(Child-Pugh C 級 ) 之 病 患 ( 見 藥 物 動 力 學 - 特 殊 病 患 族 群 ) 禁 忌 症 - KIVEXA 禁 止 用 於 已 知 對 abacavir 或 lamivudine 或 任 何 賦 型 劑 成 分 過 敏 之 病 患 - KIVEXA 禁 止 用 於 嚴

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1 克 為 滋 膜 衣 錠 KIVEXA Film-coated Tablets Abacavir sulfate-lamivudine 衛 署 藥 輸 字 第 號 定 性 及 定 量 組 成 每 顆 膜 衣 錠 含 有 600 毫 克 abacavir( 以 abacavir sulfate 型 態 存 在 ) 及 300 毫 克 lamivudine 劑 型 橙 色, 膜 衣 包 覆, 修 改 過 的 膠 囊 形 錠 劑, 於 一 側 刻 有 GS FC2 字 樣 臨 床 特 性 適 應 症 用 於 治 療 成 人 及 體 重 至 少 25 公 斤 之 兒 童 的 抗 反 轉 錄 病 毒 合 併 療 法 以 治 療 人 類 免 疫 不 全 病 毒 (HIV) 之 感 染 劑 量 及 給 藥 方 式 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 此 藥 品 應 由 具 有 處 理 HIV 感 染 經 驗 之 醫 師 開 立 KIVEXA 不 應 投 予 體 重 少 於 25 公 斤 之 病 患, 因 為 其 為 一 無 法 降 低 劑 量 之 固 定 劑 量 錠 劑 體 重 少 於 25 公 斤 之 病 患 應 分 別 服 用 單 方 之 Ziagen 和 3TC KIVEXA 可 與 食 物 或 不 與 食 物 一 起 服 用 KIVEXA 為 一 固 定 劑 量 之 錠 劑 且 不 應 處 方 予 需 要 調 整 劑 量 之 病 患, 如 肌 酸 酐 清 除 率 小 於 50 毫 升 / 分 鐘 之 病 患 如 果 顯 示 需 要 中 止 給 藥 或 調 整 劑 量 時, 應 給 予 abacavir(ziagen) 或 lamivudine(3tc) 之 個 別 製 劑 在 此 種 情 形 下 醫 師 應 參 照 這 些 藥 品 之 個 別 產 品 資 訊 族 群 成 人 及 體 重 至 少 25 公 斤 之 兒 童 KIVEXA 於 成 人 及 體 重 至 少 25 公 斤 之 兒 童 之 建 議 劑 量 為 每 日 一 錠 體 重 不 足 25 公 斤 之 兒 童 KIVEXA 不 建 議 用 於 不 足 25 公 斤 兒 童 之 治 療, 因 其 無 法 提 供 必 要 的 劑 量 調 整 醫 師 應 參 照 lamivudine 及 abacavir 之 個 別 產 品 資 訊 老 年 人 Abacavir 及 lamivudine 在 年 齡 大 於 65 歲 病 患 之 藥 物 動 力 學 尚 未 被 研 究 在 治 療 老 年 病 患 時, 應 考 量 此 類 病 患 常 有 肝 腎 及 心 臟 功 能 降 低, 併 用 其 他 藥 品 或 患 有 其 他 疾 病 腎 功 能 不 全 儘 管 腎 功 能 不 全 之 病 患 毋 須 調 整 abacavir 劑 量, 但 lamivudine 由 於 清 除 率 降 低 仍 須 調 整 劑 量 因 此 KIVEXA 不 建 議 用 於 肌 酸 酐 清 除 率 小 於 50 毫 升 / 分 鐘 之 病 患 ( 見 藥 物 動 力 學 ) 肝 功 能 不 全 輕 微 肝 功 能 不 全 病 患 (Child-Pugh A 級 ) 可 能 需 要 調 整 abacavir 劑 量 因 為 KIVEXA 不 可 能 調 整 劑 量, 當 判 斷 需 要 調 整 劑 量 時, 應 使 用 abacavir 和 lamivudine 之 個 別 製 劑 KIVEXA 不 建 議 使 用 於 中 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh B 級 ) 之 病 患, 並 禁 止 用 於 嚴 重 肝 功 能 不 全 1

2 (Child-Pugh C 級 ) 之 病 患 ( 見 藥 物 動 力 學 - 特 殊 病 患 族 群 ) 禁 忌 症 - KIVEXA 禁 止 用 於 已 知 對 abacavir 或 lamivudine 或 任 何 賦 型 劑 成 分 過 敏 之 病 患 - KIVEXA 禁 止 用 於 嚴 重 肝 功 能 不 全 之 病 患 注 意 事 項 及 警 語 有 關 abacavir 及 lamivudine 兩 者 之 特 殊 注 意 事 項 及 警 語 包 含 於 此 部 分 無 額 外 有 關 於 KIVEXA 之 警 語 及 注 意 事 項 對 abacavir 過 敏 ( 亦 可 見 不 良 反 應 ) Abacavir 與 過 敏 反 應 (hypersensitivity reactions, HSR) 的 風 險 有 關, 特 徵 為 發 燒 和 / 或 皮 疹 並 伴 隨 多 重 器 官 的 其 他 症 狀 HSR 可 能 會 威 脅 生 命, 當 沒 有 妥 善 處 置 時, 有 極 少 數 致 命 案 例 產 生 Abacavir 的 HSR 風 險 隨 著 病 患 具 有 HLA-B*5701 對 偶 基 因 而 顯 著 增 加, 而 沒 有 帶 有 該 基 因 的 病 患 則 有 較 低 abacavir HSR 的 發 生 頻 率 應 遵 守 下 列 事 項 : 在 初 次 使 用 abacavir 治 療 前 和 先 前 已 有 abacavir 藥 物 耐 受 性 而 再 次 使 用 abacavir 治 療, 但 尚 未 得 知 HLA-B*5701 對 偶 基 因 狀 態 的 病 患 時, 應 該 考 慮 檢 測 是 否 有 HLA-B*5701 對 偶 基 因 Kivexa 不 建 議 使 用 在 具 有 HLA-B*5701 對 偶 基 因 之 患 者, 而 先 前 服 用 含 abacavir 的 任 何 藥 品 ( 如 Ziagen, Trizivir, Triumeq) 有 疑 似 abacavir HSR 的 病 患, 無 論 是 否 有 HLA-B*5701 對 偶 基 因 也 不 建 議 使 用 Kivexa 提 醒 每 個 病 患 閱 讀 Kivexa 包 裝 內 的 仿 單, 且 提 醒 病 患 取 下 包 裝 內 的 警 示 卡 並 隨 身 攜 帶 的 重 要 性 疑 似 過 敏 反 應 的 臨 床 診 斷 應 視 為 每 個 使 用 Kivexa 病 患 的 臨 床 決 策 考 量 基 礎 無 論 是 否 有 HLA-B*5701 對 偶 基 因, 假 如 以 疑 似 HSR 產 生, 必 須 立 刻 停 止 服 用 Kivexa, 產 生 過 敏 反 應 後 拖 延 停 藥 時 機 可 能 會 產 生 對 生 命 造 成 威 脅 的 反 應 當 病 患 有 發 生 過 敏 反 應 的 情 形 後, 應 告 知 病 患 丟 棄 剩 餘 的 Kivexa 錠 劑 產 生 疑 似 Abacavir HSR 後 再 次 服 用 含 有 abacavir 之 藥 品 可 能 在 幾 小 時 內 迅 速 產 生 該 症 狀 反 應, 可 能 會 產 生 對 生 命 造 成 威 脅 的 低 血 壓 和 死 亡 無 論 是 否 有 HLA-B*5701 對 偶 基 因, 因 任 何 理 由 而 停 用 含 有 abacavir 之 藥 品, 若 要 再 次 使 用 時 要 謹 慎 考 慮, 應 了 解 停 用 的 理 由 若 無 法 排 除 是 因 為 HSR 而 停 用 藥 品, 則 不 應 再 次 使 用 Kivexa 或 任 何 含 abacavir 之 藥 品 ( 如 Ziagen, Trizivir, Triumeq) 假 如 已 排 除 過 敏 反 應, 病 患 可 能 再 次 使 用 Kivexa 非 HSR 的 原 因 停 用 abacavir 的 病 患 若 再 度 服 用 abacavir, 在 數 小 時 內 產 生 對 生 命 造 成 威 脅 的 例 子 很 罕 見 ( 詳 見 特 定 的 不 良 反 應 ) 病 患 應 了 解 HSR 可 能 會 因 為 再 次 服 用 Kivexa 或 其 他 含 有 abacavir 的 藥 品 ( 如 Ziagen, Trizivir, Triumeq) 而 產 生, 所 以 再 次 服 用 時 應 確 保 醫 療 照 護 的 可 近 性 abacavir 的 過 敏 反 應 (HSR) 臨 床 說 明 透 過 臨 床 試 驗 和 上 市 後 追 蹤 已 明 確 的 定 義 及 描 述 abacavir 的 HSR 通 常 症 狀 都 是 出 現 在 服 藥 後 前 六 週 內 ( 發 生 天 數 的 中 位 數 為 11 天 ), 但 也 可 能 在 治 療 過 程 中 的 任 何 時 間 發 生 過 敏 反 應 幾 乎 所 有 abacavir 的 過 敏 反 應 都 有 發 燒 和 / 或 皮 疹 現 象 2

3 其 他 被 觀 察 到 的 abacavir 過 敏 反 應 症 狀 或 徵 兆 包 含 呼 吸 系 統 和 腸 胃 道 系 統, 而 這 些 過 敏 反 應 都 有 可 能 被 誤 診 為 呼 吸 道 疾 病 ( 肺 炎 支 氣 管 炎 和 咽 喉 炎 ) 或 腸 胃 炎 ( 請 見 不 良 反 應 和 特 定 不 良 反 應 ) 隨 著 療 程 的 持 續, 過 敏 反 應 的 症 狀 會 惡 化 並 有 可 能 威 脅 病 患 生 命 這 些 症 狀 通 常 會 在 停 用 abacavir 後 消 除 乳 酸 酸 中 毒 / 嚴 重 具 脂 肪 變 性 的 肝 腫 大 乳 酸 代 謝 性 酸 中 毒 及 嚴 重 具 脂 肪 變 性 的 肝 腫 大, 包 含 致 死 個 案, 已 被 報 告 於 單 獨 或 合 併 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 核 苷 類 似 物, 包 括 abacavir 與 lamivudine 這 些 案 例 大 部 分 出 現 於 女 性 可 作 為 乳 酸 性 酸 中 毒 指 標 的 臨 床 特 徵, 包 含 全 身 性 虛 弱 厭 食 及 不 明 原 因 的 體 重 減 輕 胃 腸 症 狀 及 呼 吸 症 狀 ( 呼 吸 困 難 及 呼 吸 急 促 ) 當 給 予 KIVEXA 時 應 小 心 謹 慎, 特 別 是 帶 有 已 知 的 肝 臟 疾 病 危 險 因 子 者 若 病 患 的 臨 床 表 現 或 檢 驗 值 上 發 現 可 能 有 乳 酸 代 謝 性 酸 中 毒 或 是 否 為 肝 炎 ( 可 能 包 含 肝 腫 大 及 肝 脂 肪 變 性, 即 使 無 顯 著 的 transaminase 指 數 升 高 ),KIVEXA 的 治 療 應 被 暫 時 中 止 脂 肪 重 分 佈 某 些 接 受 抗 反 轉 錄 病 毒 合 併 療 法 的 病 患 中, 觀 察 到 體 脂 肪 重 新 分 佈 和 累 積, 包 括 腹 部 肥 胖 背 與 頸 部 的 脂 肪 腫 大 ( 水 牛 肩 ) 周 邊 消 瘦 臉 部 消 瘦 乳 房 腫 大 血 脂 及 血 糖 升 高 ; 這 些 症 狀 可 能 是 個 別 出 現 或 合 併 出 現 儘 管 所 有 類 別 的 蛋 白 酶 抑 制 劑 及 核 苷 類 似 物 反 轉 錄 酶 抑 制 劑, 都 與 一 般 歸 類 於 像 是 脂 質 營 養 失 調 併 發 症 等 這 些 一 項 或 多 項 的 特 殊 不 良 事 件 相 關, 但 資 料 顯 示, 每 一 類 別 的 不 同 藥 品 間 仍 有 各 自 不 同 的 風 險 此 外, 脂 肪 營 養 失 調 併 發 症 有 著 多 重 因 素 的 病 原 學 ; 例 如 HIV 疾 病 情 況 較 長 的 年 齡 及 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 時 間 的 長 短, 都 扮 演 了 重 要 甚 至 可 能 是 協 同 作 用 的 角 色 長 期 而 言, 這 些 事 件 的 結 果 目 前 並 不 清 楚 臨 床 試 驗 應 包 含 脂 肪 重 新 分 佈 生 理 徵 兆 的 評 估 應 注 意 血 脂 及 血 糖 的 測 量 脂 質 失 調 應 予 妥 善 處 理 免 疫 重 建 徵 候 群 具 嚴 重 免 疫 缺 損 的 病 患 在 抗 反 轉 錄 病 毒 療 法 (ART) 開 始 時, 可 能 產 生 無 症 狀 的 或 殘 餘 的 伺 機 感 染 之 發 炎 反 應, 並 且 造 成 嚴 重 的 臨 床 症 狀, 或 者 加 劇 症 狀 典 型 來 說, 在 開 始 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 治 療 的 前 幾 個 星 期 或 幾 個 月 內 會 觀 察 到 如 此 的 反 應 相 關 的 案 例 有 巨 細 胞 病 毒 視 網 膜 炎 (CMV) 全 身 性 及 / 或 病 灶 的 分 支 桿 菌 感 染 (mycobacterial infections) 及 肺 囊 蟲 肺 炎 (pneumocystis jiroveci pneumonia) 任 何 發 炎 症 狀 應 被 評 估 以 免 延 誤 且 於 必 要 時 開 始 治 療 報 告 指 出 自 體 免 疫 疾 病 ( 例 如 : 葛 瑞 夫 滋 氏 症 [Graves disease], 多 發 性 肌 炎 症 [polymyositis syndrome] 格 林 - 巴 利 氏 症 [Guillain-Barré syndrome]) 亦 曾 被 報 導 會 發 生 在 免 疫 重 建 時 期, 但 發 病 的 時 間 點 不 固 定, 可 能 在 開 始 治 療 的 數 個 月 後 才 發 生, 有 時 可 能 是 一 個 非 典 型 的 表 現 3

4 同 時 感 染 B 型 肝 炎 病 毒 的 病 患 lamivudine 的 臨 床 研 究 及 上 市 後 使 用 已 顯 示 有 些 患 有 慢 性 B 型 肝 炎 病 毒 (HBV) 疾 病 的 病 患 可 能 在 停 用 lamivudine 後 經 歷 肝 炎 復 發 的 臨 床 或 實 驗 室 數 據 表 現, 在 代 償 機 能 減 退 性 肝 臟 疾 病 的 病 患 可 能 有 更 嚴 重 的 結 果 假 如 同 時 感 染 B 型 肝 炎 病 毒 的 病 患 停 用 KIVEXA, 應 考 量 週 期 性 地 監 測 肝 功 能 與 HBV 的 複 製 狀 態 伺 機 感 染 接 受 KIVEXA 或 任 何 其 他 抗 反 轉 錄 病 毒 治 療 的 病 患 仍 可 能 發 生 伺 機 感 染 與 其 他 HIV 感 染 併 發 症 所 以 病 患 由 具 有 這 些 合 併 的 HIV 疾 病 治 療 經 驗 的 醫 師 加 以 密 切 地 臨 床 觀 察 感 染 的 傳 播 病 患 應 被 告 知 目 前 的 抗 反 轉 錄 病 毒 治 療, 包 含 KIVEXA, 尚 未 被 證 實 可 以 防 止 經 由 性 接 觸 或 血 液 污 染 而 傳 播 HIV 予 他 人 的 危 險 性 應 繼 續 採 取 適 當 的 預 防 措 施 心 肌 梗 塞 為 探 討 抗 反 轉 錄 病 毒 組 合 療 法 對 病 患 的 心 肌 梗 塞 發 生 率 所 設 計 的 一 個 前 瞻 觀 察 性 流 行 病 學 研 究 中, 在 前 六 個 月 使 用 abacavir 與 心 肌 梗 塞 風 險 增 加 有 關 對 GSK 贊 助 之 臨 床 研 究 的 一 項 整 合 分 析 中,abacavir 的 使 用 並 沒 有 觀 察 到 心 肌 梗 塞 有 風 險 過 量 的 狀 況 沒 有 已 知 的 生 物 機 制 可 以 解 釋 潛 在 的 風 險 增 加 整 體 而 言, 由 觀 察 性 世 代 研 究 以 及 對 照 臨 床 試 驗 所 得 的 資 料 並 未 確 定 abacavir 治 療 與 心 肌 梗 塞 風 險 的 關 係 當 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 療 法, 包 括 abacavir 時, 應 該 考 慮 心 血 管 疾 病 的 潛 在 風 險 並 減 少 所 有 可 更 改 的 風 險 因 子 ( 像 是 高 血 壓 高 血 脂 糖 尿 病 以 及 抽 菸 ) 交 互 作 用 由 於 KIVEXA 含 有 abacavir 及 lamivudine, 因 此 個 別 地 使 用 abacavir 及 lamivudine 時, 可 能 產 生 的 交 互 作 用, 皆 可 能 於 使 用 KIVEXA 時 發 生 臨 床 研 究 曾 顯 示 abacavir 與 lamivudine 間 無 臨 床 顯 著 之 交 互 作 用 Abacavir 與 lamivudine 非 顯 著 地 經 由 cytochrome P450 酵 素 系 統 代 謝 ( 如 CYP 3A4,CYP 2C9 或 CYP 2D6), 它 們 也 不 會 抑 制 或 誘 導 這 個 酵 素 系 統 因 此, 少 有 與 抗 反 轉 錄 病 毒 蛋 白 酶 抑 制 劑, 非 核 酸 類 藥 品 及 其 他 經 由 主 要 P450 酵 素 代 謝 之 藥 物 的 交 互 作 用 潛 在 可 能 由 於 少 量 代 謝 及 低 血 漿 蛋 白 結 合 以 及 幾 乎 完 全 的 腎 臟 清 除 率, 與 lamivudine 的 代 謝 性 交 互 作 用 可 能 性 是 低 的 Lamivudine 主 要 經 由 主 動 有 機 正 電 性 分 泌 排 除, 與 其 他 同 時 給 予 的 藥 品 發 生 交 互 作 用 的 可 能 性 應 被 考 量, 特 別 是 主 要 排 除 途 徑 為 腎 臟 時 與 abacavir 相 關 的 交 互 作 用 乙 醇 abacavir 的 代 謝 會 被 乙 醇 所 改 變, 造 成 abacavir 的 AUC 增 加 約 41% 考 量 abacavir 的 臨 床 安 全 性 數 據, 這 些 發 現 不 被 認 為 是 臨 床 上 有 意 義 的 Abacavir 對 乙 醇 的 代 謝 無 影 響 美 沙 酮 (Methadone) 4

5 在 一 項 藥 物 動 力 學 研 究 中, 同 時 服 用 每 日 兩 次 600 毫 克 abacavir 與 美 沙 酮 顯 示 abacavir C max 降 低 35% 且 T max 延 遲 一 小 時, 但 是 AUC 未 改 變 Abacavir 的 藥 物 動 力 學 改 變 不 被 認 為 是 臨 床 上 有 意 義 的 在 這 項 研 究 中,abacavir 增 加 美 沙 酮 之 全 身 清 除 率 達 22% 這 項 改 變 對 大 部 分 病 患 而 言 不 被 認 為 是 臨 床 上 有 意 義 的, 然 而 偶 爾 可 能 必 須 重 新 調 整 美 沙 酮 劑 量 與 lamivudine 相 關 的 交 互 作 用 Trimethoprim 若 服 用 trimethoprim/sulphamethoxazole 160 毫 克 /800 毫 克 (co-trimoxazole),trimethoprim 會 造 成 lamivudine 暴 露 量 增 加 40% 除 非 病 患 有 腎 臟 功 能 不 全, 否 則 無 須 調 整 lamivudine 的 劑 量 ( 見 劑 量 及 給 藥 方 式 ) Lamivudine 對 trimethoprim 或 sulphamethoxazole 之 藥 物 動 力 學 無 影 響 同 時 服 用 lamivudine 及 高 劑 量 的 co-trimoxazole 用 於 治 療 肺 囊 蟲 肺 炎 (pneumocystis jiroveci pneumonia) 及 弓 蟲 症 (Toxoplasmosis) 之 影 響 尚 未 被 研 究 Zalcitabine 當 這 兩 項 藥 品 同 時 被 使 用 時,Lamivudine 可 能 會 抑 制 zalcitabine 的 細 胞 內 磷 酸 化 作 用 KIVEXA 因 此 不 被 建 議 與 zalcitabine 併 用 Emtricitabine 若 與 Emtricitabine 併 用,Lamivudine 可 能 會 抑 制 Emtricitabine 的 細 胞 內 磷 酸 化, 此 外,Lamivudine 與 Emtricitabine 兩 者 產 生 抗 藥 性 的 機 轉 皆 是 藉 由 相 同 病 毒 逆 轉 錄 酶 基 因 (M184V) 的 突 變 所 導 致 因 此, 這 兩 個 藥 物 合 併 使 用 療 法 的 療 效 可 能 受 到 侷 限 Lamivudine 不 建 議 與 Emtricitabine 或 是 含 有 Emtricitabine 固 定 劑 量 之 複 方 併 用 懷 孕 及 哺 乳 懷 孕 在 孕 婦 上 沒 有 足 夠 且 控 制 良 好 的 臨 床 試 驗, 且 尚 未 建 立 在 懷 孕 婦 女 上 使 用 abacavir, lamivudine 或 是 ALFDC (Abacavir-lamivudine fixed dose combination) 的 臨 床 安 全 性 因 此 除 非 評 估 對 母 親 的 臨 床 益 處 大 於 胎 兒 的 風 險, 才 會 在 懷 孕 婦 女 上 使 用 ALFDC 而 在 抗 反 轉 錄 病 毒 懷 孕 登 記 庫 (the Antiretroviral pregnancy Registry ) 中, 評 估 超 過 2000 名 懷 孕 暴 露 於 Abacavir, 亦 有 超 過 名 懷 孕 暴 露 於 Lamivudine, 在 可 用 的 臨 床 資 料 評 估 後 發 現, 使 用 abacavir 或 是 lamivudine 比 起 背 景 值 而 言, 並 無 提 高 主 要 生 產 缺 陷 的 風 險 ( 見 臨 床 研 究 ) Abacavir 與 Lamivudine 已 被 關 聯 到 動 物 生 殖 研 究 中 之 發 現 ( 見 臨 床 前 安 全 性 數 據 ) 對 曾 在 子 宮 中 或 分 娩 前 後 暴 露 於 核 酸 轉 錄 酶 抑 制 劑 (NRTIs) 的 嬰 兒 及 幼 兒 而 言, 曾 有 血 清 乳 酸 濃 度 輕 微 的 短 暫 的 升 高 的 報 告, 可 能 由 於 粒 線 體 的 機 能 障 礙 血 清 乳 酸 濃 度 短 暫 的 升 高 之 臨 床 意 義 未 知 亦 有 非 常 罕 見 之 發 展 遲 緩, 癲 癇 發 作 及 神 經 性 疾 病 的 報 告 然 而, 這 些 事 件 與 在 子 宮 中 或 分 娩 前 後 暴 露 於 核 酸 轉 錄 酶 抑 制 劑 (NRTIs) 的 因 果 關 係 尚 未 建 立 這 些 發 現 不 足 以 影 響 現 行 對 懷 孕 婦 女 使 用 抗 反 轉 錄 病 毒 療 法 以 預 防 HIV 垂 直 感 染 的 建 議 哺 乳 健 康 專 家 建 議 可 能 已 受 HIV 感 染 的 婦 女 不 要 哺 育 其 幼 兒 以 避 免 HIV 的 傳 染 當 以 配 方 乳 餵 養 是 不 5

6 可 實 行 的 條 件 下, 在 考 量 於 抗 反 轉 錄 病 毒 治 療 過 程 中 哺 餵 母 乳 需 遵 循 當 地 正 式 哺 乳 及 治 療 的 指 引 在 一 項 研 究 中, 病 患 重 複 接 受 每 天 兩 次 lamivudine 150 毫 克 ( 併 用 每 天 兩 次 zidovudine 300 毫 克 ) 或 每 天 兩 次 lamivudine 300 毫 克 之 口 服 藥 物 治 療, 結 果 顯 示 lamivudine 經 由 人 類 乳 汁 排 泄 之 濃 度 接 近 血 清 濃 度 (0.5 至 8.2 毫 克 / 毫 升 ); 在 其 他 研 究 中, 病 患 重 複 接 受 每 天 兩 次 lamivudine 150 毫 克 併 用 zidovudine 300 毫 克 ( 或 者 與 含 有 zidovudine 300 毫 克 的 COMBIVIR 或 TRIZIVIR 其 一 併 用 ) 之 口 服 藥 物 治 療, 結 果 顯 示 母 乳 : 母 親 血 漿 之 比 值 介 於 0.6 至 3.3 間 ; 在 一 項 研 究 中, 病 患 重 複 接 受 abacavir 300 毫 克 ( 以 Trizivir 給 予 ), 結 果 顯 示 母 乳 : 母 親 血 漿 之 比 值 為 0.9 目 前 尚 未 針 對 口 服 劑 型 之 每 天 一 次 abacavir 執 行 藥 物 動 力 學 研 究 Lamivudine 的 嬰 兒 血 清 濃 度 中 位 數 介 於 18 與 28 ng/ 毫 升 間, 而 且 其 中 一 項 研 究 無 法 測 得 ( 分 析 敏 感 度 為 7 ng/ 毫 升 ), 絕 大 多 數 嬰 兒 (9 名 中 有 8 名 ) 的 abacavir 濃 度 為 無 法 測 得 ( 分 析 敏 感 度 為 16 ng/ 毫 升 ); 上 述 研 究 未 測 量 以 母 乳 哺 育 的 嬰 兒 其 胞 內 carbovir 與 lamivudine triphosphate(abacavir 與 lamivudine 的 活 性 代 謝 物 ) 之 濃 度, 因 此 所 測 得 之 母 體 化 合 物 血 清 濃 度 的 臨 床 相 關 性 不 明 對 開 車 及 操 作 機 械 的 影 響 未 曾 有 研 究 針 對 abacavir 或 lamivudine 對 駕 駛 表 現 或 操 作 機 械 能 力 的 影 響 再 者, 對 這 些 能 力 的 不 良 影 響 無 法 由 這 些 藥 品 之 藥 理 學 被 預 測 病 患 的 臨 床 狀 況 及 KIVEXA 的 不 良 事 件 數 據 應 當 考 慮 病 患 在 駕 駛 或 操 作 機 械 時 的 能 力 不 良 反 應 KIVEXA 含 有 abacavir 及 lamivudine, 因 此 與 這 些 有 關 的 不 良 反 應 可 被 預 期 就 許 多 列 出 之 不 良 反 應 而 言, 並 不 清 楚 究 竟 它 們 與 活 性 物 質 其 他 用 於 HIV 感 染 處 理 的 藥 品, 或 者 為 潛 在 的 疾 病 進 程 的 結 果 有 關 許 多 列 出 的 不 良 反 應 通 常 地 發 生 ( 噁 心, 嘔 吐, 腹 瀉, 發 燒, 昏 睡, 紅 疹 ) 在 對 abacavir 過 敏 的 病 患 身 上 因 此, 有 這 些 症 狀 的 病 患 應 被 謹 慎 評 估 是 否 出 現 過 敏 反 應 假 如 KIVEXA 在 病 患 身 上 已 因 經 歷 這 些 症 狀 之 一 而 停 藥, 並 且 決 定 再 度 開 始 服 用 abacavir 的 話, 這 項 處 置 必 須 在 醫 療 監 督 下 執 行 ( 見 注 意 事 項 及 警 語 中 之 中 斷 KIVEXA 治 療 後 的 特 殊 考 量 ) 臨 床 試 驗 數 據 發 生 頻 率 Abacavir Lamivudine 常 見 的 (>1/100, <1/10) 藥 物 過 敏 反 應, 厭 食, 頭 痛, 噁 心, 嘔 吐, 腹 瀉, 發 燒, 昏 頭 痛, 噁 心, 嘔 吐, 上 腹 部 疼 痛, 腹 瀉, 紅 疹, 疲 倦, 不 適, 發 燒 睡, 疲 倦 不 常 見 的 (>1/1,000, <1/100) 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症, 貧 血, 血 小 板 減 少 症, 肝 臟 酵 素 短 暫 升 高 (AST,ALT) 小 兒 族 群 支 持 小 兒 族 群 一 天 一 次 劑 量 之 Kivexa 安 全 性 資 料 來 自 ARROW 試 驗 (COL105677), 試 驗 中 669 名 6

7 感 染 HIV-1 之 小 兒 族 群 患 者 接 受 一 天 一 次 或 兩 次 abacavir 和 lamivudine ( 詳 見 臨 床 試 驗 ) 在 這 些 族 群 中,104 名 體 重 至 少 25 公 斤 感 染 HIV-1 之 小 兒 患 者 服 用 Kivexa( 或 含 有 abacavir 和 lamivudine) 一 天 一 次 而 在 小 兒 服 用 一 天 一 次 或 兩 次 的 劑 量 與 成 人 比 較 後, 並 沒 有 觀 察 到 其 他 的 安 全 性 議 題 上 市 後 數 據 除 了 從 臨 床 試 驗 資 料 所 得 之 不 良 事 件 外, 隨 後 所 附 列 於 下 方 表 格 的 不 良 事 件 在 abacavir 及 lamivudine 核 准 後 之 使 用 期 間 已 被 確 認 這 些 事 件 由 於 與 abacavir 及 / 或 lamivudine 有 潛 在 因 果 關 係 之 故 已 被 選 擇 納 入 發 生 頻 率 Abacavir Lamivudine 常 見 的 (>1/100, <1/10) 罕 見 的 (>1/10,000, <1/1,000) 非 常 罕 見 的 (<1/10,000) 紅 疹 ( 無 全 身 性 症 禿 頭 症, 關 節 痛, 肌 肉 狀 ), 高 乳 酸 血 症 異 常, 高 乳 酸 血 症 胰 臟 炎, 但 與 橫 紋 肌 溶 解 症, 血 清 澱 abacavir 之 因 果 關 係 粉 酶 上 升, 胰 臟 炎 雖 然 未 確 定, 乳 酸 代 謝 性 與 lamivudine 之 因 果 關 酸 中 毒 係 未 確 定, 乳 酸 代 謝 性 酸 中 毒 ( 詳 見 注 意 事 項 及 警 語 ) 多 形 性 紅 斑, 史 蒂 芬 單 純 紅 血 球 發 育 不 全, 強 森 症 候 群 及 毒 性 感 覺 異 常, 周 邊 神 經 炎 表 皮 壞 死 溶 解 症 曾 被 報 告 雖 然 與 治 療 之 因 果 關 係 未 確 定 體 內 脂 肪 重 分 佈 或 累 積 ( 詳 見 注 意 事 項 及 警 語 ), 其 發 生 率 受 多 重 因 素 所 影 響, 亦 包 括 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 組 合 治 療 特 定 不 良 反 應 過 敏 反 應 ( 亦 詳 見 注 意 事 項 及 警 語 ) 在 Abacavir 治 療 中, 過 敏 反 應 (HSR) 已 被 認 為 是 常 見 的 不 良 反 應 以 下 列 出 過 敏 反 應 的 症 狀 和 徵 兆, 均 由 從 臨 床 試 驗 或 是 上 市 後 觀 察 中 發 現 下 表 標 示 粗 體 字 為 至 少 10% 以 上 病 患 有 的 過 敏 反 應 幾 乎 所 有 產 生 過 敏 反 應 的 病 患 都 有 伴 隨 發 燒 和 / 或 皮 疹 現 象 ( 通 常 是 斑 丘 疹 或 蕁 麻 疹 ), 然 而 也 有 無 皮 疹 或 發 燒 的 其 他 重 要 的 症 狀 包 括 腸 胃 道 方 面 呼 吸 道 方 面 或 全 身 症 狀 如 昏 睡 無 力 或 不 舒 服 皮 膚 皮 疹 ( 通 常 為 斑 丘 疹 或 蕁 麻 疹 ) 腸 胃 道 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 腹 痛 口 腔 潰 瘍 呼 吸 道 呼 吸 困 難 咳 嗽 喉 嚨 痛 成 人 呼 吸 窘 迫 症 候 群 呼 吸 衰 竭 其 他 發 燒 昏 睡 不 適 水 腫 淋 巴 腺 病 變 低 血 壓 結 膜 炎 急 性 過 敏 反 應 神 經 / 精 神 頭 痛 感 覺 異 常 血 液 淋 巴 球 減 少 7

8 肝 臟 / 胰 臟 肌 肉 骨 骼 泌 尿 肝 功 能 指 數 上 升 肝 衰 竭 肌 痛 罕 見 的 肌 溶 解 關 節 痛 肌 酸 磷 酸 激 酶 濃 度 上 升 肌 酸 酐 濃 度 上 升 腎 衰 竭 產 生 abacavir 過 敏 反 應 後 再 次 服 用 將 會 在 數 小 時 內 迅 速 產 生 該 症 狀 反 應 這 個 過 敏 反 應 的 復 發 通 常 比 初 次 的 反 應 更 嚴 重, 且 可 能 包 括 對 生 命 有 威 脅 的 低 血 壓 和 死 亡 通 常 在 停 藥 前 沒 有 過 敏 反 應 的 產 生, 則 再 次 服 藥 只 有 非 常 罕 見 的 例 子 有 產 生 過 敏 反 應 的 狀 況 ( 如 對 abacavir 耐 受 性 良 好 的 病 患 ) 關 於 疑 似 abacavir 的 過 敏 反 應 的 臨 床 處 置 細 節, 請 見 注 意 事 項 及 警 語 過 量 症 狀 與 徵 候 在 abacavir 或 lamivudine 急 性 過 量 後, 尚 未 發 現 與 表 列 出 副 作 用 特 別 不 同 的 症 狀 或 徵 候 治 療 假 如 發 生 過 量 時, 應 監 測 患 者 有 無 中 毒 跡 象, 必 要 時 給 予 標 準 的 支 持 性 治 療 既 然 lamivudine 是 可 透 析 的, 故 連 續 血 液 透 析 可 以 被 用 於 過 量 之 治 療, 雖 然 這 項 做 法 未 曾 被 研 究 Abacavir 是 否 可 經 由 腹 膜 透 析 或 血 液 透 析 移 除 仍 未 知 藥 理 學 性 質 藥 效 學 ATC 編 碼 藥 理 治 療 分 類 核 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (NRTI)-ATC 編 碼 :J05A R02 作 用 機 轉 Abacavir 與 lamivudine 屬 於 NRTIs, 為 有 效 的 對 HIV-1 和 HIV-2 選 擇 性 抑 制 劑 Abacavir 與 lamivudine 二 者 皆 會 被 細 胞 內 的 激 酶 依 序 代 謝 成 個 別 的 三 磷 酸 (TP) 而 成 為 活 性 部 分 Lamivudine-TP 與 carbovir-tp(abacavir 的 活 性 三 磷 酸 型 態 ) 為 HIV 反 轉 錄 酶 (RT) 的 基 質 及 競 爭 性 抑 制 劑 然 而, 其 主 要 的 抗 病 毒 活 性 乃 經 由 單 磷 酸 型 態 併 入 病 毒 DNA 鏈, 造 成 DNA 鏈 的 終 止 Abacavir 與 lamivudine 三 磷 酸 對 宿 主 細 胞 的 DNA 聚 合 酶 表 現 出 顯 著 較 低 的 親 和 力 在 一 項 以 20 位 受 HIV 感 染 的 病 患 接 受 每 天 二 次 abacavir 300 毫 克 的 研 究 中, 於 24 小 時 的 採 血 期 間 前 只 服 用 一 個 300 毫 克 的 劑 量,carbovir-TP 細 胞 內 半 衰 期 在 穩 定 狀 態 的 幾 何 平 均 值 為 20.6 小 時, 相 較 於 本 研 究 中 abacavir 的 血 中 半 衰 期 之 幾 何 平 均 為 2.6 小 時 可 預 期 每 天 一 次 abacavir 600 毫 克 具 有 相 似 的 胞 內 動 力 學 在 一 項 針 對 27 名 受 HIV 感 染 的 病 患 所 作 的 交 叉 研 究 比 較 每 日 服 用 一 次 abacavir 600 毫 克 與 每 日 服 用 兩 次 abacavir 300 毫 克 的 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 性 質 就 週 邊 血 液 單 核 細 胞 的 細 胞 內 carbovir triphosphate 暴 露 量 而 言, 每 日 服 用 一 次 abacavir 600 毫 克, 其 AUC 24,ss (32 %, higher), C max 24,ss (99% higher) 以 及 trough values (18% higher), 比 每 日 服 用 兩 次 300 毫 克 的 療 法 要 高 對 於 每 天 服 用 一 次 lamivudine 300 毫 克 的 病 患 而 言,lamivudine-TP 的 終 末 細 胞 內 半 衰 期 可 延 長 至 16 到 19 小 時, 相 較 於 lamivudine 之 半 衰 期 為 5 到 7 小 時 在 一 項 針 對 60 名 健 康 受 試 者 所 作 的 交 叉 研 究 比 較 每 日 服 用 一 次 lamivudine 300 毫 克 服 用 7 日 與 每 日 服 用 兩 次 lamivudine 150 毫 克 服 用 7 8

9 日 的 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 性 質 就 週 邊 血 液 單 核 細 胞 的 細 胞 內 lamivudine triphosphate 暴 露 量 而 言, 其 AUC 24,ss C max 24,ss 是 相 似 的 然 而, 每 日 服 用 一 次 lamivudine 300 毫 克 的 trough values 比 每 日 服 用 兩 次 lamivudine 150 毫 克 較 低 個 體 間 的 差 異 性 遠 大 於 細 胞 內 lamivudine triphosphate 濃 度 相 對 於 lamivudine 血 中 最 低 濃 度 這 些 資 料 支 持 使 用 每 天 一 次 lamivudine 300 毫 克 與 abacavir 600 毫 克 治 療 受 HIV 感 染 的 病 患 此 外, 此 項 每 天 一 次 合 併 治 療 的 療 效 和 安 全 性 已 在 一 關 鍵 的 臨 床 研 究 中 被 證 實 (CNA 見 臨 床 研 究 ) 藥 效 學 作 用 在 組 織 培 養 中 Abacavir 的 抗 病 毒 活 性 並 不 受 併 用 核 苷 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (NRTIs; 如 didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir, zalcitabine 或 zidovudine) 或 非 核 苷 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (NNRTIs; 如 nevirapine) 或 蛋 白 酶 抑 制 劑 (PI; 如 amprenavir) 而 受 到 拮 抗 體 外 試 驗 中 沒 有 觀 察 到 Lamivudine 與 其 他 抗 病 毒 藥 有 拮 抗 的 作 用 ( 測 試 藥 物 有 abacavir didanosine nevirapine zalcitabine 及 zidovudine) 對 lamivudine 的 HIV-1 抗 藥 性 包 括 產 生 接 近 病 毒 RT 活 性 的 M184V 氨 基 酸 變 化 這 項 變 異 在 體 外 及 在 以 包 含 lamivudine 之 抗 反 轉 錄 病 毒 治 療 的 HIV-1 感 染 病 患 中 階 增 加 M184V 突 變 顯 示 大 為 減 低 的 對 lamivudine 感 受 性 而 且 在 體 外 表 現 出 病 毒 複 製 能 力 的 降 低 體 外 研 究 指 出 對 zidovudine 抗 藥 性 的 病 毒 分 離 株 當 其 同 時 獲 得 lamivudine 抗 藥 性 時, 會 變 成 對 zidovudine 敏 感 然 而, 這 些 研 究 的 臨 意 義 並 未 確 立 HIV-1 的 abacavir- 抗 藥 分 離 株 已 在 體 外 被 挑 選 且 與 位 於 RT 密 碼 子 區 ( 密 碼 子 M184V,K65R,L74V 及 Y115F) 的 特 定 基 因 型 變 化 有 關 對 abacavir 的 病 毒 抗 藥 性 在 體 外 及 體 內 相 對 地 發 展 緩 慢, 需 要 多 重 突 變 以 達 到 比 野 生 型 病 毒 增 加 超 過 8 倍 的 IC 50, 此 可 能 為 臨 床 上 有 意 義 的 程 度 具 有 abacavir 抗 藥 性 的 病 毒 分 離 株 也 可 能 的 對 lamivudine,zalcitabine,tenofovir,emtricitabine, 及 / 或 didanosine 顯 現 減 低 的 敏 感 性, 但 仍 舊 對 zidovudine 與 stavudine 敏 感 Abacavir 或 lamivudine 與 其 他 種 類 的 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物, 如 蛋 白 酶 抑 制 劑 (PI) 或 非 核 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (NNRTI) 間 之 交 叉 抗 藥 性 是 不 可 能 的 對 abacavir 的 降 低 的 感 受 性 已 在 帶 有 不 受 控 制 病 毒 複 製 的 病 患 的 臨 床 分 離 株 被 證 實, 這 些 病 患 先 前 已 用 其 他 核 酸 抑 制 劑 治 療 且 產 生 抗 藥 性 帶 有 三 個 或 以 上 與 NRTIs 有 關 聯 之 突 變 的 臨 床 分 離 株 不 可 能 對 abacavir 敏 感 由 M184V RT 授 與 的 交 叉 抗 藥 性 受 限 於 核 酸 抑 制 劑 類 抗 反 轉 錄 病 毒 物 質 Zidovudine,stavudine,abacavir 及 tenofovir 對 只 帶 有 M184V 突 變 的 lamivudine- 抗 性 HIV-1 仍 維 持 其 抗 反 轉 錄 病 毒 活 性 藥 物 動 力 學 KIVEXA 錠 劑 與 分 別 投 予 的 abacavir 及 lamivudine 具 生 體 相 等 性 這 已 在 一 項 針 對 健 康 自 願 者 (n=30) 的 單 一 劑 量, 三 向 交 叉 設 計 之 KIVEXA( 空 腹 ) 對 2 x 300 毫 克 abacavir 錠 劑 加 上 2 x 150 毫 克 lamivudine 錠 劑 ( 空 腹 ) 對 KIVEXA 與 高 脂 肪 食 物 同 時 投 予 的 生 體 相 等 性 研 究 中 被 證 實 在 空 腹 狀 態, 藉 由 測 量 的 血 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC) 與 最 高 濃 度 (C max ), 每 一 成 分 的 吸 收 程 度 無 顯 著 不 同 在 空 腹 或 進 食 狀 態 投 予 KIVEXA 之 間 沒 有 發 現 臨 床 上 顯 著 的 食 物 效 應 這 些 結 果 顯 9

10 示 KIVEXA 可 與 或 不 與 食 物 一 起 服 用 Lamivudine 與 abacavir 的 藥 物 動 力 學 性 質 描 述 如 下 吸 收 Abacavir 與 lamivudine 在 口 服 後 迅 速 且 充 分 地 吸 收 口 服 abacavir 與 lamivudine 的 絕 對 生 體 可 用 率 在 成 人 分 別 為 83% 及 80%~85% abacavir 與 lamivudine 的 到 達 最 大 血 清 濃 度 平 均 時 間 (T max ) 分 別 約 為 1.5 小 時 及 1.0 小 時 口 服 單 一 劑 量 600 毫 克 abacavir 後, 平 均 C max 為 4.26 微 克 / 毫 升 (μg/ml) 且 平 均 AUC 為 微 克. 小 時 / 毫 升 每 天 一 次 lamivudine 300 毫 克 為 期 七 天 的 多 劑 量 口 服 投 予 後, 平 均 穩 定 狀 態 C max 為 2.04 微 克 / 毫 升 且 平 均 AUC 24 為 8.87 微 克. 小 時 / 毫 升 分 佈 Abacavir 與 lamivudine 的 靜 脈 注 射 研 究 顯 示 平 均 擬 似 分 佈 體 積 分 別 為 0.8 與 1.3 公 升 / 公 斤 體 外 血 漿 蛋 白 質 結 合 研 究 指 出 abacavir 在 治 療 濃 度 時 只 與 人 體 血 漿 蛋 白 低 度 至 中 度 (~49%) 結 合 Lamivudine 在 治 療 劑 量 範 圍 中 表 現 出 線 性 藥 物 動 力 學 且 顯 示 低 度 血 漿 蛋 白 結 合 ( 低 於 36%) 這 顯 示 經 由 血 漿 蛋 白 結 合 置 換 而 與 其 他 藥 品 發 生 交 互 作 用 的 可 能 性 低 數 據 顯 示 abacavir 與 lamivudine 穿 透 中 樞 神 經 系 統 (CNS) 並 且 到 達 腦 脊 髓 液 (CSF) Abacavir 的 研 究 證 明 CSF 對 血 漿 之 AUC 比 例 介 於 30 至 44% 間 當 abacavir 以 每 天 兩 次 600 毫 克 投 予 時, 發 現 的 尖 峰 濃 度 為 abacavir 的 IC 50 (0.08 微 克 / 毫 升 或 0.26 毫 莫 耳 ) 的 9 倍 以 上 口 服 投 予 2 至 4 小 時 後 CSF/serum lamivudine 濃 度 的 平 均 比 例 為 接 近 12% Lamivudine 穿 透 CNS 的 實 際 程 度 以 及 其 與 臨 床 療 效 的 關 係 未 知 代 謝 Abacavir 主 要 經 由 肝 臟 代 謝, 且 少 於 投 予 劑 量 的 2% 以 未 改 變 化 合 物 被 腎 臟 排 除 人 類 的 主 要 代 謝 途 徑 為 經 由 酒 精 去 氫 酶 及 尿 甘 酸 作 用 產 生 5 -carboxylic acid 與 5 -glucuronide, 約 佔 投 予 劑 量 的 66% 這 些 代 謝 物 被 排 除 於 尿 液 中 Lamivudine 的 代 謝 是 次 要 的 排 除 途 徑 Lamivudine 主 要 以 原 型 經 由 腎 臟 排 除, 經 由 代 謝 而 與 lamivudine 產 生 之 交 互 作 用 的 可 能 性 很 低, 因 為 其 只 有 少 部 份 由 肝 代 謝 ( 少 於 10%) 排 除 Abacavir 的 平 均 半 衰 期 約 為 1.5 小 時 在 多 次 每 天 兩 次 abacavir 300 毫 克 口 服 後, 無 abacavir 的 顯 著 累 積 Abacavir 的 排 除 乃 經 過 肝 臟 代 謝 隨 後 代 謝 物 主 要 排 除 於 尿 液 中 代 謝 物 與 未 改 變 的 abacavir 在 尿 液 中 約 佔 投 予 之 abacavir 劑 量 的 83% 剩 餘 的 部 分 於 糞 便 中 排 除 觀 察 到 的 lamivudine 排 除 半 衰 期 為 5 到 7 小 時 Lamivudine 的 平 均 全 身 清 除 率 接 近 0.32 公 升 / 小 時 / 公 斤, 主 要 來 自 經 由 有 機 正 電 性 運 輸 系 統 的 腎 臟 清 除 率 特 殊 病 患 族 群 兒 童 : Abacavir 口 服 液 和 錠 劑 給 予 兒 童 後, 吸 收 良 好 迅 速 該 兩 種 劑 型 的 血 漿 abacavir 暴 露 量 在 服 用 同 10

11 劑 量 下 是 相 同 的 兒 童 依 建 議 劑 量 服 用 口 服 液 時, 能 達 到 與 成 人 相 似 的 血 漿 abacavir 暴 露 量 兒 童 依 建 議 劑 量 服 用 錠 劑 時, 因 其 劑 量 按 照 體 重 換 算 後 較 口 服 液 高, 所 以 會 比 服 用 口 服 液 的 血 漿 abacavir 暴 露 量 高 ( 詳 見 用 法 用 量 ) 小 兒 藥 動 學 研 究 已 證 實 每 日 一 次 的 劑 量 和 分 兩 次 服 用 相 同 總 量 的 口 服 液 和 錠 劑 均 能 提 供 相 似 的 AUC 0-24, 但 每 日 一 次 的 C max 約 為 分 兩 次 服 用 相 同 總 量 的 1.6 倍 關 於 3 個 月 以 下 的 嬰 兒, 尚 無 足 夠 的 安 全 性 資 訊 有 限 的 數 據 顯 示, 相 較 於 給 予 較 大 幼 兒 的 每 次 8 毫 克 / 公 斤, 小 於 30 天 的 新 生 兒 使 用 每 次 2 毫 克 / 公 斤 所 得 的 AUC 與 其 近 似 或 較 大 12 歲 以 下 兒 童 患 者 其 lamivudine 的 絕 對 生 體 可 用 率 ( 約 58-66%) 較 低 並 有 較 多 的 變 異 性 在 兒 童 中, 服 用 錠 劑 比 口 服 液 有 較 高 的 血 漿 lamivudine AUC 和 C max 兒 童 根 據 建 議 劑 量 服 用 lamivudine 口 服 液, 其 血 漿 lamivudine 的 濃 度 可 落 在 成 人 的 範 圍 內, 而 依 據 建 議 劑 量 服 用 lamivudine 錠 劑 之 兒 童, 其 血 漿 lamivudine 濃 度 將 比 服 用 口 服 液 之 兒 童 高, 這 是 因 為 錠 劑 配 方 有 較 高 的 毫 克 / 公 斤 劑 量 且 錠 劑 有 較 高 的 生 體 可 用 率 ( 詳 見 用 法 用 量 ) 在 兒 童 藥 物 動 力 學 試 驗 中, 一 天 一 次 口 服 液 或 錠 劑 均 已 被 證 實 和 一 天 兩 次 口 服 液 或 錠 劑 有 相 同 的 AUC 0-24 肝 臟 受 損 者 Abacavir 與 lamivudine 的 藥 物 動 力 學 數 據 已 被 單 獨 證 實 Abacavir 主 要 經 由 肝 臟 代 謝 Abacavir 的 藥 物 動 力 學 已 在 輕 微 肝 臟 受 損 (Child-Pugh score 5 至 6) 的 病 患 身 上 研 究 結 果 顯 示 abacavir 的 AUC 平 均 增 加 量 為 1.89 倍 而 半 衰 期 為 1.58 倍 代 謝 物 的 AUCs 未 因 肝 臟 疾 病 改 變 然 而, 這 些 物 質 的 形 成 與 代 謝 的 速 率 減 低 Abacavir 的 劑 量 調 降 對 輕 微 肝 臟 損 傷 的 病 患 而 言 可 能 是 必 要 的 因 此 abacavir 的 單 獨 製 劑 (Ziagen) 應 被 用 於 治 療 這 些 病 患 Abacavir 的 藥 物 動 力 學 在 中 度 或 重 度 肝 臟 損 傷 的 病 患 身 上 尚 未 被 研 究 在 這 些 病 患 身 上 abacavir 的 血 中 濃 度 被 預 期 是 多 變 的 並 且 實 質 上 是 增 加 的 KIVEXA 因 此 不 建 議 用 於 中 度 肝 臟 損 傷 的 病 患, 且 禁 止 用 於 重 度 肝 臟 損 傷 的 病 患 由 服 用 lamivudine 的 中 度 或 重 度 肝 臟 損 傷 病 患 獲 得 之 數 據 顯 示 肝 臟 官 能 障 礙 未 顯 著 地 影 響 藥 物 動 力 學 腎 臟 受 損 者 - Abacavir 與 lamivudine 的 藥 物 動 力 學 數 據 已 被 單 獨 證 實 Abacavir 主 要 經 由 肝 臟 代 謝, 接 近 2% abacavir 以 原 型 藥 被 排 除 於 尿 液 中 末 期 腎 臟 疾 病 病 患 的 abacavir 藥 物 動 力 學 相 似 於 正 常 腎 臟 功 能 的 病 患 Lamivudine 的 研 究 顯 示 腎 臟 官 能 障 礙 的 病 患 之 血 中 濃 度 (AUC) 因 為 減 少 的 清 除 率 而 增 加 劑 量 調 降 對 肌 酸 清 除 率 小 於 50 毫 升 / 分 之 病 患 而 言 是 必 要 的, 因 此 lamivudine 的 單 獨 製 劑 (3TC) 應 被 用 於 治 療 這 些 病 患 臨 床 研 究 Abacavir 與 lamivudine 已 被 當 作 抗 反 轉 錄 病 毒 合 併 療 法 的 成 分, 用 於 未 使 用 過 與 使 用 過 之 病 患 合 併 療 法 包 含 其 他 同 種 類 或 不 同 種 類 抗 反 轉 錄 病 毒 無 質, 如 PIs 及 NNRTIs KIVEXA 錠 劑 中 的 abacavir 與 lamivudine 已 顯 示 生 體 相 等 於 分 開 投 予 時 的 abacavir 與 lamivudine( 見 藥 物 動 力 學 ) 每 天 投 予 一 或 二 次 lamivudine 之 抗 反 轉 錄 病 毒 合 併 療 法 的 臨 床 療 效 已 在 下 述 研 究 中 確 認 在 一 項 多 中 心, 雙 盲, 受 控 的 研 究 中 (CNA30024),654 名 受 HIV 感 染 而 未 接 受 抗 反 轉 錄 病 毒 療 法 的 病 患 被 隨 機 分 配 接 受 每 天 兩 次 abacavir 300 毫 克 或 每 天 兩 次 zidovudine 300 毫 克, 兩 者 皆 併 用 每 11

12 天 兩 次 lamivudine 150 毫 克 及 每 天 一 次 efavirenz 600 毫 克 雙 盲 治 療 期 間 為 至 少 48 週 在 意 向 治 療 (ITT) 族 群 中,abacavir 組 病 患 的 70% 在 48 週 時 血 中 HIV-1 RNA 的 病 毒 反 應 達 到 小 於 或 等 於 50 copies/ 毫 升 病 患 在 基 礎 狀 態 時 根 據 血 中 HIV-1 RNA 小 於 等 於 100,000 copies/ 毫 升 或 大 於 100,000 copies/ 毫 升 被 分 層, 當 與 zidovudine 組 的 全 部 或 基 礎 病 毒 讀 數 子 群 比 較 時,abacavir 組 皆 顯 示 不 較 差 這 項 研 究 確 認 abacavir 加 上 lamivudine 的 療 程 相 較 之 下 不 劣 於 更 廣 泛 使 用 的 zidovudine 加 上 lamivudine 療 程 一 個 abacavir 與 lamivudine 的 每 日 療 程 在 一 項 多 中 心, 雙 盲, 含 770 名 受 HIV 感 染 且 未 曾 接 受 治 療 的 成 人 之 受 控 研 究 (CNA30021) 中 病 患 被 隨 機 分 配 接 受 每 天 一 次 600 毫 克 或 每 天 兩 次 300 毫 克 abacavir, 兩 組 皆 與 每 天 一 次 lamivudine 300 毫 克 及 每 天 一 次 efavirenz 600 毫 克 併 用 病 患 於 基 礎 狀 態 時 根 據 血 中 HIV-1 RNA 小 於 等 於 100,000 copies/ 毫 升 或 大 於 100,000 copies/ 毫 升 被 分 層 雙 盲 治 療 期 間 為 至 少 48 週 結 果 摘 要 於 下 表 : 根 據 48 週 時 血 中 HIV-1 RNA <50 copies/ 毫 升 的 病 毒 反 應 ITT- 暴 露 族 群 族 群 ABC 一 次 / 天 +3TC + EFV (N=384) ABC 二 次 / 天 +3TC + EFV (N=386) 以 基 礎 RNA 區 分 子 群 100,000 copies/ 毫 升 >100,000 copies/ 毫 升 141/217(65%) 112/167(67%) 145/217(67%) 116/169(69%) 全 部 族 群 253/384(66%) 261/386(68%) 每 天 一 次 abacavir 組 於 整 體 及 基 礎 病 毒 讀 數 子 群 中 展 現 出 不 劣 於 每 天 兩 次 組 有 報 告 的 不 良 事 件 資 料 在 兩 組 中 相 似 對 所 有 病 毒 性 無 效 (HIV RNA 確 認 大 於 50 copies/ 毫 升 ) 的 個 案 試 圖 進 行 基 因 型 分 析 每 天 一 次 及 兩 次 治 療 組 皆 具 有 低 的 病 毒 性 無 效 整 體 發 生 率 ( 分 別 為 10% 與 8%) 此 外, 基 於 技 術 性 因 素, 基 因 分 型 限 於 血 中 HIV-1 RNA 大 於 500 copies/ 毫 升 的 檢 體 這 些 因 子 造 成 少 的 樣 本 數 因 此 無 法 以 兩 個 治 療 組 間 的 意 外 治 療 突 變 差 異 做 出 確 切 的 結 論 與 NRTI 抗 藥 性 相 關 的 最 常 見 突 變 位 置 一 致 為 反 轉 錄 酶 氨 基 酸 殘 基 184(M184V 或 M184I) 第 二 常 見 的 突 變 為 L74V Y115F 與 K65R 的 突 變 為 不 常 見 的 一 項 針 對 感 染 HIV 的 小 兒 病 患, 比 較 不 同 處 方 配 套 包 含 服 用 每 日 一 次 和 每 日 兩 次 abacavir 和 lamivudine 的 隨 機 多 中 心 對 照 組 的 臨 床 試 驗 中 [ARROW Trial (COL105677)],1206 位 年 紀 3 個 月 到 17 歲 的 小 兒 病 患 依 據 WHO 治 療 準 則 (2006 年 - 感 染 HIV 之 嬰 兒 小 孩 的 抗 反 轉 錄 病 毒 治 療 ) 中 建 議 的 體 重 換 算 劑 量 服 用 相 應 的 處 方 配 套, 在 36 週 後, 在 包 含 一 天 兩 次 的 abacavir 和 lamivudine 的 群 組 中,669 名 適 合 的 病 童 被 隨 機 分 派 到 繼 續 使 用 一 天 兩 次 的 劑 量 或 轉 成 一 天 一 次 的 劑 量 持 續 到 至 少 96 週, 在 此 族 群 下, 有 104 位 體 重 至 少 25 公 斤 之 患 者 服 用 Kivexa( 或 包 600mg abacavir 和 300mg lamivudine) 一 天 一 次, 其 暴 露 期 間 中 位 數 為 596 天, 而 結 果 總 結 於 下 : 12

13 ARROW 試 驗 中 依 據 血 漿 HIV-1 RNA 在 第 48 週 和 96 週 低 於 80 copies/ml 比 較 隨 機 分 組 使 用 abacavir+lamivudine 一 天 一 次 對 一 天 兩 次 的 病 毒 反 應 ( 觀 察 性 分 析 ) 一 天 兩 次 人 數 (%) 一 天 一 次 人 數 (%) 第 0 週 ( 在 治 療 36 週 以 上 ) 血 漿 HIV-1 RNA 250/331 (76) 237/335 (71) <80 c/ml 風 險 差 距 ( 一 天 一 次 - 一 天 兩 次 ) -4.8% (95% 信 賴 區 間 -11.5% 到 +1.9%), p 值 =0.16 第 48 週 血 漿 HIV-1 RNA 242/331 (73) 236/330 (72) <80 c/ml 風 險 差 距 ( 一 天 一 次 - 一 天 兩 次 ) -1.6% (95% 信 賴 區 間 -8.4% 到 +5.2%), p 值 =0.65 第 96 週 血 漿 HIV-1 RNA <80 234/326 (72) 230/331 (69) c/ml 風 險 差 距 ( 一 天 一 次 - 一 天 兩 次 ) -2.3% (95% 信 賴 區 間 -9.3% to +4.7%), p 值 =0.52 Abacavir/lamivudine 一 天 一 次 的 組 別 被 證 實 不 劣 於 一 天 兩 次 的 組 別, 根 據 預 先 設 定 的 不 劣 性 臨 界 值 -12%, 而 主 要 試 驗 目 的 病 毒 反 應 小 於 80 c/ml 在 第 48 週 和 在 第 96 週 ( 次 要 試 驗 目 的 ) 及 其 他 閾 值 (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL) 也 都 符 合 在 不 劣 性 試 驗 的 臨 界 值 內 另 對 試 驗 做 一 天 一 次 和 一 天 兩 次 間 異 質 性 的 次 族 群 分 析, 也 證 實 並 無 性 別 年 齡 或 初 時 病 毒 量 之 顯 著 影 響 因 此 結 論 顯 示 不 論 何 種 分 析 方 法 均 能 支 持 該 不 劣 性 試 驗 之 研 究 抗 反 轉 錄 病 毒 懷 孕 登 記 庫 (the Antiretroviral Pregnancy Registery) 抗 反 轉 錄 病 毒 懷 孕 登 記 庫 已 經 收 到 超 過 2000 筆 在 懷 孕 中 有 暴 露 於 abacavir 並 最 後 順 利 生 產 的 前 瞻 性 報 告 其 中 包 含 超 過 800 筆 暴 露 資 料 是 在 第 一 孕 期, 超 過 1100 筆 資 料 是 在 第 二 和 第 三 孕 期, 而 產 生 生 育 缺 陷 者 分 別 為 27 筆 和 32 筆 在 第 一 孕 期 產 生 缺 陷 的 盛 行 率 為 3.1% (95% 信 賴 區 間 :2.0%, 4.4%), 在 第 二 和 第 三 孕 期 為 2.7%(95% 信 賴 區 間 :1.9%, 3.9%) 根 據 懷 孕 婦 女 的 參 考 族 群 其 發 生 生 育 缺 陷 的 背 景 值 為 2.7% 抗 反 轉 錄 病 毒 懷 孕 登 記 庫 已 經 收 到 超 過 筆 在 懷 孕 中 有 暴 露 於 lamivudine 並 最 後 順 利 生 產 的 前 瞻 性 報 告 其 中 包 含 超 過 4200 筆 暴 露 資 料 是 在 第 一 孕 期, 超 過 6900 筆 資 料 是 在 第 二 和 第 三 孕 期, 而 產 生 生 育 缺 陷 者 分 別 為 135 筆 和 198 筆 第 一 孕 期 產 生 缺 陷 的 盛 行 率 為 3.2% (95% 信 賴 區 間 :2.6%, 3.7%), 在 第 二 和 第 三 孕 期 為 2.8%(95% 信 賴 區 間 :2.4%, 3.2%) 根 據 懷 孕 婦 女 的 參 考 族 群 其 生 育 缺 陷 的 盛 行 率 背 景 值 為 2.7% 而 和 背 景 值 相 比,abacavir 或 lamivudine 並 無 和 生 育 缺 陷 有 所 關 聯 或 提 高 風 險 臨 床 前 安 全 性 數 據 13

14 除 了 一 項 在 大 鼠 體 內 微 核 試 驗 的 陰 性 結 果 以 外, 於 動 物 身 上 併 用 abacavir 與 lamivudine 的 效 果 無 可 得 之 數 據 致 突 變 性 與 致 癌 性 Abacavir 與 lamivudine 在 細 菌 測 試 中 皆 非 致 突 變 性 的, 但 是 如 同 許 多 核 酸 類 似 物, 其 於 體 外 哺 乳 動 物 測 試 中, 如 小 鼠 淋 巴 瘤 化 驗, 表 現 陽 性 此 與 其 他 核 酸 類 似 物 的 已 知 活 性 一 致 一 項 大 鼠 體 內 微 核 試 驗 結 果 顯 示 abacavir 併 用 lamivudine 之 療 法 為 陰 性 以 口 服 投 予 小 鼠 與 大 鼠 abacavir 的 致 癌 性 研 究 顯 示 惡 性 與 非 惡 性 腫 瘤 的 發 生 率 增 加 惡 性 腫 瘤 在 兩 物 種 皆 發 生 於 雄 性 的 包 皮 腺 與 雌 性 的 陰 蒂 腺, 以 及 雌 性 大 鼠 的 肝 臟, 膀 胱, 淋 巴 結 與 皮 下 組 織 這 些 腫 瘤 的 大 部 分 在 小 鼠 身 上 發 生 於 abacavir 的 最 高 劑 量 330 毫 克 / 公 斤 / 天 以 及 大 鼠 的 600 毫 克 / 公 斤 / 天 這 些 劑 量 等 級 相 當 於 預 期 的 人 體 中 全 身 暴 露 量 的 24 至 33 倍 例 外 的 是 發 生 於 110 毫 克 / 公 斤 劑 量 的 包 皮 腺 腫 瘤 這 相 當 於 預 期 的 人 體 中 全 身 暴 露 量 的 6 倍 人 體 中 無 這 個 腺 體 的 結 構 性 對 應 部 位 儘 管 在 人 類 的 致 癌 性 潛 能 未 知, 這 些 數 據 暗 示 潛 在 的 臨 床 益 處 比 對 人 類 的 致 癌 危 險 性 重 要 在 產 生 血 中 濃 度 高 於 臨 床 血 中 濃 度 達 30 至 40 倍 之 劑 量 的 體 內 研 究 中,lamivudine 未 顯 現 任 何 基 因 毒 性 的 活 性 長 期 以 大 鼠 與 小 鼠 進 行 的 致 癌 性 研 究 結 果 未 呈 現 任 何 致 癌 潛 能 重 複 劑 量 毒 性 投 予 abacavir 兩 年 後 在 小 鼠 與 大 鼠 的 心 臟 發 現 輕 微 心 肌 變 性 全 身 性 暴 露 相 當 於 7 至 24 倍 於 預 期 的 人 類 全 身 性 暴 露 這 項 發 現 的 臨 床 相 關 性 未 知 生 殖 毒 理 學 在 動 物 的 生 殖 毒 性 研 究 中 顯 示 abacavir 與 lamivudine 可 通 過 胎 盤 Abacavir 在 大 鼠 體 內 只 在 500 毫 克 / 公 斤 / 天 及 更 高 的 母 體 毒 性 劑 量 時 展 現 對 發 育 中 胚 胎 及 胎 兒 的 毒 性 根 據 AUC, 這 個 劑 量 相 當 於 人 類 治 療 性 暴 露 量 的 33 倍 這 些 發 現 包 括 胎 兒 水 腫, 變 異 與 畸 形, 再 吸 收, 胎 兒 體 重 減 輕 以 及 死 胎 增 加 對 出 生 前 或 出 生 後 發 育 無 影 響 的 劑 量 為 160 毫 克 / 公 斤 / 天 這 個 劑 量 相 當 於 約 人 體 暴 露 量 的 10 倍 相 似 的 發 現 未 於 兔 子 身 上 觀 察 到 在 動 物 研 究 中 lamivudine 不 具 致 畸 胎 性, 但 是 在 兔 子 身 上, 在 與 人 體 暴 露 量 相 當 的 劑 量 顯 示 增 加 早 期 胚 胎 死 亡 然 而, 在 暴 露 劑 量 大 約 33 倍 於 臨 床 暴 露 量 ( 根 據 C max ) 的 大 鼠 體 內 無 胚 胎 喪 失 之 證 據 大 鼠 的 繁 殖 力 研 究 已 顯 現 abacavir 與 lamivudine 對 雌 或 雄 性 的 生 殖 能 力 無 影 響 藥 劑 學 特 點 賦 型 劑 目 錄 核 心 硬 脂 酸 鎂 magnesium stearate 14

15 微 晶 纖 維 素 microcrystalline cellulose 羧 基 乙 酸 澱 粉 鈉 sodium starch glycolate 膜 衣 Opadry orange YS A 含 有 : Hypromellose(E464) 二 氧 化 鈦 Titanium dioxide(e171) 聚 乙 二 醇 Polyethylene glycol 400 聚 醇 山 梨 酯 Polysorbate(E433) 食 用 黃 色 五 號 鋁 麗 基 Sunset yellow aluminium lake(e110) 不 相 容 性 不 適 用 架 儲 期 2 年 效 期 載 於 包 裝 上 儲 存 上 特 別 注 意 事 項 勿 儲 存 於 30 C 以 上 容 器 的 本 質 與 內 容 物 KIVEXA 錠 劑 可 得 於 鋁 箔 發 泡 錠 包 裝 或 30 顆 錠 劑 裝 塑 膠 瓶 中 並 非 所 有 的 包 裝 種 類 均 在 各 國 上 市 操 作 方 法 和 指 引 無 特 殊 需 求 版 本 編 號 :GDS17/IPI15 發 佈 日 期 :17 November 2014 Kivexa, 3TC, Trizivir, Ziagen 與 Triumeq 為 ViiV Healthcare 公 司 的 商 標 製 造 廠 名 :GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. 製 造 廠 址 :ul. Grunwaldzka 189, Poznan, Poland 包 裝 廠 : Glaxo Wellcome S.A. 廠 址 :Avda, de Extremadura 3, Aranda de Duero, Burgos, Spain 藥 商 名 稱 : 荷 商 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 藥 商 地 址 : 台 北 市 忠 孝 西 路 一 段 66 號 24 樓 15