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袋瓜封
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1 医院药学乙肝病毒感染和乳腺癌化疗后肝损害相关因素分析夏勇 a, 刘秋明 b, 熊秋云 b, 赖春花 a ( 南昌市第三医院,a. 临床药学室 ;b. 乳腺外科, 南昌 ) 摘要 : 目的探讨乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 感染对乳腺癌患者化疗后肝损害的影响及其它危险因素方法应用 ELISA 法检测 HBV 感染乳腺癌 454 例的乙肝五项指标并常规检测肝功能, 以同期住院的未感染 HBV 乳腺癌 454 例设为对照组进行比较结果 HBV 感染组化疗 2,4,6 周期后 1~4 级肝损害发生率分别为 22.9%,31.1%,25.9%, 对照组分别是 24.7%,25.4%,20.8%, 两组差异无统计学意义 ; 2 级肝损害发生率分别是 3.3%,6.9%,2.7%, 对照组分别是 4.6%,1.9%,1.9%, 两组化疗 4 周期后 2 级肝损害发生率差异有统计学意义 (χ 2 =12.902,P=0.000), 化疗 2 6 周期后 2 级肝损害发生率差异无统计学意义 36~55 岁 (P=0.001) CAF T 方案 (P=0.004) 脂肪肝(P=0.035) 和糖皮质激素 (P=0.001) 等因素组的 HBV 感染乳腺癌患者 2 级肝损害发生率与对照组均有明显差异 HBV 激活 17 例 (17/454,3.7%), 肝损害均 2 级 (17/17,100%) 结论 HBV 感染的乳腺癌患者化疗后 1~4 级肝损害的发生率与未感染者无明显差异 ; 化疗 4 周期后 2 级肝损害发生率 HBV 感染者明显高于未感染者 36~55 岁 CAF T 方案脂肪肝和糖皮质激素等因素与 HBV 感染的乳腺癌患者化疗后 2 级肝损害有关关键词 : 乳腺癌 ; 乙型肝炎病毒 ; 化疗 ; 肝损害中图分类号 :R969.4 文献标志码 :B 文章编号 : (2012) Analysis of Related Factors for Hepatic Toxicity in Breast Cancer with Hepatitis B Virus Infection during Chemotherapy ΧIA Yong a, LIU Qiuming b, ΧIONG Qiuyun b, LAI Chunhua a (The Third hospital of Nanchang, a.department of Clinical Pharmacy; b.department of Breast Surgery, Nanchang , China) ABSTRACT: OBJECTIVE To study the incidence and related factors for hepatic toxicity in breast cancer with HBV infection during chemotherapy. METHODS We used ELISA to detect the serum markers of HBV and liver function in 908 breast cancer patients. Serum HBV DNA was quantified by PCR-fluorescence probing. The hepatic toxicity was analyzed with regard to toxicity according to CTCAE v RESULTS After 2, 4, 6 course of chemotherapy, the incidences of grade 1 4 hepatic toxicity were 22.9%, 31.1%, 25.9% and 24.7%, 25.4%, 20.8%, respectively in breast cancer with and without HBV infection(p=0.533, P=0.061, P=0.085); grade 2 were 3.3%, 6.9%, 2.7% and 4.6%, 1.9%, 1.9%, respectively in breast cancer with and without HBV infection(p=0.395, P=0.000, P=0.491). Development of grade 2 hepatic toxicity for breast cancer with HBV infection was significantly more common in the years(p=0.001), CAF T(P=0.004), fatty liver(p=0.035) and steroid(p=0.001). HBV reactivation was obtained in seventeen breast cancer patients with HBV infection during chemotherapy. All of them had developed grade 2 hepatic toxicity. CONCLUSION HBV infection was more likely to cause patients with breast cancer to develop grade 2 hepatic toxicity after four courses of chemotherapy years, CAF T, fatty liver and steroid were associated with higher risk of grade 2 hepatic toxicity in breast cancer patients with HBV infection during chemotherapy. KEY WORDS: breast cancer; hepatitis B virus; chemotherapy; hepatic toxicity 中国属于 HBV 感染高流行区,1~59 岁一般人群 B 型肝炎病毒携带率为 7.2% [1] 乳腺癌患者合并感染乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus,hbv) 现象较为普遍肝损害是乳腺癌化疗后最常见的现象 HBsAg 阳性乳腺癌患者化疗后肝损害较阴性更易发生 [2-4], 且常常因 HBV 激活所致急性肝炎而延迟或提前中止化疗, 降低化疗疗效, 甚至发生肝功能衰竭而死亡 [5-7] 尽管许多化疗药物本身可直接导致药物性肝损害 ; 但是, 携带 HBV 的乳腺癌患者化疗后肝功能损害的发生率却较非携带者明作者简介 : 夏勇, 男, 硕士, 主管药师 Tel: (0791) xiayong501@hotmail.com 658 Chin JMAP, 2012 July, Vol.29 No.7 中国现代应用药学 2012 年 7 月第 29 卷第 7 期

2 显增加, 甚至引起暴发性肝衰竭而死亡, 此种情况单纯因化疗药物所致的肝脏毒性并不能解释为了探讨 HBV 感染与乳腺癌化疗后肝损害的相关性, 笔者对 908 例乳腺癌患者进行前瞻性研究, 为减少 HBV 感染的乳腺癌患者化疗后肝损害的发生率, 使化疗顺利进行, 提供临床依据 1 资料与方法 1.1 入组条件 1 所有病例均经病理证实初治的乳腺癌 ;2 临床及影像学均未提示肝脏转移 ;3 治疗前血清学未提示合并甲型丙型丁型戊型肝炎病毒及血吸虫感染 ;4 基线肝功能正常 ;5 所有患者均签署知情同意书本研究经南昌市第三医院伦理委员会批准 1.2 临床资料研究期间,908 例乳腺癌患者入组, 均为女性应用 ELISA 法检测 HBV 血清学指标 (HBsAg HBsAb HBcAb HBeAg HBeAb), 五项均为阴性或 HBsAb(+) 而其余四项阴性的患者设为对照组 ; HBsAg HBcAb HBeAg HBeAb 四项中只要一项阳性的患者均设为 HBV 感染组 HBV 感染组 454 例, 35 岁 43 例,36~55 岁 339 例,>55 岁 72 例 ;CAF 方案化疗 260 例,CAF T 方案化疗 108 例,TAC/TA 方案化疗 86 例 ; 脂肪肝 32 例 ; 糖皮质激素使用 194 例对照组 454 例, 35 岁 47 例,36~55 岁 309 例,>55 岁 98 例 ;CAF 方案化疗 249 例,CAF T 方案化疗 91 例,TAC/TA 方案化疗 114 例 ; 脂肪肝 39 例 ; 糖皮质激素使用 205 例两组患者的年龄所用化疗方案脂肪肝病例数和使用糖皮质激素的病例数之间的差异无统计学意义, 结果见表治疗方法 1CAF 方案 : 环磷酰胺 600 mg m 2, 表柔比星 80 mg m 2 或吡柔比星 50 mg m 2, 氟尿嘧啶 600 mg m 2 ;2CAF T 方案 : 环磷酰胺 600 mg m 2, 表柔比星 80 mg m 2 或吡柔比星 50 mg m 2, 氟尿嘧啶 600 mg m 2,3 个周期, 序贯紫杉醇 175 mg m 2 或多西他赛 80 mg m 2,3 个周期 ;3TAC/TA 方案 : 紫杉醇 175 mg m 2 或多西他赛 80 mg m 2, 表柔比星 80 mg m 2 或吡柔比星 50 mg m 2, 加或不加环磷酰胺 600 mg m 2, 上述化疗方案均是 21 d 为 1 个周期, 每种药均在周期第 1 天使用表例女性乳腺癌患者临床资料 Tab 1 Clinical characteristics of 908 patients with women breast cancer 项目 HBV(+) (n=454) 对照组 (n=454) χ 2 值 P 值年龄 ~ > 化疗方案 CAF CAF T TAC/TA 脂肪肝激素注 :CAF 环磷酰胺 + 表柔比星 / 吡柔比星 + 氟尿嘧啶 ;CAF T 环磷酰胺 + 表柔比星 / 吡柔比星 + 氟尿嘧啶序贯紫杉醇 / 多西他赛 ;TAC/TA 紫杉醇 / 多西他赛 + 表柔比星 / 吡柔比星 + 环磷酰胺或紫杉醇 / 多西他赛 + 表柔比星 / 吡柔比星 Note: CAF Cyclophosphamide + Epirubicin/Pirarubicin + fluorouracil; CAF T CAF followed by docetaxel/paclitaxel; TAC/TA Docetaxel/ paclitaxel+epirubicin/pirarubicin+cyclophosphamide/docetaxel/paclitaxel +Epirubicin/Pirarubicin 预防紫杉醇过敏反应多西他赛过敏反应及体液潴留, 所有接受紫杉醇多西他赛治疗患者, 均在前一天开始口服糖皮质激素类药, 如地塞米松片 20 mg d 1, 持续 3 d 化疗后出现肝功能损伤的患者均给予保肝对症治疗, 直至肝功能恢复正常后方可继续化疗 1.4 肝功能 HBV DNA 监测检测化疗前及化疗 1,2,3,4,5,6 周期后的肝功能, 并预留 HBV DNA 检测血样 ; 在肝功能异常时检测 HBV DNA, 采用实时荧光定量 PCR 法检测 HBV DNA 1.5 肝损害诊断标准和 HBV 激活判断标准依照美国国立癌症研究院通用毒性标准 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 第 4.03 版评价肝损害, 见表 2,1 级肝损害是指 ALT/AST TBIL 三项指标中任何一项在所指范围内, 即 ALT 或 AST 在 ULN~3.0 ULN 之间,TBIL 在 ULN~1.5 ULN 之间 ; 依此类推 [8] Yeo 等报道 HBV 激活是指基线 HBV DNA 从阴性转变为阳性或 HBV DNA 增高 10 倍 1.6 统计学方法采用 SPSS 13.0 软件进行数据分析, 均数比较采用 t 检验, 率的比较采用 χ 2 检验 ;P<0.05 为差异有统计学意义中国现代应用药学 2012 年 7 月第 29 卷第 7 期 Chin JMAP, 2012 July, Vol.29 No.7 659

3 表 2 美国国立癌症研究究院通用毒性标准 Tab 2 Hepatic toxicity according to NCI common toxicity criteria 级别 AST, ALT/IU L 1 >ULN~3.0 ULN >3.0~5.0 ULN >5.0~20.0 ULN >20.0 ULN TBIL/ mol L 1 >ULN~1.5 ULN >1.5~3.0 ULN >3.0~10.0 ULN >10.0 ULN 注 :AST 谷草转氨酶 ;ALT 谷丙转氨酶 ;TBIL 总胆红素 ;ULN 正常上限值 Note: AST aspartate aminotransferase; ALT alanime aminotransferase; TBIL total bilirubin; ULN upper normal limit 2 结果 2.1 化疗 2,4,6 周期后 HBV 感染组与对照组肝损害比较化疗 2,4,6 周期后 HBV 感染组 1~4 级肝损害发生率分别是 22.9%(104/454) 31.1%(135/434) 25.9%(105/405), 对照组分别是 24.7%(112/454) 25.4%(108/426) 20.8%(88/423), 两组 2,4,6 周期化疗后 1~4 级肝损害发生率差异均无统计学意义, 结果见表 3 化疗 2,4,6 周期后 HBV 感染乳腺癌 2 级肝损害发生率分别是 3.3%(15/454) 6.9%(30/434) 2.7%(11/405), 对照组分别是 4.6%(21/454) 1.9%(8/426) 1.9%(8/423), 两组化疗 4 周期后 2 级肝损害发生率差异统计学有显著意义 (χ 2 = ,P=0.000); 两组化疗 2,6 周期后 2 级肝损害发生率差异无统计学意义, 结果见表 3 表 3 HBV 感染组与对照组肝损害比较 Tab 3 Comparison of hepatic toxicity between breast cancer with and without HBV infection 化疗周期组别总数肝损害级别 1/2/3/4 1~4 级 χ 2 值 P 值 2 级 χ 2 值 P 值 2 周期 4 周期 6 周期 HBV(+) /11/4/ 对照组 /19/2/ HBV(+) /24/6/ 对照组 /5/3/ HBV(+) /8/3/ 对照组 /6/1/ HBV 感染组与对照组肝损害相关因素分析 HBV 感染组与对照组化疗后 1~4 级肝损害的发生率与年龄化疗方案脂肪肝是否使用激素等因素均无相关性 ; 2 级肝损害的发生率与 36~55 岁 (P=0.001) CAF T 方案 (P=0.004) 脂肪肝 (P=0.035) 和糖皮质激素 (P=0.001) 等因素存在相关性, 结果见表 HBV 激活 HBV 感染组出现 HBV 激活 17 例 (17/454, 3.7%), 肝损害均 2 级 (17/17,100%), 其中 12 例患者肝损害为 2 级,5 例为 3 级经使用拉米夫定治疗后 HBV DNA 均转阴, 延迟后完成化疗, 未出现肝功能衰竭死亡病例 3 讨论 [2] 赵春英等报道,38 例 HBsAg 阳性乳腺癌患者化疗 2,4 周期后肝损害发生率明显高于 HBsAg [4] 阴性 (38% 和 13%,26% 和 7%); 许多等报道, 27 例 HBsAg 阳性乳腺癌患者化疗 2 4 周期后肝损害发生率明显高于 HBsAg 阴性 (44.4% 和 14.7%, 31.8% 和 9.4%) 本研究结果中,HBV 感染组与对照组化疗 2,4,6 周期后 1~4 级肝损害的发生率无明显差异这于先前的报道不一致这种差异可能是因为 : 一是病例选择本研究中 HBV 感染组为 HBV 携带者,HBsAg HBcAb HBeAg HBeAb 四项中只要一项阳性的患者均设为 HBV 感染组, 而上述报道的研究组均为 HBsAg 阳性 ; 二是化疗方案本研究所用化疗方案有 CAF CAF T 和 TAC/TA, 上述报道所用方案均为 CAF( 环磷酰胺阿霉素, 氟尿嘧啶 ) 化疗 4 周期后,HBV 感染组与对照组 2 级肝损害发生率有显著性差异 (30/434, 6.9% 和 [3] 8/426,1.9%), 这与周娟等报道的相一致另外, HBV 感染组中 17 例患者诊断为 HBV 激活, 且肝损害均 2 级, 其中 12 例肝损害为 2 级,5 例为 3 级这强烈提示,HBV 感染的患者, 由于 HBV 对肝脏的慢性损害导致其代偿能力较差, 对化疗 660 Chin JMAP, 2012 July, Vol.29 No.7 中国现代应用药学 2012 年 7 月第 29 卷第 7 期

4 表 4 HBV 感染组与对照组肝损害的比较 Tab 4 Analysis of related factors for hepatic toxicity between breast cancer with and without HBV infection 项目组别总数年龄 / 岁 35 36~55 >55 肝损害级别 1/2/3/4 1~4 级 χ 2 值 P 值 2 级 χ 2 值 P 值 HBV(+) 43 16/6/0/ 对照组 47 14/2/2/ HBV(+) /37/11/ 对照组 /17/2/ HBV(+) 73 20/5/1/ 对照组 98 29/4/2/ 化疗方案 CAF CAF T TAC/TA 脂肪肝使用激素 HBV(+) /20/7/ 对照组 /12/3/ HBV(+) /19/2/ 对照组 91 45/2/2/ HBV(+) 86 24/11/3/ 对照组 /9/1/ HBV(+) 32 10/7/0/ 对照组 39 20/2/0/ HBV(+) /30/5/ 对照组 /11/3/ 注 :CAF 环磷酰胺 + 表柔比星 / 吡柔比星 + 氟尿嘧啶 ;CAF T 环磷酰胺 + 表柔比星 / 吡柔比星 + 氟尿嘧啶序贯紫杉醇 / 多西他赛 ;TAC/TA 紫杉醇 / 多西他赛 + 表柔比星 / 吡柔比星 + 环磷酰胺或紫杉醇 / 多西他赛 + 表柔比星 / 吡柔比星 Note: CAF Cyclophosphamide+Epirubicin/Pirarubicin+fluorouracil; CAF T CAF followed by docetaxel/paclitaxel; TAC/TA Docetaxel/paclitaxel+ Epirubicin/Pirarubicin+Cyclophosphamide/ Docetaxel/paclitaxel+Epirubicin/Pirarubicin 药物的耐受性明显下降 ; 同时,HBV 携带者在接受化疗过程中 HBV 的激活, 加重肝脏损害, 这与报道的一致 [5,9-10] 化疗 6 周期后 2 级肝损害无差异与临床有针对性地降低化疗药物剂量有关针对性地提高肝功能检测强度, 提前检测提前对症治疗有关合并 HBV 感染的乳腺癌患者化疗后肝损害的原因很多, 除化疗药物本身可引起外, 可能与患者年龄脂肪肝糖皮质激素使用慢性 HBV 感染者肝功能代偿能力下降 HBV 化疗后再激活等有关 [6-7] 糖皮质激素可作用于 HBV DNA 的受体成分, 引起 HBV DNA 复制 [11] 糖皮质激素蒽环类药物被认为是 HBV 激活的危险因素 [12] 韩国的一项回顾性研究表明, 年龄脂肪肝是 HBsAg 阳性乳腺癌患者 HBV 激活的危险因素 [7] 本研究结果显示,HBV 感染乳腺癌患者化疗后 2 级肝损害与年龄为 36~55 岁 CAF T 方案脂肪肝和糖皮质激素等因素有关, 和上述研究报道一致 HBV 引起肝损害主要有病毒直接损伤和免疫应答损伤两途径化疗对机体免疫功能的抑制, 降低机体对 HBV 的免疫清除, 使 HBV 得以复制 ; 患者免疫功能恢复后,HBV 即可引起广泛而严重的免疫应答, 导致肝损害甚或暴发性肝炎至肝功能衰竭而死亡本研究中检测到 HBV 激活 17 例, 其 HBsAg 均为阳性,HBeAg 阳性 2 例 HBV 激活的患者肝损害均为 2 级, 与未发生 HBV 激活的患者相比, 严重程度存在显著性差异这结果预示化疗后 HBV 激活将会导致更严重的肝损害因此, 建议感染 HBV 乳腺癌患者化疗过程中密切检测 HBV 激活, 预防 HBV 激活所致严重肝损害本研究是单一机构的病例对照研究, 研究设计可能有选择偏倚另外,HBsAg 阳性与 HBsAg 阴性 HBV 感染者之间肝损害 HBsAg 阴性 HBV 感染者与对照组之间肝损害有待进一步研究综上所述, 本研究结果显示,HBV 感染的乳腺癌患者化疗后 1~4 级肝损害的发生率与未感染者无明显差异 ; 化疗 4 周期后 2 级肝损害发生率 HBV 感染组明显高于未感染者, 而化疗 2 6 周期后 2 级肝损害发生率无明显差异 36~55 岁 CAF T 方案脂肪肝和糖皮质激素等因素与 HBV 感中国现代应用药学 2012 年 7 月第 29 卷第 7 期 Chin JMAP, 2012 July, Vol.29 No.7 661

5 染乳腺癌 2 级肝损害有关, 但与 1~4 级肝损害的发生率无关 REFERENCES [1] LIANG Χ, BI S, YANG W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B caccination [J]. Vaccin, 2009, 27(47): [2] ZHAO C Y, CHEN J L, FANG Q. Hepatic dysfunction during chemotherapy in breast cancer patients with positive HBsAg [J]. Chin J Gen Surg( 中华普通外科杂志 ), 2004, 19(11): [3] ZHOU J, LIU Y C, GUO J Χ. Clinical analysis of chemotherapy icrease the risk of hepatic toxicity in hepatitis B virs antigen positive patients with breast cancer [J]. Chin J Ethnomed Ethnopham( 中国民族医药杂志 ), 2009, 18(23): [4] ΧU D, MA M S, LI D D. Effect of chemotherapy on liver function and HBV DNA in hepatitis B virs antigen positive patients with breast cancer [J]. Jilin Med J( 吉林医学 ), 2010, 31(23): [5] IDE Y, ITO Y, TAKAHASHI S, et al. Hepatitis B virus reactivation in adjuvant chemotherapy for breast cancer [J]. Breast Cancer, 2010.doi: /S X. [6] ZHONG S, YEO W, SCHUODER C, et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load is an important risk factor for HBV reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy [J]. J Viral Hepat, 2004, 11(1): [7] KIM M K, AHN J H, KIM S B, et al. Hepatitis B reactivation during adjuvant anthracycline--based chemotherapy in patients with breast cancer: a single institution's experience [J]. Korean J Intern Med, 2007, 22(4): [8] YEO W, JOHNSON P J. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy [J]. Hepatology, 2006, 43(2): [9] ZHANG H Y, LIU Z G, ZHANG Z, et al. Analysis of the prophylactic effect of nucleosides against reactivation of HBV in HBsAg-positive patients with non-hepatic tumors after chemotherapy [J]. Chin J Oncol( 中华肿瘤杂志 ), 2010, 32(6): [10] SOHN B S, AHN J H, JUNG K H, et al. Updated longitudinal data on acute exacerbation of chronic hepatitis B in patients with breast cancer receiving anthracycline-based adjuvant chemotherapy: therapeutic vs. pre-emptive use of lamivudine [J]. Jpn J Clin Oncol, 2011, 41(9): [11] CHOU C K, WANG L H, LIN H M, et al. Glucocorticoid stimulates hepatitis B viral gene expression in cultured human hepatoma cells [J]. Hepatology, 1992, 16(1): [12] YEO W, ZEE B, ZHONG S, et al. Comprehensive analysis of risk factors associating with hepatitis B virus (HBV) reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy [J]. Br J Cancer, 2004, 90(7): 收稿日期 :

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲