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音陈
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1 doi /j.issn 病例报告 3 易思思, 陈薪, 刘玉东, 叶德盛, 陈士岭南方医科大学南方医院妇产科生殖中心, 广东广州摘要 : 目的探讨体外受精胚胎移植中多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 患者反复种植失败 (38 个移植周期 ) 后获得妊娠分娩的因素, 以期对临床提供诊疗参考方法报告 3 例多囊卵巢综合症性不孕的患者, 在我中心进行多次胚胎移植的临床处理及结局对这 3 个病例的临床资料特点及处理进行分析总结结果 3 例患者经过多次促性腺激素释放激素拮抗剂 (GnRH-ant) 方案促排卵及促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 诱发排卵, 胚胎移植周期 9 次获得妊娠和分娩结论对于卵巢高反应的反复种植失败的多囊卵巢综合征患者, 采用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 拮抗剂方案促排卵及 GnRHa 诱发排卵的方案, 寻找和治疗影响胚胎着床的因素, 能有效预防卵巢过度刺激征 (OHSS) 的出现, 并取得良好的临床结局关键词 : 体外受精胚胎移植 (IVF-ET); 多囊卵巢综合征 ; 反复种植失败 ; 卵巢过度刺激征 Successful pregnancy following repeated implantation failure in patients with polycystic ovary syndrome: report of three cases YI Sisi, CHEN Xin, LIU Yudong, YE Desheng, CHEN Shiling Center for Reproductive Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou , China Abstract: We report 3 cases of polycystic ovary syndrome (PCOS) in which the patients had successful pregnancy after repeated implantation failure in at least 8 in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) cycles. The patients were treated with gonadotropin-releasing hormone antagonist (GnRH-ant) protocol and gonadotropin-releasing hormone angonist (GnRHa) for triggering ovulation, and successful pregnancy and normal deliveries were achieved after 9 IVT-ET cycles. For young patients with PCOS but a good ovarian reserve and a high ovarian response, treatment with GnRH antagonist protocol and GnRHa alone with appropriate management of the factors that may affect implantation can prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome to achieve favorable clinical outcomes. Key words: in vitro fertilization and embryo transfer; polycystic ovary syndrome; repeated implantation failure; ovarian hyperstimulation syndrome 在体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 的临床实践中, 移植 3 次或 3 次以上胚胎仍然不能建立妊娠的状况, 称为反复种植失败 (RIF) 目前对反复种植失败的定义尚不统一主要有两种, 一是连续 3 个或 3 个以上周期 ( 包含冷冻周期 ) 未获临床妊娠, 二是经过 2~6 个体外受精 [1] (IVF) 周期, 移植 l0 个高质量胚胎仍未妊娠如何使反复种植失败的患者获得临床妊娠, 一直是生殖医学界讨论的热点话题之一本文报道 3 例多囊卵巢综合症性不孕患者反复种植失败后成功获得妊娠病例的临床资料, 并探讨 IVF-ET 中多囊卵巢综合征患者反复发生种植失败的临床特点和相应处理, 并总结患者最终取得收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 国家重点基础研究发展规划课题 (973 课题 )(2007CB948104); 广东省中国科学院全面战略合作项目 ( ); 广州市科技计划项目重点项目 (11C ) Supported by National Natural Science Foundation of China ( ). 作者简介 : 易思思, 在读博士研究生, yisisi06@163.com 通信作者 : 陈士岭, 博士生导师, 主任医师, chensl_92@163.com 成功妊娠的经验, 以期对临床提供参考 1 病例报告 1.1 病例 1 患者, 女,32 岁, 身高 164 cm, 体质量 58 kg,bmi 21.5 月经周期 5~7/37 d 2005 年 3 月结婚, 婚后夫妻同居, 婚后性生活正常,2005 年 9 月孕 1 月余自然流产 1 次, 阴道流血近 1 月, 用药后止血, 未行清宫术后未避孕 1 年余未孕 2004 年 9 月行子宫输卵管造影 (HSG) 示 : 左输卵管炎 ; 右输卵管炎并少量积液 ; 盆腔粘连 2004 年 11 月于中山大学第一附属医院行开腹下盆腔粘连松解术 + 右输卵管整形术患者 2006 年已于我中心行 ICSI 长方案治疗 2 周期, 新鲜周期及冷冻周期共移植 3 次, 因预防 OHSS, 采用 coasting 疗法 4 日, 最终取消新鲜周期移植 1 次, 共移植胚胎 8 枚, 未孕发生反复种植失败后, 患者于 2008 年 11 月 5 日行宫腔镜检查, 术中见 : 右侧宫腔下段粘连, 左侧输卵管开口可见, 分离宫腔

2 J South Med Univ, 2014, 34(9): 粘连后, 右侧输卵管可见术后宫腔放置 T 型节育环防止粘连查双方染色体示正常于 2009 年 6 月 26 日我院行基础内分泌检查 (D5) 示 : 垂体分泌卵泡刺激素 (FSH)5.91 miμ/ml, 雌二醇 (E 2) 为 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 miμ/ml, 泌乳素 (PRL) 为 ng/ml, 血清睾酮 (T) 为 ng/ml 月经第 2 日行阴道 B 超检查示 : 子宫前位, 大小为 50 mm 42 mm 36 mm, 内膜厚度 4.0 mm, 左侧卵巢大小 38 mm 16 mm, 基础窦状卵泡 11 个, 右侧卵巢大小 25 mm 15 mm, 基础窦状卵泡 13 个, 诊断为 PCOS 于 2009 年 11 月 26 日于我中心行第三次取卵周期助孕, 为预防 OHSS, 此周期采用拮抗 [1] 剂方案, 于月经第 2 天注射重组人促卵泡激素 ( 果纳芬, 默克雪兰诺公司, 新加坡 )150 U/d 启动,5 日后行阴道 B 超检查观察卵泡发育情况后加用拮抗剂醋酸西曲瑞克 ( 思则凯, 德国 Baxter Oncology GmbH)0.25 mg/d 至 hcg 日激素总用量为 1050 U 促排卵 9 d 后 B 超提示卵泡 17 mm 有 4 个, 卵泡 16 mm 有 11 个, 卵泡 14 mm 有 21 个, 卵泡 10 mm 有 37 个, 雌二醇 (E 2) 为 2989 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 miμ/ml, 孕激素 (P) 为 miμ/ml,b 超下内膜示 : 厚度 8.2 mm, 三线当晚 21:30 注射射醋酸曲普瑞林 ( 达菲林, 益普生法国生物技术公司 )0.2 mg,36 h 后经阴道超声引导下取卵, 抽吸卵泡 41 枚, 获卵 13 枚采用体外受精 / 胞浆内单精子注射 (IVF+ICSI) 其中 11 个卵子正常受精移植胚胎情况为 1 期囊胚,ComI 2 个未孕后分别于 2010 年 5 月及 2010 年 7 月行 2 次自然周期冷冻移植, 分别移植第 5 天囊胚 4BB 2 个,4BB 1 个,3BB 1 个, 均未孕患者于 2010 年 12 月 18 日于我中心行第四周期取卵再次助孕治疗, 预处理同前采用拮抗剂方案, 于月经第 2 日注射重组人促卵泡激素 ( 果纳芬, 默克雪兰诺公司, 新加坡 )187.5 U/d 启动,4 日后行阴道 B 超检查观察卵泡发育情况后加用拮抗剂醋酸西曲瑞克 ( 思则凯, 德国 Baxter Oncology GmbH)0.25 mg/d 至 hcg 日激素总用量为 1500 u 促排卵 9 d 后 B 超提示卵泡 17 mm 有 9 个, 卵泡 16 mm 有 5 个, 卵泡 14 mm 有 14 个, 卵泡 10 mm 有 21 个, 雌二醇 (E2) 为 4578 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 0.61 miμ/ml, 孕激素 (P) 为 1.28 miμ/ml,b 超下内膜示 : 厚度 8.8 mm, 三线当晚 21:30 注射射醋酸曲普瑞林 ( 达菲林, 益普生法国生物技术公司 )0.2 mg,36 h 后经阴道超声引导下取卵, 抽吸卵泡 28 枚, 获卵 18 枚采用体外受精 / 胞浆内单精子注射 (IVF+ICSI) 其中 12 个卵子正常受精移植胚胎情况为 8CI 2 个,ComI 1 个, 未孕后于 2011 年 9 月 14 日行人工周期冷冻移植, 移植 ComI 3 个, 移植后 1 月 B 超下见 2 妊娠囊, 胎心好, 后顺利分娩 2 名男婴小结 : 取卵周期 :4 个,ET 周期 8 个,ET 胚胎总数 21 个, 优质胚胎数 8 个, 患者特点 ; PCOS 患者, 男方精液正常反复种植失败后, 宫腔镜下发现宫腔粘连治愈复查内分泌激素水平及双方染色体, 无明显异常患者卵巢储备好, 为高反应患者, 长方案新鲜周期因预防 OHSS, 采用 coasting 疗法, 最终取消新鲜周期移植 1 次, 改冷冻周期移植基础激素正常,BMI 正常在形态学上, 胚胎均为优良胚胎为预防高反应患者 OHSS 的发生, 后采用 GnRHa 拮抗剂 + GnRHa trigger 方案, 最终采用他莫西芬的冷冻移植周期获得成功妊娠和分娩 1.2 病例 2 患者, 女,35 岁, 身高 160 cm, 体质量 56 kg,bmi 21.8 月经周期 3~5/30~40 d 1996 年顺利分娩 1 女婴, 现体健 2004 年再婚, 婚后同居, 性生活正常, 未避孕 5 年未孕 2008 年子宫输卵管造影示 : 右侧输卵管梗阻, 左侧输卵管不全梗阻男方精液正常于 2009 年 4 月来本院行 IVF 助孕月经第 2 天行阴道 B 超检查示 : 子宫前位, 大小为 50 mm 42 mm 36 mm, 内膜厚度 4.0 mm, 左侧卵巢大小 38 mm 16 mm, 基础窦状卵泡 8 个, 右侧卵巢大小 mm, 基础窦状卵泡 9 个第 1 周期采用长方案助孕, 于第 1 个月经周期第 2 天起口服避孕药 1 片 /d,21 d 后停药, 于第 2 个月经周期第 23 天注射醋酸曲普瑞林 ( 达菲林, 益普生法国生物技术公司 ) mg,18 d 后开始注射重组人促卵泡激素 ( 果纳芬, 默克雪兰诺公司, 新加坡 )150 U/d 启动, 激素总用量为 1300 u 为预防 OHSS, 采用 coasting 疗法 2 d 后 B 超提示卵泡 17 mm 有 6 个, 卵泡 16 mm 有 8 个, 卵泡 14 mm 有 20 个, 卵泡 10 mm 有 22 个, 雌二醇 (E 2) 为 1805 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 miμ/ml, 孕激素 (P) 为 miμ/ml,b 超下内膜示 : 厚度 10.9 mm, 三线当晚 21:30 注射人绒毛膜促性腺激素 (hcg)4000 U,36 h 后经阴道超声引导下取卵, 抽吸卵泡 11 枚, 获卵 6 枚采用体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 其中 5 个卵子正常受精移植胚胎情况为 5CI 1 个,8CI 1 个,6CI 1 个未孕后于 2009 年 8 月 31 日行自然周期冷冻移植, 移植胚胎情况为 8CI 2 个, 未孕于 2010 年 2 月来本院行第 2 周期 IVF 助孕月经第 2 日行阴道 B 超检查示 : 子宫前位, 大小为 50 mm 42 mm 36 mm, 内膜厚度 4.0 mm, 左侧卵巢大小 mm, 基础窦状卵泡 12 个, 右侧卵巢大小 mm, 基础窦状卵泡 9 个, 为预防卵巢高反应患者发生 OHSS, 本周期采用拮抗剂方案, 于月经第 2 天注射重组人促卵泡激素 ( 果纳芬, 默克雪兰诺公司, 新加坡 ) 150 U/d 启动,6 日后行阴道 B 超检查观察卵泡发育情况后加用拮抗剂醋酸西曲瑞克 ( 思则凯, 德国 Baxter Oncology GmbH)0.25 mg/d 至 hcg 日, 激素总用量为 1425 U 促排卵 9 d 后 B 超提示卵泡 17 mm 有 9 个, 卵泡 16 mm 有 9 个, 卵泡 14 mm 有 10 个, 卵泡 10 mm

3 有 11 个, 雌二醇 (E 2) 为 4362 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 miμ/ml, 孕激素 (P) 为 miμ/ml,b 超下内膜示 : 厚度 7.7 mm, 三线当晚 21:30 注射射醋酸曲普瑞林 ( 达菲林, 益普生法国生物技术公司 )0.2 mg,36 h 后经阴道超声引导下取卵, 抽吸卵泡 25 枚, 获卵 22 枚采用体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET), 其中 16 个卵子正常受精移植胚胎情况为 8CI,7CI,6CI, 未孕后行自然周期冷冻移植 1 次, 移植胚胎为 3BB,2 期囊胚, 未孕 2010 年 8 月行人工周期冷冻移植, 采取两步移植, 移植 ComI,3BB 及 1 期囊胚, 未孕后行双方染色体检查, 均正常为探究反复种植失败原因,2010 年 10 月, 女方行宫腔镜检查, 示正常患者于 2010 年 10 月我院行基础内分泌检查 (D5) 示 : 垂体分泌卵泡刺激素 (FSH)7.83 miμ/ml, 雌二醇 (E 2) 为 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 6.30 miμ/ml, 泌乳素 (PRL) 为 8.55 ng/ml, 血清睾酮 (T) 为 ng/ml 患者于 2010 年 11 月 16 于我中心行第三周期 IVF 再次助孕治疗, 采用拮抗剂方案, 于月经第 2 日注射重组人促卵泡激素 ( 果纳芬, 默克雪兰诺公司, 新加坡 )150 U/d 启动,5 d 后行阴道 B 超检查观察卵泡发育情况后加用拮抗剂醋酸西曲瑞克 ( 思则凯, 德国 Baxter Oncology GmbH)0.25 mg/d 至 hcg 日激素总用量为 1725 u 促排卵 9 d 后 B 超提示卵泡 17 mm 有 5 个, 卵泡 16 mm 有 7 个, 卵泡 14 mm 有 11 个, 卵泡 10 mm 有 11 个, 雌二醇 (E 2) 为 4786 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 1.34 miμ/ml, 孕激素 (P) 为 1.41 miμ/ml,b 超下内膜示 : 厚度 10.3 mm, 三线当晚 21:30 注射射醋酸曲普瑞林 ( 达菲林, 益普生法国生物技术公司 )0.2 mg,36 h 后经阴道超声引导下取卵, 抽吸卵泡 20 枚, 获卵 16 枚采用体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET), 其中 14 个卵子正常受精移植胚胎情况为 ComI 3 个, 未孕后行 1 次人工周期冷冻移植及 1 次来曲唑促排卵冷冻移植, 移植胚胎情况分为 5BB,6BB;ComI,ComII,9CI, 均未孕未孕,2012 年 4 月行他莫西芬冷冻移植, 移植 3AA 及 1 期囊胚各 1 个, 移植 1 月后 B 超下可见 1 妊娠囊, 胎心好, 后顺娩 1 健康男婴小结 : 取卵周期 :3 个, 移植周期 9 个, 移植胚胎总数 24 个, 其中优质胚胎数 7 个患者特点 :PCOS 患者为继发性不孕症, 较年轻, 卵巢储备好, 男方精液正常 BMI 及激素水平正常患者为卵巢高反应患者, 长方案助孕周期为预防 OHSS, 采用 coasting 疗法, 后取卵并移植所移植的胚胎, 在形态学上, 均为优良胚胎发生反复种植失败后, 患者行宫腔镜及双方染色体及内分泌激素检查, 无明显异常采用两步移植, 提高子宫内膜与胚胎发育的同步性后采用 GnRHa 拮抗剂 + GnRHa trigger 方案, 有效预防 OHSS 的发生, 最终采用他莫西芬冷冻移植获得成功妊娠和分娩 1.3 病例 3 患者, 女,33 岁, 身高 155 cm, 体质量 48 kg,bmi 19.9 月经周期 2~3/30~37 d 量少, 每日 2 片卫生巾患者 2000 年结婚, 工具避孕 3 年,2003 年起未避孕未孕 6 年 2006 年起于我中心行克罗米芬促排卵 + 指导同房治疗,6 周期未孕男方精液正常于 2009 年 6 月来本院行第一次 IVF 助孕月经第 2 日行阴道 B 超检查示 : 子宫前位, 大小为 47 mm 30 mm 37 mm, 内膜线状, 左侧卵巢大小 26 mm 22 mm, 基础窦状卵泡 13 个, 右侧卵巢大小 30 mm 22 mm, 基础窦状卵泡 15 个, 我院行基础内分泌检查 (D2) 示 : 垂体分泌卵泡刺激素 (FSH) 5.68 miμ/ml, 雌二醇 (E 2) 为 38.02pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 7.38 miμ/ml, 泌乳素 (PRL) 为 0.97 ng/ml, 血清睾酮 (T) 为 ng/ 诊断为多囊卵巢综合征第一周期采用拮抗剂方案助孕, 于第 1 个月经周期第 2 天起口服达英片 /d,21 d 后停药, 于第 2 个月经周期第 2 天注射重组人促卵泡激素 ( 果纳芬, 默克雪兰诺公司, 新加坡 )112.5 U/d 启动,6 d 后行阴道 B 超检查观察卵泡发育情况后加用拮抗剂醋酸西曲瑞克 ( 思则凯, 德国 Baxter Oncology GmbH)0.25 mg/d 至 hcg 日激素总用量为 825 u 促排卵 8 d 后 B 超提示卵泡 17 mm 有 7 个, 卵泡 16 mm 有 9 个, 卵泡 14 mm 有 13 个, 卵泡 10 mm 有 15 个, 雌二醇 (E 2) 为 2760 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 miμ/ml, 孕激素 (P) 为 miμ/ml,b 超下内膜示 : 厚度 8.8 mm, 三线当晚 21:30 注射射醋酸曲普瑞林 ( 达菲林, 益普生法国生物技术公司 )0.2 mg,36 h 后经阴道超声引导下取卵, 抽吸卵泡 11 枚, 获卵 9 枚采用体外受精 / 胞浆内单精子注射 (IVF+ICSI) 其中 5 个卵子正常受精移植 8CI,9CI 各 1 枚, 未孕后行人工周期冷冻移植, 移植 ComI,ComII,7CI 共 3 枚, 未孕 2010 年 3 月再次于我中心第 2 周期 IVF 治疗, 仍采用拮抗剂方案, 处理大致同前, 重组人促卵泡激素 ( 果纳芬, 默克雪兰诺公司, 新加坡 )150 U/d 启动, 共用 7 d B 超提示卵泡 17 mm 有 9 个, 卵泡 16 mm 有 10 个, 卵泡 14 mm 有 18 个, 卵泡 10 mm 有 18 个, 雌二醇 (E 2) 为 3882 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 1.37 miμ/ml, 孕激素 (P) 为 1.07 miμ/ml,b 超下内膜示 : 厚度 8.8 mm, 三线当晚 21:30 注射射醋酸曲普瑞林 ( 达菲林, 益普生法国生物技术公司 )0.2 mg,36 h 后经阴道超声引导下取卵, 抽吸卵泡 25 枚, 获卵 20 枚采用体外受精 / 胞浆内单精子注射 (IVF+ICSI) 其中 16 个卵子正常受精移植 8CI 胚胎 3 枚, 获生化妊娠后行 1 次克罗米芬促排卵冻融胚胎移植,1 次 HRT 人工周期冻融胚胎移植,1 次自然周期冷冻移植, 移植胚胎情况分别为 4BB,4BB;6BB,6AA;4BB, 5BB 均未孕于 2010 年 9 月行宫腔镜检查示 : 宫腔未见明显异常活检病理示 : 间质与腺体反应欠同步, 增

4 J South Med Univ, 2014, 34(9): 殖期样子宫内膜患者内分泌激素及双方染色体检查正常患者于 2011 年 10 月于我中心第 3 周期 IVF 治疗, 拮抗剂方案同前重组人促卵泡激素 ( 果纳芬, 默克雪兰诺公司, 新加坡 )150 U/d 启动, 共用 8 日 B 超提示卵泡 17 mm 有 11 个, 卵泡 16 mm 有 12 个, 卵泡 14 mm 有 17 个, 卵泡 10 mm 有 19 个, 雌二醇 (E 2) 为 4165 pg/ml, 黄体生成素 (LH) 为 0.89 miμ/ml, 孕激素 (P) 为 1.88 miμ/ml,b 超下内膜示 : 厚度 7.8 mm, 三线当晚 21:30 注射射醋酸曲普瑞林 ( 达菲林, 益普生法国生物技术公司 )0.2 g,36 h 后经阴道超声引导下取卵, 抽吸卵泡 27 枚, 获卵 21 枚采用体外受精 / 胞浆内单精子注射 (IVF+ICSI) 其中 14 个卵子正常受精, 移植 7CII,ComI 胚胎各 1 枚, 获临床妊娠, 单胎, 胎心可见, 其后发生早期自然流产 2011 年 11 月 7 日行人工周期冻融胚胎移植, 移植 5BB 囊胚 2 枚, 未孕 2011 年 12 月行他莫西芬促排卵进行冻融胚胎移植, 移植 5BB 囊胚 2 枚, 获双胎妊娠, 妊娠 37 周分娩 1 健康男婴和 1 健康女婴小结 : 取卵周期 : 共 3 个, 移植周期 9 个, 移植胚胎总数 20 个患者特点 : 患者为原发性不孕症, 较年轻, 卵巢储备好, 男方精液正常 BMI 及激素水平正常患者为卵巢高反应患者, 采用 GnRHa 拮抗剂 + GnRHa trigger 方案, 有效预防 OHSS 的发生所移植的胚胎, 在形态学上, 均为优良胚胎采用两步移植, 提高子宫内膜与胚胎发育的同步性发生反复种植失败后, 期间获得妊娠但是早期自然流产, 患者行宫腔镜及双方染色体及基础内分泌激素口服糖耐量实验血脂胰岛素释放试验检查, 无明显异常最终获得成功妊娠分娩 2 讨论体外受精胚 - 胎移植技术在全球范围内广泛用于治疗各种不孕症, 目前的周期临床妊娠率 35%~50%, 每周期仍有 50%~65% 的患者未获临床妊娠, 而多周期胚胎移植仍然不能获得妊娠成为胚反复种植失败, 其发病率大约为 5%~10% [2] 长期以来是生殖医学积极探索及亟待解决的难题之一有关反复种植失败的发生原因, 文献报道有下述几类 :(1) 胚胎因素 [3-5]; (2) 子宫内膜容受性 [6-8] ;(3) 同时影响胚胎和子宫的因素 : 如肥胖甲状腺功能低下 [9] 甲状腺功能能亢进全身和子宫局部免疫细胞如 Th 细胞及其细胞因子异常子宫内膜 NK 细胞异常 [10] 抗磷脂抗体抗核抗体等均与胚胎种植率下降有关, 遗传和获得性血 [11] 栓形成性疾病吸烟等也是可能因素临床上, 对发生反复种植失败的患者, 应行的检查为 ;(1) 明确患者既往的治疗情况 ;(2) 患者年龄及卵巢 [12] 储备 ;(3) 宫腔镜检查及子宫内膜活检或诊断性刮宫, 明确有无宫腔异常, 粘膜下肌瘤内膜息肉等影响子宫内膜容受性的因素, 明确内膜是否存在病变, 行内膜免疫染色检查 [13], 了解内膜及间质细胞雌激素孕激素受体情况 ;(4) 行子宫输卵管造影, 了解输卵管通畅性, 排除输卵管因素造成的胚胎着床失败或胚胎发育停滞, 特别应注意有无输卵管积水情况, 及时处理输卵管积水以提高胚胎种植率及妊娠率, 降低流产率 [14] ;(5) 盆腔超声检查, 明确有无盆腔积液等影响卵子质量的因素 ;(6) 行基础内分泌检查, 排除内分泌因素对胚胎质量胚胎着床及内膜容受性的影响 ;(7) 胚胎质量方面的检查 : 夫妇双方染色体检查, 男方 DNA 碎片分析, 有创的检查为植入前胚胎遗传学筛查 (PGS), 筛选非整倍体以排除胚胎因素, 无创的胚胎质量检查如第 5 天胚胎分泌的 HCG 值等检查 ;(8) 采用两步移植, 采用两步移植, 提高子宫内膜与胚胎发育的同步性 ;(9) 行自身免疫相关检查如 NK 细胞,T 细胞亚群抗磷脂抗体等检查 ;(10) 血栓前 [15] 状态检查 : 如狼疮抗凝物凝血酶原片段 F1+2(F1+2) [16] 凝血酶 - 抗凝血酶 Ⅲ 复合物 (TAT) 抗凝血酶 Ⅲ(AT-Ⅲ) D- 二聚体 (D-Dimer) 等检查 ;(11) 对于原发性不孕患者或夫妻双方年龄偏大的情况, 建议夫妻双方行染色体检查 ;(12) 对于 PCOS 患者, 应行口服糖耐量实验胰岛素释放试验及血脂检查 ;(13) 若取卵周期患者获卵数可, 有较多冷冻胚胎, 在告知患者, 取得患者知情同意后, 可行囊胚培养移植, 提高妊娠率反复种植失败的临床治疗措施包括 : 针对病因进行治疗, 移植 D5 胚胎, 使用阿司匹林改善子宫血流, 使用 [17] [18] 肝素改善体内血栓前状态及淋巴细胞免疫治疗静脉用免疫球蛋白糖皮质激素的免疫治疗方法等 [19] 本文中 3 例患者均为多囊卵巢综合征患者多囊卵巢综合征的诊断采用中华医学会妇产科分会推荐采用 2003 年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的 (ESHRE/ASRM) 鹿特丹专家会议推荐的标准 :(1) 稀发排卵或无排卵 ;(2) 高雄激素的临床表现和高雄激素血症?;(3) 卵巢多囊性改变?B 超检查见一侧或双侧卵巢直径 2~9 mm 的卵泡 12 个和 ( 或 ) 卵巢体积 10 cm 3 ;(4) 符合上述 3 项中任何 2 项者, 即可诊断 PCOS 在我中心,PCOS 患者反复种植失败的发生率大约为 3.5% 这 3 名患者的特点进行总结, 经过 9 周期以上胚胎移植, 最后都取得良好的妊娠结局, 患者及其处理具有以下特征 :(1) 患者年龄 32~35 岁, 均为 PCOS 患者, 卵巢储备良好 ;(2) 男方精液质量优良 ;(3) 在形态学上, 胚胎均为优良胚胎, 发生反复种植失败的原因可能与胚胎染 [20] 色体等内部因素及胚胎着床困难有关, 因条件限制, 未能行植入 PGS, 以排除胚胎染色体方面的因素 ;(4) 患者属于卵巢高反应, 均采用 GnRHa 拮抗剂 +GnRHa trigger 方案,GnRHa 拮抗剂的应用, 减少了 GnRH 用药时间, 降低血清 E 2 峰值, 很好的防止了卵巢过度刺激征的出现, 且拮抗剂方案对黄体期的 LH 没有抑制, 黄体功能好, 子宫内膜容受性好, 有利于孕卵着床 ; 患者触发排

5 卵日均采用单次足量使用短效 GnRHa 代替 HCG 诱发排卵, 有效诱导内源性 LH FSH 峰, 促使卵母细胞成熟 [21] [2] 及排卵, 同时有效预防了卵巢过度刺激征的发生 ; (5) 患者宫腔镜检查未出现明显异常而患者行宫腔镜检查时粘连分离及活检操作, 作用类似于内膜搔刮, 有 [22] 利于改善子宫内膜容受性 ;(6) 为预防卵巢过度刺激征得发生, 据情况取消新鲜周期移植, 改为冷冻周期移植 ;(7) 根据患者不同情况, 制定个性化的促排卵方案 ; (8)3 例均采用了阿司匹林等治疗,1 例患者在 RIF 同时出现一次自然流产, 两者有共同病因 ;(9)3 例患者新鲜周期取卵数均大于 10 枚, 新鲜周期胚胎移植均未孕, 最终妊娠均是冻胚移植所致 ( 他莫西芬促排卵进行冻融胚胎移植 ), 原因可能为冻融周期能避开新鲜周期的雌激素的高峰, 内膜容受性得以改善所致 ;(10) 从 3 例患者均由微刺激方案最终获得成功妊娠的经验看, 微刺激促排卵对患者自身激素状态卵子胚胎的质量及子宫内膜容受性的影响较小, 是 PCOS 患者 RIF 后的较好方案 RIF 仍然是世界性难题, 通过 PGS 是选择胚胎的最 [21] 佳方法, 虽然其手段为侵入性, 但是排除了染色体异常的胚胎后能够提高胚胎种植率和临床妊娠率, 而非侵入性方法如胚胎上清液的代谢组学转录组学等方法处于研究中, 不能够代替 PGS 的作用从以上 3 个病例总结, 发生反复种植失败的 PCOS 患者乃至所有不孕患者, 都应强调个性化促排卵方案的重要性对于发生反复种植失败的 PCOS 患者, 临床检查上应行宫腔镜检查, 排除宫腔因素, 促排卵方案上可采用拮抗剂方案, 注意监测患者促排卵期间患者的激素水平, 诱发排卵日可采用短效促 GnRHa 代替 HCG 诱发排卵, 以预防卵巢过度刺激征的发生, 并可考虑冻融胚胎移植及微刺激方案, 若有条件的中心, 应行植入前胚胎遗传学筛查, 筛选非整倍体以排除胚胎因素, 同时注意患者心理层面上的疏导与帮助, 以帮助患者树立信心, 帮助患者获得妊娠和分娩参考文献 : [1] Margalioth EJ, Ben-Chetrit A, Gal M, et al. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET[J]. Hum Reprod, 2006, 21(12): [2] Martínez F, Rodríguez DB, Buxaderas R, et al. GnRH antagonist rescue of a long-protocol IVF cycle and GnRH agonist trigger to avoid ovarianhyperstimulation syndrome:three case reports[j]. Fertil Steril, 2011, 95(2432): e17-9. [3] 王琼, 周灿权. 反复种植失败的病因探讨 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2013, 29(2): [4] 王鸿祥, 陈斌, 胡凯, 等. 梗阻性无精子症患者附睾精子 DNA 损伤与卵胞浆内单精子注射治疗结局的相关性研究 [J]. 上海交通大学学报 : 医学版, 2012, 32(8): [5] 汪小波, 胡洪亮, 刘勇, 等. 染色体核型分析对男性不育诊疗与捐精筛查的意义 [J]. 上海交通大学学报 : 医学版, 2012, 32(8): [6] 李洁. 年龄对辅助生殖技术结局的影响 [J]. 中华临床医师杂志 : 电子版, 2009, 3(11): [7] 钟依平, 周灿权, 庄广伦, 等. 输卵管积水造口术对体外受精与胚胎移植的影响 [J]. 中山医科大学学报, 2002, 23(3): [8] 余琴梅. 宫腔镜检查在反复种植失败病例中的临床应用 [J]. 国际生殖健康 / 计划生育杂志, 2012, 31(3): [9] Revelli A, Casano S, Piane LD, et al. A retrospective study on IVF outcome in euthyroid patients with anti-thyroid antibodies: effects of levothyroxine, acetyl-salicylic acid and prednisolone adjuvant treatments[j]. Reprod Biol Endocrinol, 2009, 7: [10]Tuckerman E, Mariee N, Prakash A, et al. Uterine natural killer cells in peri-implantation endometrium from women with repeated implantation failure after IVF[J]. J Reprod Immunol, 2010, 87(1/ 2): [11]Rey E, Kahn SR, David M, et al. Thrombophilia disorders and fetal loss: a meta-analysis[j]. Lancet, 2003, 361(9361): [12] 陈平平, 高敏芝, 赵晓明, 等. 体外受精 - 胚胎移植中反复种植失败后宫腔镜检查的临床意义 [J]. 上海交通大学学报 : 医学版, 2012, 32(8): [13]Bozdag G, Aksan G, Esinler I. What is the role of office hysteroscopy in women with failed IVF cycles[j]. Reprod Biomed Online, 2008, 3(17): [14]Dechaud H. Hydrosalpinges suitable for salpingectomy before IVF [J]. Hum Reprod, 2000, 15: [15] 王曌华, 张建平. 血栓前状态与复发性流产及抗凝治疗 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2013, 29(2): [16] 祝丽琼, 陈慧, 杜碧君, 等. 血栓前状态标志物 F1+2 TAT AT-Ⅲ D-Dimer 对早期复发性流产的预测价值 [J]. 中山大学学报 : 医学科学版, 2010, 31(4): [17]Qublan H, Amarin Z, Dabbas M, et al. Low-molecular-weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: a prospective randomized placebo-controlled trial [J]. Human Reproduction, 2008, 11(5): [18]Check JH, Liss JR, Check ML, et al. Lymphocyte immunotherapy can improve pregnancy outcome following embryo transfer(et)in patients failing to conceive after two previous ET[J]. Clin Exp Obstet Gynecol, 2005, 32(1): [19]Coaglation KS, fibrinolysis in viable midtrimester pregnancies of normal. Intrauterine growth retardation, chromosomal anomalies and hydrops fetalis and their eventual obstetric outcome[j]. Pedrinat Med, 1999, 27(6): [20]Pagidas K, Ying Y, Keefe D. Predictive value of preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in repeated IVF-ET cycles among women with recurrent implantation failure[j]. J Assist Reprod Genet, 2008, 25(2/3): [21]Chen SL, Ye DS, Xin C, et al. Circulating luteinizing hormone levelafter triggering oocyte maturation with GnRH agonist May predict oocyte yieldin flexible GnRH antagonist protocol[j]. Human Reproduction, 2012, 27(5): [22] 张轶乐, 孙莹璞, 苏迎春, 等. 体外受精反复失败患者移植周期内搔刮子宫内膜对妊娠率的影响 [J]. 郑州大学学报 : 医学版, 2010(6): ( 编辑 : 吴锦雅 )

连接

doi 10.3969/j.issn.1673-4254.2013.06.15 861 临床研究口服地屈孕酮对冻融胚胎移植周期临床妊娠结局的影响口服地屈孕酮对冻融胚胎移植周期临床妊娠结局的影响郭薇陈薪叶德盛何于夏黎璞牛静杨新红唐妍陈士岭南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心广东广州 510515 摘要目的探讨口服地屈孕酮片在冻融胚胎移植 FET 周期中进行黄体支持对临床结局的影响