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佻玦诸
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1 590 早期乳腺癌保乳术后放化疗顺序临床分析放射治疗李娟李帅邹丽娟张卓大连医科大学附属第二医院放疗科通信作者 : 张卓, @ qq. com DOI: / cma. j. issn 摘要目的分析 191 例早期乳腺癌保乳术后患者, 探讨不同放化疗顺序对不同高危因素患者预后的影响方法回顾性分析自 2006 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日大连医科大学附属第二医院收治的 191 例早期乳腺癌保乳术后患者 ( T 1 2 N 0 1 M 0 ) 临床资料按放化疗顺序分为先放疗组先化疗组和化疗放疗化疗组 ( 三明治组 ) 先放疗组 32 例先化疗组 107 例三明治组 52 例对各组病例的年龄是否绝经肿瘤大小 (T 1 ) 淋巴结转移情况病理学类型脉管癌栓分子分型手术放疗间隔时间等因素进行单因素及多因素分析, 寻找影响患者预后的独立危险因素比较存在不同高危因素的患者在先放疗组先化疗组三明治组中 5 年局部复发 ( LRR) 和总生存 (OS) 的差异结果肿瘤大小淋巴结转移情况脉管癌栓手术放疗间隔时间是影响 5 年 OS 的独立危险因素先放疗组先化疗组三明治组中 T 1 期患者的 5 年 LRR 和 OS 比较, 差异均无统计学意义 (P > 0 05) 先放疗组先化疗组与三明治组淋巴结转移 N 0 期患者 5 年 LRR 比较, 差异无统计学意义 ( P > 0 05) 先化疗组和三明治组 N 1 期患者 5 年 LRR 分别为 4 5% 和 16 2%, 两组差异有统计学意义 (χ 2 = 4 813,P = 0 028) 先化疗组和三明治组 N 1 患者 5 年 OS 差异无统计学意义 (P > 0 05) 先放疗组先化疗组三明治组有脉管癌栓患者 5 年 LRR 分别为 5 3% 9 2% 18 1% (P > 0 05);5 年 OS 分别为 61 5% 90 1% 87 2% (χ 2 = 6 282,P = 0 043) 3 组无脉管癌栓患者 5 年 LRR OS 比较, 差异均无统计学意义 ( P > 0 05) 先放疗组先化疗组三明治组手术放疗间隔时间 6 个月的患者 5 年 LRR 差异均无统计学意义 ( P > 0 05) 手术放疗间隔时间 > 6 个月均为先化疗组, 先化疗组中手术放疗间隔 6 个月与 > 6 个月患者的 5 年 LRR 为 5 2% 和 14 1% (χ 2 = 4 886,P = 0 027),OS 分别为 96 9% 和 85 7% (χ 2 = 5 758,P = 0 038) 结论临床治疗时根据个体化选择方案对于腋窝淋巴结阴性而局部存在复发高危因素的患者, 可以先进行放疗 ; 对于腋窝淋巴结转移或脉管癌栓的高危患者, 应早期开始化疗, 放疗可以延迟, 但不能超过 6 个月关键词早期乳腺癌 ; 保乳手术 ; 放化疗顺序 Clinical analysis of chemoradiation sequence for early breast cancer patients with conserving surgery Li Juan, Li Shuai, Zou Lijuan, Zhang Zhuo Department of Radiation Oncology, The Second Hospital, Dalian Medical University, Dalian , China Corresponding author: Zhang Zhuo, @ qq. com Abstract Objective To investigate the prognostic factors affecting early breast cancer patients with conserving surgery and discuss the influences of chemoradiation sequence on treatment efficacy. Methods We retrospectively analyzed 191 cases of early breast cancer after breast conservation surgery in the second hospital of Dalian medical university, from January 1, 2006 to December 31, According to the treatment order, they were divided into radiotherapy group, chemotherapy group and sandwich group. There were 32 patients in the radiotherapy group, 107 patients in the chemotherapy group, and 52 patients in the sandwich group. The sandwich group was treated with chemotherapy radiotherapy chemotherapy. The factors were analyzed independently from the patients' age, menopausal status, pathology type, tumor size (T 1, T 2 ), axillary lymph node, molecular type of breast cancer, the interval between surgery and radiation, vascular tumor emboli. Regression model was used to find the risk factors of early stage breast cancer patients with conserving surgery. The 5 year LRR and 5 year OS was compared among radiotherapy first group, chemotherapy first group, the sandwich group in patients with high risk factors, and the factors associated with the prognosis of patients were analysed. Results The Multivariate Cox Regression model

2 591 showed that tumor size, axillary lymph node, vascular tumor emboli, the interval between surgery and radiation were independent risk factors associated with 5 year OS. Among patients with T 1 and T 2 stage in radiotherapy first group, chemotherapy first group, sandwich group, there was no statistical difference in 5 year LRR or 5 year OS ( P > ). Among patients with N 0 stage in radiotherapy first group, chemotherapy first group, sandwich group, 5 year LRR were not statistically different ( P > 0. 05). For patients with N 1 stage in chemotherapy first group and the sandwich group 5 year LRR were with statistical difference(χ 2 = , P = ). OS were without statistical difference ( P > 0. 05). In patients with vascular tumor emboli in radiotherapy first group, chemotherapy first group, the sandwich group, 5 year LRR were without statistical difference (5. 3%, 9. 2%, vs %, P > 0. 05), OS were statistically different (61. 5%, 90. 1% vs %, χ 2 = ,P = ). For patients without vascular tumor emboli, there was no statistical difference in 5 year LRR ( P > 0. 05). For patients started radiation within 6 months after surgery in radiotherapy first group, chemotherapy first group, the sandwich group, 5 year LRR were without statistical difference ( P > 0. 05). However, patients in chemotherapy first group the time interval surgery and radiation 6 months vs. > 6 months 5 year LRR was 5. 2% and 14. 1% ( χ 2 = 4 886,P = ), 5 year OS were 96. 9% and 85. 7% ( χ 2 = , P = ). Conclusions Clinical treatment is based on individualized options. For patients with negative axillary lymph nodes, but high risk factors for local recurrence, radiotherapy may be performed firstly. For high risk patients with axillary lymph node metastasis or vascular tumor embolus, chemotherapy should be started early and radiotherapy may be followed, but not more than 6 months. Key words Early breast cancer breast; Conservation surgery; Sequence of radiotherapy and chemotherapy 乳腺癌是影响女性生命健康的恶性肿瘤之一保乳手术加术后辅助放化疗是目前治疗早期乳腺癌的最佳方式 [1] 同步放化疗因其严重的不良反应不作为临床常用治疗方案, 而先放疗还是先化疗目前仍无定论 [2] 2016 版美国国家综合癌症网 (NCCN) 乳腺癌诊治指南推荐早期乳腺癌保乳术后患者先行辅助化疗, 化疗结束后再行全乳及瘤床加量放疗 [2] 但一些研究认为延迟放疗会增加局部复发风险 [3 4] 基于以上原因, 本组重点对不同高危因素在不同放化疗顺序组中对患者预后影响进行研究, 从而为指导早期乳腺癌保乳术患者的个体化治疗提供依据资料与方法 1. 临床资料 :2006 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日大连医科大学附属第二医院收治的早期乳腺癌保乳术后患者 191 例, 术后病理证实切缘阴性, 无远处转移及其他肿瘤 191 例患者按放化疗顺序分为 3 组 : 先放疗组 32 例先化疗组 107 例化疗放疗化疗 ( 三明治组 ) 续贯治疗 52 例所有患者均签署知情同意书 2. 治疗情况 :191 例患者均接受保乳手术, 腋窝淋巴结阴性者未进行腋窝淋巴结清扫, 前哨淋巴结活检阳性行腋窝淋巴结清扫, 病理标本证实切缘阴性常规放疗采用乳腺托板 6 MV X 射线切线野照射 ( 美国 Varian 公司 ),D T 46 ~ 50 Gy / 23 ~ 25 次, 然后根据超声测得瘢痕下瘤床深度选用 9 ~ 12 MeV 电子线 ( 美国 Varian 公司 ) 加量 10 Gy / 5 次 3D CRT 或 IMRT 患者 CT 下模拟定位, 再进行靶区勾画, 剂量 95% 计划靶区体积 (PTV)50 Gy, 瘤床区标记银夹的行同步瘤床加量, 未标记银夹的同常规放疗方法化疗中采用含紫杉类药物方案含蒽环类药物方案紫杉类及蒽环类药物方案内分泌治疗雌激素 / 孕激素 ( ER / PR) 受体阳性患者接受 3 ~ 5 年内分泌治疗靶向治疗为 Her 2 过表达患者接受了化疗联合曲妥珠单抗治疗 3. 随访方法及研究终点 : 采用门诊复查电话方式进行随访, 治疗后 2 年内每 3 个月门诊随访 1 次, 第 3 ~ 5 年, 每 6 个月随访 1 次,5 年以上每年随访 1 次, 通过 CT 超声肿瘤标志物等检查有无局部和区域淋巴结复发及远地转移最终随访为 2016 年 10 月 31 日, 中位随访时间为 58 个月 (8 ~ 122 个月 ), 失访 6 例, 随访率 97 8% 生存时间从患者保乳手术当日开始计算, 研究终点定义为因乳腺癌相关疾病死亡,LRR 定义为首次出现患侧乳房锁骨上下及腋窝淋巴结转移 4. 统计学处理 : 采用 SPSS 20 0 统计软件包建立数据库并进行分析, 组间构成比比较用卡方检验,Kaplan Meier 法生成生存曲线, 组间差异采用 Log rank 检验, 多因素分析采用 Cox 模型 P < 0 05 为差异有统计学意义结果 1. 患者临床特征分析结果 : 对不同分组中患

3 592 者构成比进行检验, 显示年龄是否绝经肿瘤大小脉管癌栓乳腺癌分子分型手术放疗间隔时间在先放疗先化疗三明治治疗 3 组中具有可比性 2. 患者特征单因素分析结果 : 依据患者生存函数, 经单因素分析显示年龄肿瘤大小腋窝淋巴结转移脉管癌栓乳腺癌分子分型手术放疗间隔时间是影响乳腺癌治疗的预后因素 (χ 2 = ~ 5 64,P < 0 05), 而是否绝经病理分型放疗方案与预后无关 (P > 0 05), 见表 1 3. 乳腺癌保乳术后患者特征多因素分析结果 : 对单因素分析具有统计学差异的临床特征进行 Cox 多因素分析, 肿瘤大小腋窝淋巴结浸润脉管癌栓手术放疗间隔时间是独立预后危险因素 ( P < 0 05), 见表 2 4. 先放疗组先化疗组及三明治组治疗效果临床分析 (1) 肿瘤大小 (T 1 ) 与治疗顺序对患者预后的影响 :T 1 患者在先放疗组先化疗组三明治组中 5 年 LRR 分别为 5 3% 3 8% 4 3%,5 年 OS 分别为 87 4% 89 8% 92 5% ( P > 0 05) T 2 患者 5 年 LRR 分别为 14 7% 11 6% 3 5%,5 年 OS 分别为 82 3% 71 1% 93 6%, LRR 和 OS 2 组差异均无统计学意义 (P > 0 05) (2) 淋巴分期与治疗顺序影响患者情况 : 因本研究中对于 N 1 患者均先进行化疗, 所以本次病例 N 1 数据中没有先放疗组 N 1 患者先化疗组和三明治组 5 年 LRR 为 4 5% 和 16 2%,3 组差异有统计学意义 (χ 2 = 4 813,P = 0 028, 图 1), 说明 N 1 患者先化疗较三明治方案能取得更好的局部控制, 但 5 年 OS 为 81 3% 和 85 6% 差异无统计学意义 ( P > 0 05) N 0 患者在先放疗组先化疗组与三明治组 5 年 LRR 为别为 11 2% 7 3% 和 5 8%,5 年 OS 为 92 3% 88 5% 和 96 7%,LRR 和 OS 3 组比较, 差异均无统计学意义 (P > 0 05) 表例乳腺癌保乳术后患者临床特征单因素分析结果 Table 1 Results of univariate analysis of clinical features in 191 breast cancer patients with conserving surgery 临床特征例数 χ 2 值 P 值年龄岁 22 > 35 岁 169 是否绝经否 81 是 110 病理分型浸润性癌 112 早期浸润性癌 58 其他类型 21 脉管癌栓有 72 无 119 T 分期 T T 2 52 N 分期 N N 1 63 分子分型 Luminal A 89 Luminal B 15 Her 2 过表达 71 三阴性 16 放疗方案普放 48 3D CRT / IMRT 143 手术放疗间隔个月 146 > 6 个月 45 注 : Luminal A. ER / PR 阳性, Her 2 阴性 ; Luminal B. ER / PR 阴性,Her 2 阳性 (3) 脉管癌栓与治疗顺序影响患者情况 : 对有脉管癌栓患者, 先放疗组先化疗组三明治组 5 年 OS 分别为 61 5% 90 1% 87 2%,3 组比较差异有统计学意义 (χ 2 = 6 282,P = 0 043), 说明对有脉管癌栓患者, 应先进行辅助化疗, 而 5 年 LRR 分别为 5 3% 9 2% 18 1%, 3 组差异无统计学意义 (P > 0 05) 对无脉管癌栓患者,5 年 LRR 分别为表例乳腺癌保乳术后患者 Cox 多因素分析结果 Table 2 Results of cox multivariate analysis of 191 breast cancer patients with conserving surgery 因素 B SE Wald df P 值标准误 95% CI 年龄 ~ T 分期 ~ N 分期 ~ 脉管癌栓 ~ 分子分型 ~ 手术放疗间隔时间 ~

4 593 癌的规范化治疗对于老年早期患者, 保乳术后单纯放疗结合内分泌治疗就能明显改善预后 [5] 但对于一般早期乳腺癌患者, 保乳术后除辅助放疗以外, 还需要辅助化疗以及内分泌治疗等, 目前临床上常用的方法是先进行辅助化疗, 但优先化疗会推迟放疗开始时间, 并且化疗产生的骨髓抑制以及其他不良反应常导致放疗推迟, 增加局部复发风险而优先放疗有利于控制肿瘤原位复发, 但有引起远图 1 先化疗组和三明治组 N 1 期患者生存函数 Figure 1 Survival function of N1 stage patients in chemotherapy and sandwich groups 4 5% 6 7% 8 6%,5 年 OS 为 89 7% 92 8% 90 1%,3 组差异均无统计学意义 (P > 0 05) (4) 手术放疗间隔时间与治疗顺序影响患者情况 : 手术放疗间隔时间 > 6 个月患者均来自先化疗组, 对先化疗组中手术放疗间隔 6 个月与 > 6 个月进行比较,5 年 LRR 分别为 5 2% 14 1% ( χ 2 = 4 886,P = 0 027),5 年 OS 分别为 96 9% 85 7% (χ 2 = 5 758, P = ), 见图 2 即手术放疗间隔 > 6 个月会增加局部复发风险, 影响总生存手术放疗间隔时间 6 个月患者, 先放疗组先化疗组三明治组 5 年 LRR 分别为 3 1% 8 2% 17 5%,5 年 OS 分别为 83 9% 90 5% 88 6%, 3 组差异均无统计学意义 (P > 0. 05) 图 2 先化疗组中不同放疗时间间隔患者的生存函数 Figure 2 Survival function of patients with different radiotherapy intervals in chemotherapy groups 讨论保乳手术联合术后综合治疗已成为早期乳腺地转移可能应该优先放疗还是优先化疗, 存在较大争议 [6] Recht 等报道了 244 名早期有全身转移风险的乳腺癌患者, 均接受保乳手术及 12 周的全身化疗, 手术后先放疗患者 5 年 LRR 为 5%, 而先化疗组为 14%, 两组 5 年总生存率为 73% 和 81%, 作者认为有全身转移风险的患者, 先化疗能降低远地转移 [7] 风险, 提高总生存率 Jobsen 等比较了 641 名患者序贯方案中放疗优先和化疗优先对预后影响, 结果认为放疗应首先进行, 然后进行辅助化疗, 可取 [8] 得更好的预后 Huang 等对例患者进行 Meta 分析, 结果显示, 术后先放疗组 5 年 LRR 为 6%, 而先化疗组为 15%, 先放疗组能更好的控制肿瘤原位复发除序贯化放疗和放化疗之外, 序贯化放化方案 ( 三明治 ) 也是常用的治疗方法 Benchalal [9] 等对例早期保乳术后患者预后研究试验中, 先放疗组三明治组和先化疗组 9 年的局部无病生存率 ( L DFS ) 分别为 92 0% 81 5% 和 87 4%, 三明治组无病生存率低于放疗组和先化疗 [10] 组 Abbas 等研究 267 例保乳术后患者, 放疗优先组化疗优先组三明治组 3 年 DFS 分别为 83 5% 82 3% 和 80%, 差异无统计学意义所以早期保乳术后患者应该先放疗还是先化疗, 仍需要更多随机对照研究来证实肿瘤大小是影响早期乳腺癌保乳术后独立危险因素, 肿瘤越大, 患者预后较差 [11] [6] Recht 等研究中 T 1 期患者先放疗组和先化疗组 5 年 LRR 为 6% 10%,T 2 期患者 5 年 LRR 为 4% 18%, 差异均具有统计学意义, 但 OS 差异无统计学意义本组研究各组之间差异均无统计学意义, 提示放化疗顺序影响不大腋窝淋巴结浸润是影响预后重要因素, 有无淋巴结浸润临床治疗方法不同, 而且受累淋巴结的数目与患者的生存时间呈负相关 [12] [6] Recht 等研究中, 先放疗组和先化疗组 5 年 LRR 在 N 0 患者为

5 594 0% 20%, N 1 患者为 4% 10%, N 2 患者为 9% 21%, 差异均具有统计学意义本组资料中, 先放疗组先化疗组与三明治组 N 0 期患者 5 年 LRR 和 OS 差异均无统计学意义 N 1 期患者先化疗较三明治方案能取得更好的局部控制, 但 5 年 OS 差异并无统计学意义脉管癌栓也是影响早期乳腺癌患者保乳术预后的关键因素 [13] 本研究资料中, 无脉管癌栓患者在先放疗组先化疗组三明治组 5 年 LRR 和 OS 差异均无统计学意义对于有脉管癌栓患者, 三明治方案较其他两组有较高的局部复发风险, 而优先放疗会对预后产生不良影响, 应先进行辅助化疗手术放疗间隔时间也是影响预后的重要原因, [14] 推迟放疗会引起局部复发风险的增高 Recht 等对 295 例淋巴结转移患者进行分析,5 年 LRR 在手术放疗时间 < 16 周为 5%, 而 > 16 周的患者为 [15] 35% Buchholz 等研究了 105 例早期乳腺癌保乳术患者, 术后 6 个月之内放疗 LRR 为 2%,6 个月之后放疗 LRR 为 24% 本研究结果表明, 术后放疗间隔时间 6 个月各组治疗不会影响 LRR 和 OS; 对于手术放疗间隔 > 6 个月会增加局部复发风险, 影响总生存, 应尽量在术后 6 个月之内开始放疗总之, 由于研究对象的不同特征, 临床治疗时应该个体化选择方案对于腋窝淋巴结阴性而局部存在复发高危因素的患者, 可以先进行放疗 ; 对于腋窝淋巴结转移或脉管癌栓的高危患者, 应早期开始化疗, 放疗可以延迟, 但不能超过 6 个月利益冲突无作者贡献声明李娟负责数据整理结果分析论文撰写 ; 李帅负责数据收集和整理 ; 邹丽娟负责临床诊疗和指导论文写作 ; 张卓负责设计研究方案修改论文参考文献 [1] Cojan TST, Vidrighin CD, Ciobanu M, et al. Breast conserving surgery in breast cancer[ J]. Chirurgia, 2012, 107(5): DOI: / j. C, [2] Gradishar W, Salerno KE. NCCN guidelines update: breast cancer[ J]. J Natl Compr Canc Netw,2016, 14 (5 Suppl): DOI: / jnccn [3] H ébert Croteau N, Freeman C, Latreille J, et al. Delay of radiation therapy and outcomes of breast cancer[ J]. J Clin Oncol, 2004,22(7): DOI: / JCO [4] Recht A. Impact on outcome of delay in starting radiotherapy[ J]. J Clin Oncol, 2004, 22 ( 7 ): JCO DOI: / [5] Daugherty EC, Daugherty MR, Bogart JA, et al. Adjuvant radiation improves survival in older women following breast conserving surgery for estrogen receptor negative breast cancer[ J]. Clin Breast Cancer, 2016, 16 (6 ): DOI: / j. clbc [6] Recht A, Come SE, Henderson IC, et al. The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early stage breast cancer [ J]. N Engl J Med, 1996,334 ( 21 ): DOI: / NEJM [7] Jobsen JJ, van der Palen J, Brinkhuis M, et al. Sequence of radiotherapy and chemotherapy in breast cancer after breast conserving surgery[ J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82 (5):e DOI: / j. ijrobp [8] Huang J, Barbera L, Brouwers M, et al. Does delay in starting treatment affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review [J]. J Clin Oncol, 2003, 21 ( 3 ): DOI: / JCO [9] Benchalal M, Le Prise E, de Lafontan B, et al. Influence of the time between surgery and radiotherapy on local recurrence in patients with lymph node positive, early stage, invasive breast carcinoma undergoing breast conserving surgery - results of the french adjuvant study group[ J]. Cancer,2005,104(2): DOI: / cncr [10] Abbas H, Elyamany A, Salem M, et al. The optimal sequence of radiotherapy and chemotherapy in adjuvant treatment of breast cancer[j]. Int Arch Med, 2011, 4(1): DOI: / [11] Bellon JR, Harris EE, Arthur DW, et al. ACR Appropriateness Criteria ( R) conservative surgery and radiation - stage I and II breast carcinoma[ J]. Breast J, 2011, 17 ( 5 ): DOI: / j x. [12] Beenken SW, Urist MM, Zhang YT, et al. Axillary lymph node status, but not tumor size, predicts locoregional recurrence and overall survival after mastectomy for breast cancer[ J]. Ann Surg, 2003, 237 (5): DOI: / [13] 赵卫红, 徐兵河, 张频. 乳腺癌合并脉管瘤栓的临床病理特点及预后因素分析. 中华肿瘤杂志 [ J], 2007,29 (2): DOI: / j. issn Zhao WH, Xu BH, Zhang P, et al. Clinical characteristics and prognosis of breast cancer patients with vascular invasion[ J]. Chin J Oncol, 2007, 29 ( 2 ): DOI: / j. issn [14] Recht A, Harris JR, Come SE. Sequencing of irradiation and chemotherapy for early stage breast cancer [ J ]. Oncology (Williston Park, NY), 1994, 8 ( 3 ):19 28,31 32,37. DOI: / J. oncol [15] Buchholz TA, Austin Seymour MM, Moe RE, et al. Effect of delay in radiation in the combined modality treatment of breast cancer[ J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 26(1): DOI: / (93)90169 V. ( 收稿日期 : )

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66