1826 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 5 月第 8 卷第 10 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 15,2014,Vol.8,No.10 was no significantly difference (P>0.05). The

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中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 5 月第 8 卷第 10 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 15,2014,Vol.8,No.10 1825 多囊卵巢综合征患者 GnRH 拮抗剂促排卵方案的选择 : 用或不用口服避孕药预治疗?

1 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 5 月第 8 卷第 10 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 15,2014,Vol.8,No 多囊卵巢综合征患者 GnRH 拮抗剂促排卵方案的选择 : 用或不用口服避孕药预治疗? 临床论著杨硕陈新娜李蓉王海燕王颖李红真摘要目的通过对比是否进行口服避孕药预治疗的患者的临床结局, 探索在多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者拮抗剂促排卵方案采用口服避孕药预治疗的利弊方法前瞻性队列分析 2011 年 6 月至 12 月在北京大学第三医院妇产科生殖医学中心采取 GnRH 拮抗剂固定方案进行控制性促排卵及 IVF/ICSI 助孕的 PCOS 患者的临床资料 (n=239), 按进入周期前是否口服避孕药进行预治疗分为两组 [ 未口服 OCP 组 (NOCP), n=116; 口服 OCP 组 (OCP), n=123] 对患者的一般资料及临床结局进行比较结果两组患者年龄不孕年限及基础 FSH E2 及 T 水平均无统计学差异 (P >0.05) NOCP 组患者体重指数 (BMI) 及基础 LH 均显著低于 OCP 组 [BMI(22.7±3.5)kg/m 2 vs. (23.7±3.7)kg/m 2 ;LH(5.9±4.3)IU/L vs.(8.4±5.5)iu/l,p<0.05], 而进周期当月月经第 2 天 ( 即启动 Gn 前 ) 的血 LH 水平两组比较无统计学意义 (P>0.05) 两组 Gn 天数及 Gn 用量均无统计学差异 [Gn 天数 (11±1.6)d vs.(10±1.6)d;gn 用量 (1 474±423)IU vs.(1 517±462)IU, P>0.05] NOCP 组患者获卵数优质胚胎数均显著高于 OCP( 获卵数 20±10 vs. 16±8; 可移植胚胎数 10±6 vs. 8±5; 优质胚胎数 9±6 vs. 7±5) NOCP 组患者临床妊娠率胚胎种植率及持续妊娠率均显著高于 OCP 组 [ 临床妊娠率 50.5%(46/91)vs. 33.3%(36/108); 胚胎种植率 29.6%(59/199) vs. 19.6%(44/225); 持续妊娠率 49.5%(45/91)vs. 27.8%(30/108),P<0.05] 在对相关因素进行多元回归分析后, 发现影响妊娠率的因素为口服避孕药及患者年龄两组患者中重度 OHSS 发生率无统计学差异,OCP 组全胚冻存取消移植率 ( 为预防 OHSS) 显著低于 NOCP 组 [11.4%(14/123) vs. 21.6%(25/116),P<0.05] 结论口服避孕药的预治疗可能对 PCOS 患者拮抗剂方案的临床结局有负面影响关键词排卵诱导 ; 避孕药, 口服 ; 多囊卵巢综合征 ; 促性腺素释放激素拮抗剂 The decision for GnRH antagonist protocol in PCOS patients: with or without oral contraceptive pill pretreatment Yang Shuo, Chen Xinna, Li Rong, Wang Haiyan, Wang Ying, Li Hongzhen. Department of Obstetrics and Gynecology, Reproductive Medical Centre, Peking University Third Hospital, Beijing , China Corresponding author: Chen Xinna, xinnachen70@hotmail.com Abstract Objective To assess the impact of oral contraceptive pill (OCP) pretreatment in controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization (IVF) using gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonist among polycystic ovarian syndrome (PCOS) patients. Methods This is a predictive cohort study. There were 239 infertile patients with PCOS accepted IVF/ICSI treatment with GnRH antagonist fixed protocol. The patients were divided into two groups depending on using OCP pretreatment or not (without OCP pretreatment, NOCP group, n=116; OCP pretreatment, OCP group, n=123). To compare the general characteristics and clinical outcomes of the two groups. Results There were no significantly difference between the two groups refer to age, infertility time, and basal FSH, E2, T(P> 0.05). The BMI and basal LH were significantly lower in NOCP group[bmi (22.7±3.5)kg/m 2 vs. (23.7±3.7)kg/m 2 ; LH (5.9±4.3)IU/L vs. (8.4±5.5)IU/L, P<0.05], but the LH before using gonadotropin DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 北京大学第三医院妇产科生殖医学中心通讯作者 : 陈新娜, xinnachen70@hotmail.com

2 1826 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 5 月第 8 卷第 10 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 15,2014,Vol.8,No.10 was no significantly difference (P>0.05). The duration and dose of gonadotropin were no significantly difference, duration of Gn (11±1.6)d vs. (10±1.6)d; Gn dose (1 474±423)IU vs. (1 517±462)IU, P> The number of oocyte retrieved and good quality embryo were significantly higher in NOCP group (oocyte retrieved 20±10 vs. 16±8; good quality embryo 9±6 vs. 7±5, P<0.05). The clinical pregnancy rate, embryo implantation rate and ongoing pregnancy rate were significantly higher in NOCP group, clinical pregnancy rate 50.5%(46/91) vs. 33.3%(36/108); embryo implantation rate 29.6% (59/199) vs. 19.6% (44/225); ongoing pregnancy rate 49.5%(45/91) vs. 27.8% (30/108), P<0.05. The Regression analysis showed that accepted OCP pretreatment and the patients age could affect the clinical outcome. The incidence of moderate/severe OHSS was no significant difference between the two groups, the incidence of cancelled embryo transfer (for preventing OHSS) was significantly lower in OCP group [11.4%(14/123) vs. 21.6%(25/116), P<0.05]. Conclusion Pretreatment with OCP in PCOS patients might have negative effect for clinical outcomes. Key words Ovulation induction; Contraceptives, oral; Polycystic ovary syndrome; GnRH antagonist 多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome, PCOS) 是育龄女性最常见的生殖内分泌疾病, 发病率 10%~15% [1] PCOS 也是导致无排卵性不孕的最常见原因接受 IVF/ICSI 助孕进行控制性促排卵 (controlled ovarian Stimulation,COS) 的 PCOS 患者, 是卵巢过度刺激综合征 (ovarian hyperstimulation syndrome,ohss) 的高危人群随着 GnRH 拮抗剂的广泛应用, 越来越多的研究表明, 与传统 GnRH 激动剂长方案相比, 拮抗剂方案可降低 PCOS 患者发生中重度 OHSS 的风险而且注射 Gn 的总量及时间均较少, 使 PCOS 患者 IVF/ICSI 治疗更安全方便, 同时亦得到了满意的临床结局 [2] 由于 PCOS 患者月经周期不规律, 经常表现为月经稀发或闭经, 进入周期前常采用口服避孕药 (oral contraceptive pill,ocp) 调整周期, 有利于医生和患者有计划地安排启动 Gn 的时间最近的荟萃分析表明, 在行 GnRH 拮抗剂 /rfsh( 重组 FSH) 促排卵的卵巢功能正常或低反应的患者中口服避孕药的预治疗对治疗结局 ( 持续妊娠率 ) 有不利影响 [3-4], 但目前尚无有关 PCOS( 卵巢高反应 ) 患者的此方面数据及结论本研究采用前瞻性队列研究方法, 通过对是否口服避孕药预治疗的接受拮抗剂方案进行 IVF 的 PCOS 患者的临床结局的比较, 探讨口服避孕药预治疗对 PCOS 患者的利弊, 以期对临床工作有所帮助和指导资料与方法一资料来源自 2011 年 6 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日于北京大学第三医院生殖中心采用 GnRH 拮抗剂固定方案进行 IVF/ICSI 助孕的 PCOS 患者为观察对象按进入促排卵周期前是否应用口服避孕药 (oral contraceptive pill,ocp) 撤退出血分为未口服 OCP 组 (NOCP 组 ), 口服 OCP 组 (OCP 组 ) 纳入标准 :(1) 依据 2003 年鹿特丹标准诊断 PCOS;(2) 年龄小于 38 岁 ;(3) 采用 GnRH 拮抗剂固定方案进行 IVF/ICSI 助孕排除标准 :(1) 有明确影响胚胎着床的其他因素, 如输卵管积水子宫畸形及宫腔粘连史等 ;(2) 染色体异常需行胚胎植入前遗传学诊断 (preimplantation gene diagnosis,pgd) 患者共 239 例患者入组, 其中 NOCP 组 116 例患者 (116 周期, 其中 14 例患者进入周期前口服孕激素 ), OCP 组 123 例患者 (123 周期 ) 二方法拮抗剂固定方案 : 自然月经或孕激素撤退出血 ( 口服孕激素制剂共 10 d) 第 2 天或口服短效避孕药 ( 每天一次, 共 21 d) 后出血第 2 天通过阴道 B 超及血清促卵泡生长激素 (follicle stimulating hormone, FSH ) 促黄体生成素(luteinizing hormone,lh) 雌二醇(estradiol,E2) 孕激素 (progesterone,p) 检查以评估卵巢基础状态, 并于月经 / 撤退出血第 2 天开始应用 Gn 促排卵,100~ 350 U/d,Gn 包括重组 FSH( 瑞士,Merck Serono, 注射用重组人促卵泡激素 ; 或荷兰,Organon, 重组促卵泡素 β 注射液 ) HMG( 中国, 丽珠制药, 人绝经期促性腺激素 ) 在 Gn 应用 4~5 d 后阴道 B 超监测卵泡生长情况, 并检测血清 LH E2 P 水平, 根据卵泡生长情况及血激素水平调整 Gn 用量月经第 6~7 天 (Gn 应用第 5~6 天 ) 行阴道 B 超

3 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 5 月第 8 卷第 10 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 15,2014,Vol.8,No 检查, 并开始应用拮抗剂 ( 瑞士,Merck Serono, 注射用醋酸西曲瑞克 ), 当 3 个卵泡达到或超过 17 mm 时, 当晚皮下注射 hcg 250 μg( 瑞士,Merck Serono, 重组人绒毛膜促性腺激素 ) 拮抗剂注射至 hcg 注射日 ( 包括 hcg 注射日 ) rhcg 注射后 36~38 h 行经阴道 B 超引导下取卵术黄体支持方案为自取卵日起予注射黄体酮 60 mg/d( 中国, 丽珠制药, 注射用黄体酮 ) 或黄体酮凝胶 90 mg/d( 瑞士,Merck Serono,Crinone 8% vag gel) 取卵术后 3 d 或 5 d, 行胚胎移植术评价指标 : 胚胎移植术后 14 d 及 21 d 分别进行血 hcg 检查, 妊娠者移植术后 28~30 d 行阴道 B 超检查, 可探及宫内妊娠囊或临床明确诊断宫外孕者为临床妊娠, 宫内孕活胎持续至孕 10 周者为持续妊娠可利用胚胎为受精第 3 天胚胎卵裂球数 4~ 8 个, 分级为 2 级及以上的胚胎, 优质胚胎为胚胎卵裂球数 6~8 个, 分级为 2 级及以上的胚胎三统计学分析采用 SPSS 13.0 软件进行统计学分析计量资料表示为均数 ± 标准差 ( x ± s ), 采用 t 检验进行组间比较计数资料采用率表示, 采用 χ 2 检验进行组间比较相关性分析采用 Logistic 回归分析结果一两组患者一般资料比较两组患者年龄不孕时间不孕类型基础血清 FSH 及睾酮 (Testerone,T) 水平分别比较, 差异均无统计学意义 NOCP 组体质量指数 (BMI) 基础血清 LH 水平均显著低于 OCP 组 (P<0.05), 见表 1 两组进周期当月月经第 2 天血清 LH 水平无统计学差异, 见表 2 二两组患者治疗及妊娠结局比较两组患者促超排卵用药卵子及胚胎发育情况比较 : 两组患者 Gn 应用时间 Gn 总用量 ( 包括 FSH 及 HMG) 均无统计学差异 NOCP 组获卵数显著高于 OCP 组 (P=0.001), 两组第二次减数分裂中期 (MII) 卵母细胞数比例采取 ICSI 受精方式比例胚胎 2PN 率无统计学差异 (P>0.05) 但 NOCP 组可移植胚胎数及优质胚胎数均高于 OCP 组 (P<0.05), 见表 2 两组患者取消移植 ( 全胚冻存 ) 情况比较 :OCP 组预防 OHSS 取消移植发生率为 11.4%(14/123), 显著低于 NOCP 组 [21.6%(25/116),P=0.037], 见表 2 组别治疗周期 ( 个 ) 表 1 两组患者一般情况及血清生殖激素水平比较年龄 ( 岁, x ± s ) BMI (kg/m 2, x ± s ) 不孕年限 ( 年, x ± s ) 原发不孕 [ 例 (%)] 基础 FSH (U/L, x ± s ) NOCP 组 ±4 22.7±3.5 4±3 70(60.3) 5.5±1.5 OCP 组 ±4 23.7±3.7 4±3 80(65) 5.9±1.7 P 值基础 LH 基础 T 月经第 2 天 FSH 月经第 2 天 LH 月经第 2 天 E2 hcg 日 E2 组别 (U/L, x ± s ) (nmol/l, x ± s ) (U/L, x ± s ) (U/L, x ± s ) (pmol/l, x ± s ) (pmol/l, x ± s ) NOCP 组 5.9± ± ± ± ± ±7834 OCP 组 8.4± ± ± ± ± ±8367 P 值表 2 两组患者促超排卵用药取卵及胚胎发育情况比较 Gn 天数 Gn 用量获卵数优质胚胎数预防 OHSS 未移植组别例数 (d, x ± s ) (IU, x ± s ) ( 个, x ± s ) ( 个, x ± s ) [ 例,(%)] NOCP 组 ± ±423 20±10 9±6 25(21.6) OCP 组 ± ±462 16±8 7±5 14(11.4) P 值组别例数 ICSI 率 [ 例,(%)] MII 卵数 ( 个, x ± s ) MII[ 个,(%)] 2PN[ 个,(%)] NOCP 组 (37.1) 15±7 65(379.9) 1 346(58) OCP 组 (38.2) 13±8 59(283.4) 1 191(60.3) P 值

4 1828 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 5 月第 8 卷第 10 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 15,2014,Vol.8,No.10 表 3 两组患者临床结局比较组别例数移植胚胎 ( 个, x ± s ) 临床妊娠 [ 例,(%)] 种植 [ 例,(%)] 中重度 OHSS[ 例,(%)] NOCP 组 ±0.5 46(50.5) 59(29.6) 6(5.2) OCP 组 ±0.4 36(33.3) 44(19.6) 5(4.1) P 值组别例数流产 [ 例,(%)] 异位妊娠 [ 例,(%)] 持续妊娠 [ 例,(%)] 活产 [ 例,(%)] NOCP 组 91 1(1.1) 0(0) 45(49.5) 40(44.0) OCP 组 108 3(2.8) 3(2.8) 30(27.8) 24(22.2) P 值两组患者临床结局比较 : 两组患者移植胚胎数无统计学差异,NOCP 组临床妊娠率胚胎种植率及持续妊娠率均显著高于 OCP 组 ( P<0.05),NOCP 组患者活产率显著高于 OCP 组对上述因素进行多因素回归分析后, 显示可能影响妊娠率的因素为口服避孕药 (P=0.013,OR 值为 2.537) 及患者年龄 (P=0.023,OR 值为 1.120), 而 BMI 及基础 LH 水平对妊娠率没有影响 (P>0.05) NOCP 组中重度 OHSS 发生率为 5.2%(6/116),OCP 组 4.1% (5/123), 两组比较差异无统计学意义 (P=0.764), 见表 3 讨本文为前瞻性队列研究, 通过对是否接受口服避孕药进行预治疗的 PCOS 患者在接受 GnRH 拮抗剂固定方案进行 IVF/ICSI 的临床结局的比较, 发现未用口服避孕药组 (NOCP 组 ) 患者获卵数及可利用胚胎数优质胚胎数均显著高于 OCP 组, 而且 NOCP 组临床妊娠率胚胎种植率及持续妊娠率活产率均显著高于 OCP 组, 从而说明口服避孕药对应用拮抗剂方案的 PCOS 患者的临床结局有不利影响, 与 2010 年发表的对同样情况下的卵巢功能正常和低反应的患者的 Meta 分析结果一致 [3-4] 由此推测, 口服避孕药对应用拮抗剂方案的所有患者可能均有负面影响口服避孕药预治疗影响拮抗剂方案的临床结局的机制目前并不清楚, 理论上推测是由于口服短效避孕药中的孕激素影响了子宫内膜容受性, 而且服用 OCP 后, 内源性 LH 水平较低, 可能影响卵母细胞质量及子宫内膜容受性 Meta [3-4] 分析中还发现 OCP 预治疗者 Gn 的用量更多, Gn 应用时间更长, 但本研究并未出现此结果, 可能与 PCOS 患者本身所需总量就很低有关, 所以两组相比无统计学差异论本研究 PCOS 患者均采用 GnRH 拮抗剂固定方案, 在 Gn 的选择上并非局限于重组 FSH, 而是或多或少添加了 hmg 或重组 LH Meta 分析作者引用的文献的研究中 Gn 均全部应用重组 FSH, 无 LH, 作者提出是否促排卵中添加 LH 或 hmg 可改善 OCP 带来的不利影响还不清楚而通过本研究的观察发现这并没有改善 OCP 组患者的临床结局, 说明 OCP 带来的负面影响可能并不能简单地通过添加 LH 来弥补本研究中,OCP 组 BMI 水平及基础 LH 水平稍高于 NOCP 组, 但基础 T 水平两组并无显著差异, 且在经过服用 OCP 预治疗后, 月经第 2 天 LH 水平均无统计学差异, 反映了 OCP 组患者 PCOS 的内分泌异常 (LH 升高 ) 虽稍严重, 但经 OCP 预治疗后已纠正, 两组促排卵前的 LH 水平一致 OCP 组预防 OHSS 周期取消率显著低于 NOCP 组, 说明 OCP 不仅能调整周期改善基础激素水平, 而且能在拮抗剂方案中减少 OHSS 的风险但这些优点并不能改善其妊娠结局, 反而有明显的不利影响, 更说明这种负面影响主要来源于应用 OCP, 而非稍严重 PCOS 本身另外, 多因素回归分析结果亦显示, 口服避孕药及年龄是影响妊娠结局的重要因素, 而两组间基线不一致的 BMI 和基础 LH 水平对结局并无影响, 进一步说明口服避孕药的预治疗对 PCOS 患者的拮抗剂方案有不利影响当然还需进行更多样本的随机对照研究才能有更充足的证据证明 OCP 对 PCOS 患者拮抗剂方案的利弊本研究中未用 OCP 组 OHSS 风险稍高, 但通过全胚冻存取消新鲜移植后两组中重度 OHSS 发生率均较低且两组无统计学差异, 可见无论是否采用 OCP 预治疗,GnRH 拮抗剂方案对于 PCOS 患者都是较安全的治疗方案欧美国家的生殖中心在拮抗剂方案时应用

5 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 5 月第 8 卷第 10 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 15,2014,Vol.8,No OCP 预治疗是为了调整周期避开周末取卵, 因目前的共识是 OCP 预治疗降低持续妊娠率, 所以各中心都已不采用此方案, 而是寻求其他措施尽量避开周末取卵 [5] [6] 最近的随机对照研究显示雌激素的预治疗可调整启动 Gn 的时间避开周末取卵而不降低妊娠率在国内虽不存在需避开周末取卵的这个问题, 但对于闭经的 PCOS 患者, 不用激素类的药物调整周期就无法启动 Gn, 而雌激素的预治疗是不能帮助 PCOS 患者调整周期的孕激素撤退出血后启动 Gn 是对 PCOS 患者的一个常用的预治疗, [4] 而且现有的研究发现孕激素预治疗对拮抗剂方案没有影响, 本文 NOCP 组亦包括了一部分利用孕激素撤退出血而启动周期的患者还需更多的研究进一步证实另外, 因为 OCP 确实对 PCOS 患者有调整周期降低 LH 和雄激素水平减少 OHSS 风险等优点, 所以对部分 PCOS 患者 ( 闭经 ) 仍应该用 OCP 预治疗, 但为避免 OCP 中孕激素的负面影响, 是否可在 OCP 停药时间更长后 ( 大于 6 d) 再起始 Gn 来减少负面影响呢? 有待进一步研究综上所述,OCP 预治疗对采用 GnRH 拮抗剂方案的 PCOS 患者的治疗结局有不利影响应根据 PCOS 患者的情况个体化治疗月经周期正常或稀发的 PCOS 患者, 可等待自然月经周期 ; 对于闭经的患者, 目前的研究还不能提供临床指导, 可考虑采用孕激素撤退出血, 但是否孕激素撤退出血比 OCP 预治疗能获得更佳的临床结局以及激素类药物预治疗的时间的长度是否对临床结局有影响等尚无定论所以, 需要进一步的研究来确定可靠而有效的性激素预治疗来规划 PCOS 患者的拮抗剂周期, 在发挥拮抗剂方案的优势之外又不影响成功率参考文献 [1] Polson DW, Adams J, Wadsworth J, et al. Polycysticovaries a common finding in normal women[j]. Lancet, 1998, 1(8590): [2] Pundir J, Sunkara SK, El-Toukhy T, et al. Meta-analysis of GnRH antagonist protocols: dothey reduce the risk of OHSS in PCOS? [J]. Reproductive BioMedicine Online, 2012, 24(1): [3] Griesinger G, Kolibianakis EM, VenetisC, et al. Oralcontraceptive pretreatmentsignificantly reduces ongoing pregnancylikelihood ingonadotropin-releasinghormone antagonist cycles: an updatedmetaanalysis[j]. Fertil Steril, 2010, 94(6): [4] Smulders B, van Oirschot SM, Farquhar C, et al. Oralcontraceptivepill, progestogen or estrogen pre-treatment for ovarian stimulationprotocols for women undergoing assisted reproductive techniques[j]. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 20(1): CD [5] Bosch E. Can we skip weekends in GnRH antagonist cycleswithout compromising the final outcome? [J]. Fertil Steril, 2012, 97(6): [6] Blockeel C, Engels S, De Vos M, et al. Oestradiol valeratepretreatment in GnRH-antagonistcycles: a randomizedcontrolled trial[j]. Reproductive BioMedicine Online, 2012, 24: ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 戚红丹 ) 杨硕, 陈新娜, 李蓉, 等. 多囊卵巢综合征患者 GnRH 拮抗剂促排卵方案的选择 : 用或不用口服避孕药预治疗?[J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2014,8(10):

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97017626 O O 2 3 4 5 22 22 23 25 35 38 39 45 46 1 intrauterine insemination IUI 202 IUI a 24 IUI b 24 IUI c hcg 36 IUI d hcg 24 48 IUI 202 262 30 2 1 27 1 14.9% 11.5% a 122 151 13.9%, 11.3% b 42 46 2.38%,