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1 636 Journal of Ningxia Medical University 第 39 卷 6 期 2017 年 6 月 文章编号 : (2017) 论著 序贯药物组合方案在防治中 / 重度卵巢过度刺激综合征中的作用 宋梦玲, 徐仙, 王飞苗, 李彩艳, 李永丽, 胡蓉, 赵君利, 哈灵侠, 马小红, 陈琰, 马丽丽 ( 宁夏医科大学总医院生殖医学中心 / 生育力保持教育部重点实验室 / 宁夏回族自治区 生殖与遗传重点实验室, 银川 ) 摘要 : 目的探讨二甲双胍 醋酸泼尼松片 阿司匹林 溴隐亭 来曲唑在预防及治疗体外受精 / 卵胞浆内单精子注射 - 胚胎移植 (IVF/ICSI-ET) 产生的卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 中的作用 方法回顾性分析 2013 年 4 月 年 3 月在宁夏医科大学总医院生殖医学中心接受 IVF/ICSI-ET 长方案促排卵中有发生 OHSS 倾向的不孕症患者 772 个周期, 其中 485 个周期行鲜胚移植,287 个周期行全胚冻存 ; 移植周期中有 280 例在采卵日给予二甲双胍及醋酸泼尼松片联合万汶 / 万衡等预防 OHSS 发生, 作为移植观察组,205 例仅给予万汶 / 万衡等预防 OHSS 发生, 作为移植对照组 ; 全胚冻存组中 175 例在采卵日给予二甲双胍 醋酸泼尼松片 阿司匹林 溴隐亭 来曲唑联合万汶 / 万衡等预防 OHSS 发生, 作为冷冻观察组,112 例仅给予万汶 / 万衡等预防 OHSS 发生, 作为冷冻对照组, 分别分析观察组和对照组的临床疗效 结果移植观察组中 / 重度 OHSS 的发生率低于移植对照组 (5.36% vs 12.68%,P<0.01); 移植观察组早期流产率低于移植对照组 (7.91% vs 14.00%,P<0.01), 两组在生化妊娠率和临床妊娠率方面差异无统计学意义 (P>0.05); 冷冻观察组中 / 重度 OHSS 发生率低于冷冻对照组 (1.71% vs 4.46%,P<0.01) 结论二甲双胍 醋酸泼尼松片 阿司匹林 溴隐亭 来曲唑在预防及治疗 OHSS 发生中具有较为明确的疗效, 应用二甲双胍及醋酸泼尼松片亦可降低早期流产率, 且不影响临床妊娠率 关键词 : 卵巢过度刺激综合征 ; 二甲双胍 ; 醋酸泼尼松片 ; 阿司匹林 ; 溴隐亭 ; 来曲唑中图分类号 :R711 文献标识码 :A DOI: /j.cnki.issn 随着人类辅助生殖技术的迅速发展, 为绝大多数不孕症患者及家庭带来希望, 与此同时, 也带来了一定的风险 卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 是在促排卵过程中出现的一种医源性疾病, 是辅助生殖技术最常见且最具潜在危险的并发症, 严重时有生命危险, 偶有死亡病例报道 据 [1] 报道, 轻 中 重度 OHSS 的发生率分别为 20%~ 23% 3%~6% 0.1%~2% 轻度 OHSS 在控制性超促排卵 (COH) 中的发生率接近 30% 或更多, 妊娠尤其多胎妊娠, 可加重病情, 妊娠患者的发病率是非妊娠患者的 4 倍 随着辅助生育技术的广泛开展和 COH 药物使用的增加,OHSS 的发生率明显增加 其发病机制尚不完全明确, 临床上也缺乏安全有效的防治措施 本研究对 772 例有 OHSS 倾向患者的临床资料进行回顾性分析, 旨 收稿日期 : 基金项目 : 宁夏医科大学科研基金 (XQ201323) 作者简介 : 宋梦玲, 女, 硕士, 副主任医师, 从事生殖内分泌及辅助生殖技术工作 在寻求更为安全有效的预防措施 1 资料与方法 1.1 研究对象及分组选择 2013 年 4 月 年 3 月在宁夏医科大学总医院生殖医学中心接受体外受精 / 卵胞浆内单精子注射 - 胚胎移植 (IVF/ICSI-ET) 长方案促排卵中发生 OHSS 倾向的不孕症患者 772 个周期, 其中 485 个周期行鲜胚移植,287 个周期行全胚冻存 ; 移植周期中 280 例在采卵 (OPU) 日给予二甲双胍及醋酸泼尼松片联合万汶 / 万衡等预防 OHSS 发生, 作为移植观察组,205 例仅给予万汶 / 万衡等预防 OHSS 发生, 作为移植对照组 ; 全胚冻存组中 175 例在 OPU 日给予二甲双胍 醋酸泼尼松片 阿司匹林 来曲唑 溴隐亭联合万汶 / 万衡等预防 OHSS 发生, 作为冷冻观察组,112 例仅给予万汶 / 万衡等预防 OHSS 发生, 作为冷冻对照组, 分别分析观察组和对照组的临床疗效 本研究已获得宁夏医科大学总医院生殖医学伦理委员会审议批准, 所有研究对象均签署知情

2 6 期宋梦玲, 等. 序贯药物组合方案在防治中 / 重度卵巢过度刺激综合征中的作用 637 同意书 1.2 研究方法 纳入标准年龄 <35 岁 ;BMI 25kg m -2 ; 基础促卵泡生成激素 (FSH) 5~10mIU ml -1 黄体生成激素 (LH) 5~10mIU ml -1 ; 基础雌二醇 (E 2 )< 80pg ml -1 ; 双侧卵巢大小正常 平均每侧基础窦卵泡 ( 直径为 2~8mm) 数目 5 个 ; 既往促排卵中卵巢为正常反应或高反应 长方案超排卵方案月经周期规律者于黄体中期即排卵后 7d, 多囊卵巢综合征 (PCOS) 者于妈富隆或达因 -35 口服第 17 天, 根据患者年龄 体重指数 既往卵巢反应性, 开始给予长效达菲林降调, 剂量选择 1/5 量 (0.735mg)~1/2 量 (1.875mg) 垂体降调节后 14~21d 测血清中 FSH LH E 2 + 血清中 hcg 值 + 经阴道 B 超, 排除妊娠并达降调标准给予促性腺激素 (Gn) 促排卵 Gn 选择重组促卵泡素 (rfsh, 果纳芬,75 IU/ 支, 瑞士雪兰诺公司 ) 或尿促卵泡素 (ufsh, 丽申宝,75 IU/ 支, 中国丽珠医药公司 )112.5~225 IU d -1 启动 根据卵泡生长情况加减 Gn 量, 当直径 16 mm 的卵泡占主导卵泡, 最大卵泡直径在 20~21mm 时停用 Gn, 根据卵泡数 雌激素水平当晚给予艾泽 250μg 或绒毛膜促性腺激素 (hcg)5000~8000iu 或达菲林 0.2mg,35~36h 行阴道 B 超引导下采卵术 (OPU),OPU 后 3~5d 行胚胎移植 (ET) 术 黄体支持采用肌注黄体酮注射液 60mg d -1 或阴置 9% 雪诺同 90mg d -1, 均不予 hcg 黄体支持 妊娠判断移植组于胚胎移植后第 14 天测血 hcg, 若血 hcg>25miu ml -1 为生化妊娠, 继续黄体支持, 于移植后 5 周行 B 超检查, 有孕囊及原始心管搏动为临床妊娠 [2] OHSS 分度 (1) 轻度 : 轻度腹胀, 卵巢平均径线 <8mm, 无腹水 ( 或 B 超下仅少量液性暗区限于宫旁 ), 无生化指标异常 ;(2) 中度 : 消化道症状明显 ( 腹胀, 恶心, 呕吐 ),B 超下腹水 ( 子宫周围液性暗区 ), 卵巢平均径线 8~12mm, 无生化指标异常 ;(3) 重度 : 临床腹水或出现胸腔积液, 尿量明显减少 (<600mL/24h), 卵巢平均径线 12mm, 临床症状伴血液指标异常 (HCT>45%, 肝肾功能异常, 凝血异常 );(4) 极重度 : 血栓形成, 急性呼吸窘迫综合征, 循环功能障碍 [2] 全胚冻存判断标准 (1)hCG 日血清 E pg ml -1 ;(2) 获卵数 20 枚 ;(3)ET 日腹胀,B 超提示子宫旁出现盆腔积液, 卵巢平均径线 70mm,HCT>43% 凡存在以上任何一项指 标行全胚冻存, 择期冻融胚胎移植术 序贯药物组合方案防治 OHSS 发生 hcg 日或 OPU 日有 OHSS 倾向者给予二甲双胍 0.5g, bid, 醋酸泼尼松片 5mg,bid, 并联合万汶 / 万衡 500~1000mL d -1 静滴预防 OHSS 发生,OPU 日或其后 3~5d 符合全胚冻存标准行全胚胎冻存, 同时加用阿司匹林 25mg,bid; 溴隐亭 2.5mg,qd, 肛塞 ; 来曲唑 2.5mg,bid, 直至患者症状体征明显缓解 对于中 / 重度 OHSS 患者行 B 超 血常规 凝血全套 +D- 二聚体和生化全套, 根据检查结果给予相应处理, 必要时住院治疗 我中心 OHSS 倾向判断标准为 :(1)hCG 日血清 E pg ml -1 ; (2)hCG 日或 OPU 日患者即出现轻度腹胀且卵巢增大, 一侧卵巢平均径线 60mm;(3)hCG 日或 OPU 日患者出现轻度腹胀,B 超提示子宫旁出现盆腔积液 ;(4) 获卵数 15 枚 出现上述情况之一者被评估为有 OHSS 倾向 观察指标移植组的生化妊娠率 临床妊娠率 早期流产率 中 / 重度 OHSS 发生率, 冻胚组的中 / 重度 OHSS 发生率 1.3 统计学方法所有数据采用 SPSS 20.0 统计软件进行处理, 计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 两组间比较采用 t 检验, 计数资料用率表示, 采用 χ 2 检验,P 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 移植组临床资料比较移植观察组和移植对照组在年龄 不孕年限 BMI 基础促卵泡生成素(bFSH) 抗苗勒管激素 (AMH) 窦卵泡数(AFC) Gn 量 hcg 日 14mm 卵泡数 hcg 量 获卵数 可移植胚胎数 移植胚胎数等差异均无统计学意义 (P>0.05); 移植观察组中 / 重度 OHSS 的发生率低于移植对照组 (5.36% vs 12.68%,P<0.01), 早期流产率低于移植对照组 (7.91% vs 14.00%,P<0.01); 两组在生化妊娠率和临床妊娠率方面差异均无统计学意义 (P>0.05) 见表 冷冻组病例临床资料比较冷冻观察组和冷冻对照组在年龄 不孕年限 BMI bfsh AMH AFC Gn 量 hcg 日 14mm 卵泡数 hcg 量 获卵数 可移植胚胎数等差异均无统计学意义 (P>0.05); 冷冻观察组中 / 重度 OHSS 的发生率低于冷冻对照组 (1.71% vs 4.46%, P<0.01) 见表 2

3 卷 表 1 移植组临床资料比较 (x±s) 指标 移植观察组 移植对照组 t/χ 2 值 P 值 n 年龄 / 岁 28.33± ± >0.05 不孕年限 / 年 4.42± ± >0.05 BMI/(kg m -2 ) 22.24± ± >0.05 bfsh/(miu ml -1 ) 5.52± ± >0.05 AMH/(ng ml -1 ) 3.13± ± >0.05 AFC/ 个 16.74± ± >0.05 Gn 用量 / 支 32.27± ± >0.05 hcg 日 14mm 卵泡数 / 个 15.21± ± >0.05 hcg 用量 /IU 7057± ± >0.05 获卵数 / 个 17.86± ± >0.05 可移植胚胎数 / 个 10.72± ± >0.05 移植胚胎数 / 个 1.47± ± >0.05 中 / 重度 OHSS[ 例 (%)] 15(5.36) 26(12.68) <0.01 生化妊娠 [ 例 (%)] 155(55.36) 109(53.17) 1.77 >0.05 临床妊娠 [ 例 (%)] 139(49.64) 100(48.78) 1.51 >0.05 早期流产 [ 例 (%)] 11(7.91) 14(14.00) 9.45 <0.01 表 2 冷冻组临床资料比较 (x±s) 指标 冷冻观察组 冷冻对照组 t/χ 2 值 P 值 n 年龄 / 岁 29.11± ± >0.05 不孕年限 / 年 5.22± ± >0.05 BMI/(kg m -2 ) 20.67± ± >0.05 bfsh/(miu ml -1 ) 5.42± ± >0.05 AMH/(ng ml -1 ) 3.31± ± >0.05 AFC/ 个 17.24± ± >0.05 Gn 用量 / 支 32.22± ± >0.05 hcg 日 14mm 卵泡数 / 个 17.21± ± >0.05 hcg 用量 /IU 6457± ± >0.05 获卵数 / 个 19.56± ± >0.05 可移植胚胎数 / 个 11.91± ± >0.05 中 / 重度 OHSS[ 例 (%)] 3(1.71) 5(4.46) 9.36 < 讨论由于 OHSS 的病因尚不清楚, 只能对症处理, 故预防显得尤为重要 目前 OHSS 的防治措施主要有 : 减少 Gn 用量 ; 减少 hcg 用量或 GnRH-a 诱发排卵 ; 单胚胎或单囊胚移植 ; 黄体支持不用 hcg; 采用 coasting 方案 ; 体外受精 - 胚胎移植 ; 预防性应用羟乙基淀粉 人血白蛋白 ; 取消鲜胚移植行胚胎冻存 以上方法能够在不同程度上减少 OHSS 的发生或减缓 OHSS 的发展, 但是疗效有限, 仍有因发生重度 OHSS 而死亡的报 [3] 道 我们结合具体情况采用以上预防措施, 应用序贯药物组合方案再次降低 OHSS 的发生或加重, 取得了确切的疗效 据文献报道, 胰岛素可通过刺激血管平滑肌细胞增加 VEGF 的表达, 而二甲双胍可降低胰岛素水平来减少 VEGF 的产生, 从而预防 OHSS 的 发生和发展 ; 二甲双胍在辅助生殖技术前或中添加不能提高活产率和临床妊娠率, 但可使 OHSS 的风险降低 70%~80%, 可能是通过影响颗粒细 [4] 胞上 FSH 受体表达及活性发挥上述作用 糖皮质激素具有强大的抗炎作用, 能抑制多种原因造成的炎症反应, 在炎症初期, 能降低毛细血管的通透性, 同时抑制白细胞浸润及吞噬作用, 减少各种炎症因子的释放 此外, 糖皮质激素能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用, 因 [5] 此可能对 OHSS 有预防作用 郑中等研究了 IVF 中有 OHSS 倾向者共 432 个周期, 治疗组口服泼尼松, 中 / 重度 OHSS 的发生率降低, 临床妊娠率差异无统计学意义 本研究移植观察组在 hcg 日或 OPU 日开始给予二甲双胍和醋酸泼尼松, 而移植对照组未添加, 结果显示移植观察组中 / 重度 OHSS 的发生率低于移植对照组, 这与郑

4 6 期宋梦玲, 等. 序贯药物组合方案在防治中 / 重度卵巢过度刺激综合征中的作用 639 [1] 中的研究结果一致 有文献报道,OHSS 病情越重 病程越长, 引起的血液改变 肝功升高等持续时间越长, 会相应的增加妊娠丢失率 本研究显示 : 移植观察组早期流产率低于移植对照组, 考虑可能的原因是移植观察组的辅助性用药明显降低了 OHSS 的发生和程度, 故而降低了早期流产率 两组在生化妊娠率和临床妊娠率方面差异无统计学意义, 这与国内外的研究结论是一致的 目前预防 OHSS 发生较为公认的方法是 : 取消鲜胚移植行全胚冻存, 择期行冻融胚胎移植 阿司匹林小剂量应用, 可明显降低重度 OHSS 的发生, 对临床结局无影响, 可能与阿司匹林抑制 [6] 血小板活化及抗凝作用有关 溴隐亭为多巴胺受体激动剂, 是一种抗血管生成因子, 可以抑制 VEGF 的表达, 降低 OHSS 的发生率和症状的严重程度, 同时直肠给药能降低患者恶心 头痛等 [7] 副反应 对有 OHSS 高危因素的患者, 推荐在 hcg 日或 hcg 注射前几个小时, 直肠 阴道予溴隐亭 2.5mg d -1, 共 16d, 预防 OHSS [8] 来曲唑是一种口服的非甾体类第三代芳香化酶抑制药, 抑制 E 2 合成的限速酶芳香化酶从而减少其合成, 其预防和治疗 OHSS 作用机制主要是通过降低雌激 [9] 素水平来实现 有文献报道,IVF/ICSI 助孕过程中, 来曲唑能降低 OHSS 的临床症状和降低中 / 重度 OHSS 的发病率 我们对符合全胚冻存标准的患者, 在 OPU 日或者 OPU 后 3~5 d 确定行全胚冻存时在口服二甲双胍 醋酸泼尼松片的基础上给予阿司匹林 溴隐亭和来曲唑预防 OHSS 发生, 结果冷冻观察组中 / 重度 OHSS 发生率明显低于冷冻对照组 相比白蛋白 羟乙基淀粉等预防 OHSS 的药物, 二甲双胍 醋酸泼尼松片 阿司匹林 溴隐亭 来曲唑不存在感染血源性疾病的风险, 又可以减少长时间静脉补液带来的痛苦, 并且价格低廉, 大幅度减轻了患者的经济负担 此外, 口服二甲 双胍和醋酸泼尼松片属孕期安全用药, 对妊娠率也没有影响, 并且降低了早期流产率, 避免了取消周期对患者造成的精神创伤 阿司匹林 溴隐亭在孕期应用的安全性尚存在争议, 来曲唑具有胚胎毒性, 为孕期不安全用药, 因此在确定全胚冻存后加用, 在二甲双胍和醋酸泼尼松片两种药物的基础上添加后三种药物既保证了用药安全性, 又降低了 OHSS 的发生率 综上所述, 序贯药物组合方案从经济负担 给药途径和妊娠结局等方面来说, 均为一种经济 有效的防治中 / 重度 OHSS 发生的新策略, 值得临床推广 参考文献 : [1] 李蓉, 乔杰. 生殖内分泌疾病诊断与治疗 [M]. 北京 : 北京大学医学出版社,2013: [2] 乔杰. 生殖医学临床指南与专家解读 [M]. 北京 : 人民军医出版社,2014: [3] Fineschi V,Neri M,Di Donato S,et al. An immunohistochemical study in a fatality due to ovarian hyperstimulation syndrome[j]. Int J Legal Med,2006,120 (5): [4] 乔杰, 马彩虹, 刘嘉茵, 等. 辅助生殖促排卵药物治疗专家共识 [J]. 生殖与避孕,2015,35(4): [5] 郑中, 赵晓明, 洪燕, 等. 口服强的松对中 重度卵巢过度刺激综合征的预防作用 [J]. 上海交通大学学报 : 医学版,2008,28(3): [6] Varnagy A,Bodis J,Manfai Z,et al. Low-dose aspirin therapy to prevent ovarian hyperstimulation syndrome [J]. Fertil Steril,2010,93(7): [7] 乔杰. 辅助生殖技术促排卵药物治疗共识 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2016: [8] 马彩虹, 王洋. 促排卵并发症及其防治 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2015,31(1): [9] 张帅, 连方. 来曲唑在不孕不育及 OHSS 中的临床应用 [J]. 世界最新医学信息文摘,2016,16(14): ( 责任编辑 : 路锦绣 )

5 卷 Sequential Combination of Drugs in the Prevention and Treatment of Moderate and Severe OHSS SONG Mengling, XU Xian, WANG Feimiao, LI Caiyan, LI Yongli, HU Rong, ZHAO Junli, HA Lingxia, MA Xiaohong, CHEN Yan, MA Lili (The Center of Reproductive Medicine, the General Hospital of Ningxia Medical University, Key Laboratory of Fertility Preservation and Maintenance Ningxia Medical University,Ministry of Education, Key Laboratory of Reproduction and Genetics in Ningxia, Yinchuan ) Abstract: Objective To explore the effects of admistering metformin, prednisone acetate tablets, aspirin, bromocriptine, and letrozole on the prevention and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome(ohss) resulted from in vitro fertilization and embryo transplantation or intracytoplasmic sperm injection and embryo transplantation(ivf/icsi-et). Methods The data from April 2013 to March 2016 in Reproductive Medicine Center,General Hospital of Ningxia Medical University were analyzed retrospectively and the study included 772 cycles of infertility patients who received IVF/ICSI-ET long protocol to stimulate ovulation and resulted in OHSS tendency during the treatment. There were 485 fresh embryo transplants and 287 frozen embryo transplants. In the fresh transplant cycle,280 cases were given metformin and prednisone acetate tablets combined with voluven/wan Heng etc., on OPU day to prevent OHSS as transplant observation group, while 205 cases were only given voluven/wan Heng etc., to prevent OHSS as transplant control group. In the frozen embryo group 175 cases were given metformin, prednisone acetate tablets, aspirin, bromocriptine and letrozole conbined with voluven/wan Heng etc. on the OPU day to prevent OHSS as frozen observation group, while 112 cases were only given voluven/wan Heng etc.to prevent OHSS as frozen control group.the clinical effects of observation groups and control groups were analyzed respectively. Results In the transplant observation group, the morbidity rate of severe OHSS was significantly lower than that in the transplant control group (5.36% vs 12.68%, P<0.01). The rate of early abortion in transplant observation group was significantly lower than that in the transplant control group(7.91% vs 14.00%,P<0.01). There was no significant difference between two groups in terms of biochemical pregnant rate and clinical pregnant rate(p>0.05). In the frozen observation group, the morbidity rate of severe OHSS was significantly lower than that in the frozen control group (1.71%vs 4.46%). Conclusion Metformin, prednisone acetate tablets, aspirin, bromocriptine and letrozole are relatively effective in the prevention and treatment of OHSS,while admistering metformin and prednisone acetate tablets can decrease the rate of early abortion, but they will not affect the clinical pregnancy rate. Key words: ovarian hyperstimulation syndrome; metformin; prednisone acetate; aspirin; bromocriptine; letrozole

2 3 4 5 22 22 23 25 35 38 39 45 46 1

2 3 4 5 22 22 23 25 35 38 39 45 46 1 97017626 O O 2 3 4 5 22 22 23 25 35 38 39 45 46 1 intrauterine insemination IUI 202 IUI a 24 IUI b 24 IUI c hcg 36 IUI d hcg 24 48 IUI 202 262 30 2 1 27 1 14.9% 11.5% a 122 151 13.9%, 11.3% b 42 46 2.38%,

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