t e g r a v i r f i l m c o a t e d t a b m g 健 保 藥 品 代 碼 B Viread tenofovir disoproxil tab. 245 mg 健保藥品代碼 B Truvada tab. tenofovir disoproxil 245 mg emtricitabine 200mg 健保藥品 代碼 B 納入 7. Intelence tab. 100 mg ( etravirine) 健保藥品代碼 B 納 入 8. Prezista tab. 600mg darunavir 健保藥品代碼 B 應合併 使用ritonavir 申請醫院未採購ritonavir者 請於採購ritonavir後再提出申 請 納入 二 使用第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品者應符合下列任一條件 1. 曾 經接受過多種抗人類免疫缺乏病毒藥物治療失敗 且根據HIV抗藥性報 告 已無法選出足夠種類之第一線藥物以有效控制病況者 應檢具HIV抗藥 性報告 2. 根據HIV抗藥性報告 其他得選用之未具抗藥性第一線HIV治療藥物均產生 嚴重副作用 其症狀符合 常見副作用 common toxicity criteria Grade 3 以上者 應檢具抗藥性報告及住院摘要或病歷紀錄 3. HIV合併HBV患者對多種HBV治療藥物產生抗藥性者 應檢具HBV病毒量及 HBV抗藥性報告 4. 孕婦及愛滋兒童如有特殊需求 應檢具相關資料 39

42 ( 三 ). 提具第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品申請之醫院, 應為衛生署公告之人 類免疫缺乏症候群指定醫事機構 ( 四 ). 申請醫師應填寫 行政院衛生署疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒 藥品事前審查申請書 並檢附應備文件, 郵寄疾病管制局 ( 以下稱本 局 ) 辦理事前審查作業, 無需備文 ( 五 ). 本局受理後經行政初審, 不符合規定者予以退件 ; 符合規定者, 受理事 前審查案件登錄, 並以迴避方式送交由專家審查, 原則性自登錄日起 7 個工作天內由本局以書面回覆審查結果 ( 六 ). 經事前審查同意之案件, 其有效期限自生效日起均有效 若變更治療 品, 請重新申請 ( 七 ). 未依前揭規定辦理事前審查, 逕經健保局申報 愛滋病案件 者, 核減 所報之該項藥品費用 ( 八 ). 對於已申請第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品治療失敗者, 建議以第一線 抗人類免疫缺乏病毒藥品為替代處方 40

43 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 附錄1-2 疾病管制局第二線抗人類免疫缺乏病毒藥品事前審查申請書 申請醫院 申請醫師簽章 聯絡電話 傳真 申請日期 個案姓名 出生年月日 身分證 最近2次間隔3個月檢驗淋巴球數報告及日期 最近2次間隔3個月檢驗病毒量報告及日期 ߕᒵ 1-2ǵ੯ ᆅ ڋ Βጕ ל Γᜪխ લЮ ࢥᛰࠔ٣ ቩ ҙፎਜ ҙፎᙴଣǻ ҙፎᙴ ᛝകǺ 預定使用之治療處方 Ǻ ҙፎвයǻ рғԃдвǻ ي ϩ Ǻ ਢ ۉ ӜǺ 符合之給付條件及應備文件 ന߈ 2 ԛ໔႖ 3 ДᔠᡍరЃ ኧ ϷВයǺ 一 曾2經接受過多種抗人類免疫缺乏病毒藥物治療失敗 且根據HIV抗藥性報 ന߈ ԛ໔႖ 3 Дᔠᡍ ࢥໆ ϷВයǺ Ⴃ ۓ Ҕϐ ݯ ᕍ БǺ 告 已無法選出足夠種類之第一線藥物以有效控制病況者 應檢具HIV抗藥 ɁҙፎᛰࠔǺ 性報告 Ɂ ӝϐ бచҹϸᔈഢўҹǻ! 檢附最近一年內之HIV抗藥性報告 ɍ ǵම ڙ ၸӭᅿ ל Γᜪխ લЮ ࢥᛰ ݯނ ᕍѨ ǴЪਥ IJW ל ᛰ 檢附治療史及相關檢驗報告 Ǵςค ݤ ᒧр ى ᅿᜪϐ ጕᛰ ނ аԗਏ ޣݩ ڋ Ƕᔈᔠ ڀ IJW ל ᛰ Ƕ! 二 根據HIV抗藥性報告 其他得選用之未具抗藥性第一線HIV治療藥物均產生 ɍᔠߕന߈ ԃϣϐ HIV ל ᛰ Ƕ 嚴重副作用 其症狀符合 常見副作用 common toxicity criteria Grade 3 ɍᔠߕ ݯ ᕍўϷ ᜢᔠᡍ Ƕ 以上者 應檢具抗藥性報告及住院摘要或病歷紀錄 ɍβǵਥ IJW ל ᛰ Ǵ ځ дளᒧҕϐ לڀ ᛰ ጕ IJW ݯ ᕍᛰ ނ ғᝄख़ բҕǵ ރ ځ ӝȩத ـ բҕȑdpnnpo!upyjdjuz!dsjufsjbȑ ȩ 檢附最近一年內之HIV抗藥性報告 Hsbef!4 а ޣ Ƕᔈᔠ לڀ ᛰ ϷՐଣᄔ ᐕइᒵǶ 住院摘要或病歷紀錄 ɍᔠߕന߈ ԃϣϐ HIV ל ᛰ Ƕ 三 HIV合併HBV患者對多種HBV治療藥物產生抗藥性者 應檢具HBV病毒量及 ɍրଣᄔ ᐕइᒵǶ HBV抗藥性報告 ɍοǵhiv ӝ ٳ HBV ޣ ჹӭᅿ HBV ݯ ᕍᛰ ނ ғ ל ᛰ ޣ Ƕᔈᔠ ڀ HBV ࢥໆϷ HBV ל ᛰ Ƕ 檢附最近一年內之HBV病毒量及HBV抗藥性報告 ɍᔠߕന߈ ԃϣϐ HBV ࢥໆϷ HBV ל ᛰ Ƕ! 四 孕婦及愛滋兒童如有特殊需求 應檢具相關資料 ɍѥǵѫ Ϸང ٽ ӵԗ ਸሡ Ǵᔈᔠ ڀ ᜢ Ƕ ᖄ ၉Ǻ 申請藥品 ԏ ډ В ੯ ᆅ ɍʳ ӕཀƕ ٣ ቩ ڋ ɍʳ όӕཀǵߚ ݯ ᕍѸ Ƕ ɍʳ όӕཀǵፎ Ҕ ጕ ל Γᜪխ લЮ ࢥᛰࠔǶ ɍʳ όӕཀǵ ਡ ฦᒵВ ቩ ᙴ ᛝӜȐകȑ Ǻ ۓ ឯ ᒤ Γ ੯ ᆅ ڋ ፄ ਡ Չ ӣᙟв ӣ ᙟ ਔ Ԝ ឯ ᙟ ᇂ

44 附錄 1-3 人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測檢體送驗注意事項 一 送檢個案之條件 : 進行人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測之個案, 必須為曾經接受過多種抗 HIV 藥物治療失敗且其病毒量數值在 1000 copies/ml 以上者或孕婦, 方可送檢 二 已申請免費測試抗藥性之個案, 三年內不得再申請免費測試 三 檢體 : 以 EDTA 抽血管 ( 紫頭管 ) 抽病人血液至少 5cc, 不需要離心 四 運送過程 : 檢體保持 4 冷藏運送 五 送檢時, 應填具送驗單 ( 如附錄 1-4), 隨同檢體寄送, 每件檢體需填寫一張送驗單 六 運送方法 : 請快遞寄送, 運送費用由醫療院所自付 七 運送地址 : 台北市南港區昆陽街 161 號檢體單一窗口檢體收受人 : 傅子祐檢體收受時間 : 早上 9 時至下午 5 時聯絡電話 : 轉分機 414 八 送驗單資料填寫未齊全者及條件不符者恕不受理 九 書面檢驗報告於收到檢體後 10 個工作天內寄送報告收件人 註 : 如抽血時間已超過檢體收受時間, 或來不及於檢體收受時間送抵, 請將檢體先 放置於 4 冰箱冷藏, 再於隔日通知快遞運送 42

45 第一章 臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議 附錄 1-4 人類免疫缺乏病毒抗藥性基因型檢測送驗單 43

46 參考文獻 1...Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2009; Available at Guidelines/GuidelineDetail.aspx?MenuItem=Guidelines&Search=Off&GuidelineID=7 &ClassID= Yang CH, Huang YF, Hsiao CF, et al: Trends of mortality and causes of deaths among HIV-infected patients in Taiwan, HIV Med 2008;9: Sun HY, Hung CC, Lin PH, et al: Incidence of abacavir hypersensitivity and its relationship with HLA-B*5701 in HIV-infected patients in Taiwan. J Antimicrob Chemother 2007;60: Chang SY, Chen MY, Lee CN, et al: Trends of antiretroviral drug resistance in treatment-naive patients with human immunodeficiency virus type 1 infection in Taiwan. J Antimicrob Chemother 2008:61: Sheng WH, Chen MY, Hsiao CF, et al: Impact of chronic hepatitis B virus (HBV) infection on outcomes of patients infected with HIV in an area where HBV infection is hyperendemic. Clin Infect Dis 2004;38: Lo YC, Chen MY, Sheng WH, et al: Risk factors of incident diabetes mellitus among HIV-Infected individuals receiving combination antiretroviral therapy in Taiwan: a case-control study. HIV Med 2009;10: Sheng WH, Hsieh SM, Lee HC, et al: Fatal lactic acidosis in patients with advanced human immunodeficiency virus in the era of highly active antiretroviral therapy in Taiwan. Int J STD AIDS 2004;15: Ho YC, Shih TTF, Lin YH, et al: Osteonecrosis in patients with human immunodeficiency virus Type 1 infection in Taiwan. Jpn J Infect Dis 2007;60:

47 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數及相關檢驗指引 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數 及相關檢驗指引 前 言 當診斷一位病人罹患愛滋病毒感染後 最重要的實驗室檢查就是CD4淋巴球數 與病毒量檢驗 CD4淋巴球數可用來評估患者目前免疫系統的狀況 病毒量檢驗可 反應病毒複製情形以作為評估預後的參考 也作為評估藥物治療反應的基準點 此 兩項檢驗結果 對臨床上治療與追蹤的相關決定 具有極為關鍵的角色 針對尚不需要服藥的患者 建議每3-6個月檢驗一次CD4淋巴球數與病毒量 針 對新開始服藥的患者 建議於服藥前先檢驗CD4淋巴球數與病毒量 服藥一個月後 再檢驗一次CD4淋巴球數與病毒量 此後若服藥穩定 第一年內每3-6個月檢驗一次 CD4淋巴球數與病毒量 若病毒量檢驗均持續低於50 copies/ml達一年以上 建議 每6個月檢驗一次CD4淋巴球數與病毒量即可 如服藥後病毒量持續低於50 copies/ ml 但因藥物副作用或簡化處方而更改用藥者 建議在更改用藥一個月後檢驗一 次病毒量 相關建議請參見本章表2-1 假若治療效果不佳或患者服藥情況下病毒量回升 臨床醫師懷疑有抗藥性病 毒產生時 可洽相關實驗室進行基因型抗藥測試 以提供臨床醫師選擇用藥時的 參考 目前國內可提供基因型抗藥測試的地點 包括 臺大醫院張淑媛老師 聯 絡電話 ext 義大醫院林錫勳醫師 聯絡電話 轉 5561 及疾病管制局研究檢驗中心(聯絡電話 轉分機414) 通常病毒量 >1000 copies/ml較能檢出抗藥性 其他用來評估患者一般健康狀況的例行檢驗 包括 全血球計數 肝腎功能 尿液分析 梅毒血清測試 全血球計數 肝炎病毒檢驗 血脂肪與血糖 女性子宮 頸抹片 懷孕試驗等 也具有相當重要的意義 除了評估是否需治療其他合併感染 症之外 也提供臨床醫師評估是否出現藥物副作用或相關併發症 上述例行檢驗在 愛滋病毒感染者的臨床意義與建議 請參見本章表2-2 當愛滋病毒感染者出現發燒或感染病徵時 其鑑別診斷相當廣泛 感染病原包 含細菌 分枝桿菌 黴菌 病毒 寄生蟲等 藉由特殊血清學或微生物學檢查 協 45

48 助臨床醫師進行診斷 相關檢驗在愛滋病毒感染者的臨床意義與建議, 請參見本章 表 2-3 B 型肝炎是愛滋病毒感染者常見的合併感染, 建議在診斷愛滋病毒感染時即進行三項 B 型肝炎血清標記檢驗 (HBsAg, anti-hbc, anti-hbs) B 型肝炎血清標記在愛滋病毒感染者的判讀與臨床意義, 請參見第五章表 5-1 檢測愛滋病毒感染者的 B 型肝炎血清標記時, 容易發現只有 anti-hbc 陽性的狀況 (isolated anti-hbc), 患者可能是低力價的 B 型肝炎帶原者, 或是具有低力價的 B 型肝炎表面抗體, 但上述兩種情況無法藉由血清標記區分, 建議病患在開始接受抗愛滋病毒藥物一年後再重新檢驗三項 B 型肝炎血清標記 近來研究發現 HLA-B*5701 與發生 abacavir 過敏反應高度相關, 因此最新國外治療指引建議服用 abacavir 前應例行檢驗 HLA-B*5701, 以降低發生 abacavir 過敏反應的機率 不過根據臺大醫院的研究發現, 臺灣 HIV 病人的 HLA -B*5701 盛行率並不高 (0.3%), 臨床罕見服用 abacavir 出現過敏反應的案例, 因此在臺灣尚不建議將 HLA -B*5701 列為服用 abacavir 前的例行檢驗 46

49 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4淋巴球數及相關檢驗指引 表 2-1 成 人 愛 滋 病 毒 感 染者之病毒量 CD4淋巴球數及抗藥性 基 因型檢測檢驗時機 臨床分級 檢驗時機 經醫師評估血中CD4與病毒量和臨床 現況未符合用藥建議 詳表2-1 或 建議每3-6個月檢驗一次病毒量與CD4 患者尚未準備用藥 一 服藥前檢驗一次病毒量與CD4 二 服藥一個月後檢驗一次病毒量與CD4 新開始服藥的患者 三 服 藥穩定後的第一年內 每3-6個月檢 驗一次病毒量與CD4 已服藥穩定 且血漿愛滋病毒量檢驗 建議每6個月檢驗一次病毒量與CD4 達一年以上檢測不到者 註一 一 更改抗愛滋病毒藥物一個月後檢驗一次 服藥後血漿愛滋病毒量控制檢測不到 病毒量 者 因藥物副作用或簡化處方而更改 二 爾 後建議每 6個月檢驗一次病毒量與 用藥者 CD4 曾經服藥穩定 血漿愛滋病毒量控制 檢測不到者 且CD4恢復 經與臨床 建議每3-6個月檢驗一次病毒量與CD4 醫師討論決定中斷治療者 一 更改抗愛滋病毒藥物一個月後檢驗一次 病毒量與CD4 治療效果不佳 註二 或患者服藥情況 二 爾 後建議每6個月檢驗一次病毒量與 下病毒量回升 臨床醫師懷疑有抗藥 CD4 性病毒產生者 三 更改抗愛滋病毒藥物前建議施行基因型 抗藥測試 註三 檢驗項目 檢驗之臨床意義與建議 抗藥性基因型檢測 (Genotypic resistance) 在服用抗愛滋病毒藥物 卻無法達成病毒量 控制目標的患者 建議進行此檢驗偵測抗藥 性 以提供臨床選擇藥物的參考 註三 註一 各廠牌檢驗儀器對於檢測不到病毒量之敏感度不同 臨界值的選取可能有差 異 註二 治療效果不佳 患者規則使用抗愛滋病毒藥物治療六個月以上 但是血漿愛 滋病毒量仍檢測得到 註三 目 前國內可提供抗藥性基因型檢測的地點 包括 臺大醫院張淑媛老師 聯絡電話 ext 義大醫院林錫勳醫師 聯絡電話 轉5561 及疾病管制局研究檢驗中心(聯絡電話 轉分 機414) 通常病毒量 >1000 copies/ml較能檢出抗藥性 疾病管制局研究檢驗 中心愛滋病毒抗藥性基因型檢測送驗條件為 (1)曾經接受過多種抗愛滋藥物 治療失敗且病毒量>1000 copies/ml者 或為孕婦 (2)已申請免費測試抗藥性 之個案 三年內不得再申請免費測試 疾病管制局愛滋病毒抗藥性基因型檢 測送驗注意事項及送驗單請見附錄1-3及1-4 47

50 表 2-2 成 人 愛 滋 病 毒感染者之其他初次評估與例行檢驗 檢驗項目 檢驗之臨床意義與建議 建議每3-6個月檢驗一次 如果服用對可能有骨髓抑制作用的藥 物 可能需要更密切追蹤 診治醫師也可依臨床實際決定需要施 行檢查的頻度 建議至少每年檢驗一次 如果檢驗異常 或服用對可能有肝毒性 或腎毒性的藥物 或者病患為慢性B型或C型肝炎病毒感染者 肝功能 腎功能 需要更密切追蹤 針對後者 建議至少每年檢驗一次胎兒蛋白 診治醫師也可依臨床實際決定需要施行檢查的頻度 有腎臟疾病或服用tenofovir者 建議初次的評估和服藥前應包含 尿液分析 尿液分析 有腎臟疾病者至少每六個月檢驗一次 服用tenofovir 者至少每年檢驗一次 約20-30%的愛滋病毒感染者合併梅毒感染 VDRL陽性時須檢查 TPHA以確認 確診後在有神經/視力/聽覺症狀者 需考慮做腦 梅毒檢測 脊液檢查排除神經性梅毒 對於定期追蹤的病患 建議至少每年 (VDRL及TPHA) 檢驗一次VDRL 對於已經接受治療的梅毒病患 建議每六個月 檢驗一次VDRL 因愛滋病毒感染者可能持續發生高風險行為 VDRL檢驗陰性者 建議每年至少檢驗一次VDRL作為定期追蹤 臺灣地區約15-20%的愛滋病毒感染者合併B型肝炎病毒感染 此 類病人容易發生肝臟相關病變 肝炎 肝硬化 肝癌等 愛滋 病毒感染者的血清標記容易只出現anti-HBc 不容易判讀是否仍 B型肝炎血清標記 感染B型肝炎或者是抗體效價過低不易檢測出來 建議在診斷愛 (HBsAg, Anti-HBs, 滋病毒感染初次評估時即進行此三項B型肝炎血清標記檢驗 如 Anti-HBc) 果三者皆為陰性 建議病患接受B型肝炎疫苗接種 如果僅出現 陽性anti-HBc 建議病患在開始接受抗愛滋病毒藥物一年後再重 新檢驗三項B型肝炎血清標記 B型肝炎病毒血清標記在愛滋病 毒感染者的判讀與臨床處置請見第5章表5-1 愛滋病毒感染者合併C型肝炎病毒感染盛行率在靜脈毒癮者達 99%以上 其他愛滋病毒感染者約10% 此類病人容易發生肝臟 Anti-HCV 相關病變 建議初次的評估應包含anti-HCV抗體 因愛滋病毒感 染者可能持續發生高風險行為 anti-hcv檢驗陰性者 建議每年 至少檢驗一次作為anti-HCV定期追蹤 建議初次的評估應包含anti-HAV抗體 陰性者考慮接種A型肝炎 Anti-HAV 病毒疫苗 避免急性HAV感染造成猛爆性肝炎 長期服用抗愛滋病毒藥物較易出現高血脂症 三酸甘油脂 膽固 醇皆可能升高 特別是使用蛋白酶抑制劑者 高血脂症需注意 Lipid profiles 較容易發生胰臟炎或心臟血管疾病 建議在服用抗愛滋病毒藥物 前檢驗一次 作為檢驗基準及選藥依據 若正常則至少每年檢驗 一次 在初診對感染愛滋病毒的女性患者 建議至少每半年檢查一次 如果連續二次檢查均為正常可改為每年一次 目前公務預算提供 子宮頸抹片 女性個案每年一次子宮頸抹片檢查 30歲以上由國民健康局預防 保健項目支付 30歲以下由疾病管制局D1案件支付 因efavirenz有致畸胎性 生育年齡女性在服用efavirenz前建議檢 懷孕試驗 驗一次 CBC (含白血球分類) 48

51 第二章 成人愛滋病毒感染者之病毒量 CD4 淋巴球數及相關檢驗指引 表 2-3 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染相關檢驗 檢驗項目 Blood culture for bacteria Blood culture for mycobacteria Blood culture for fungus Cryptococcal antigen IHA for ameba CMV IgG/PCR/ culture Toxoplama IgG Aspergillus antigen Sputum AFS / Mycobacteria culture 檢驗之臨床意義與建議 愛滋病毒感染者易合併沙門氏桿菌菌血症, 患者若為靜脈毒癮者則易合併金黃色葡萄球菌菌血症 建議在患者出現發燒或其他感染病徵時即進行此檢驗 愛滋病毒感染者 CD4 較低時易合併瀰漫性分枝桿菌 ( 如結核菌 禽型分枝桿菌複合體 ) 感染, 可能從血液培養獲得診斷 建議在 CD4 較低的患者出現發燒或其他感染病徵時即進行此檢驗 愛滋病毒感染者 CD4 較低時易合併隱球菌或青黴菌感染, 可能從血液培養獲得診斷 建議在 CD4 較低的患者出現發燒或其他感染病徵時即進行此檢驗 對於隱球菌感染敏感性與特異性很高的診斷工具, 在愛滋病毒感染者出現發燒 肺部病灶 腦膜炎或神經系統病徵時建議檢查 阿米巴原蟲感染在男同性戀族群的盛行率較高, 建議在診斷愛滋病毒感染時, 或懷疑罹患侵襲性阿米巴感染 ( 如肝膿瘍或大腸炎 ) 時進行此檢驗 IHA 陽性可進一步將糞便或肝膿瘍抽取液送疾病管制局研究檢驗中心作 PCR 篩檢是否感染過巨細胞病毒, 但 CD4 較低者可能是偽陰性 ( 抗體已喪失 ) 無法用來診斷目前疾病是否為巨細胞病毒引起 建議在診斷愛滋病毒感染時, 或者病患出現網膜病灶或其他器官系統 ( 如肺部 腸胃道 神經系統等 ) 病徵時, 可以進行此檢驗, 作為是否有巨細胞病毒感染之參考 篩檢是否感染過弓蟲, 但 CD4 較低者可能是偽陰性 ( 抗體已喪失 ) 無法用來診斷目前疾病是否為弓蟲症引起 建議在診斷愛滋病毒感染時, 或者病患出現腦瘤時, 可以進行此檢驗, 作為是否有弓蟲感染之參考 在青黴菌感染 (penicilliosis) 時, 因交叉反應, 此抗原有高比例會呈陽性, 可輔助青黴菌感染之診斷 在患者出現發燒 肺部病灶或皮膚典型病徵時可考慮進行此檢驗 愛滋病毒感染者 AFS 陽性之比例較低, 但 Mycobacteria culture 較敏感, 且培養陽性後送藥物敏感試驗, 對於日後之治療亦有幫助 49

52 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 前言 隨著高效能抗愛滋病毒藥物的使用, 愛滋病患的伺機性感染已大幅減少, 其死亡率亦獲得大幅改善 ; 雖然臺灣政府對愛滋病患提供免費的高效能抗愛滋病毒藥物治療, 但伺機性感染仍可見於至疾病晚期才診斷出愛滋病毒感染的病患, 或服藥遵囑性不佳導致免疫力低下之病患 本章內容是以美國疾病管制局於西元 2009 年公佈的愛滋病患伺機性感染的預防及治療指引為根據 [1], 再參考近幾年國內外的研究結果 國內健保規範 及現今國內是否有藥物可供使用制定而成 詳細治療及預防用藥請參見表 3-1; 另外, 本文亦針對國內臨床上較為常見之伺機性感染, 例如 : 結核病 (tuberculosis) 禽型分枝桿菌感染(Mycobacterium avium complex infection) 肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jirovecii pneumonia) 隱球菌腦膜腦炎(cryptococcal meningitis) 青黴菌感染 (Penicillium marneffei infection) 巨細胞病毒疾病(cytomegalovirus disease) 弓蟲腦炎(toxoplasma encephalitis), 治療時需注意的事項敘述如下 結核病 一般非愛滋病毒感染者發生結核病, 大多以肺部病徵為主, 胸部的 X 光片上較容易看到典型的變化 [ 例如 : 肺尖的浸潤 (infiltration)]; 而愛滋病毒感染者的結核病, 胸部的 X 光片的變化與患者的 CD4 淋巴球數有關 : 淋巴球數高的患者,X 光的表現與非愛滋病毒感染者的肺結核並無兩樣 ; 淋巴球數低的患者, 特別在愛滋病毒感染末期的病患 (CD4 淋巴球數低於 50 cells/mm 3 ), 胸部的 X 光往往表現得不典型或像是初級肺結核, 例如 : 縱膈腔或肺門淋巴腺腫 下葉肺炎或浸潤 他們也較易出現栗狀結核 (miliary tuberculosis) 有些胸部的 X 光片像是間質性肺炎 (interstitial pneumonitis) 或看不出異常 這些患者即使出現肺尖的浸潤, 鮮少出現開洞 (cavitation), 也較少有肋膜積水 另外, 愛滋病毒感染者發生肺結核時, 容易合併肺外結核 (extra-pulmonary TB): 腦炎腦膜炎 (TB meningoencephalitis) 淋巴結核 肝脾結核 消化道結核 結核菌血症 (mycobacteremia) 等等 愛滋病毒感染者有較高比例造成肺外結核, 包括 : 肋膜積液 淋巴結病變 心 50

53 第三章 成人愛滋病毒感染者之伺機性感染疾病預防及治療指引 包膜炎 粟粒性結核 腦膜炎 散播性結核 結核菌血症等 當痰塗片或培養無結 果時 應該要做淋巴結切片培養及TB-PCR 肺結核最常見的臨床症狀包括 咳嗽 超過二至三週 有痰 體重減輕等 愛滋病患者相較於非感染者較少咳嗽或咳血 較常見體重減輕及發燒 肺部的理學檢查與其他肺部感染並無特異性 所以所有臨 床上懷疑的病人都應該做三次痰塗片檢查及結核菌培養 如果痰培養陽性後送藥物 敏感試驗 對於日後之治療亦有幫助 如出現MDR-TB則需使用抗結核二線用藥 可向疾病管制局申請 詳見附錄3-3 或疾病管制局全球資訊網/主題專區/結核病主 題/參考資料/醫療單位/3.抗結核免費藥品申請 在晚期的病人 痰的耐酸性染色常為陰性 胸部X光表現通常為非典型肺結核 表現 包括肺部浸潤 尤其是下葉 縱膈腔淋巴結病變 而不是典型的空洞或纖 維化變化 結核菌素皮膚試驗 TST PPD 在愛滋病患者則因免疫力下降容易出 現假陰性 抗結核藥物中 rifamycin類的藥物包括rifampin及rifabutin rifampin會增 加肝臟酵素CYP450 3A4的活性 而此酵素活性的增加會加速蛋白酶抑制劑的代 謝 故當rifampin與蛋白酶抑制劑併用時 蛋白酶抑制劑 除ritonavir外 的血中 濃度會降低八成左右 導致愛滋病毒容易對蛋白酶抑制劑產生抗藥性 因此除 合併ritonavir lopinavir/ritonavir外 不建議rifampin和蛋白酶抑制劑合併使用 Rifampin對於非核苷酸反轉錄酶抑制劑的影響較小 因此 rifampin可與efavirenz或 nevirapine併用 但efavirenz的每日用量可能要做調整 詳細劑量調整及說明請見本 指引第一章 20頁至22頁 及其表 頁 Rifabutin亦會增加CYP450的酵素活性 但影響較rifampin小 再者 rifabutin對 結核病治療的療效與rifampin一樣 但副作用不同 主要是白血球降低 皮疹和虹 膜炎 uveitis 因此 rifabutin可取代rifampin用以治療結核病 並可和蛋白酶抑 制劑併用 另一方面 rifabutin本身亦靠cyp450代謝 而ritonavir是很強的CYP450 抑制劑 故ritonavir會增高rifabutin的血中濃度達4倍之多 所以rifabutin若和含有 ritonavir的藥物合併使用 必須將rifabutin的藥物劑量降低為原劑量的1/4 即150 毫克一週三次 其他的蛋白酶抑制劑亦會增加rifabutin的濃度達2倍之多 因此 rifabutin和indinavir併用時 rifabutin的藥物劑量必須降低一半 而indinavir劑量需 增加至1,000 mg 另外 rifabutin和efavirenz併用時 efavirenz因會增加cyp450的酵 素活性 故會降低rifabutin的濃度 因此需將rifabutin劑量增加為450 mg 如果愛 滋病毒感染者合併TB且使用HAART而需使用rifabutin時 可向疾病管制局申請 51