Agomelatine 藥品使用評估分享 蘇雅迪藥師 1
課程大綱 Agomelatine 藥物介紹 Agomelatine 藥品使用評估 文獻搜尋 ADR 小組會議 結論 2
Agomelatine 藥物介紹 3
作用機轉 Melatonergic agonist (MT1 and MT2 receptors) Resynchronizing of disturbed circadian rhythms Serotonin-2c (5-HT2c) antagonist 增加 Noradrenaline 和 Dopamine 從大腦皮質前葉釋放 對 serotonin 的細胞外濃度沒有影響 4
適應症 Non-FDA Uses Major depressive disorder 美國 FDA 尚未核准 5
建議劑量 仿單 25 mg HS PO 兩週後沒反應 50 mg HS PO 肝功能異常風險增加 6
藥物動力學 仿單 Metabolism Hepatic: CYP1A2 (90%) CYP2C9/19 (10%) Excretion Renal: 80% changed 7
絕對禁忌 仿單 Hepatic impairment (cirrhosis or active liver disease) AST or ALT > 3*ULN 倂用 CYP1A2 強力抑制劑 Ciprofloxacin, Fluvoxamine 8
副作用 仿單 常見 1% 10 % 罕見 0.1% 0.01 % 9
監測 仿單 Efficacy Liver function 開始治療前 治療期間 (3, 6, 12, 24 週後 ) 依臨床需要監測 劑量增加時須再重新監測 10
監測 Dark urine Light coloured stools Yellow skin/eyes Right upper quadrant abdominal pain Sustained new-onset and unexplained fatigue 11
監測 12
監測 13
監測 Within 48 hrs 14
為什麼 想做這個研究呢? 15
Agomelatine 2009 2011/7 2013/7/20 歐洲藥物管理局批准在歐洲上市 核准在台灣上市 引進大林慈濟醫院 2014/9/26 EMA 發布藥品評估結果 16
EMA agomelatine 效益 > 風險 藥品評估結果 肝臟相關之 ADR 通報多 多數患者未依建議進行肝功能監測 仿單加強警示 病人開始用藥前及用藥期間須定期檢測肝功能 17
TFDA 發布風險溝通說明 18
Agomelatine 使用評估 19
研究方法 評估方式 : 回溯性評估 日期 : 102.7.20-103.10.31 評估對象 : 門診 + 住院服用 Agomelatine 的病人 收集資料 性別 年齡 劑量 頻率 使用時間長短 肝功能檢驗數值 20
研究方法 分析項目 病人是否於使用後第 3 6 12 24 週監測肝功能指數 是否出現 AST or ALT > 3*ULN AST or ALT > 3*ULN 後是否停藥 21
評估結果 22
Agomelatine 使用天數 收錄 326 個病人 <21 天 99 人 (30%) 21 天 227 人 (70%) 21 天 : 227 人 男 : 29.5% 女 : 70.5% 23
是否監測肝功能 120 個病人使 否 120 人 (52.9%) 是 107 人 (47.1%) 用期間完全沒有監測肝功能 佔使用天數 21 天 總人數 52.9% 24
是否 AST or ALT> 正常值 3 倍 否 104 人 (97.2%) 異常比率 : 2.8 % 停藥 : 1 人 25
46 years-old male Dx: MDD Other insomnia Case 1 名稱 / 值 4/7 6/12 9/14 GOT/AST (IU/L) 17 28 47 GPT/ALT (IU/L) 28 27 139 CRE (mg/dl) 1.13 TCH (mg/dl) 223 TG (mg/dl) 138 藥品 5/2 5/9 10/13 Agomelatine (Valdoxan) 25mg/tab 1# HS 1# HS DC Midazolam (DORmicUM) 7.5 mg/tab 1# HS 0.5# HS DC Bromazepam (Bropan) 3mg/tab 1# HS 0.5# HS 0.5# HS QUEtiapine (seroquel XR) 300 mg/tab 1# QD Flunitrazepam (Modipanol) 1mg/tab 1# HS 26
用藥評估 仿單 查詢 Agomelatine Midazolam Bromazepam 發生肝功能異常的機率 結果 : 只有 Agomelatine 有提到 常見 1% 10 % 27
用藥評估 查詢 Agomelatine Midazolam Bromazepam 發生肝功能異常的機率 結果 : 只有 Agomelatine 有提到 Common Increased liver enzymes (1.4% - 2.5% ) Serious Hepatitis (0.01% - 0.1% ) Jaundice (0.01% - 0.1% ) Liver failure (0.01% - 0.1% ) 28
用藥評估 查詢 Agomelatine Midazolam Bromazepam 發生肝功能異常的機率 結果 : Agomelatine : Serum transaminases >3*ULN was greater for agomelatine 50 mg/day than placebo (1.3 % v.s. 0.3 %) 29
用藥評估 查詢 Agomelatine Midazolam Bromazepam 發生肝功能異常的機率 結果 : Bromazepam : Increased serum alkaline phosphatase Increased serum bilirubin 30
評估結果 疑似使用 Agomelatine 造成肝功能異常 31
Case 2 140 2013/09/09 開始 1# HS PO~ 迄今 120 100 80 60 40 GOT/AST GPT/ALT 20 0 病人 AST/ALT 變化圖 32
Case 3 2014/5/9 開始 1# HS PO~ 迄今 2014 年 2015 年 稱 / 2/21 5/20 8/25 10/2 12/26 2/23 5/25 8/24 9/25 10/1711/25 OT/ ST PT/ LT 33 41 72 44 25 32 41 29 43 69 86 109 110 79 38 57 73 46 73 33
參考文獻 搜尋資料庫 : PubMed 限制 :English, full-text articles 關鍵字 : agomelatine, agomelatine hepatotoxicity, and agomelatine liver 總共收錄 15 clinical trials 34
Agomelatine-induced liver injury 收錄 4068 人 AST or ALT > 3*ULN 25 mg : 1.04 % 50 mg : 1.39 % 治療後約 3~6 個月開始出現肝功能異常 Placebo : 0.72 % 35
Agomelatine-induced liver injury 治療後第 6~8 週出現肝功能異常 36
Agomelatine-induced liver injury 37
Conclusions Agomelatine prescription at therapeutic doses does pose a risk of inducing liver injury, which is usually reversible. Rare cases of severe and life-threatening hepatotoxicity have also occurred. Monitor liver function 38
ADR 小組會議 39
104 年 2 月 24 日 ADR 小組會議 身心醫學科 藥劑部 40
討論 -1 使用 agomelatine 期間出現肝功能異常, 是否考慮以其他品項替代 41
MAOIs 42
TCAs 43
SSRIs 44
SNRIs 45
Selective Tricyclic and serotonin tetracyclic reuptake antidepressants inhibitors (SSRIs) (TCAs) Atypical agents Serotonin-norepinephrine Monoamine oxidase inhibitors reuptake inhibitors (SNRIs) 46
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) Atypical agents Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) 47
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) Atypical agents Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) 48
討論結果 Agomelatine 相較於其他抗憂鬱而言, 副 Z>B 作用發生機率低 藥品肝毒性, 主要與使用劑量有關, 目前一日服用一顆肝毒性發生機率很低 49
討論 -2 使用 Agomelatine 大於 21 天的患者, 僅 47% 有進行肝功能檢測, 是否提報至藥委會討 論, 進行程式上的管控? 50
是否監測肝功能 120 個病人使 否 120 人 (52.9%) 是 107 人 (47.1%) 用期間完全沒有監測肝功能 佔使用天數 21 天 總人數 52.9% 51
討論結果 擬比照降血脂藥品, 醫囑系統每三個月管控, 需 開立肝功能檢驗單, 方可處方 agomelatine 52
藥局藥囑系統 53
檢驗異常值評估 54
檢驗異常值評估 55
結論 使用 agomelatine 擬比照降血脂藥品, 醫 囑系統每三個月管控, 需開立肝功能 檢驗單, 方可處方 agomelatine 當新藥引進時, 應由主檔設定藥品需監 控參數及時間, 以利臨床科後續追蹤 56
THANKS FOR YOUR ATTENTION 57
DISCUSSION 58
59
Midazolam 60
Bromazepam 61
Agomelatine 62