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1 J South Med Univ, 2014, 34(4): doi /j.issn 临床研究 两种促排卵方案应用于重复周期患者的临床结局及卫生经济学比较 陈潇, 耿玲, 李红南方医科大学南方医院妇产科, 广东广州 摘要 : 目的比较长方案和拮抗剂方案应用于再次接受体外受精 / 卵细胞浆内单精子注射 (IVF/ICSI) 治疗周期患者的临床效果和成本效果比 方法回顾性分析于我中心接受第 2 次 IVF/ICSI 助孕治疗患者 198 例, 其中长方案 (A 组 )109 例, 拮抗剂方案 (B 组 ) 89 例, 分别比较两种方案的获卵数 优良胚胎数 临床妊娠率 流产率 活产率及平均总费用 成本效果比 结果在重复周期患者, 两种方案组的优良胚胎数 临床妊娠率 流产率 及双胎妊娠率均无显著差异 ;A 组临床结局好于 B 组, 但无统计学差异 A 组的活产率为 20.2%, 显著高于 B 组的 9.0%,A 组的获卵数为 9.13±4.98 枚, 显著高于 B 组的 7.11±4.74 枚 (P<0.05);A 组平均每周期总费用均高于 B 组, 但 A 组每获得一枚卵子 一枚优良胚胎和一例临床妊娠的的成本 - 效果比 (CER) 均低于 B 组 (A 组分别为 元,B 组分别为 元 ) 结论对于重复 IVF/ICSI 周期患者, 即使卵巢储备功能减退, 长方案仍能获得较好的临床结局和经济效益 关键词 :GnRH 激动剂 ;GnRH 拮抗剂 ; 成本效果比 ; 重复周期 Clinical outcomes and economic analysis of two ovulation induction protocols in patients undergoing repeated IVF/ICSI cycles CHEN Xiao, GENG Ling, LI Hong Department of Gynecology and Obstetrics, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou , China Abstract: Objective To compare the clinical outcomes and cost-effectiveness of luteal phase down-regulation with gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonist protocol and GnRH antagonist protocol in patients undergoing repeated in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection (IVF-ICSI) cycles. Methods A retrospective analysis of clinical outcomes and costs was conducted among 198 patients undergoing repeated IVF-ICSI cycles, including 109 receiving luteal phase down-regulation with GnRH agonist protocol (group A) and 89 receiving GnRH antagonist protocol (group B). The numbers of oocytes retrieved and good embryos, clinical pregnancy rate, abortion rate, the live birth rate, mean total cost, and the cost-effective ratio were compared between the two groups. Results In patients undergoing repeated IVF-ICSI cycles, the two protocols produced no significant differences in the number of good embryos, clinical pregnancy rate, abortion rate, or twin pregnancy rate. Compared with group B, group A had better clinical outcomes though this difference was not statistically significant. The number of retrieved oocytes was significantly greater and live birth rate significantly higher in group A than in group B (9.13±4.98 vs 7.11±4.74, and 20.2% vs 9.0%, respectively). Compared with group B, group A had higher mean total cost per cycle but lower costs for each oocyte retrieved ( vs RMB yuan), each good embryo ( vs RMB yuan), each clinical pregnancy ( vs RMB yuan). Conclusion For patients undergoing repeated IVF/ICSI cycle, luteal phase down-regulation with GnRH agonist protocol produces good clinical outcomes with also good cost-effectiveness in spite an unsatisfactory ovarian reserve. Key words: gonadotrophin-releasing hormone agonist; gonadotrophin-releasing hormone antagonist; cost-effectiveness; in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection; repeated cycles 辅助生殖技术 (ART) 是目前解决不孕妇女生育问题的主要手段, 黄体中期长方案和拮抗剂方案是进行体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 治疗中控制性超促排卵 (COH) 的主要方案 目前对两种方案临床疗效的观点 收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金 ( ) Supported by National Natural Science Foundation of China ( ). 作者简介 : 陈潇, 在读硕士研究生, @qq.com 通信作者 : 李红, 博士, 硕士生导师, 副主任医师, lihong6918@ 126.com 尚不统一, 且各有其优缺点, 长方案具有较好的临床结 局, 应用广泛, 但费用较高, 患者依从性差, 拮抗剂方案用 药方便, 卵巢过度刺激综合症 (OHSS) 发生率低, 但可能 存在获卵数少 卵泡发育不同步等缺点 临床上繁琐的就 诊程序及高昂的治疗费用制约了体外受精 / 卵细胞浆内 单精子注射 (in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI-ET) 技术在低收入人群中的 [1-2] 应用 有资料报道, 在接受治疗的人群中, 首次治疗失 败的比例高达 40%~70% [3-4], 大部分患者需要接受 2 次 治疗, 而影响重复周期临床结局的因素很多, 对于重

2 564 J South Med Univ, 2014, 34(4): 复周期方案的选择尚无统一标准 而接受重复周期治疗的患者往往精神压力较大, 经济负担较重, 选择经济 高效的方案是医患共同关注的问题, 也有利于节约和合理分配卫生资源, 但目前相关资料尚匮乏 1 对象和方法 1.1 研究对象 2010~2013 年于南方医科大学南方医院生殖中心接受第 2 周期超促排卵治疗并采用长方案或拮抗剂方案行 IVF/ICSI 助孕治疗的患者共 198 例, 其中长方案组 (A 组 )109 例, 拮抗剂方案组 (B 组 )89 例 ; 纳入标准如下 :1 第 2 超促排卵周期 ;2 输卵管因素不孕或男方因素不孕 ;3 第 2 超促排卵周期采用拮抗剂方案或长方案 ;3 移植第 3 天胚胎 ;4 双侧卵巢存在 ;5 20 年龄 40 岁 ; 6 18 BMI 28 kg/m 2 排除标准:(1) 多囊卵巢综合症患者 ;(2) 子宫畸形或子宫内膜存在器质性病变 ;(3) 有习惯性流产病史 ;(4) 患有影响内分泌的其他疾病 ;(5) 不明原因不孕 ;(6) 第 2 周期行 RICSI LICSI PESA/ TESA-ICSI;(7) 采用 coasting 方案 ;(8) 使用供精行 IVF/ ICSI 助孕治疗者 1.2 方法 COH 治疗长方案组 (A 组 ): 按本中心常规, 于前一周期黄体中期皮下注射长效或短效 GnRHa, 短效制剂降调节 14 d 长效制剂降调节 17 d 后测定血清卵泡刺激素 (FSH) 黄体生成素 (LH) 雌二醇 (E2) 水平, 并行阴道 B 超观测窦卵泡及内膜情况, 若降调节达到标准 (FSH< 5IU/L LH<5IU/L E2<50 pg/l, 最大窦卵泡平均直径 < 10 mm) 则开始超促排卵治疗, 根据窦卵泡数决定促卵泡激素 (Gn) 剂量, 同时结合阴道 B 超监测卵泡生长和血清激素水平调整 Gn 用量, 当监测到最大卵泡直径 16~ 18 mm, 当晚给予 HCG 注射, 具体用量根据卵泡数和血 清雌激素水平而定, 注射 HCG 36~38 h 后行经阴道穿刺取卵术 拮抗剂组 (B 组 ): 于上 1 个月经周期第 2 天始口服妈富隆 1 粒连续 21 d, 停药后月经来潮第 2 天开始超促排卵治疗, 结合阴道 B 超监测卵泡生长情况和血清激素水平决定添加拮抗剂的时机和用量,HCG 的给予及取卵时间同长方案组 授精和胚胎移植按照本中心常规, 根据男方精液情况及第 1 周期授精情况决定行 IVF 或 ICSI 授精 若获得可移植胚胎, 行第 3 天新鲜胚胎移植 临床结局随访按本中心常规, 移植后 11 d 测定血 β-hcg 阳性者于胚胎移植后 4~5 周行阴道 B 超, 观察到子宫内妊娠囊者确定为临床妊娠 经济学分析主要采用成本效果分析法 (CEA) [5], 以成本 - 效果比 (CER) 和增量成本 - 效果比 (ICER) 为评价指标 假设 A 组的成本为 C A, 效果为 E A,B 组为 C B E B, 则 CER A=C A/E A,CER B=C B/E B,A 组相对于 B 组的增量成本 - 效果比即 ICE R=(C A-C B)/(E A-E B) 分别以 每获得 / 多获得 1 枚卵子 每获得 / 多获得 1 枚优质胚胎 每获得 / 多获得 1 例临床妊娠 为效果单位, 以进入周期治疗不孕夫妇费用为研究对象 1.3 统计学处理应用 SPSS13.0 进行统计学分析 计量资料满足方差齐性时, 采用独立样本 t 检验, 不满足方差齐性时采用 Mann-Whitney 检验 ; 率的比较采用 χ 2 检验或是 Fisher 确切概率法, 均以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 助孕结局比较 一般情况两组患者的卵巢储备情况 不孕年限等一般情况基本匹配 ( 表 1) 其中, 两组基础窦卵泡数均偏少, 提示卵巢储备功能欠佳 表 1 患者一般情况 Tab.1 Clinical data of the patients Age BFSH BAFC Duration of infertility BMI Group A 34.91± ± ± ± ±2.07 Group B 34.46± ± ± ± ±2.44 P BFSH: Basic FSH; BAFC: Basic antral follicle count 临床结局 A 组的活产率为 20.2%, 显著高于 B 组的 9.0% A 组的获卵数及成熟卵子数为 9.13±4.98 枚 8.3±7.73 枚, 显著高于 B 组的 7.11±4.47 枚 6.35±4.38 枚 A 组的优良胚胎数为 2.81±2.01 枚, 高于 B 组的 2.24±2.04 枚, 差异无统计学意义 A 组的临床妊娠率 流产率分别为 40.23% 9.2%, 均高于 B 组的 35.71% 7.3%, 差异无统计学意义 B 组的多胎妊娠率高于 A 组, 但差异无统计学意义 ( 表 2) 2.2 治疗成本比较 直接医疗费用以每个患者进入周期治疗后的医疗花费为研究对象, 其中, 药品费用和手术及实验室的费用占直接医疗费用的绝大部分 A 组的平均药品费用及平均医疗总费用均显著高于 B 组 (P<0.05, 表 3) 直接非医疗费用如交通费 ( 不考虑跨省跨市的差别 ) 伙

3 J South Med Univ, 2014, 34(4): 表 2 A 组和 B 组临床结局比较 Tab.2 Comparison of clinical outcomes of the patients in the two groups Group A (n=109) Group B (n=89) P Starting dose (iu) 313.3± ± Gn stimulatin days 10.31± ± Total dosage for Gn ± ± Good embryo transfer number 1.48± ± Embryo transfer number 2.04± ± Number of retrieved oocytes 9.13± ± Number of mature oocytes 8.3± ± Good embryo number 2.81± ± LH level on HCG day 2.35± ± P level on HCG day ± ± E2 level on HCG day 0.85± ± Endometrial thickness on HCG day 10.86± ± Clinical pregnancy rate 40.2% 35.7% Abortion rate 9.2% 7.3% Live birth rate 20.2% 9.0% Twin pregnancy rate 9.2% 12.5% Rate of canceling ET cycle 20.2% 36.8% Nomal fertilization rate in IVF 67.6% 68.0% Nomal fertilization rate in ICSI 74.7% 80.0% Good embryo number in last cycle 1.83± ± Re-examination frequency 7.06± ± Injection times 22.28± ± 表 3 每周期平均直接医疗花费比较 Tab.3 Comparison of mean direct medical cost per cycle Group A (n=109) Group B (n=89) P Cost for drugs ± (47.91%) ± (38.67%) Cost for surgery and laboratory ± (46.96%) ± (56.27%) Hormone test fee ± (2.84%) ± (3.07%) Ultrasonic inspection fee ±85.35 (2.03%) ±91.86 (1.96%) Injection fee 42.34±14.54 (0.17%) 18.91±4.32 (0.09%) Total cost (RMB ) ± ± 食费等所占比例极小, 暂不纳入计算 间接医疗费用间接医疗费用是指由于疾病而误工所导致的经济损失 本研究以 2013 年广州市平均工资水平为标准, 以误工费 = 误工时间 单次误工损失为计算方式 得出,A 组平均每个患者平均每周期误工费为 ±94.29 元,B 组为 ± 元 (P<0.05) 此外, 隐形费用如因疾病给家庭和本人带来的精神负担及生活质量下降或由该疾病引起的其他疾病的花费暂不纳入计算 成本 - 效果分析 (CEA) A 组每获得 1 枚卵子 1 枚优质胚胎 1 例临床妊娠的费用分别为 元 元和 元, 均低于 B 组 ( 表 4) 表 4 成本 - 效果分析 Tab.4 Cost-effective analysis Cost-effective ratio ( ) Group A Group B Increased cost-effective ratio ( ) For each oocyte For each good embryo For each clinical pregnancy

4 566 J South Med Univ, 2014, 34(4): 讨论 大部分接受 IVF/ICSI 治疗的不孕夫妇都经历首次 治疗失败的结局, 需要接受第 2 次助孕治疗 对于接受 第 2 次超促排卵治疗的不孕夫妇治疗方案的选择, 临床 医生除参照卵巢储备情况外, 还需要考虑上周期获卵 数 成熟卵子数 正常受精率 胚胎发育情况以及在超促 排卵过程中 Gn 用量 卵泡发育等一系列情况 影响重 复周期 IVF/ICSI-ET 结局的因素尚不明确 [6], 从本研究 的研究对象上看, 本研究纳入人群中, 第 1 获卵周期妊 娠率极低, 部分患者继第 1 获卵周期后进行了冷冻胚胎 移植, 但仍未获得妊娠或活产, 有存在反复胚胎种植失 败的倾向 ; 其次, 患者人群的年龄偏大, 卵巢储备功能减 退, 部分患者尽管血清 FSH 水平及 B 超观察基础窦卵泡 数均提示卵巢储备功能正常, 但实际上在超促排卵过程 中卵巢对 Gn 的反应性仍低于预期, 这也是临床妊娠率 偏低的原因之一 黄体中期长方案是目前临床上超促 排卵最常用方案, 通过使用 GnRHa 对卵巢降调节处理 后, 卵泡发育同步性好, 有利于提高卵子质量 增加获卵 数, 适用于年轻 卵巢功能较好的患者 但同时存在卵 巢功能受抑制 Gn 用量大 OHSS 发生率高以及患者依 从性差等缺点 拮抗剂方案适用于年龄偏大 卵巢储备 功能较差的不孕患者, 与长方案相比, 无 flare up 效应, OHSS 发生率低且不会对卵巢产生抑制 然而, 目前对 于两种方案的临床疗效尚存在异议, 对重复周期方案的 选择报道较少 本研究显示, 长方案组的获卵数 正常受 精数均显著高于拮抗剂组, 与 Cavagna 的结果相符 [7] 尽管拮抗剂组获卵数显著低于长方案组, 但两组患者的 IVF/ICSI 的正常受精率以及优良胚胎数差异无统计学 意义, 这可能提示拮抗剂方案其对改善胚胎质量有益 [8] 与 Luna 的研究相符 [9], 长方案组的临床妊娠率高于拮抗 剂方案组 既往学者普遍认为, 拮抗剂方案能减少 Gn 用量 缩短 Gn 刺激时间, 但在本研究中, 两组患者的 Gn 用量 Gn 刺激时间均无统计学差异 从 GnRHa 的作用 原理上而言, 其对卵巢功能的影响大小与 GnRHa 的剂 量有关 GnRHa 剂量过大将造成降调节过深, 使卵巢 过度抑制, 对外源性 Gn 不敏感, 使得在超促排卵过程中 Gn 使用剂量增大, 刺激时间延长, 剂量过小可能出现降 调节不达标准, 无法启动超促排卵治疗 而本研究中, 长方案组与拮抗剂方案组相比,Gn 使用剂量与刺激时 间均无显著差异, 且无一例降调节不达标准, 说明纳入 研究的长方案组患者的 GnRHa 剂量合理, 降调节效果 适当 拮抗剂组的取消移植率显著高于长方案组 [10] (36.8% vs 20.2%,P<0.05), 与 Orvieto 等的研究相 符 其中因为内膜因素取消移植占 42%, 这些因素主要 包括内膜薄 HCG 日孕酮上升降低子宫内膜容受性 宫 腔分离及内膜形态欠佳等因素 本研究中, 拮抗剂方案 组新鲜周期取消移植率如此之高, 与本中心诊疗制度相 关, 由于孕酮升高对于胚胎种植率以及妊娠率的影响以 及适合胚胎着床的孕酮上限值尚存在争议, 对于 HCG 日 P 升高是否进行胚胎移植, 我们在与患者沟通后尊重 患者意愿决定 而研究结果中, 拮抗剂组的 HCG 日 P 水平高于长方案组, 且长方案组 HCG 日内膜厚度稍高 于拮抗剂方案组, 这可能均与拮抗剂可能降低子宫内膜 [11-12] [13] 容受性有关 Papanikolaou 等的研究认为,HCG 日过高的 P 与低活产率相关, 本研究中, 拮抗剂组 P 水平 较高, 活产率较低, 虽与上述研究符合, 但我们认为, 影 响活产率的因素复杂多样,HCG 日孕酮水平可能是与 之相关的多因素中的影响因素之一, 这种相关性的确定 还需要更多大样本的多因素分析 此外, 长方案组多胎 妊娠率相对较低, 多胎妊娠并发妊娠期高血压疾病 羊 水过多 胎膜早破 产后出血 早产 胎儿畸形等一系列 并发症的风险显著提高, 不仅危害母胎健康, 也可能增 加妊娠期及产后母胎护理及治疗费用 与西方发达国家相比, 我国的医疗体制有其独特的 特点, 在不孕不育诊治的相关政策上与西方国家不同的 是, 在我国医疗保障制度暂不涵盖该领域, 接受辅助生 殖技术的全部治疗费用均由患者承担 [14] 高昂的治疗 费用造成这项技术不能充分运用到中低等收入的不孕夫妇中 因此, 如何更加合理的分配卫生资源, 节约成本, 提高效益是医患双方共同关注的问题 本研究所使用的成本 - 效果分析法是卫生经济评价中最常用的评价方案, 其指导思想是从消耗一定的卫生资源中获得最大卫生服务效果, 从成本和效果两方面对备选方案进行评价 本研究结果显示, 长方案组的平均每周期药费显著高于拮抗剂方案组, 但两组的 Gn 使用总量无显著差异, 这种成本的增加可能与长方案组需应用降调节药物特别是短效降调节药物相关, 也因此造成其总费用高于拮抗剂方案组 但当考虑效果后, 长方案组每获得一枚卵子 每获得一枚优质胚胎 每获得一例临床妊娠的费用均低于拮抗剂方案组, 因此长方案在获卵 获得优良胚胎以及获得临床妊娠上均具有较好的经济优势 此外, 目前国内外对于不孕症的经济负担分析中通常很少纳 [15] 入如交通费或误工费等费用, 主要由于这部分费用常难于获得准确数据, 特别在我国医疗资源分布不均的医疗环境下, 患者常选择综合实力雄厚的医院就诊, 需要跨市 跨省接受治疗, 用于交通的费用目前尚无统一计算标准, 本研究暂不计算 为体现两种方案复诊次数差异所带来的影响, 研究中以本市平均工资为标准计算误工费, 旨在从误工费反应复诊次数所带来的成本消耗对方案选择的影响 除此之外, 对于难以准确衡量的无形成本 ( 如因为疾病给患者家庭及本人带来的痛苦等 ), 本研究暂不纳入, 但在实际工作中也应酌情考虑这些因素

5 J South Med Univ, 2014, 34(4): 影响重复周期 IVF/ICSI 结局的因素有很多, 临床医生在选择助孕方案时不但要结合上周期情况及患者自身情况, 还应选择成本小且能获得良好临床结局的方案 本研究中长方案具有不低于拮抗剂方案临床妊娠率 活产率, 且取消移植率和多胎妊娠率均较低, 对卫生资源的消耗少于拮抗剂组, 更加有利于合理分配卫生资源, 因此, 我们推荐接受重复周期 IVF/ICSI 助孕治疗的患者, 即使卵巢储备稍减退, 仍可采用长方案 参考文献 : [1] Lloyd A, Kennedy R, Hutchinson J, et al. Economic evaluation of highly purified menotropin compared with recombinant folliclestimulating hormone in assisted reproduction[j]. Fertil Steril, 2003, 80(5): [2] Al-Inany HG, Abous-Setta AM, Aboulghar M, et al. HMG versus rfsh for ovulation induction in developing countries:a costeffectiveness analysis based on results of s recent meta-analysis[j]. Reprod Biomed Online, 2006, 12(2): [3] Andersen AN, Gianaroli L, Felberbaum R, et al. Assisted reproductive technology in Europe, Results generated from European registers by ESHRE[J]. Hum Reprod, 2005, 20(5): [4] Margalioth EJ, Ben-Chetrit A, Gal M, et al. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET[J]. Hum Reprod, 2006, 21(12): [5]Santerre RE, Neun SP. 卫生经济学 [M]. 程晓明译. 北京 : 北京大学医学出版社, 2006: [6] 李秋华, 全松, 陈雷宁, 等. 160 例重复体外受精 - 胚胎移植周期临床结局分析 [J]. 南方医科大学学报, 2010, 30(2): [7] Cavagna M, Paes de Almeida Ferreira Braga D, Biaggioni Lopes F, et al. The effect of GnRH analogues for pituitary suppression on ovarian response in repeated ovarian stimulation cycles[j]. Arch Med Sci, 2011, 7(3): [8] 魏晗, 李尚为, 曾珣, 等. 三种控制性超促排卵方案在高龄妇女体外受精 - 胚胎移植中的疗效分析 [J]. 华西医学, 2012, 27(12): [9] Luna M, Vela G, Mcdonald CA, et al. Results with GnRH antagonist protocols are equivalent to GnRH agonist protocols in comparable patient populations[j]. J Reprod Med, 2012, 57(3/4): [10]Orvieto R, Nahum R, Meltzer S, et al. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: the role of elevated peak serum progesterone levels[j]. Gynecol Endocrinol, 2013, 29(9): [11]Ruan HC, Zhu XM, Luo Q, et al. Ovarian stimulation withgnrh agonist,but not GnRH antagonist, partially restores the expression of endometrial integrin 3 and leukaemiainhibitory factor and improves uterine receptivity in mice[j]. Hum Reprod, 2006, 21(10): [12]Rackow BW, Kliman HJ, Taylor HS. GnRH antagonists May affect endometrial receptivity[j]. Fertil Steril, 2008, 89(5): [13]Papanikolaou EG, Pados G, Grimbizis G, et al. GnRH-agonist versus GnRH-antagonist IVF cycles: is the reproductive outcome affected by the incidence of progesterone elevation on the day of HCG triggering? A randomized prospective study[j]. Hum Reprod, 2012, 27(6): [14] 郑晓瑛, 邱月. 中国不孕症疾病经济负担分析 [J]. 中国公共卫生, 2012, 28(3): [15]Collins J. An international survey of the health economics of IVF and ICSI[J]. Hum Reprod Update, 2002, 8(3): ( 编辑 : 吴锦雅 )