國泰綜合醫院100年1-3月ADR案例

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1 中 華 民 國 一 三 年 七 月 十 五 日 出 刊 第 四 十 五 期 國 泰 藥 訊 發 行 人 : 林 志 明 總 編 輯 : 黃 婉 翠 主 編 : 張 意 宜 中 華 民 國 八 十 一 年 七 月 一 日 創 刊 本 期 要 目 1. 行 政 院 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (103 年 4-6 月 ) - 含 cilostazol 成 分 藥 品 之 安 全 性 及 療 效 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 - 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 - 含 pravastatin 成 分 藥 品 之 中 文 仿 單 修 訂 相 關 事 宜 2. 國 泰 綜 合 醫 院 ADR 通 報 案 例 (103 年 4-6 月 ) 3. 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 簡 介 4. 藥 物 不 良 反 應 案 例 之 實 證 討 論 與 學 習 - Rifampicin 引 起 肝 炎 副 作 用

2 國 泰 藥 訊 10307(45) 行 政 院 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (103 年 4-6 月 ) 公 告 日 期 標 題 含 pravastatin 成 分 藥 品 之 中 文 仿 單 修 訂 相 關 事 宜 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 含 cilostazol 成 分 藥 品 之 安 全 性 及 療 效 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 含 pravastatin 成 分 藥 品 之 中 文 仿 單 修 訂 相 關 事 宜 摘 要 : 基 於 pravastatin 之 化 學 特 性 與 其 他 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 (statin 類 ) 不 同, 且 近 期 有 關 含 pravastatin 成 分 藥 品 於 糖 尿 病 相 關 之 醫 學 文 獻 顯 示, 使 用 含 pravastatin 成 分 藥 品 與 使 用 安 慰 劑 相 比, 並 未 發 現 血 糖 增 加 等 相 關 不 良 反 應, 故 含 該 成 分 藥 品 之 中 文 仿 單, 得 免 刊 載 本 部 於 102 年 10 月 11 日 部 授 食 字 第 A 號 公 告 之 公 告 事 項 第 一 項 第 一 點 第 一 款 之 醣 化 血 色 素 上 升 : 病 患 接 受 HMG-CoA 還 原 劑 (statin 類 藥 品 ) 治 療 後, 曾 有 醣 化 血 色 素 及 / 或 空 腹 血 漿 血 糖 值 上 升 的 情 況 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 摘 要 : 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 已 知 具 有 可 能 發 生 嚴 重 血 栓 不 良 反 應 之 風 險, 該 藥 品 須 經 醫 師 處 方 方 能 開 立 經 本 部 彙 集 國 內 外 相 關 資 料 及 臨 床 相 關 文 獻 報 告 進 行 整 體 性 評 估, 評 估 結 果 為 : ( 一 ) 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品, 其 適 應 症 統 一 修 訂 為 用 於 生 育 年 齡 婦 女 治 療 中 度 至 重 度 且 對 雄 性 素 敏 感 ( 不 論 有 / 無 皮 脂 溢 出 ) 的 痤 瘡 和 / 或 多 毛 症, 或 限 於 前 述 情 形 之 避 孕 用 用 於 痤 瘡 的 治 療, 應 於 局 部 治 療 或 全 身 抗 生 素 治 療 失 敗 後 才 可 使 用 ( 二 ) 修 正 中 文 仿 單 應 依 本 公 告 附 件 之 仿 單 內 容, 增 修 內 容 包 括 用 法 用 量 禁 忌 特 殊 警 語 及 使 用 注 意 事 項 不 良 反 應... 等 項 目, 詳 見 部 授 食 字 第 A 號 公 告 附 件 ( 三 ) 凡 持 有 含 該 複 方 成 分 藥 品 許 可 證 之 藥 商, 應 針 對 該 藥 品 臨 床 上 應 特 別 關 注 之 風 險 ( 如 : 動 靜 脈 血 栓 及 其 相 關 臨 床 症 狀... 等 ), 執 行 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 之 風 險 管 理 計 畫 書, 計 畫 書 內 容 至 少 包 括 病 人 用 藥 須 知 (Medication guide) 含 cilostazol 成 分 藥 品 之 安 全 性 及 療 效 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 摘 要 : 公 告 事 項 : 一 含 cilostazol 成 分 藥 品, 本 部 經 彙 集 國 內 外 相 關 資 料 及 臨 床 相 關 文 獻 報 告 進 行 整 體 性 評 估, 評 估 結 果 為 : ( 一 ) 適 應 症 統 一 修 訂 為 : 使 用 於 無 休 息 時 疼 痛 及 周 邊 組 織 壞 死 之 間 歇 性 跛 行 病 人 ( 周 邊 動 脈 疾 病 Fontaine stage II), 用 於 增 加 最 大 及 無 痛 行 走 距 離 及 經 生 活 模 式 改 變 ( 包 含 戒 菸 及 運 動 計 畫 ) 及 其 他 治 療 後, 仍 無 法 充 1

3 國 泰 藥 訊 10307(45) 分 改 善 間 歇 性 跛 行 症 狀 病 人 之 二 線 治 療 ( 二 ) 於 仿 單 禁 忌 處 加 刊 : 1. 有 心 室 性 心 搏 過 速 心 室 顫 動 或 多 灶 性 心 室 性 心 律 不 整 者, 無 論 是 否 接 受 充 分 治 療, 及 有 QTc 間 隔 延 長 病 史 者 2. 有 嚴 重 頻 脈 性 心 律 不 整 病 史 者 3. 接 受 2 種 或 2 種 以 上 抗 血 小 板 或 抗 凝 血 劑 ( 如 :acetylsalicylic acid, clopidogrel, heparin, warfarin, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban 或 apixaban 等 ) 治 療 者 4. 有 不 穩 定 心 絞 痛, 最 近 6 個 月 內 心 肌 梗 塞, 或 過 去 6 個 月 內 曾 接 受 冠 狀 動 脈 介 入 治 療 者 2

4 國 泰 藥 訊 10307(45) 國 泰 綜 合 醫 院 103 年 4-6 月 ADR 通 報 案 例 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 4/8 Naproxen Dermatomucosal toxicity 症 狀 或 檢 驗 值 4/7 Diffuse erythematous maculopapular eruption over trunk and limb 4/9 Sumatriptan Cardiotoxicity 4/9 冒 冷 汗, 心 悸, 下 顎 至 脖 子 處 疼 痛 4/10 Paclitaxel Neurotoxicity 4/2 感 覺 及 運 動 神 經 方 面 Grade 3 副 作 用 4/11 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia 4/9 WBC=970 Neut. Seg=27.0 4/11 Docetaxel Blood dyscrasia 4/9 WBC=1700 Neut. Seg=26.0 4/11 Docetaxel Blood dyscrasia 4/9 WBC=1200 Neut. Seg=23.0 4/11 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia 4/9 WBC=1760 Neut. Seg=26.0 4/14 Rifabutin Blood dyscrasia 3/29&4/1 上 半 身 皮 膚 刺 痛 感 及 白 血 球 降 低 4/15 Rifampicin/ Isoniazid 4/15 Paclitaxel Carboplatin 4/15 Epirubicin Cyclophosphamide 4/15 Epirubicin Cyclophosphamide Hepatotoxicity 4/15 GPT=103 Blood dyscrasia 4/15 WBC=1650 Neut. Seg=22.0 Blood dyscrasia 4/9 WBC=1240 Neut. Seg=24.0 Blood dyscrasia 4/9 WBC=690 Neut. Seg=32.0 4/15 Docetaxel Blood dyscrasia 4/9 WBC=2830 Neut. Seg=13.0 4/15 Docetaxel Blood dyscrasia 4/9 WBC=1990 Neut. Seg=21.0 4/17 Theophylline Cardiotoxicity 4/16 Palpitation,HR170 bpm 4/22 Piperacillin/ Tazobactam Febrile reaction 3/31 Febrile 4/23 Docetaxel Blood dyscrasia 4/23 WBC=1700 Neut. Seg=28.0 4/24 Rifampicin/ Hepatotoxicity 4/24 Isoniazid / GOT=123,GPT=77 Pyrazinamide 藥 品 門 診 院 外 急 診 院 內 通 報 職 別 婦 癌 3

5 通 報 藥 品 名 日 期 4/24 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide 4/24 Losartan/ Hydrochlorothiazide 藥 物 不 良 反 應 種 類 Dermatomucosal toxicity 4/16 Skin rash 症 狀 或 檢 驗 值 Cardiotoxicity 4/22 心 跳 加 速, 暈 眩 4/28 Gemcitabine Blood dyscrasia 4/21 Hb=7.7 4/28 Amoxicillin/ Blood dyscrasia 4/28 Clavulanate PLT= /28 Rifampicin/ Hepatotoxicity 4/28 Isoniazid / GOT=227,GPT=179 Pyrazinamide Bilirubin T/D =12.4/8.3 4/28 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide Hepatotoxicity 4/24 GOT=64,GPT=38 4/28 Docetaxel Blood dyscrasia 4/26 WBC=1110 Neut. Seg=19.0 4/29 Gentamicin Nephrotoxicity 4/21 Scr=1.59 4/29 Warfarin Blood dyscrasia 4/24 PT/aPTT/INR=>100/>100/>10 4/29 Topotecan Blood dyscrasia 4/28 WBC=1140 Neut. Seg=22.0 4/29 Warfarin Blood dyscrasia 3/18 PT/INR=>100/>10,Hb=5.5 4/30 Mefenamic acid Anaphylactic reaction 4/25 Severe bilateral upper eyelids swelling 4/30 Colchicine Blood dyscrasia 4/24 PLT= /30 Warfarin Blood dyscrasia 4/22 PT/aPTT/INR=>100/>100/>10,Hb=6.3 4/30 Epirubicin Blood dyscrasia 4/30 Cyclophosphamide WBC=770 Neut. Seg=46.0 5/3 Docetaxel Blood dyscrasia 5/3 WBC=1900 Neut. Seg=19.0 5/3 Docetaxel Blood dyscrasia 5/3 WBC=890 Neut. Seg=31.0 5/6 Vancomycin Nephrotoxicity 5/1 Scr=3.45 Trough concentration= /8 Rivaroxaban Blood dyscrasia 4/21 Hb=7.4 5/8 Warfarin Blood dyscrasia 4/27 Hb=7.4 Tarry stool 5/13 Cefazolin Dermatomucosal 5/2 Tenoxicam toxicity Skin rash in whole body 5/15 Cisplatin Blood dyscrasia 5/5 Hb=7.8 藥 品 急 診 院 內 急 診 院 內 急 診 院 內 國 泰 藥 訊 10307(45) 通 報 職 別 肺 癌 4

6 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 症 狀 或 檢 驗 值 5/15 Dabigatran GI.toxicity 102/6/4 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 102/5/12 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 101/9/7 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 102/11/24 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 101/12/23 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 102/11/5 UGI bleeding 5/21 Rifampicin/ Hepatotoxicity 5/16 Isoniazid / GOT=69,GPT=56 5/21 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide GI.toxicity 5/15 腸 胃 不 適, 噁 心 嘔 吐 及 疲 倦 感 Febrile reaction 5/10 Febrile 5/21 Amoxicillin/ Clavulanate 5/22 Docetaxel Blood dyscrasia 5/17 WBC=1080 Neut. Seg=43.0 5/22 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia 5/22 WBC=1230 Neut. Seg=39.0 5/23 Procaterol Neurotoxicity 3/13 Tremor 5/24 Docetaxel Blood dyscrasia 5/14 WBC=450 Neut. Seg=34.0 5/26 Irinotecan Blood dyscrasia 5/26 Fluorouracil WBC=1640 Neut. Seg=36.0 5/26 Docetaxel Blood dyscrasia 5/14 WBC=1030 Neut. Seg=47.0 5/27 Tramadol/ Neurotoxicity 5/8 Acetaminophen Disorientation 5/27 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide 5/27 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide 5/20 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide Hepatotoxicity 4/21 GOT=227,GPT=179 Hepatotoxicity 5/12 GOT=110,GPT=80 GI.toxicity 5/20 噁 心 嘔 吐 及 疲 倦 情 況 ( 腸 胃 症 狀 明 顯 ) 5/28 Pioglitazone Other 2/24 Bilateral leg edema 5/28 Methimazole Febrile reaction 5/22 Febrile 5/30 Warfarin Blood dyscrasia 5/16 Hb=5.8 5/30 Hydrocortisone Other 5/7 Hypernatremia 藥 品 國 泰 藥 訊 10307(45) 通 報 職 別 腸 癌 5

7 國 泰 藥 訊 10307(45) 通 報 日 期 藥 品 名 5/30 Epirubicin Cyclophosphamide 藥 物 不 良 反 應 種 類 Blood dyscrasia 5/22 WBC=980 症 狀 或 檢 驗 值 Neut. Seg=39.0 5/31 Cefazolin Other 5/29 Phlebitis 6/5 Exemestane Hepatotoxicity 1/15 Everolimus GOT=568,GPT=640 Bilirubin T/D=7.8/4.5 6/7 Docetaxel Blood dyscrasia 6/7 WBC=670 Neut. Seg=17.0 6/9 Zidovudine/ GI.toxicity 5/20 Lamivudine GI upset 6/11 Ruxolitinib Other 4/23 Herpes zoster 6/12 Cefuroxime Dermatomucosal toxicity 6/7 General skin rash and itching 6/16 Cefuroxime Dermatomucosal 6/13 toxicity General skin rash and itching 6/17 Cefotaxime Dermatomucosal 2/7 Azithromycin toxicity Skin rash over face and chest 6/19 Docetaxel Blood dyscrasia 6/16 WBC=830 Neut. Seg=41.0 6/20 Vancomycin Dermatomucosal 6/6 toxicity Generalized itching skin rash over whole body 6/20 Glimepiride Other 6/3 Hypoglycemia 6/20 Vancomycin Nephrotoxicity 6/17 Scr=3.49 Trough concentration= /20 Medicon-A Neurotoxicity 6/8 Lorazepam Drowsy consciousness 6/21 Terbinafine Hepatotoxicity 6/4 Hepatitis 6/21 Tenofovir Blood dyscrasia 6/18 Thrombocytopenia 6/24 Docetaxel Blood dyscrasia 6/24 WBC=1330 Neut. Seg=7.0 6/24 Etoricoxib Chlorzoxazone /Acetaminophen GI.toxicity 6/23 Tarry stool Stomach discomfort 6/25 Telmisartan Other 5/19 Hyperkalemia 6/27 Amphotericin B Anaphylactic 6/4 reaction Anaphylactic reaction 6/27 Cytarabin Blood dyscrasia 6/2 Idarubicin WBC=170 Neut. Seg=2.0 6/27 Gemcitabine Blood dyscrasia 6/18 Bevacizumab PLT= /28 Cefmetazole Dermatomucosal toxicity 6/23 Pruritus and rash 藥 品 通 報 職 別 住 院 醫 師 臨 床 試 驗 護 理 人 員 住 院 醫 師 住 院 醫 師 婦 癌 6

8 國 泰 藥 訊 10307(45) 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 6/28 Cisplatin Blood dyscrasia 6/16 WBC=4380 Neut. Seg=22.0 症 狀 或 檢 驗 值 藥 品 通 報 職 別 檢 驗 單 位 ( 正 常 值 ): WBC= (*/uL);Neut. Band= -(%);Neut. Seg= 40-75(%);PLT= (*1000/uL) GOT= 5-35(IU/L);GPT= 5-35(IU/L);Ammonia= 9-33( umol/l);creatitine = (mg/dl);hb=10-14g/dl 7

9 一 前 言 1981 年 美 國 通 報 全 球 首 宗 的 愛 滋 病 毒 感 染 案 例,1983 年 法 國 病 毒 學 家 首 次 從 一 位 罹 患 晚 期 卡 波 西 氏 肉 瘤 的 年 輕 男 同 性 戀 愛 滋 病 人 的 血 液 及 淋 巴 結 樣 品 中, 分 離 出 一 種 新 的 反 轉 錄 病 毒, 該 病 毒 在 1986 年 定 名 為 人 類 免 疫 缺 乏 病 毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV), 通 常 俗 稱 為 愛 滋 病 病 毒 或 愛 滋 病 毒 HIV, 是 一 種 潛 伏 期 極 長 的 反 轉 錄 病 毒, 目 前 可 分 為 兩 型,HIV-1 和 HIV-2,HIV-1 是 主 要 造 成 愛 滋 病 的 病 因, 感 染 後 超 過 90% 的 患 者 會 在 年 內 發 病 HIV-2 主 要 分 布 在 西 非, 感 染 後 往 往 沒 有 相 關 的 病 症 人 類 感 染 愛 滋 病 毒 後, 身 體 的 免 疫 系 統, 尤 其 細 胞 膜 上 具 有 CD4 辨 識 蛋 白 特 徵 的 T 細 胞 被 破 壞, 感 染 個 體 無 法 有 效 分 辨 敵 我, 逐 漸 成 為 許 多 伺 機 性 疾 病 攻 擊 的 目 標, 導 致 嚴 重 隨 機 感 染 及 / 或 繼 發 腫 瘤 並 且 致 命, 由 於 出 現 多 種 臨 床 症 狀, 因 此 醫 學 上 稱 之 為 後 天 免 疫 缺 乏 症 候 群 (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) 1 根 據 世 界 衛 生 組 織 統 計, 截 至 2012 年 底 世 界 上 約 有 6,400 萬 人 感 染 愛 滋 病 毒, 每 天 平 均 有 7,000 宗 新 病 例, 愛 滋 病 已 奪 取 了 超 過 3,000 萬 人 的 性 命 2, 是 最 具 破 壞 力 的 流 行 病 之 一, 而 所 引 發 的 社 會 議 題 與 影 響, 更 是 超 越 了 疾 病 本 身 的 層 次 臺 灣 在 1984 年 12 月, 首 次 發 現 了 外 籍 過 境 旅 客 的 愛 滋 病 個 案,1986 年 2 月 底 則 首 次 發 現 臺 灣 人 的 感 染 案 例, 截 至 2014 年 6 月 底, 台 灣 累 計 已 有 28,515 人 感 染 愛 滋 病 毒, 其 中 11,992 人 病 發,4,382 人 死 亡 3 二 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 使 用 趨 勢 Zidovudine (ZDV) 是 在 1987 年 第 一 個 上 市 的 抗 愛 滋 病 毒 藥 物, 可 以 選 擇 性 的 抑 制 HIV 病 毒 的 反 轉 錄 酶 ZDV 在 60 年 代 被 研 發 用 於 治 療 癌 症, 但 因 血 液 副 作 用 太 大 而 下 市, 直 到 80 年 代 愛 滋 病 毒 爆 發 的 時 候, 臨 床 研 究 發 現 ZDV 療 效 顯 著, 因 而 提 早 結 束 實 驗, 對 照 組 也 直 接 納 入 治 療 組 Zidovudine 有 骨 髓 抑 制 作 用, 會 引 起 貧 血, 白 血 球 減 少 等 副 作 用, 而 隨 後 發 展 的 D drug (zalcitabine (ddc) 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 簡 介 國 泰 藥 訊 10307(45) 汐 止 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 周 燦 西 didanosine (ddl) and stavudine (d4t)) 因 有 粒 線 體 毒 性 副 作 用, 較 少 被 使 用, 其 中 ddc 目 前 已 下 市 1,4 愛 滋 病 毒 由 於 容 易 在 複 製 過 程 中 發 生 突 變, 導 致 抗 藥 性 產 生, 藥 物 的 研 發 相 對 困 難 目 前 FDA 核 准 的 藥 物 成 分 約 20 多 種, 依 藥 理 機 轉 分 類 有 核 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors; NRTIs) 非 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors;nnrtis) 蛋 白 酶 抑 制 劑 (protease inhibitors; PIs) 愛 滋 病 毒 結 合 抑 制 劑 (fusion inhibitors) 嵌 入 酶 抑 制 劑 (integrase inhibitors, InSTIs) 和 CCR5 共 受 體 拮 抗 劑 (Chemokine (C-C motif) receptor 5 antagonists) 等, 不 過 目 前 的 藥 物, 都 無 法 完 全 消 滅 愛 滋 病 病 毒, 目 前 研 究 人 員 也 朝 著 疫 苗 研 發 的 方 向 進 行 愛 滋 病 早 期 以 一 種 或 兩 種 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 進 行 治 療, 但 突 變 與 抗 藥 性 問 題, 使 得 療 效 都 無 法 持 久 1996 年, 華 裔 何 大 一 博 士 發 明 的 雞 尾 酒 療 法, 醫 學 上 稱 高 效 能 抗 愛 滋 病 毒 療 法 (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), 將 抗 病 毒 藥 物 組 合, 控 制 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 血 漿 病 毒 量 (plasma viral load), 提 高 CD4 淋 巴 球 數, 能 壓 制 大 多 數 感 染 者 體 內 的 愛 滋 病 毒 活 性 並 避 免 產 生 突 變, 使 愛 滋 病 的 治 療 有 了 劃 時 代 的 進 步 高 效 能 抗 愛 滋 病 毒 療 法 (HAART), 一 般 以 兩 種 核 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 為 治 療 骨 幹, 再 從 非 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 蛋 白 酶 抑 制 劑 或 其 他 新 抗 病 毒 機 轉 的 製 劑 如 融 合 抑 制 劑 嵌 入 酶 抑 制 劑 和 CCR5 共 受 體 拮 抗 劑, 挑 選 一 種 搭 配, 構 成 抗 愛 滋 病 毒 的 藥 物 組 合 1 不 同 的 藥 物 組 合 各 有 優 缺 點, 如 與 非 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 的 組 合, 藥 物 顆 粒 數 較 少, 可 是 產 生 抗 藥 性 機 會 高 與 蛋 白 酶 抑 制 劑 的 組 合, 產 生 抗 藥 性 機 率 較 低, 但 藥 物 顆 粒 數 多, 交 互 作 用 多, 代 謝 性 副 作 用 也 多 大 規 模 的 觀 察 研 究 顯 示, 服 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 藥 物 組 合 的 病 患 發 生 心 臟 血 管 疾 病 的 機 會, 較 服 用 含 非 核 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 藥 物 組 合 的 病 患 高, 特 別 是 在 同 時 具 有 容 易 發 生 心 臟 血 管 疾 病 風 險 ( 例 如 抽 菸 ) 的 病 8

10 患 而 與 嵌 入 酶 抑 制 劑 的 組 合 較 昂 貴, 產 生 抗 藥 性 機 率 較 高, 交 互 作 用 和 副 作 用 則 較 少 至 目 前 為 止, 雖 然 服 用 HAART 配 方 仍 是 控 制 病 情 唯 一 有 效 方 式, 但 仍 不 能 根 治 愛 滋 病, 因 此 高 效 能 抗 愛 滋 病 毒 的 治 療 實 際 上 是 將 過 去 普 遍 致 死 的 傳 染 性 疾 病, 變 成 一 個 長 期 可 處 理 的 慢 性 疾 病 最 近 幾 年, 由 於 幾 個 大 型 的 跨 國 多 中 心 的 觀 察 研 究 顯 示, 在 較 高 的 CD4 淋 巴 球 數 (350~500 cells/μl) 開 始 使 用 高 效 能 抗 病 毒 藥 物 的 病 患, 相 較 於 在 CD4 淋 巴 球 數 低 於 350cells/μl 才 開 始 使 用 藥 物 治 療 的 病 患, 較 不 會 發 生 伺 機 性 感 染 或 死 亡 5 而 在 適 當 的 CD4 淋 巴 球 數 值 開 始 治 療, 也 可 減 少 長 期 服 藥 可 能 累 積 的 不 可 逆 副 作 用 降 低 因 不 規 則 服 藥 造 成 抗 藥 性 的 風 險, 同 時 兼 顧 在 CD4 淋 巴 球 數 下 降 過 程 發 生 相 關 伺 機 性 感 染 與 腫 瘤 的 風 險 因 此 開 始 藥 物 治 療 的 時 機, 轉 變 為 尋 找 適 當 的 CD4 淋 巴 球 數 值, 作 為 開 始 用 藥 的 參 考 歐 洲 臨 床 愛 滋 病 學 會 建 議 感 染 者 CD4 低 於 350 cells/μl 開 始 服 藥,CD4 介 於 350 到 500 cells/μl 可 考 慮 服 藥,CD4 高 於 500 cells/μl 則 延 後 服 藥 若 CD4 高 於 350 有 特 殊 狀 況 ( 例 如, 合 併 B 型 肝 炎 病 毒 或 合 併 C 型 肝 炎 病 毒 感 染 ) 建 議 開 始 服 藥 美 國 的 指 引 則 建 議 不 用 等 CD4 下 降 到 350 cells/μl 才 治 療,CD4 超 過 500 cells/μl 的 感 染 者 也 要 服 藥, 其 中 低 於 350 cells/μl 的 感 染 者 開 始 治 療 的 建 議 強 度 最 高 (A-I), 350 到 500 cells/μl 間 開 始 治 療 的 建 議 強 度 次 高 (A-II), 高 於 500 cells/μl 就 開 始 治 療 乃 根 據 專 家 們 的 意 見, 建 議 強 度 較 弱 (B-III) 6 但 是 決 定 是 否 開 始 用 藥 的 同 時, 病 患 的 個 人 因 素, 如 服 藥 的 意 願 對 藥 物 及 使 用 的 了 解 程 度 及 是 否 有 影 響 用 藥 遵 囑 性 之 相 關 因 素 等, 需 要 一 併 考 量 三 藥 物 簡 介 茲 分 類 簡 介 抗 愛 滋 病 毒 藥 物, 而 台 灣 現 有 的 藥 物 則 整 理 如 ( 表 一 ) 1. 核 甘 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) 包 括 藥 物 有 zidovudine(zdv) stavudine(d4t) didanosine(ddl) 國 泰 藥 訊 10307(45) zalcitabine(ddc) lamivudine(3tc) abacavir(abc) tenofovir (TDF) 及 emcitrabine(ftc),nrti 需 經 過 細 胞 內 磷 酸 化 才 有 抗 病 毒 的 活 性,NRTI 會 作 用 在 DNA 鏈 的 Terminator, 抑 制 病 毒 的 反 轉 錄 酶 (reverse transcriptase), 使 病 毒 的 RNA 無 法 反 轉 錄 為 DNA, 從 而 中 斷 病 毒 複 製 的 過 程, 壓 抑 病 毒 的 繁 殖 NRTI 能 對 抗 HIV-1 與 HIV-2, 臨 床 上 合 併 的 2 個 NRTI, 大 多 是 選 擇 lamivudine 或 tenofovir 再 加 上 一 個 NRTI 1 西 方 人 ( 高 加 索 人 ) 對 abacavir 發 生 過 敏 反 應 的 風 險 較 高 5-8%, 可 能 與 基 因 型 HLA B*5701 有 關, 因 此,abacavir 在 國 外 並 未 列 為 首 選 藥 物, 而 在 台 灣, 根 據 臺 大 醫 院 的 臨 床 觀 察 與 研 究, 國 人 帶 有 HLA B*5701 的 頻 度 很 低, 發 生 過 敏 反 應 的 機 會 大 約 在 0.5% 以 下, 因 此 國 內 將 lamivudine 加 上 abacavir 列 為 首 選 藥 物 7 NRTI 由 於 抑 制 細 胞 的 粒 線 體 γ -DNA 合 成, 導 致 粒 線 體 毒 性, 破 壞 了 脂 肪 酸 的 氧 化 過 程, 使 得 三 酸 甘 油 脂 和 乳 酸 在 細 胞 內 堆 積, 甚 至 進 入 血 管 中 造 成 血 脂 肪 和 血 中 乳 酸 增 加, 使 胰 島 素 抗 性 增 加, 較 容 易 會 發 生 糖 尿 病 Tenofovir 有 報 告 使 用 後 可 能 會 對 腎 臟 造 成 損 傷, 造 成 肌 酸 肝 (Creatinine) 上 升, 低 血 磷 症, 腎 臟 近 曲 小 管 的 疾 病 (Fanconi syndrome) 等 等, 因 此 服 用 tenofovir 時 應 監 控 腎 功 能 2. 非 核 苷 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors(NNRTIs) 包 括 藥 物 有 efavirenz (EFV) nevirapine (NVP) 及 delavirdine(dlv) NNRTIs 與 NRTIs 不 同 之 處 在 於 NNRTIs 不 需 經 過 磷 酸 化 反 應, 且 只 抑 制 HIV-1 反 轉 錄 酶, NNRTIs 容 易 產 生 抗 藥 性, 病 毒 只 要 有 一 個 突 變 產 生, 就 會 對 大 部 分 的 NNRTIs 具 有 抗 藥 性 (low genetic barrier), 而 病 毒 若 對 其 中 一 個 藥 物 產 生 抗 藥 性, 就 容 易 對 同 類 的 藥 物 產 生 抗 藥 性 (cross resistance), 因 此 如 果 服 藥 習 慣 不 好, 經 常 忘 記 服 用 藥 物, 導 致 血 中 濃 度 不 足, 很 容 易 產 生 抗 藥 性 此 類 藥 物 半 衰 期 長, 一 天 只 需 要 服 用 1~2 次, 比 較 方 便, 服 用 之 顆 粒 數 也 較 少, 但 也 容 易 造 成 過 敏 性 反 應 (Hypersensitivity 9

11 syndrome), 其 中 以 nevirapine 發 生 比 例 較 高 Efavirenz 為 目 前 被 廣 泛 使 用 的 NNRTI, 但 有 中 樞 神 經 系 統 症 狀 的 副 作 用, 為 減 少 副 作 用, 通 常 建 議 睡 前 服 用 Etravirine 與 rilpivirine 是 第 二 代 的 NNRTI, 對 第 一 代 NNRTI 藥 物 具 有 抗 藥 性 的 病 人, 可 使 用 第 二 代 藥 物 Rilpivirine 的 優 點 是 顆 粒 小, 副 作 用 少, 過 敏 機 率 低, 且 一 天 只 需 服 用 一 次, 但 由 於 臨 床 研 究 顯 示,rilpivirine 用 於 病 毒 量 超 過 10 萬 的 患 者, 治 療 失 敗 率 較 高, 因 此 限 制 用 於 服 藥 前 病 毒 量 不 超 過 10 萬 的 病 人 Rilpivirine 需 要 與 食 物 併 用 所 有 的 NNRTI 都 經 由 肝 臟 的 CYP 450 代 謝, 因 此 需 注 意 藥 物 的 交 互 作 用 8 3. 蛋 白 酶 抑 制 劑 Protease Inhibitors(PIs) 藥 物 有 indinavir(idv) saquinavir(sqv) ritonavir(rtv) nelfinavir(nfv) kaletra(lpv+rtv) atazanavir (ATV) tipranavir (TPV) 與 darunavir(drv) PIs 的 抗 病 毒 機 轉 是 透 過 抑 制 HIV 病 毒 蛋 白 酶, 防 止 病 毒 顆 粒 成 熟, 因 而 產 生 無 感 染 性 的 病 毒 顆 粒 臨 床 實 驗 ACTG 320 trial 發 現, 二 種 NRTIs 藥 物 加 上 一 種 PI 類 藥 物, 三 藥 併 用 時 可 降 低 死 亡 率 並 降 低 血 液 裡 的 病 毒 量 (viral load) ACTG 320 trial 是 最 後 一 個 以 死 亡 率 來 評 量 抗 愛 滋 病 藥 物 有 效 性 的 臨 床 實 驗, 之 後 的 實 驗 都 是 以 降 低 血 液 中 的 病 毒 量 來 評 量 藥 物 的 有 效 性 9 PIs 藥 物 由 於 是 肝 臟 代 謝 藥 物 CYP3A4 酵 素 的 受 質 和 抑 制 劑, 因 此 發 生 交 互 作 用 的 潛 在 風 險 高 ; 此 類 藥 物 中 的 ritonavir, 由 於 交 互 作 用 的 發 生, 目 前 不 用 來 治 療 愛 滋 病, 而 是 低 劑 量 使 用 加 強 藥 物 濃 度 (Ritonavir boosted regimen); 藉 由 ritonavir 抑 制 所 合 併 使 用 PI 的 代 謝 維 持 其 較 高 的 血 中 濃 度 雖 然 PIs 的 出 現 確 實 發 揮 了 很 大 的 效 果, 但 由 於 顆 粒 數 多 使 用 次 數 多 食 物 的 限 制, 發 生 如 胃 腸 的 不 適, 脂 肪 位 移 以 及 代 謝 異 常 ( 高 血 脂, 高 血 糖, 胰 島 素 抗 性 ) 的 副 作 用, 並 導 致 體 型 與 外 觀 的 改 變 等 問 題, 使 得 藥 物 的 遵 醫 性 往 往 不 佳, 導 致 臨 床 上 抗 藥 性 的 出 現, 而 無 法 達 到 抑 制 病 毒 複 製 的 效 果 較 新 的 PI 的 研 發 都 朝 向 使 用 次 數 與 數 量 的 降 低 以 及 克 服 抗 藥 性 病 毒 的 產 生 與 複 製, 例 如 國 泰 藥 訊 10307(45) lopinavir/ritonavir(kaletra), 原 為 膠 囊 劑, 每 日 服 用 6 顆, 但 因 膠 囊 內 含 蓖 麻 油, 會 造 成 噁 心 嘔 吐 與 腹 瀉, 因 此 已 改 上 市 顆 粒 劑 型, 降 低 了 腸 胃 的 不 適, 且 每 日 只 需 服 用 4 顆, 增 加 了 服 用 的 方 便 性 10 Atazanavir 的 建 議 用 法 是 Atazanavir 300mg+ ritonavir 100mg 或 atazanavir 400mg 一 天 一 次 Atazanavir 的 缺 點 在 於 高 比 例 (30%~40%) 的 使 用 病 患 會 出 現 膽 紅 素 上 升, 臨 床 上 可 能 出 現 黃 疸 現 象 但 這 並 不 表 示 肝 功 能 受 損, 膽 色 素 的 上 升 的 原 因 是 因 為 atazanavir 抑 制 了 肝 細 胞 內 排 除 膽 色 素 到 膽 道 內 的 酵 素 功 能, 因 此 過 多 未 結 合 的 膽 紅 素 重 新 被 吸 收 進 入 血 液 造 成 膽 紅 素 上 升 和 黃 疸 的 現 象 8 Tipranavir 與 darunavir 是 較 新 上 市 的 PI, 部 分 化 學 結 構 類 似 磺 胺 類 藥 物 (sulfonamides), 對 磺 胺 類 藥 物 有 過 敏 史 的 感 染 者, 需 留 意 可 能 產 生 的 藥 物 過 敏 反 應 4. 其 他 新 機 轉 型 藥 物 11 : 1) 愛 滋 病 毒 融 合 抑 制 劑 (fusion inhibitors): Enfuvirtide 是 目 前 唯 一 的 愛 滋 病 毒 融 合 抑 制 劑, 是 皮 下 注 射 型 態 的 蛋 白 質, 阻 斷 融 合 蛋 白 (fusion protein) 作 用, 使 愛 滋 病 毒 不 能 與 CD4 淋 巴 球 融 合, 是 現 有 治 療 藥 物 中 唯 一 非 口 服 的 藥 物 2)CCR5 共 受 體 拮 抗 劑 (Chemokine (C-C motif) receptor 5 antagonists): 患 者 在 感 染 病 毒 後, 愛 滋 病 毒 進 入 CD4+T 淋 巴 球 細 胞 膜 時, 除 需 結 合 表 面 受 體 蛋 白 CD4 受 體 (receptor) 外, 還 必 須 結 合 共 受 體 (coreceptor), 才 能 順 利 進 入 細 胞 內 Maraviroc(MVC) 是 第 一 個 被 核 准 用 來 治 療 愛 滋 病 的 CCR5 共 受 體 拮 抗 劑, 可 藉 由 與 CCR5 共 受 體 結 合, 而 阻 止 HIV 進 入 CD4 細 胞, 進 而 避 免 該 細 胞 受 到 HIV 之 感 染, 可 用 於 初 次 治 療 的 病 患, 也 可 用 在 接 受 其 他 藥 物 治 療 但 反 應 不 佳, 或 出 現 抗 藥 性 的 病 患 但 使 用 前, 必 須 先 進 行 檢 測, 確 定 患 者 體 內 的 HIV 是 R5 tropic, 才 能 夠 使 用 Maroviroc 由 於 MVC 是 CYP3A4 的 受 質, 因 此 併 用 其 他 CYP3A4 抑 制 劑 或 誘 發 劑 時, 必 須 調 整 劑 量 3) 嵌 入 酶 抑 制 劑 (Integrase inhibitors, 10

12 InsTIs): InsTIs 主 要 是 阻 斷 愛 滋 病 毒 核 酸 嵌 入 酶 活 性, 進 而 抑 制 愛 滋 病 毒 DNA 嵌 合 至 人 類 細 胞 核 的 DNA, 以 阻 斷 病 毒 進 一 步 的 複 製 與 增 生, 此 類 藥 物 第 一 個 被 發 展 出 來 的 是 raltegravir 一 天 服 用 兩 次 Elvitegravir 則 只 要 一 天 一 次, 但 副 作 用 比 raltegravir 多, 容 易 噁 心 腹 瀉, 少 數 人 會 出 現 關 節 痛 背 痛 泌 尿 道 感 染, 而 且 需 與 藥 物 cobicistat 併 用, 透 過 抑 制 肝 臟 CYP3A 酵 素, 來 增 加 其 他 抗 病 毒 藥 物 的 濃 度 四 結 語 有 研 究 顯 示 抗 HIV 藥 物, 每 月 必 須 至 少 服 用 應 服 用 次 數 的 95% 次, 才 能 避 免 抗 藥 性, 若 低 於 95%, 藥 很 快 就 失 效, 以 BID 使 用 為 例, 30*2*5%= 3 次, 即 每 月 不 可 錯 失 3 次 服 藥, 服 藥 順 從 性 低 於 70% 的 人 中, 只 有 7% 測 不 到 病 毒 量 12, 因 此 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 的 開 發, 近 年 來 以 服 用 方 便, 增 加 服 藥 順 從 性, 如 一 天 一 次 或 兩 次 顆 粒 數 少, 以 及 較 能 克 服 抗 藥 性 病 毒 株 的 複 製, 為 主 要 方 向 雖 然 目 前 尚 無 根 治 愛 滋 病 的 藥 物, 但 早 期 診 斷, 耐 心 持 續 服 藥, 愛 滋 病 的 病 情 即 可 獲 得 控 制 五 參 考 文 獻 : 1. Charles FlexnerAntiretroviral Agent and Treatment of HIV Infection. In:Goodman & Gilman s The Pharmacological Basic oftherapeutics, 12 th edition WHO. HIV/AIDS and other STIs: Data on the size of the HIV/AIDS epidemic. Available from URL : main&vid= As accessed July 10, 衛 生 福 利 部 疾 病 管 制 署 愛 滋 病 統 計 資 料. Available from URL : tw/list.aspx?treeid=1f07e8862ba550cf&nowtre eid=6c5ea6d932836f74.as accessed July 10, Margaret A.F, Douglas D.R, Michael H.G, Michael S.G, Paul A.V, Oscar L.L, et al. The efficacy of Azidothymidine(AZT) in the treatment of patient with AIDS and AIDS-related complex. N Engl J Med 1987; 317: 國 泰 藥 訊 10307(45) 5. 愛 滋 病 檢 驗 及 治 療 指 引 ( 第 四 版 ) 衛 福 部 食 藥 署 疾 病 管 制 局 愛 滋 病 檢 驗 及 治 療 指 引 ( 第 四 版 ) (2013/09) 6. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Last updated May 1, Available from URL: /adultandadolescentgl.pdf 7. Sun H.Y, Hung C.C, Lin P.H, Chang S.F, Yang C.Y, Chang S.Y, et.al. Incidence of abacavir hypersensitivity and its relationship with HLA-B*5701 in HIV-infected patients in Taiwan. J. Antimicrob. Chemother. 2007, 60 (3): Amy LG. Pharmacology of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, In: UpToDate, John G.B(ED) Retrieved from / (cited: 07/02/2014). 9. Paul E.S, Clinical trials of HIV antiretroviral therapy: Early clinical trials (1987 to 1996), In:UpToDate,2014.Retrievedfrom uptodate.com/contents/search/(cited: 6/11/2014). 10. Amy L.G, HIV protease inhibitors. In: UpToDate, 2014.Retrieved from uptodate.com/contents/search/(cited: 06/11/2014). 11. Andrew R. Z, Mitchell H.K, HIV Infection & AIDS. In: Current Medical Diagnosis & Treatment 53rd edition, Edward L. M, David R.B, Adherence to HIV Antiretroviral Therapy. HIV InSite Knowledge Base Chapter May 2005; Content reviewed January Available from URL : 09.As accessed July 10,

13 表 一 台 灣 現 有 之 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 5 Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) 學 名 ( 縮 寫 )/ 商 品 名 建 議 劑 量 常 見 副 作 用 其 他 Zidovudine (ZDV) /Retrovir 100 mg 膠 囊 Lamivudine (3TC)/Epivir 150 mg 錠 劑 Abacavir (ABC)/Ziagen 300 mg 錠 劑 Tenofovir (TDF)/Viread 300 mg 錠 劑 Didanosine (ddi)/videx 250, 400 mg 膠 囊 Stavudine (d4t)/zerit 30, 40 mg 膠 囊 Nevirapine (NVP)/ Viramune or Viramine XR 200 mg 錠 劑 400 mg XR 錠 劑 Efavirenz (EFV) /Sustiva 600 mg 錠 劑 Etravirine (ETR)/Intelence 100mg 錠 劑 Rilpivirine 25 mg 錠 劑 (RPV)/Edurant Ritonavir (RTV)/Norvir 100 mg 軟 膠 囊 Lopinavir/ritonavir (LPV/r)/Kaletra (LPV 200 mg + RTV 50 mg) Atazanavir (ATV)/Reyataz 150, 200mg 膠 囊 Tipranavir (TPV)/Aptivus 250 mg 膠 囊 Darunavir (DRV)/Prezista 300, 800 mg 錠 劑 Maraviroc (MVC)/Celsentri 150,300 mg 錠 劑 Raltegravir RAL)/Isentress 400 mg 錠 劑 300 mg BID 或 200 mg TID 吸 收 不 受 食 物 影 響 150 mg BID 或 300 mg QD 吸 收 不 受 食 物 影 響 300 mg BID 或 600 mg QD 吸 收 不 受 食 物 影 響 貧 血 或 白 血 球 降 低 噁 心 嘔 吐 乳 酸 代 謝 性 酸 中 毒 較 少 發 生 副 作 用 過 敏 反 應 (Hypersensitivity reaction,hsr) 300 mg QD 吸 收 不 受 食 物 影 響 腎 功 能 不 全 造 成 骨 密 度 降 低 60kg: 400 mg QD 胰 臟 炎 <60kg : 250 mg QD 餐 前 30 分 周 邊 神 經 炎 鐘 或 餐 後 2 小 時 服 用 乳 酸 代 謝 性 中 毒 60 kg: 40 mg BID <60 kg : 30 mg BID 吸 收 不 受 食 物 影 響 胰 臟 炎 周 邊 神 經 炎 乳 酸 代 謝 性 中 毒 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) 初 期 使 用 : 200 mg QD 14 天 ; 而 後 服 用 200 mg BID 或 400 皮 疹 mg (Viramune XR tablet) QD 肝 功 能 異 常 吸 收 不 受 食 物 影 響 600 mg QD 睡 前 服 用 200 mg BID 餐 後 服 用 25 mg QD 與 食 物 併 服 As pharmacokinetic booster for other PIs: 每 日 服 用 mg 與 食 物 併 用. LPV/r 400 mg/100 mg BID LPV/r 800 mg/200 mg QD 吸 收 不 受 食 物 影 響 皮 疹 中 樞 神 經 系 統 症 狀 皮 疹, 過 敏, 胃 腸 不 適 中 樞 神 經 系 統 症 狀 較 EFV 發 生 率 低 Protease inhibitors (PIs) 或 400 mg QD 或 (ATV 300 mg + RTV 100 mg )QD 與 食 物 併 用. (TPV 500 mg + RTV 200 mg) BID 與 食 物 併 用. (DRV 800 mg + RTV 100 mg) QD 與 食 物 併 用. 國 泰 藥 訊 10307(45) 第 一 個 上 市 的 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 使 用 前 應 先 進 行 [HLA-B*5701] 基 因 測 試. 若 發 生 過 敏, 不 建 議 再 重 新 服 用 根 據 體 重 調 整 劑 量 根 據 體 重 調 整 劑 量 漸 進 式 給 藥 可 減 少 副 作 用 最 廣 泛 被 使 用 的 NNRTI 第 二 代 NNRTI, 用 於 對 NNRTI 產 生 抗 藥 性 病 人 第 二 代 NNRTI 不 建 議 用 在 病 毒 量 超 過 100,000copies/ml 病 人 RTV 為 強 效 的 CYP 3A4 抑 腸 胃 不 適 腹 瀉 嘔 吐 血 糖 上 升 制 劑, 因 此 應 考 慮 併 用 藥 物 血 脂 肪 上 升 脂 肪 分 佈 改 變 症 候 之 藥 動 學 的 交 互 作 用 ; 需 冷 群 血 友 病 人 易 出 血 藏 保 存 同 上 膽 紅 素 上 升 部 分 使 用 者 心 電 圖 顯 ATV 溶 解 度 隨 ph 的 升 高 而 示 PR 延 長 血 糖 上 升 脂 肪 分 佈 改 降 低 變 症 候 群 肝 功 能 異 常 皮 疹 血 脂 肪 上 升 同 上 C-C Chemokine Receptor 5 (CCR5) antagonist 與 CYP3A4 抑 制 劑 併 用 : 150 mg BID 標 準 劑 量 :300 mg BID 與 CYP3A4 誘 發 劑 併 用 : 600 mg BID 不 受 食 物 影 響 400 mg BID 吸 收 不 受 食 物 影 響 腹 瀉 噁 心 頭 痛 倦 怠 Integrase inhibitor (InSTI) 噁 心 頭 痛 腹 瀉 發 燒 CPK 上 升 建 議 與 RTV 併 用 TPV DRV 部 分 化 學 結 構 類 似 磺 胺 類 藥 物 需 做 CCR5 趨 性 檢 測 12

14 案 例 簡 介 : 國 泰 藥 訊 10307(45) 藥 物 不 良 反 應 案 例 之 實 證 討 論 與 學 習 Rifampicin 引 起 肝 炎 副 作 用 汐 止 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 林 亭 儀 76 歲 女 性, 身 高 158cm, 體 重 50kg, 有 高 血 壓 糖 尿 病 30 年 病 史 8 年 肺 癌 病 史,102 年 10 月 30 日 經 痰 檢 測, 懷 疑 為, 開 始 使 用 抗 結 核 藥 品 Rifater 5# QD ethambutol 400mg 2# QD ( 表 一 ),11 月 13 日 因 食 慾 不 振 疲 勞 於 急 診 就 醫, 病 人 體 重 下 降 為 47.4kg, 肝 功 能 升 高 GOT/GPT 220/231(IU/L) ( 表 二 ), 醫 師 囑 停 止 使 用 抗 結 核 藥 物,B 肝 檢 查 報 告 顯 示 為 帶 原 者, 並 轉 住 院 觀 察 住 院 次 日 有 眼 白 變 黃 現 象,11 月 21 日 GOT/GPT 數 值 下 降 70/86(IU/L), 於 是 再 次 開 立 抗 結 核 藥 品 isoniazid 100mg 2#QD ethambutol 400mg 2#QD, 並 於 11 月 26 日 加 入 rifampicin 50mg 3# QD,11 月 30 日 出 院 時 繼 續 處 方 上 述 抗 結 核 藥 品 病 人 於 12 月 14 日 回 診, 此 時 GOT/GPT 又 上 升 為 212/198(IU/L), 懷 疑 是 rifampicin 引 起, 因 此 停 用 rifampicin, 繼 續 以 ethambutol 2# QD 和 isoniazid 2# QD 治 療, 並 嚴 密 監 測 肝 功 能, 至 103 年 2 月 8 日 改 加 入 rifabutin 150mg 2# QD, 2 月 22 日 GOT/GPT 回 復 正 常, 持 續 治 療, 至 5 月 底 肝 功 能 都 維 持 正 常 案 例 分 析 與 學 習 : 一 前 言 結 核 病 是 由 結 核 桿 菌 所 引 起 的 疾 病, 是 一 全 球 性 的 慢 性 傳 染 病, 在 未 開 發 及 開 發 中 國 家 尤 其 盛 行 結 核 病 的 發 生 率 和 死 亡 數 僅 次 於 HIV, 結 核 病 的 防 治 一 直 是 防 疫 的 重 要 議 題 目 前 常 用 的 第 一 線 抗 結 核 用 藥 包 括 isoniazid (INH) rifampin(rmp) pyrazinamide(pza) ethambutol (EMB) 四 種 新 病 人 的 藥 物 選 擇 最 常 使 用 的 組 合 為 六 個 月 的 短 程 治 療 方 案, 即 INH + RMP + EMB + PZA 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB 4 個 月,INH + RMP + PZA 可 以 Rifater 取 代 ; INH+ RMP 可 以 Rifinah 取 代, 治 癒 率 可 達 95% 約 10-25% 的 病 人 會 有 不 正 常 肝 功 能 檢 驗 值, 但 大 部 份 不 具 臨 床 症 狀, 可 繼 續 服 用 藥 物, 肝 功 能 仍 會 恢 復 正 常 病 人 若 出 現 症 狀 ( 如 厭 食 噁 心 嘔 吐 黃 疸 ) 或 血 清 轉 胺 酶 (transaminase) 高 於 正 常 之 五 倍, 此 時 應 立 即 停 藥, 且 暫 時 或 永 久 以 其 他 藥 物 替 代 其 它 常 見 的 副 作 用 包 括 皮 膚 過 敏 反 應, 週 邊 神 經 病 變, 血 中 尿 酸 增 加, 腸 胃 不 適, 視 神 經 炎, 耳 毒 性 及 腎 毒 性 等 若 出 現 抗 藥 性 單 一 藥 物 抗 藥 的 病 人, 依 其 抗 藥 之 藥 物 種 類 選 擇 治 療 方 式, 而 若 多 重 抗 藥 副 作 用 或 無 法 完 全 治 癒 結 核 病 時, 就 會 合 併 或 使 用 二 線 藥 品 二 討 論 與 學 習 1. 藥 物 性 肝 炎 與 案 例 討 論 由 於 台 灣 結 核 病 人 之 年 齡 層 偏 高, 且 病 毒 性 肝 炎 盛 行, 故 產 生 肝 炎 的 機 會 高 肝 炎 的 定 義 是 :(1) 無 臨 床 症 狀 者, 其 肝 功 能 指 數 超 過 正 常 值 的 五 倍 (2) 有 臨 床 症 狀 者, 其 肝 功 能 指 數 超 過 正 常 值 的 三 倍 或 總 膽 紅 素 超 過 3 mg/dl 一 般 肝 炎 發 生 的 原 因 包 括 :(1) 藥 物 性 肝 炎, 如 第 一 線 抗 結 核 藥 物 中,INH RMP 及 PZA 皆 可 能 導 致 藥 物 性 肝 炎 (2) 病 毒 性 肝 炎 (3) 酒 精 性 肝 炎 (4) 其 他 : 肝 硬 化 肝 癌 心 衰 竭, 或 服 用 其 他 具 有 肝 毒 性 的 藥 物 1 服 用 抗 結 核 藥 物 後, 若 發 生 肝 炎, 先 考 慮 排 除 上 述 因 素, 若 無 法 排 除 為 抗 結 核 藥 品 所 引 起 的 肝 炎 時, 醫 師 可 依 病 人 狀 況, 考 慮 停 用 藥 品 ( 表 三 ); 停 用 後, 需 等 待 副 作 用 消 失 或 肝 功 能 數 值 低 於 正 常 值 的 三 倍 時, 再 逐 一 加 入 抗 結 核 藥 物 治 療 再 次 治 療 後, 確 認 出 為 何 種 藥 品 所 引 起 的 副 作 用 時, 則 會 改 變 給 藥 的 處 方 或 改 用 二 線 藥 品 ( 表 四 ) 本 病 人 引 起 肝 炎 的 時 序 與 Rifater rifampicin 之 使 用 時 間 相 吻 合, 無 法 排 除 為 rifampicin 引 起 且 rifampicin 停 用 後 醫 師 改 用 rifabutin,got\gpt 即 未 再 升 高 以 CDS 及 RUCAM 評 量, 分 別 為 14 和 10 分, 肝 炎 極 可 能 為 rifampicin 引 起 rifabutin 是 rifamycin 的 一 種 衍 生 物, 在 不 影 響 RNA 或 蛋 白 質 合 成 13

15 國 泰 藥 訊 10307(45) 的 情 形 下 能 抑 制 胸 腺 嘧 啶 攝 入 細 菌 的 DNA 內, 其 作 用 機 轉 與 RMP 不 完 全 相 同 rifampicin 發 生 副 作 用 的 病 人, 可 考 慮 改 用 rifabutin, 但 應 小 心 其 副 作 用, 尤 其 rifabutin 比 rifampicin 容 易 引 起 嚴 重 的 白 血 球 低 下 症 (leukopenia, 2%), 且 和 rifampicin 出 現 交 叉 抗 藥 的 可 能 性 極 高 (cross resistance, 87%) 結 核 病 診 治 指 引 第 五 版 建 議 rifabutin 只 用 在 (1) 使 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 非 核 苷 反 錄 酶 抑 制 劑 的 HIV 陽 性 病 人 (2) 病 人 發 生 rifampicin 的 副 作 用, 且 測 試 後 確 認 rifabutin 可 以 避 免 這 個 副 作 用 (3) 細 菌 對 rifampicin 抗 藥, 且 藥 敏 試 驗 (Drug sensitivity test, DST) 證 實 rifabutin 對 它 有 效 本 病 人 改 用 rifabutin, 符 合 指 引 之 第 2 點 rifabutin 之 治 療 劑 量 :(1) 每 日 5mg/kg 劑 量 ( 最 高 劑 量 300 mg) (2) 不 建 議 兒 童 及 孕 婦 使 用 (3) 輕 中 度 腎 功 能 不 全 者, 不 需 調 整 劑 量 ; 嚴 重 腎 功 能 不 全 (Ccr<30 ml/min, 劑 量 須 減 半 ) 2 2. 實 證 藥 學 學 習 應 用 實 證 藥 學 的 概 念 與 步 驟, 搜 尋 使 用 Rifampicin 引 起 肝 炎 後 改 用 Rifabutin 治 療 的 相 關 文 獻, 評 讀 結 果 並 與 本 案 例 作 比 對 : 1) 形 成 可 以 回 答 的 問 題 : P(Patient or Problem):76y/o,female with TB HTN DM left lung cancer and Rifampicin intolerance I(Intervention):Rifabutin C(Comparison ):Rifampicin O(Outcome):Decrease Hepatitis incidence Rate Type of question:harm 2) 尋 找 可 獲 得 之 最 佳 證 據 文 獻 : 使 用 PubMed Cochrane 資 料 庫 進 行 文 獻 搜 尋, 鍵 入 的 關 鍵 詞 為 :Tuberculosis rifabutin rifampicin 找 到 213 篇 文 獻, 此 PICO 討 論 形 態 為 傷 害 型, 為 了 找 到 與 病 人 狀 況 更 相 符 的 文 獻, 加 入 hepatitis 搜 尋, 最 後 得 到 3 篇, 其 中 2 篇 題 目 和 搜 尋 的 PICO 不 符 合, 所 以 排 除 3) 文 獻 閱 讀 與 評 讀 : 評 讀 的 文 獻 為 回 溯 性 之 世 代 研 究 (cohort study), 觀 察 因 rifampicin 導 致 副 作 用 而 改 用 rifabutin 的 結 核 病 人, 在 前 後 使 用 兩 藥 後, 完 成 治 療 及 產 生 副 作 用 的 比 率 種 類 及 相 關 性, 是 台 灣 發 表 的 研 究, 研 究 期 間 2006 年 6 月 到 2010 年 6 月, 共 計 收 錄 221 人, 證 據 等 級 level 4 該 研 究 收 錄 的 病 人 皆 為 首 次 診 斷 感 染 TB, 處 方 療 程 都 為 INH+ RMP+PZA+EMB 2 個 月 / INH+ RMP +EMB 4 個 月, 期 間 皆 因 產 生 rifampicin 之 副 作 用 改 用 rifabutin, 改 用 後 有 158 位 (71.5%) 病 人 的 耐 受 性 良 好,47 位 (21.3%) 發 生 輕 微 副 作 用,16 位 (7.2%) 嚴 重 副 作 用 研 究 結 論 包 括 :(1) 使 用 rifabutin 取 代 rifampicin 後, 大 約 72% 病 人 可 順 利 且 安 全 地 完 成 治 療 (2) 之 前 使 用 rifampicin 產 生 關 節 痛 (60%) 皮 膚 過 敏 事 件 (23.1%) 和 膽 汁 淤 積 (8.6%) 的 副 作 用 者, 使 用 rifabutin 後, 會 有 較 高 的 機 率 再 度 發 生 相 同 的 副 作 用, 肝 炎 的 再 發 生 率 則 為 5% (3) 使 用 rifabutin 後, 產 生 嗜 中 性 白 血 球 低 下 症 (neutropenia) 及 類 流 感 症 狀 (flu-like syndrome) 的 比 率 較 之 前 使 用 rifampicin 高 (4) 女 性 或 合 併 感 染 B C 肝 者,rifabutin 治 療 期 間 發 生 嚴 重 不 良 反 應 的 比 率 較 高 3 ( 圖 一 二 ) 4) 應 用 到 臨 床 個 案 上 : 本 案 例 發 生 肝 炎 時 間 在 使 用 rifampicin 後 7 天, 文 獻 中 病 人 發 生 副 作 用 的 時 間, 在 輕 重 度 肝 炎 副 作 用 的 中 位 數 時 間 分 別 為 天 ; 換 成 rifabutin 後, 發 生 輕 重 度 肝 炎 中 位 數 時 間 分 別 為 44 和 11 天, 其 中 再 次 發 生 肝 炎 的 中 位 數 時 間 為 11 天, 本 案 例 病 人 則 於 103 年 2 月 8 日 改 用 rifabutin 後, 至 今 超 過 90 天 未 有 副 作 用 發 生 不 過 本 案 例 病 人 為 女 性, 又 為 B 肝 帶 原 者, 依 據 文 獻 結 果, 是 使 用 rifabutin 較 易 產 生 嚴 重 副 作 用 的 族 群, 因 此 仍 應 小 心 留 意, 定 期 監 測 其 肝 腎 功 能 視 力 血 液 及 生 化 檢 查, 避 免 其 他 嚴 重 的 副 作 用 的 發 生 三 參 考 文 獻 : 1. 陸 坤 泰, 王 振 源, 王 貴 鳳 等 結 核 病 診 治 指 引 第 五 版, 衛 生 福 利 部 疾 病 管 制 署 2013, Rifabutin. In:DRUGDEX System (electronic version). Available at: micromedexsolutions.com/(cited: 6/20/2014). 3.Jung-Yien Chien, Shun-Tien Chien, Szu-Ying Huang and Chong-Jen Yu. Safety of rifabutin replacing rifampicin in the treatment of tuberculosis:a single-centre retrospective cohort study. J Antimicrob. Chemother (3):

16 國 泰 藥 訊 10307(45) 表 一 病 人 用 藥 情 況 首 次 使 用 TB 藥 品 入 院, 停 用 TB 藥 品 開 始 加 藥 停 用 rifampin 改 成 rifabutin 102 年 月 / 日 藥 名 Rifater 5#QD Silymarin 150mg 1#TID 1#BID Pyridoxine 50mg 1#QD 1#QD 1#QD Ethambutol 400mg 2#QD 2#QD 2#QD Isoniazid 100mg 2#QD 2#QD Rifampin 150mg 3#QD Rifabutin 150mg 2#QD Lamivudine 100mg 1#QD Lorazepam 0.5mg 1#HS Magnesium oxide 250mg 2#TID 1#TID Dimethicone 40mg 1#TID Strocain ( 複 方 ) 1#TID Mosapride 5mg 1#TID 1#BID Fexofenadine 180mg 1#HS Prochlorperazine 5mg 1#TID Sennoside A+B 12.5mg 2#HS 2#BID Bisacodyl 10mg supp 2 Metformin 500mg 1#BID Sitagliptin 100mg 0.5#QD Janumet 50/500 1#BID Insulin,neutral insulin 4#QD Dextrose2.5%/NaCl 0.45% 1#QD Taita no.5 400ml 1#QD Etofenamate gel 20g 1*PRN 1 TID Ancogen 1#TID 表 二 病 人 之 實 驗 室 數 值 102 年 月 / 日 項 目 GOT IU/L GPT IU/L T.Bilirubin mg/dl D.Bilirubin mg/dl BUN mg/dl Creatinine mg/dl Uric acid mg/dl

17 表 三 使 用 抗 結 核 藥 後, 產 生 相 關 症 狀 及 處 理 方 式 相 關 症 狀 (1) 無 症 狀 而 AST/ALT 未 超 過 正 常 上 限 的 五 倍, 或 有 輕 微 症 狀 但 AST/ALT 未 超 過 正 常 上 限 的 三 倍 (2) 輕 微 皮 膚 搔 癢 (3) 一 開 始 用 藥 後 發 生 全 身 倦 怠 (Flu-like syndrome), 但 AST/ALT 未 超 過 正 常 上 限 的 三 倍, 可 給 予 心 理 支 持 或 改 睡 前 服 藥 (4) 血 清 Uric acid 在 13 mg/dl 以 下, 沒 有 關 節 炎 的 症 狀 時, 請 病 人 多 喝 水, 並 攝 取 低 普 林 飲 食, 暫 不 停 藥 也 不 使 用 降 尿 酸 藥 物 (1) 病 人 發 生 腸 胃 不 適 症 狀 時, 可 將 藥 物 改 為 飯 後 服 用, 或 併 用 metoclopramide 等 藥 物 來 緩 解 (2) 輕 度 皮 膚 搔 癢, 可 開 立 antihistamine 來 緩 解 (3) 輕 度 痛 風 關 節 酸 痛, 先 以 短 暫 NSAID 作 症 狀 處 理 (4) 輕 微 末 梢 神 經 麻 木, 可 以 使 用 pyridoxine 改 善 (1) 有 肝 炎 症 狀 而 AST/ALT 超 過 正 常 上 限 的 三 倍 ; 或 無 肝 炎 症 狀 但 AST/ALT 超 過 正 常 上 限 的 五 倍 (2) 嚴 重 貧 血 血 小 板 下 降 紫 斑 白 血 球 低 下 或 甚 至 泛 血 球 寡 少 症 (3) 使 用 抗 結 核 藥 物 後,creatinine 上 升 超 過 0.5 mg/dl (4) 嚴 重 無 法 緩 解 之 痛 風 症 狀 或 血 清 Uric acid 高 於 13 mg/dl 無 法 改 善 或 高 尿 酸 血 症 併 急 性 腎 功 能 惡 化 (5) 嚴 重 無 法 緩 解 之 皮 疹 搔 癢 或 併 發 toxic epidermal necrolysis Stevens-Johnson syndrome (6) 視 力 模 糊 (7) 其 他 任 何 導 致 病 人 無 法 規 則 服 藥 的 副 作 用 或 不 適 反 應 1 國 泰 藥 訊 10307(45) 處 理 方 式 密 切 觀 察, 不 必 停 藥 症 狀 治 療, 不 必 停 藥 立 即 停 藥 1 表 四 抗 結 核 藥 品 使 用 準 則 病 人 分 類 建 議 處 方 初 次 使 用 結 核 藥 品 INH+ RMP+PZA+EMB 2 個 月 / INH+ RMP +EMB 4 個 月 對 結 核 藥 品 有 副 作 對 一 線 藥 其 中 之 一 有 副 作 用 用 且 藥 敏 結 果 不 知 INH:RMP+PZA+EMB 9 個 月 RMP:INH +PZA+EMB+SM 至 少 2 個 月 / INH +PZA+EMB 到 痰 培 養 陰 轉 滿 18 個 月 EMB:INH +RMP+PZA 6 個 月 PZA:INH +RMP+ EMB 9 個 月 16

18 國 泰 藥 訊 10307(45) 圖 一 ARs in patients who received rifampicin or rifabutin replacing rifampicin 3 圖 二 Kaplan Meier cumulative incidence plots and log-rank test for probability of severe ARs in patients receiving rifabutin as replacement for rifampicin, according to gender (a) and status of HBV or HCV infection (b). 3 17