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1 康併莎持續性藥效膜衣錠 2.5 毫克 /1000 毫克, 5 毫克 /500 毫克, 5 毫克 /1000 毫克 KOMBIGLYZE XR ( and metformin HCl extended-release) Tablets 2.5mg/1000mg, 5mg/500mg, 5mg/1000mg 本藥須由醫師處方使用 2.5 毫克 /1000 毫克衛署藥輸字第 號 5 毫克 /500 毫克衛署藥輸字第 號 5 毫克 /1000 毫克衛署藥輸字第 號 警語 : 乳酸中毒 乳酸中毒是一種罕見卻嚴重的併發症, 可能是由於 metformin 在體內堆積造成的 患者若有下列情況, 則風險會隨之增加 : 如敗血症 脫水 飲酒過度 肝功能不全 腎功能不全 或急性鬱血性心衰竭 乳酸中毒通常是在不知不覺的情況下發生, 伴有非專一性症狀, 例如 : 不適 肌肉痛 呼吸窘迫 昏昏欲睡, 和非專一性腹痛 實驗室檢驗異常包括低 ph 值, 陰離子差距 (anion gap) 增加, 以及血中乳酸濃度升高 如果懷疑是酸中毒, 應停止使用 KOMBIGLYZE XR, 立即讓患者住院治療 [ 見警語及注意事項 (5.1)] 1 適應症適用於配合飲食與運動, 以改善下列第二型糖尿病患者的血糖控制 : 已在接受 和 metformin 合併治療者 ; 或僅使用 或 metformin 但控制不佳者 [ 見臨床試驗 (13)] 1.1 使用上的限制 : KOMBIGLYZE XR 不可用於第一型糖尿病或糖尿病酮酸血症 KOMBIGLYZE XR 用於有胰臟炎病史的患者方面, 目前尚未經研究, 有胰臟炎病史的患者使用 KOMBIGLYZE XR, 是否會增加胰臟炎的風險仍未知 [ 參見警語及注意事項 (5.2)] 2 用法用量本藥須由醫師處方使用 2.1 建議劑量 KOMBIGLYZE XR 的劑量應根據患者目前的治療方案 有效性與耐受性做個別調整 KOMBIGLYZE XR 通常每天服用一次, 與晚餐併服, 漸進地提高劑量以降低 metformin 對胃腸道的副作用 現有劑量規格如下 : KOMBIGLYZE XR 持續性藥效膜衣錠 ( 與持效型 metformin HCl) 5 毫克 /500 毫克 KOMBIGLYZE XR 持續性藥效膜衣錠 ( 與持效型 metformin HCl) 5 毫克 /1000 毫克 KOMBIGLYZE XR 持續性藥效膜衣錠 ( 與持效型 metformin HCl) 2.5 毫克 /1000 毫克 對於需使用 5 毫克而目前未使用 metformin 治療的患者,KOMBIGLYZE XR 的建議起始劑量為每日一次 5 毫克 / 持效型 metformin 500 毫克, 以漸進的方式提高劑量以降低 metformin 對胃腸道的副作用 對於已使用 metformin 治療的患者,KOMBIGLYZE XR 的劑量應該要提供與原先所服用的 metformin 劑量相同, 或最接近的適當治療劑量 從立即釋放型 metformin 轉換成持效型 metformin 之後, 應密切監測血糖控制, 據以調整劑量 需使用 2.5 毫克與持效型 metformin 治療的患者, 可使用 KOMBIGLYZE XR 2.5 毫克 /1000 毫克治療 對於需使用 2.5 毫克, 但未曾用過 metformin 或 metformin 需要量超過 1000 毫克的患者, 應使用個別的成分 每日最大建議劑量為 5 毫克與持效型 metformin 2000 毫克 並無特別針對之前以其他口服降血糖製劑治療轉換至以 KOMBIGLYZE XR 治療的患者進行的安全性 1

2 及有效性的研究 第二型糖尿病患者任何治療上的改變皆應審慎處理並適度監測, 因為血糖控制可能發生變化 KOMBIGLYZE XR 持效錠必須整粒吞服, 絕不可磨碎 切割或嚼碎 KOMBIGLYZE XR 的非活性成分有時可能會以類似於原藥錠的含水軟塊從糞便排出 2.2 與 CYP3A4/5 的強力抑制劑併用時之劑量調整與強效的 cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) 抑制劑 ( 如 ketoconazole atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole nefazodone nelfinavir ritonavir saquinavir 和 telithromycin) 合併使用時, 的最大建議劑量是 2.5 mg 每日一次 這些患者的 KOMBIGLYZE XR 劑量限制是 2.5 毫克 /1000 毫克一天一次 [ 見用法用量 (2.1) 藥物交互作用 (7.1) 及臨床藥理學 (11.3)] 2.3 與胰島素分泌刺激劑 ( 例如磺脲類 Sulfonylurea) 或胰島素同時使用為盡量減少低血糖的風險, 當 KOMBIGLYZE XR 與胰島素分泌刺激劑 ( 例如磺脲類 sulfonylurea) 或胰島素同時使用, 胰島素分泌刺激劑或胰島素的劑量可能需要降低 [ 參見警語及注意事項 (5.9)] 3 劑型與含量 KOMBIGLYZE XR 持續性藥效錠 ( 與持效型 metformin HCl) 5 毫克 /500 毫克 : 淡棕色至棕色 兩面凸出 膠囊形膜衣錠, 一面印有 5/500, 另一面印有 4221 之藍色字樣 KOMBIGLYZE XR 持續性藥效錠 ( 與持效型 metformin HCl) 5 毫克 /1000 毫克 : 粉紅色 兩面凸出 膠囊形膜衣錠, 一面印有 5/1000, 另一面印有 4223 之藍色字樣 KOMBIGLYZE XR 持續性藥效錠 ( 與持效型 metformin HCl) 2.5 毫克 /1000 毫克 : 淺黃至淡黃色 兩面凸出 膠囊形膜衣錠, 一面印有 2.5/1000, 另一面印有 4222 之藍色字樣 4 禁忌症 KOMBIGLYZE XR 禁用於下列患者 : 腎功能不全 ( 例如 : 血清肌酸酐濃度 1.5 mg/dl [ 男性 ] 1.4 mg/dl [ 女性 ], 或肌酸酐清除率異常 ), 這也可能是由心臟血管虛脫 (cardiovascular collapse) ( 休克 ) 急性心肌梗塞和敗血症等情況造成的 對 metformin hydrochloride 過敏 急性或慢性代謝性酸中毒, 包括糖尿病酮酸血症 糖尿病酮酸血症應該用胰島素治療 禁用於對於 KOMBIGLYZE XR 或 曾發生嚴重過敏反應, 如全身過敏性反應 血管性水腫 或剝落性皮膚病, 或是對於本品之任何成分過敏者 [ 參見警語及注意事項 (5.13) 及不良反應 (6.2)] 5 警語及注意事項 5.1 乳酸中毒乳酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝併發症 在使用 KOMBIGLYZE XR 治療期間, 可能會因為 metformin 堆積在體內而導致乳酸中毒 若發生乳酸中毒, 大約 50% 的患者會死亡 一些病理生理情況 ( 包括糖尿病 ), 以及發生顯著的組織低灌注 (hypoperfusion) 和缺氧的時候, 也很可能和乳酸中毒有關 乳酸中毒的特點是血中的乳酸濃度升高 (> 5 mmol/l) 血液酸鹼值 (ph) 降低 陰離子差距 (anion gap) 變大的電解質不平衡 和乳酸 / 丙酮酸 (lactate/pyruvate) 比值增加 當 metformin 被認為是乳酸中毒的原因時, 通常可以看到 metformin 的血漿濃度 > 5 μg/ml 根據報告, 接受 metformin 治療的患者發生乳酸中毒的比率非常低 ( 大約是每 1000 人年有 0.03 例, 大約每 1000 人年有 個死亡病例 ) 在臨床試驗中有接受 metformin 治療的患者超過 20,000 人年, 但都沒有乳酸中毒的報告 所報告的病例主要是發生於有顯著腎功能不全 ( 包括本來就有腎臟病, 或腎臟血流低灌注 ) 的糖尿患者, 通常是因同時罹患多種內科 / 外科問題, 和同時使用多種藥物所致 需要藥物處理的鬱血性心衰竭患者, 尤其是有低血流灌注和缺氧風險的不穩定或急性鬱血性心衰竭患者, 發生乳酸中毒的風險會增加 腎功能不全的程度越嚴重和患者年紀越大, 乳酸中毒的風險也越高 因此, 定期檢測服用 metformin 患者的腎功能, 並且使用 metformin 最低有效劑量, 可以顯著降低乳酸中毒的危險 尤其是治療老年人時, 一定要仔細檢測腎功能 對於 80 歲的患者, 除非肌酸酐清除率檢查顯示其腎功能沒有減低, 否則不能接受 metformin 治療, 因為這些患者比較容易發生乳酸中毒 此外, 每當發生與缺氧 脫水或敗血症相關的情況時, 要立即停止 metformin 治療 因為肝功能不全可能會顯著降低清除乳酸鹽的能力, 所以對於在臨床上或檢驗室中檢查出有肝病證據的患者, 通常應避免使用 metformin 應該警告服用 metformin 的患者, 不要大量喝酒, 因為酒精會加強 metformin 對乳酸代謝的影響 另外, 在進行任何血管內注射放射線顯影劑的檢查及任何手術之前, 都應暫時停止服用 metformin [ 見警語及注意事項 (5.3, 5.6, 5.7, 5.11)] 2

3 乳酸中毒通常都是在不知不覺的情況下發作, 只伴有非專一性症狀, 例如 : 不適 肌肉痛 呼吸窘迫 昏昏欲睡, 和非專一性腹痛 更為嚴重的酸中毒可能還會有體溫過低 低血壓和頑抗型心搏徐緩的現象 患者和醫師都必須知道這些症狀可能很重要, 也要指示患者若有這些症狀, 必須立即通知醫師 [ 見警語及注意事項 (5.12)] 在釐清情況前, 必須先停止 metformin 治療 此時需要評估血清電解質 酮體 和血糖, 如果需要, 可以額外再評估血液酸鹼值 (ph) 乳酸濃度和甚至血液中 metformin 的濃度等 當患者服用的 metformin 劑量固定後, 才出現在治療初期常發生的胃腸症狀, 就不太可能與藥物有關 後期出現的胃腸症狀, 可能是因為乳酸中毒或其他嚴重疾病造成的 服用 metformin 的患者, 如果空腹靜脈血漿中乳酸濃度高於正常範圍的上限, 但低於 5 mmol/l 時, 不一定是乳酸中毒, 或許可以用其他機制來解釋, 例如 : 糖尿病控制不良或肥胖 劇烈運動, 或在檢體處理時所發生的技術問題 [ 見警語及注意事項 (5.8)] 對於凡是出現代謝性酸中毒, 但缺乏酮體酸中毒證據 ( 酮尿和酮血症 ) 的糖尿病患者, 應懷疑乳酸中毒的可能 乳酸中毒是急症, 必須住院治療 服用 metformin 患者若發生乳酸中毒, 必須立即停藥, 並迅速採行一般性支持措施 因為 metformin hydrochloride 可以透析清除 ( 在良好的血液動力情況下, 清除率高達 170 ml/min), 所以建議立刻進行血液透析, 以矯正酸中毒和排除堆積在體內的 metformin 這種處理方式通常可以迅速逆轉症狀和康復 [ 見禁忌症 (4) 與警語及注意事項 (5.6, 5.7, 5.10, 5.11, 5.12)] 5.2 胰臟炎上市後曾經有服用 的患者發生急性胰臟炎的報告 開始服用 KOMBIGLYZE XR 之後, 應仔細觀察患者有無胰臟炎的症狀和徵象 如果懷疑是胰臟炎, 應立即停用 KOMBIGLYZE XR, 且應開始適當的處置 有胰臟炎病史的患者使用 KOMBIGLYZE XR 時, 是否會增加胰臟炎的風險仍未知 5.3 評估腎功能 Metformin 大部分經由腎臟排除, 所以腎功能不全的程度越嚴重,metformin 在患者體內蓄積和乳酸中毒的風險越大 因此, 腎功能不全患者禁止使用 KOMBIGLYZE XR 治療 [ 見禁忌症 (4)] 在開始 KOMBIGLYZE XR 治療前要先評估腎功能, 之後每年至少要檢測一次, 以確定腎功能正常 對於預料可能會演變成腎功能不全的患者 ( 例如老年人 ), 則必須更常評估腎功能, 若有腎功能不全的證據, 必須立即停止 KOMBIGLYZE XR 治療 5.4 肝功能不全由於肝功能不全患者使用 metformin 曾與一些乳酸中毒的病例有關, 所以不建議肝功能不全的患者使用 KOMBIGLYZE XR 5.5 維生素 B 12 濃度根據為期 29 週的 metformin 對照臨床試驗顯示, 約有 7% 患者本來正常的血清維生素 B 12 濃度會降到正常濃度以下, 但並沒有臨床表徵 ; 這可能是因為干擾從 B 12 內因子 (intrinsic factor) 複合物吸收 B 12 所致, 然而極少與貧血有關, 而且只要停止使用 metformin 或補充維生素 B 12, 似乎就可迅速恢復 建議服用 KOMBIGLYZE XR 的患者每年檢查一次血液參數, 若出現任何顯著的異常, 都要查明原因並加以處理 [ 見不良反應 (6.1)] 有些人 ( 維生素 B 12 或鈣攝取量不足或吸收不良 ) 似乎比較容易發生維生素 B 12 濃度低於正常值的情況 對於這些患者, 每隔 2 到 3 年例行檢測一次血清維生素 B 12 之濃度可能有幫助 5.6 喝酒酒精會加強 metformin 對乳酸鹽代謝的影響 應警告患者在接受 KOMBIGLYZE XR 治療期間不要過量喝酒 5.7 外科手術進行任何手術之前, 都必須先暫時停止 KOMBIGLYZE XR 的治療 ( 無需限制食物和液體攝取的小手術除外 ), 而且在患者恢復進食與評估腎功能確定正常之前, 不可重新開始服藥 5.8 先前控制良好的第二型糖尿患者的臨床狀況改變對於服用 KOMBIGLYZE XR 而控制良好的第二型糖尿患者, 若出現檢驗數值異常或臨床症狀 ( 尤其是不明確或不易確定的疾病 ), 應立即評估是否為酮酸中毒或乳酸中毒 評估項目包括血清電解質和酮體 血糖值, 若有需要, 血液酸鹼值 (ph) 乳酸 丙酮酸和 metformin 濃度等也有幫助 如果發生酸中毒, 無論是那一種型式, 都必須立即停止 KOMBIGLYZE XR 治療, 改用其他適當的藥物控制血糖 5.9 併用 Sulfonylurea 或胰島素造成之低血糖 3

4 當 與磺脲類 (sulfonylurea) 或與胰島素等會造成低血糖的藥物併用時, 低血糖發生率增加, 比安慰劑與磺脲類 (sulfonylurea) 或與胰島素併用時為高 [ 參見不良反應 (6.1)] 因此與 KOMBIGLYZE XR 併用時, 胰島素分泌促進劑或胰島素的劑量可能需要降低, 以降低低血糖的風險 [ 見用法用量 (2.3)] 在一般情況下接受 metformin 單一治療的患者, 不會發生低血糖症 但是當熱量攝取不足, 或補充的熱量無法彌補劇烈運動的消耗, 或同時使用其他降血糖藥物 ( 例如 sulfonylurea 類和胰島素 ) 或喝酒, 就可能會發生低血糖症 老年人 衰弱或營養不良的患者, 以及腎上腺或腦下垂體功能不足或酒精中毒的人, 都特別容易出現低血糖狀況 老年人和服用 β 腎上腺素阻斷劑的人, 其低血糖症狀可能會很難認出 5.10 同時使用可能會影響腎功能或 metformin 清除的藥物同時使用的藥物若可能會影響腎功能, 或造成重大血液動力學變化, 或干擾 metformin 清除 ( 例如由腎小管分泌排除的陽離子藥物 ) [ 見藥物交互作用 (7.2)], 則使用時要小心 5.11 使用血管內注射含碘顯影劑的放射線檢查血管內注射含碘的顯影劑的檢查可能造成腎功能急性變化, 這與接受 metformin 的患者之乳酸中毒現象有關 因此, 對於計畫進行此類檢查的患者, 在檢查時和檢查前都要先暫停 KOMBIGLYZE XR 治療, 檢查後亦須持續停藥 48 小時, 直至重新評估腎功能確定正常後, 才能重新開始服用藥物 5.12 缺氧狀態心血管虛脫 ( 休克 ) 急性鬱血性心衰竭 急性心肌梗塞, 和其他以缺氧為特徵的情況等曾與乳酸中毒有關, 也可能造成腎前性氮血症 (prerenal azotemia) 當服用 KOMBIGLYZE XR 的患者發生這類狀況, 必須立即停藥 5.13 過敏反應上市後有使用 治療的患者發生嚴重過敏反應的報告, 這些反應包括全身過敏性反應 血管性水腫 和剝落性皮膚病 這些不良反應在開始 治療的頭三個月內出現, 有些發生在投予第一劑之後 如果懷疑發生嚴重過敏反應, 應停用 KOMBIGLYZE XR, 評估其他可能造成此過敏反應的原因, 並以其他的糖尿病治療替代 [ 參見不良反應 (6.2)] 對於任何二肽基肽酶 4(DPP4) 抑制劑有血管性水腫反應病史之患者應小心使用, 因此類患者使用 KOMBIGLYZE XR 治療是否較易產生血管性水腫反應仍未知 5.14 大血管事件臨床試驗中並沒有確切的證據足以證明 KOMBIGLYZE XR 或其他糖尿病藥物可以降低大血管事件的風險 6 不良反應 6.1 臨床試驗經驗因為臨床試驗是在各種不同的條件下所進行, 所以藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率, 無法與其他藥物臨床試驗的發生率直接比較, 也未必能反應臨床實務上所觀察到的不良反應發生率 單一療法與附加合併療法之不良反應 在一項緩釋型 metformin 單一療法安慰劑對照臨床研究中, 腹瀉與噁心 / 嘔吐在接受 metformin 治療的患者中的通報率超過 5%, 並且比在接受安慰劑治療的患者中更常見 ( 腹瀉 :9.6% 對 2.6%; 噁心 / 嘔吐 :6.5% 對 1.5%) 在接受緩釋型 metformin 治療的患者中, 有 0.6% 因為腹瀉停止服藥 在兩項為期 24 週的安慰劑對照單一療法試驗中, 患者接受 每天 2.5 mg 每天 5 mg 及安慰劑之治療 另外進行了三項為期 24 週的安慰劑對照 附加合併療法試驗 : 一項使用立即釋放型 metformin, 另一項使用 thiazolidinedione (pioglitazone 或 rosiglitazone) 第三項則使用 glyburide 在這三項試驗中, 患者隨機接受 每天 2.5 mg 每天 5 mg 或安慰劑之附加治療 在一項單一用藥試驗與併用立即釋放型 metformin 的附加合併療法試驗中, 還包括 10 mg 試驗組 10mg 的劑量不是核准劑量 兩項單一療法試驗 併用立即釋放型 metformin 的附加合併療法 併用 thiazolidinedione (TZD) 的附加合併療法 併用 glyburide 的附加合併療法的 24 週數據預定合併分析 ( 無論是否進行血糖救援治療 ) 結果顯示, 接受 2.5 mg 與 5 mg 的患者, 其不良事件之整體發生率, 與安慰劑對照組相當 ( 各 4

5 為 72% 72.2% 對 70.6%) 在 2.5 mg 治療組 5 mg 治療組及安慰劑組, 患者因不良事件而停止治療的比例各為 2.2% 3.3% 及 1.8% 與提早停藥相關的最常見不良事件 ( 2.5 mg 組或 5 mg 組至少有 2 名以上患者發生 ) 包括淋巴球缺少症 ( 各為 0.1% 0.5% 對 0%) 紅疹 ( 各為 0.2% 0.3% 對 0.3%) 血中肌酸酐升高 (0.3% 0% 對 0%) 血中肌酸磷酸激酶升高 (0.1% 0.2% 對 0%) 在本合併分析中, 5 mg 治療組發生率 5% 且高於安慰劑組的不良反應 ( 不論試驗主持人對因果關係的評估為何 ), 如表 1 所示 表 1: 在安慰劑對照試驗中 *, 5 mg 治療組發生率 5% 且高於安慰劑組的不良反應 患者人數 (%) 5 mg N=882 安慰劑 N=799 上呼吸道感染 68 (7.7) 61 (7.6) 泌尿道感染 60 (6.8) 49 (6.1) 頭痛 57 (6.5) 47 (5.9) * 這 5 項安慰劑對照試驗包含兩項單一療法試驗, 以及下列藥物的附加合併療法試驗各一項 : metformin thiazolidinedione 及 glyburide 此表說明 24 週的數據, 不論有無血糖救援 在 2.5 mg 治療組, 頭痛 (6.5%) 是唯一發生率 5% 且高於安慰劑組的不良反應 在本合併分析中, 2.5mg 組或 5 mg 組治療組發生率 2% 且高於安慰劑組 1% 的不良反應包括 : 鼻竇炎 ( 各為 2.9% 2.6% 對 1.6%), 腹痛 ( 各為 2.4% 1.7% 對 0.5%), 胃腸炎 ( 各為 1.9% 2.3% 對 0.9%), 嘔吐 (2.2% 2.3% 對 1.3%) ( 綜合 2.5 mg 5 mg 10 mg 的分析結果 ) 與安慰劑對照組的骨折發生率各為每 100 人年 1.0 及 0.6 例 10mg 的劑量不是核准劑量 使用 患者的骨折發生率並不會隨時間而提高 尚未確定因果關係, 非臨床試驗也未證實 對骨骼有不良影響 臨床試驗中觀察到一個血小板減少病例, 經診斷為自發性血小板缺乏紫斑症, 該案例與 用藥的關係不明 與胰島素併用之不良反應 在胰島素的附加試驗中 [ 參見臨床試驗 (13.4)], 不良事件 ( 包括嚴重不良事件和因不良事件停藥 ) 的發生率, 除了經證實的低血糖之外, 組和安慰劑組之間是相似的 [ 參見不良反應 (6.1) 之低血糖小節 ] 未曾接受治療之第二型糖尿病患者, 併用 及立即釋放型 metformin 的相關不良反應表 2 顯示在另一項未曾接受治療的患者併用 與 metformin 之 24 週活性藥物對照研究中, 5% 患者通報的不良反應 ( 不論試驗主持人對因果關係的評估為何 ) 表 2: 未曾接受治療的患者併用 及立即釋放型 metformin 作為起始治療 : 5 mg 合併立即釋放型 Metformin 治療組, 發生率 5%, 而且發生率高於 Metformin 單一治療組的不良反應患者人數 (%) 5 mg + Metformin* Metformin* N=320 N=328 頭痛 24 (7.5) 17 (5.2) 鼻咽炎 22 (6.9) 13 (4.0) * 立即釋放型 metformin 的起始劑量是每天 500 mg, 逐漸調高至每天 2000 mg 的最高劑量 在併用 與立即釋放型 metformin 的患者中, 無論是作為立即釋放型 metformin 的 附加合併療法, 或是在未曾接受治療的患者中作為起始治療, 腹瀉都是在這兩項臨床試驗任一治療組中, 唯一發生率 5% 的胃腸道不良反應 在併用立即釋放型 metformin 的 附加合併療法試驗中, 在 2.5 mg 治療組 5 mg 治療組及安慰劑組, 腹瀉的發生率各為 9.9% 5.8% 及 11.2% 當未曾接受治療的患者併用 與立即釋放型 metformin 作為起始治療時, 腹瀉在 5 mg 併用立即釋放型 metformin 組的發生率為 6.9%, 在安慰劑併用立即釋放型 metformin 組則為 7.3% 低血糖 5

6 在 的臨床試驗中, 低血糖不良反應是根據所有患者自訴的低血糖事件, 並未要求同時測量血糖, 有些患者的血糖值則是正常的, 因此無法確定這些報告全數反映了真正的低血糖 使用 2.5 mg 5 mg 安慰劑單一療法的低血糖發生率各為 4% 5.6% 4.1%; 併用立即釋放型 metformin 的附加合併治療, 低血糖發生率各為 7.8% 5.8% 5% 未曾接受治療的患者併用 5 mg 和立即釋放型 metformin 後, 低血糖的發生率是 3.4%, 併用安慰劑和立即釋放型 metformin 患者的低血糖發生率則是 4% 在針對單獨使用 metformin 控制不佳的患者, 比較 5 mg 和 glipizide 附加治療的活性藥物對照試驗中, 低血糖的發生率在 5 mg 組是 3% (13 名患者發生 19 起事件 ),glipizide 組是 36.3% (156 名患者發生 750 起事件 ) 治療組沒有人通報經證實有症狀的低血糖 ( 伴有指尖血糖值 50 mg/dl), 而 glipizide 治療組有 35 人 (8.1%) (p<0.0001) 在 附加於胰島素的試驗中, 低血糖的總發生率在 5 mg 組是 18.4%, 安慰劑組是 19.9% 然而, 經證實有症狀的低血糖 ( 伴有指尖血糖值 50 mg/dl) 在 5 mg 組的發生率 (5.3%) 比安慰劑 (3.3%) 組高 而在有合併使用胰島素及 metformin 的病人中, 經證實有症狀的低血糖發生率在 5 mg 組是 4.8% 相較於在安慰劑組是 1.9% 在 附加於 metformin 加 sulfonylurea 的試驗中, 低血糖的總發生率在 5 mg 組是 10.1%, 安慰劑組是 6.3% 治療組有 1.6% 的患者通報經證實的低血糖症狀, 但安慰劑組則無 [ 參見警語及注意事項 (5.9)] 過敏反應 過敏相關的事件, 如蕁麻疹 臉部水腫,5 項試驗合併的分析通報, 至第 24 週時, 使用 2.5 mg 5 mg 安慰劑的發生率各為 1.5% 1.5% 0.4% 服用 的患者發生的過敏病例, 均不需住院治療, 試驗主持人亦認為無威脅生命之虞 在這項合併分析中, 有一名接受 治療的患者, 因全身性蕁麻疹與臉部水腫停藥 感染 到目前為止, 在 的對照臨床試驗已解盲的資料庫中,4959 名接受 治療的患者已有 6 例 (0.12%) 結核病的通報 ( 每 1000 人年 1.1 例 ), 相形之下, 在 2868 名接受比較藥物治療的患者中, 則無結核病通報 這 6 個結核病案例有 2 例經實驗室檢驗確診 ; 其餘病例的資料有限或被推定診斷為結核病 這 6 個病例都不是在美國或西歐發生 一例發生在加拿大, 這名來自印尼的患者最近去過印尼 直到通報結核病之前, 治療持續了 144 天到 929 天 四起病例的治療後淋巴球計數皆落在參考範圍之內 一名患者在開始使用 之前有淋巴球減少症, 這種情況在整個 治療期間保持穩定 最後一名患者在通報結核病之前四個月左右, 有一次淋巴球計數低於正常值 沒有與使用 有關的肺結核自發性通報 因果關係尚未建立, 至今累積的病例太少, 無法確定結核病是否與使用 有關 到目前為止, 在 的對照臨床試驗資料庫中, 有一名接受 治療的患者可能發生伺機性感染, 他在接受 治療約 600 天後發生疑似食物中毒的致死性沙門桿菌敗血症 沒有與使用 有關的伺機性感染的自發性通報 生命徵象 單用 或併用 和 metformin 的患者, 其生命徵象未出現具有臨床意義的變化 實驗室檢驗 絕對淋巴球計數 治療組的平均絕對淋巴球計數出現與劑量相關的減低現象 從涵蓋五項安慰劑對照臨床研究的綜合分析觀察到, 相較於安慰劑, 使用 5 mg 10 mg 的患者, 平均絕對淋巴球計數從約 2200 cells/microl 的基準值, 在用藥第 24 週時各減少 100 及 120 cells/microl 在未曾接受治療的患者中, 5 mg 併用 metformin 與安慰劑併用 metformin 相較, 也觀察到類似現象 2.5 mg 6

7 組相對於安慰劑組並未觀察到此差異 在 2.5 mg 5 mg 10 mg 安慰劑組, 淋巴球絕對計數值 750 cells/microl 的患者比例各為 0.5% 1.5% 1.4% 0.4% 雖然有些患者再度用藥會導致淋巴球數值再次下降, 最後必須停藥, 但對大多數的患者而言, 重複使用 並不會導致淋巴球數值下降的情形復發 淋巴球計數降低未伴隨臨床上有意義的不良反應 10mg 的劑量不是核准劑量 這種相較於安慰劑, 淋巴球計數下降的臨床意義不明 臨床上有必要時, 例如發生不尋常或長期感染, 應測量淋巴球計數 對淋巴球異常 ( 如愛滋病毒 HIV 感染 ) 患者的淋巴球計數影響不明 維生素 B 12 濃度 Metformin 可能使血清維生素 B 12 濃度降低 建議服用 KOMBIGLYZE XR 的患者每年檢查一次血液參數, 若出現任何顯著的異常, 都要查明原因並加以處理 [ 見警語及注意事項 (5.5)] 6.2 上市後經驗上市後使用 有發現額外的不良反應 因為這些不良反應屬於自發性通報, 患者總數不詳, 通常難以可靠的評估這些不良反應發生的頻率或確定與用藥的因果關係 過敏反應包括全身過敏性反應 血管性水腫 及剝落性皮膚病 [ 參見禁忌 (4) 及警語及注意事項 (5.13)] 急性胰臟炎 [ 參見適應症 (1.1) 及警語及注意事項 (5.2)] 7 藥物交互作用 7.1 CYP3A4/5 的強效抑制劑 Ketoconazole 會顯著增加 的暴露量 其他強效的 CYP3A4/5 抑制劑 ( 如 atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole nefazodone nelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin) 預期也會導致類似的 顯著上升現象 因此, 如果併用強效的 CYP3A4/5 抑制劑, 劑量應以 2.5 mg 為限 [ 參見用法用量 (2.2) 及臨床藥理學 (11.3)] 7.2 陽離子藥物 由腎小管分泌排除的陽離子藥物 ( 例如 amiloride digoxin morphine procainamide quinidine quinine ranitidine triamterene trimethoprim or vancomycin), 理論上可能與 metformin 的競爭共同的腎小管運輸系統 已在健康的志願者觀察到這種 metformin 和口服 cimetidine 之間的交互作用 雖然這種交互作用仍屬理論 ( 除 cimetidine 外 ), 仍建議正在服用經由近端腎小管分泌系統排除的陽離子藥物的患者, 使用 KOMBIGLYZE XR 時, 應小心監測患者, 並調整 KOMBIGLYZE XR 和 / 或干擾藥物的劑量 7.3 使用其他藥物 有些藥物容易引起高血糖, 並可能導致血糖失控 這些藥物包括 thiazides 類及其他利尿劑 皮質類固醇 phenothiazine 類 甲狀腺產品 雌激素 口服避孕藥 phenytoin 菸鹼酸 擬交感神經作用劑 (sympathomimetics) 鈣離子通道阻斷劑和 isoniazid 當服用 KOMBIGLYZE XR 的患者與這些藥物併服時, 應密切觀察患者的血糖控制情況 當服用 KOMBIGLYZE XR 的患者停止併服這些藥物時, 應密切觀察患者是否發生低血糖 8 特殊族群之使用 8.1 懷孕 懷孕用藥分級 B 級 KOMBIGLYZE XR 或其個別成分並沒有針對懷孕婦女進行適當且控制良好的試驗 ; 因為動物生殖試驗未必能預測人體反應,KOMBIGLYZE XR 與其他抗糖尿病藥物一樣, 唯有在明確需要時, 才可在懷孕期間使用 在懷孕大鼠和兔子於胎兒器官生成期間施用 和 metformin, 顯示對大鼠在達到高達 100 倍及 10 倍人體最大建議劑量 (MRHD; 5 mg 及 metformin 2000 mg) 之全身暴露量 (AUC) 的劑量下, 對兔子在達到高達 249 倍及 1.1 倍 MRHD 之全身暴露量 (AUC) 的劑量下, 不會導致死胎, 亦不具致畸胎性 在大鼠, 輕微的發育毒性限於波浪形肋骨 (wavy ribs) 發生率增加, 伴隨的母體毒性限於在研究過程中體重減輕 11% 至 17%, 以及母體的食物消耗量同時減少 在母兔, 一些個體 (30 隻中有 12 7

8 隻 ) 對併服 和 metformin 的耐受性差, 導致死亡 奄奄一息 或流產 然而, 在有可評估仔兔的倖存母兔當中, 母體毒性限於在妊娠第 21 至 29 天體重減輕, 對這些仔兔的發育毒性限於胎兒體重減輕 7%, 以及低發生率的胎兒舌骨骨化遲緩現象 在懷孕大鼠和兔子於胎兒器官生成期間施用, 顯示任何劑量的 均不具致畸胎性 大鼠在 240 mg/kg 的劑量下, 發生骨盆成骨不全的發育遲緩症狀, 以 MRHD 5 mg 估計, 此劑量相當於人類於 及其活性代謝物暴露量的 1503 與 66 倍 在劑量達 和其活性代謝物於 MRHD 各自人體暴露量的 7986 及 328 倍下, 觀察到母體毒性與胎兒體重減輕 對兔子母體有毒性的 200 mg/kg 劑量, 或 MRHD 的 1432 倍及 992 倍下, 出現輕微的骨骼變異 在母大鼠妊娠第 6 天至授乳期第 20 天給予, 只有對母體有毒的劑量下 ( 及其活性代謝物之暴露量 MRHD 的 1629 及 53 倍 ), 其雌性與雄性後代才出現體重減輕狀況 對大鼠投予, 在任何劑量下其後代都沒有觀察到功能性或行為毒性 對懷孕的大鼠投藥後, 會經由胎盤進入胎兒體內 Metformin 在高達 600 mg/kg/day 的劑量下, 對大鼠和兔子都沒有致畸性 如果分別以大鼠和兔子的體表面積加以比較, 暴露量相當於人體最大建議每日劑量 2000 mg 的 2 和 6 倍 由檢測胎兒濃度顯示, 對 metformin 出現部分的胎盤屏障 (placental barrier) 8.2 授乳婦女目前尚未對授乳的動物進行 KOMBIGLYZE XR 複合成分的研究 在個別成分的研究中, 和 metformin 都會分泌至哺乳大鼠的乳汁中 目前尚不清楚 和 metformin 是否會分泌到人類乳汁中 因為許多藥物會分泌到人類乳汁中, 所以授乳婦女使用 KOMBIGLYZE XR 必須謹慎 8.3 兒童之使用 尚未確立未滿 18 歲的兒童患者使用 KOMBIGLYZE XR 的安全性及療效 此外, 未有試驗描述 KOMBIGLYZE XR 在兒童患者之藥動學特性 8.4 老年人之使用 KOMBIGLYZE XR 因為老年患者較常有腎功能減退的情況, 又因腎功能不全的患者禁止使用 metformin, 故應小心監測老年患者的腎功能, 當年紀增長, 應慎用 KOMBIGLYZE XR [ 見警語及注意事項 (5.1, 5.3) 及臨床藥理學 (11.3)] 在 6 項雙盲且具對照組設計的 臨床安全性及療效試驗中,4148 名參與隨機分配的患者中, 65 歲以上有 634 人 (15.3%), 而 75 歲以上有 59 人 (1.4%) 65 歲以上患者與較年輕的患者族群之間, 並未觀察到整體安全性或功效方面的差異 雖然這種臨床經驗在老年人與較年輕患者之間並未發現反應的差別, 仍不能排除有些老年人對 之反應會較為敏感 雖然在其他臨床經驗的報告中, 並未發現老年人和年輕患者對於 metformin 的反應有差別, 但由於 metformin 對照性臨床研究所收納的老年患者人數不夠多, 所以無法確定其反應是否和年輕患者不同 已知 metformin 大部分從腎臟排除 因為腎功能不全的患者使用 metformin 後發生乳酸中毒的風險比較大, 所以只有腎功能正常的患者才能使用 KOMBIGLYZE XR 由於老年人可能有腎功能減退的情況, 所以 metformin 的起始劑量與維持劑量應該保守 劑量的調整必須以仔細的腎功能評估為根據 [ 見禁忌症 (4) 警語及注意事項 (5.3) 及臨床藥理學 (11.3)] 9 藥物過量 在一項以健康受試者為對象, 每日一劑 劑量達 400 mg (80 倍 MRHD), 連續口服 2 週 的對照臨床試驗中, 並未觀察到劑量相關的臨床不良反應, 未伴隨有臨床意義的 QTc 間期或心搏率效應 如果發生服藥過量, 應依患者的臨床狀態給予適當的支持性治療 及其活性代謝產物可經由血液透析排出 (4 小時可除去 23% 的劑量 ) 8

9 曾經發生過藥物過量的情況, 其中包括服用藥物超過 50 公克 大約 10% 的病例有低血糖的報告, 但是與 metformin hydrochloride 的因果關係並未確定 在 metformin 藥物過量的病例中, 大約 32% 有乳酸中毒的報告 [ 見警語及注意事項 (5.1)] 因為 metformin 可以透析, 在良好的血液動力情況下, 清除率高達 170 ml/min, 所以懷疑患者發生 metformin 過量時, 血液透析可以有效移除患者體內堆積的藥物 10 說明 KOMBIGLYZE XR ( 與緩釋型 metformin HCl) 緩釋錠含有兩種治療第二型糖尿病的降血糖藥物 : 與 metformin hydrochloride 是雙肽胜肽酶 -4 (dipeptidyl-peptidase-4,dpp4) 的口服活性抑制劑 monohydrate 化學名為 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo [ ,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile, monohydrate 或 (1S,3S,5S) -2-[(2S)- 2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate 實驗式為 C 18 H 25 N 3 O 2 H2O, 分子量 結構式如下 : 單水游離基是白色至淡黃色或淡棕色不吸濕結晶性粉末 在 24 C±3 C 時略溶於水, 微溶於乙酸乙酯, 溶於甲醇 乙醇 異丙醇 乙腈 丙酮及聚乙二醇 400 (PEG 400) (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) 是一種白色到灰白色的結晶化合物, 分子式 C 4 H 11 N 5 HCl, 分子量 易溶於水, 微溶於酒精, 幾乎不溶於丙酮 (acetone) 乙醚 (ether) 和氯仿 (chloroform) Metformin 的 pka 是 12.4 Metformin hydrochloride 1% 水溶液的酸鹼值 (ph) 是 6.68 結構式如下 : KOMBIGLYZE XR 每粒 KOMBIGLYZE XR 5 mg/500 mg 口服錠含有相當於 5 mg 的 5.58 mg hydrochloride ( 無水化合物 ) 和 500 mg metformin hydrochloride; 每粒 KOMBIGLYZE XR 5 mg/1000 mg 口服錠含有相當於 5 mg 的 5.58 mg hydrochloride ( 無水化合物 ) 和 1000 mg metformin hydrochloride, 每粒 KOMBIGLYZE XR 2.5 mg/1000 mg 口服錠含有相當於 2.5 mg 的 2.79 mg hydrochloride ( 無水化合物 ) 和 1000 mg metformin hydrochloride 每粒 KOMBIGLYZE XR 口服錠還含有下列非活性成份 : 羧甲基纖維素鈉 羥丙甲纖維素 (hypromellose 2208) 和硬脂酸鎂 KOMBIGLYZE XR 5 mg/500 mg 口服錠也含有微晶性纖維素 羥丙甲纖維素 (hypromellose 2910) 此外, 膜衣還含有下列非活性成分 : 聚乙烯醇 聚乙二醇 (polyethylene glycol 3350) 二氧化鈦 滑石及氧化鐵 錠劑中無生理活性的成分有時會在胃腸道中保持完整, 以柔軟的含水塊狀物從糞便中排出 9

10 11 臨床藥理學 11.1 作用機制 KOMBIGLYZE XR KOMBIGLYZE XR 結合兩種作用機制互補的降血糖藥物, 改善第二型糖尿病成人患者的血糖控制 : 雙肽胜肽酶 -4 (DPP-4) 抑制劑 和雙胍類藥物 metformin hydrochloride 進食後小腸會分泌腸泌素如類升糖素胜肽 -1 (GLP-1), 以及葡萄糖依賴型胰島素刺激多肽 (GIP), 進入血液 這些荷爾蒙會使胰臟 β 細胞, 依葡萄糖濃度高低釋出胰島素出來, 但數分鐘後在雙肽胜肽酶 -4 (DPP-4) 的作用下即失去活性 GLP-1 也會使胰臟 α 細胞的升糖素分泌減少, 進而減少肝醣製造 第二型糖尿病患者的 GLP-1 濃度減低, 但仍然保有刺激胰島素分泌的功能 是一種競爭性的 DPP4 抑制劑, 在第二型糖尿病患者體中, 使腸泌素失去活性的速度減緩, 從而增加在血液中的濃度, 且能依葡萄糖濃度不同, 而降低空腹及餐後血糖 Metformin 改善第二型糖尿患者的葡萄糖耐受性, 以及降低基礎和餐後血糖值 Metformin 能減少肝臟葡萄糖的製造 腸道的葡萄糖吸收, 並藉由增加周邊葡萄糖的攝取和利用, 從而改善胰島素的敏感性 Metformin 與 sulfonylurea 類藥物不同, 無論是第二型糖尿患者或正常受試者 ( 特殊狀況除外 ), metformin 都不會造成低血糖症 [ 見警語及注意事項 (5.9)], 也不會造成高胰島素血症 接受 metformin 治療時, 胰島素的分泌量卻保持不變, 而空腹胰島素濃度和一天的血漿胰島素反應實際上可能會降低 11.2 藥效學 在第二型糖尿病患者, 投予 能夠抑制 DPP4 酵素的活性達 24 小時 口服葡萄糖或進食後, 這種 DPP4 抑制作用導致血液循環中活性 GLP-1 及 GIP 的濃度增加 2-3 倍 升糖素濃度降低及葡萄糖依賴性胰島素從胰臟 β 細胞分泌增加 胰島素增加和升糖素減少, 與空腹血糖濃度減低, 以及口服葡萄糖負荷量或用餐之後葡萄糖濃度變動減少有關 心臟電生理學 在一項針對 40 名健康的受試者進行的隨機 雙盲 安慰劑對照 四路交叉 使用 moxifloxacin 為活性對照品的試驗中, 在高達 40 mg 的每日劑量下 (MRHD 的 8 倍 ) 並未伴隨有臨床意義的 QTc 間期或心搏率延長 11.3 藥動學 KOMBIGLYZE XR 在低熱量飲食下, 描述 KOMBIGLYZE XR 的生體相等性和食物的影響 低熱量飲食提供 324 大卡, 食物組成包括 11.1% 的蛋白質,10.5% 的脂肪,78.4% 的碳水化合物 對健康受試者進行的生體相等性研究結果表明,KOMBIGLYZE XR 複方錠與在進食情況下同時給予相同劑量的 (ONGLYZA ) 和持效型 metformin hydrochloride 具生體相等性 及活性代謝產物 () 的藥動學在健康受試者與第二型糖尿病患者中是類似的 及其主要代謝產物的 C max 和 AUC, 在 2.5 mg 至 400 mg 的劑量範圍內, 隨 劑量增加而成比例增加 對健康的受試者投予 5 mg 單一口服劑量後, 及其活性代謝產物的平均血漿 AUC 值各為 78 ng h/ml 及 214 ng h/ml; 血漿 C max 值各為 24 ng/ml 及 47 ng/ml 及其活性代謝物的 AUC 與 C max 的平均變異性 (%CV) 小於 25% 以任何劑量每天服用一次重覆給藥後, 及其活性代謝產物都沒有明顯的蓄積現象 以 2.5 mg 至 400 mg 每天一次的劑量投予 14 天, 及其活性代謝產物的清除率沒有劑量依賴性, 亦無時間依賴性 服用持效型 metformin 後, 達到 C max 的時間中位數是 7 小時, 範圍從 4 到 8 小時 在穩定狀態時, 持效型 metformin 在 500 mg 到 2000 mg 的劑量範圍內, 其 AUC 和 C max 都低於劑量比例性 重複給予持效型 metformin 後,metformin 並不會堆積於血漿中 Metformin 以原型態從尿液排出, 不經肝臟代謝 持效型 metformin 的最高血漿濃度大約比相同劑量的立即釋放型 metformin 低 20%; 然而吸收程度 ( 測量 AUC) 則和立即釋放型 metformin 類似 10

11 吸收 每日投予 5 mg, 投藥後達最高濃度所需時間的中位數 (T max ) 為 2 小時, 活性代謝物則在 4 小時達到最高濃度 與空腹投藥相較, 於高脂肪飲食後投藥, 會使 的 T max 延長約 20 分鐘 一般餐後服用與空腹投藥相較, 的 AUC 增加 27% 因此, 可與食物併服, 亦可空腹服用 投予 KOMBIGLYZE XR 複方錠時, 食物對 的藥動學沒有顯著影響 口服單一劑量的持效型 metformin 後, 達到 C max 的時間中位數是 7 小時, 範圍從 4 到 8 小時 雖然持效型 metformin 和食物併服時,metformin 的吸收程度 ( 測量 AUC) 大約增加 50%, 但是食物對 metformin 的 C max 和 T max 並沒有影響 無論高脂肪餐或低脂肪餐, 對持效型 metformin 藥動學的影響都一樣 投予 KOMBIGLYZE XR 複方錠時, 食物對 metformin 的藥動學沒有顯著影響 分佈 及其活性代謝產物在體外幾乎不會與人類血清中的蛋白質結合 因此, 預料各種疾病狀態 ( 如腎或肝功能不全 ) 血中蛋白質含量的變化不會改變 的分佈及排除 未曾進行持效型 metformin 分佈的研究 ; 然而, 口服立即釋放型 metformin 850 mg 單一劑量後, metformin 的擬似分佈容積 (apparent volume of distribution,v/f) 平均是 654±358 L 與 sulfonylurea 類藥物超過 90% 與蛋白質結合相反,metformin 幾乎不會與血漿蛋白質結合 Metformin 分配到紅血球的模式, 大概呈現為一時間的函數 與大量與血清蛋白質結合的 sulfonylurea 類藥物比較,metformin 幾乎不會與血漿蛋白質結合, 因此不大可能與蛋白質結合率高的藥物如 salicylate 類 sulfonamide 類 chloramphenicol 及 probenecid 交互作用 代謝 主要經由細胞色素 P450 3A4/5 (CYP3A4/5) 代謝 的主要代謝產物也是 DPP4 抑制劑, 其效價是 的一半 因此, 強效的 CYP3A4/5 抑制劑和誘導劑, 會改變 及其活性代謝物的藥動學 [ 見藥物交互作用 (7.1)] 以健康受試者為對象的靜脈注射單一劑量研究顯示,metformin 不經改變而由尿液排泄, 並未進行肝臟代謝 ( 在人體未鑑別出代謝產物 ), 也不經由膽汁排泄 未曾進行持效型 metformin 的代謝研究 排泄 經由腎臟排泄與肝臟代謝 投予 14 C- 50 mg 的單一劑量後, 分別有 24% 36% 及 75% 的劑量以 其活性代謝產物及總放射活度 (radioactivity) 的形式從尿液排除 的平均腎臟清除率 (~230 ml/min) 大於平均估計腎絲球過濾率 (~120 ml/min), 代表有一些腎臟主動分泌作用 所投予的放射性藥物, 總計 22% 從糞便回收, 代表由膽汁排除和 / 或未被腸胃道吸收藥物的 劑量分率 對健康的受試者投予 5 mg 的口服單一劑量之後, 及其主要代謝產物的平均末相半衰期 (t 1/2 ) 各為 2.5 小時及 3.1 小時 腎臟清除率大約比肌酸酐 (creatinine) 清除率高出 3.5 倍, 這表示腎小管分泌是 metformin 主要的排除途徑 口服之後, 所吸收的藥物約有 90% 在最初的 24 小時內經由腎臟途徑排除, 血漿排除半衰期約為 6.2 小時 在血液中的排除半衰期約為 17.6 小時, 這表示 metformin 可能分布於紅血球 特定族群 腎功能不全 KOMBIGLYZE XR 在腎功能減退的患者身上 ( 以測得的肌酸酐清除率為依據 ),metformin 的血漿及血液半衰期會延長, 而且其腎臟清除率減少與肌酸酐清除率的減少成比例 腎功能不全的患者使用 metformin, 乳酸中毒的風險會增加 由於 KOMBIGLYZE XR 含有 metformin, 所以腎功能不全的患者禁止使用 KOMBIGLYZE XR [ 見禁忌 (4) 與警語及注意事項 (5.3) ] 11

12 肝功能不全尚未對肝功能不全患者進行 metformin 的藥動學研究 肝功能不全患者使用 metformin 曾與一些乳酸中毒有關 由於 KOMBIGLYZE XR 含有 metformin, 所以不建議肝功能不全的患者使用 KOMBIGLYZE XR [ 見警語及注意事項 (5.4) ] 身體質量指數 不建議根據身體質量指數 (BMI) 調整劑量, 在群體藥動學分析中,BMI 並非為 及其活性代謝產物的擬似清除率的顯著共變數 性別 不建議根據性別調整劑量 的藥動學並無性別差異 相較於男性, 女性的活性代謝產物暴露量高出 25%, 但這種差異不太可能有臨床相關性 在群體藥動學分析中, 性別並非為 及其活性代謝產物的擬似清除率的顯著共變數 依據性別 ( 男性 19 人, 女性 16 人 ) 進行分析時,metformin 的藥動學參數在正常受試者及第二型糖尿病患者之間並無顯著差異 同樣地, 針對第二型糖尿病患者進行的對照性臨床研究中,metformin 的降血糖作用在男性和女性之間相當 老年人 不建議單獨根據年齡調整劑量 老年受試者 (65-80 歲 ) 的幾何平均 C max 和幾何平均 AUC 值分別比年輕受試者 (18-40 歲 ) 高出 23% 和 59% 在老年與年輕受試者之間, 活性代謝產物的藥動學差異通常反映在所觀察到的 藥動學差異上 在年輕與年老的受試者之間, 及其活性代謝產物的藥動學差異可能有多種因素, 包括腎功能及代謝能力隨著年紀老邁而減退 在群體藥動學分析中, 年齡並非為 及其活性代謝產物的擬似清除率的顯著共變數 於健康老年受試者的對照性藥動學研究的有限資料顯示, 和年輕的健康受試者相較之下, 老年人的 metformin 總血漿清除率降低 半衰期延長 C max 提高 從這些數據看出, metformin 的藥動學之所以隨著老化而產生變化, 主要是由於腎功能改變所致 對老年人不該啟用 KOMBIGLYZE XR 治療, 除非測定肌酸酐清除率證實腎功能正常 [ 見警語及注意事項 (5.1, 5.3)] 種族與族群 不建議根據種族調整劑量 曾有一項群體藥動學分析比較 及其主要代謝產物在 309 名白人和 105 名非白人 ( 由六個種族群體組成 ) 中的藥動學 在這兩個群體之間, 並未偵測到 及其活性代謝產物的藥動學有顯著差異 目前尚未進行不同種族間的 metformin 藥動學參數研究 在以第二型糖尿病患者為對象的對照性臨床研究中,metformin 用於白人 (n = 249) 黑人 (n = 51) 及西班牙裔 (n = 24) 的降血糖效果相當 藥物交互作用研究目前尚未進行 KOMBIGLYZE XR 的藥動學交互作用研究, 然而曾對 和 metformin 這兩種成分分別進行此類研究 藥物交互作用的體外評估在體外試驗, 及其活性代謝產物不會抑制 CYP1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 或 3A4, 也不會誘導 CYP1A2 2B6 2C9 或 3A4 因此, 預料 不會改變經由這些酵素代謝之併服藥物的代謝性清除率 為 P- 醣蛋白 (P-gp) 的受質, 但並非 P-gp 的重要抑制劑或誘導劑 藥物交互作用的體內評估表 3: 併服藥物對 和 5-hydroxy 全身暴露量的影響 12

13 併服藥物 以下無須調整劑量 : 併服藥物劑量 * 劑量 * Metformin 1000 mg 100 mg Glyburide 5 mg 10 mg Pioglitazone 45 mg QD 服用 10 天 10 mg QD 服用 5 天 Digoxin 第一天 0.25 mg q6h, 第二天 q12h, 隨後 QD 服用 5 天 10 mg QD 服用 7 天 Simvastatin 40 mg QD 服用 8 天 10 mg QD 服用 4 天 Diltiazem 360 mg LA QD 服用 9 天 10 mg Rifampin 600 mg QD 服用 6 天 5 mg Omeprazole 40 mg QD 服用 5 天 10 mg Aluminum hydroxide + magnesium hydroxide + simethicone aluminum hydroxide: 2400 mg magnesium hydroxide: 2400 mg simethicone: 240 mg mg Famotidine 40 mg 10 mg 幾何平均比率 ( 有 / 無併服藥物的比率 ) 無影響 = 1.00 AUC C max 與強效 CYP3A4/5 抑制劑併服時,KOMBIGLYZE XR 劑量限制在 2.5 mg/1000 mg 每日一次 [ 參見藥物交互作用 (7.1) 和用法用量 (2.2)]: Ketoconazole 200 mg BID 服用 9 天 100 mg Ketoconazole 200 mg BID 服用 7 天 20 mg * 單一劑量, 除非另有說明 就投予單一劑量的藥物而言,AUC = AUC(INF), 就投予多劑量的藥物而言,AUC = AUC(TAU) 結果排除一名受試者 在 24 小時的給藥間隔期間, 對血漿中 dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) 活性的抑制作用不受 rifampin 之影響 = 未測定 ;QD= 每日一次 ;q6h=6 小時一次 ;q12h=12 小時一次 ;BID= 每日二次 ;LA= 長效 併服藥物 以下無須調整劑量 : 表 4: 對併服藥物全身暴露量的影響 併服藥物劑量 * 劑量 * 幾何平均比率 ( 有 / 無併服藥物的比率 ) 無影響 = 1.00 AUC Metformin 1000 mg 100 mg metformin Glyburide 5 mg 10 mg glyburide Pioglitazone 45 mg QD 服用 10 天 10 mg QD 服用 5 天 Digoxin 第一天 0.25 mg q6h, 第二天 q12h, 隨後 QD 服用 5 天 Simvastatin 40 mg QD 服用 8 天 10 mg QD 服用 4 天 pioglitazone hydroxy-pioglitazone 1.08 C max mg QD 服用 7 天 digoxin simvastatin simvastatin acid Diltiazem 360 mg LA QD 服用 9 天 10 mg diltiazem Ketoconazole 200 mg BID 服用 9 天 100 mg ketoconazole

14 併服藥物 表 4: 對併服藥物全身暴露量的影響 併服藥物劑量 * 劑量 * 幾何平均比率 ( 有 / 無併服藥物的比率 ) 無影響 = 1.00 AUC C max Ethinyl estradiol 及 Norgestimate ethinyl estradiol mg 及 norgestimate mg 服用 21 天 5 mg QD 服用 21 天 ethinyl estradiol norelgestromin norgestrel * 單一劑量, 除非另有說明 就投予單一劑量的藥物而言,AUC = AUC(INF), 就投予多劑量的藥物而言,AUC = AUC(TAU) 結果排除一名受試者 = 未測定 ;QD= 每日一次 ;q6h=6 小時一次 ;q12h=12 小時一次 ;BID= 每日二次 ;LA= 長效 併服藥物 以下無須調整劑量 : 表 5: 併服藥物對血漿 Metformin 全身暴露量的影響 併服藥物劑量 * Metformin 劑量 * 幾何平均比率 ( 有 / 無併服藥物的比率 ) 無影響 = 1.00 AUC Glyburide 5 mg 850 mg metformin Furosemide 40 mg 850 mg metformin Nifedipine 10 mg 850 mg metformin Propranolol 40 mg 850 mg metformin Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 由腎小管分泌排除的陽離子藥物可能會使 metformin 的排除減少 : 須小心使用 [ 見警語及注意事項 (5.10) 與藥物交 互作用 (7.2)] Cimetidine 400 mg 850 mg metformin * metformin 和併用藥物均投予單一劑量 AUC = AUC(INF) 算術平均比率 併服藥物 以下無須調整劑量 : 表 6:Metformin 對併服藥物全身暴露量的影響 併服藥物劑量 * Metformin 劑量 * 幾何平均比率 ( 有 / 無併服藥物的比率 ) 無影響 = 1.00 AUC Glyburide 5 mg 850 mg glyburide Furosemide 40 mg 850 mg furosemide Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine Propranolol 40 mg 850 mg propranolol Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen Cimetidine 400 mg 850 mg ibuprofen * metformin 和併用藥物均投予單一劑量 AUC = AUC(INF), 除非另有說明 算術平均比率, 差異的 p 值 <0.05 報告的 AUC(0-24 hr) 算術平均比率 C max C max 12 非臨床毒理學 12.1 致癌性 致突變性與生殖力損害 14

15 致癌性 KOMBIGLYZE XR 未曾進行動物實驗評估 KOMBIGLYZE XR 的致癌性 致突變性與生殖力損害 以下資料是以 和 metformin 個別的研究為依據 不論是在小鼠 ( mg/kg) 或大鼠 ( mg/kg) 試驗中, 在測試最高劑量下都未引發腫瘤 在小鼠試驗中, 受評估的最高劑量大約相當於 MRHD 5mg/ 天暴露量的 870 倍 ( 雄鼠 ) 及 1165 倍 ( 雌鼠 ) 在大鼠試驗中, 暴露量將近 MRHD 的 355 倍 ( 雄鼠 ) 及 2217 倍 ( 雌鼠 ) 在大鼠 ( 給藥時間 104 週 ) 及小鼠 ( 給藥時間 91 週 ) 已有進行的長期致癌性研究, 最高劑量分別達到 900 mg/kg/day 及 1500 mg/kg/day 根據體表面積比較, 這些劑量都約為 metformin 人類每日最大建議劑量 2000 mg 的 4 倍 在雄性小鼠及雌性白鼠都沒有發現 metformin 具致癌性的證據 同樣地, 也沒有在雄性大鼠觀察到 metformin 有引發腫瘤的可能 然而, 使用 900 mg/kg/day 的雌性大鼠, 良性子宮基質息肉的發生率卻有提高的現象 致突變性 在體外 Ames 細菌分析 體外初級人類淋巴球細胞遺傳學分析 活體大鼠口服微核分析 活體大鼠口服 DNA 修復試驗 以及用大鼠周邊血液淋巴球進行的口服活體 / 體外細胞遺傳試驗, 並未發現 ( 無論是否含有代謝活化 ) 會導致突變, 也不會造成染色體斷裂 活性代謝產物在體外 Ames 細菌分析中沒有致突變性 下列體外測試顯示 metformin 不具致突變性 :Ames 測試 (S. typhimurium) 基因突變測試 ( 小鼠淋巴瘤細胞 ) 或染色體異常測試 ( 人類淋巴球 ) 活體小鼠微核測試的結果也顯示 metformin 沒有致突變性 生殖力損害 在大鼠生殖力試驗中, 雄鼠從交配前 2 週 交配期間, 一直到預定結束時 ( 總共約 4 週 ) 接受胃管灌食口服劑量, 雌鼠則在交配前 2 週直到妊娠第 7 天接受胃管灌食口服劑量 在暴露量約為 MRHD 的 603 倍 ( 雄鼠 ) 及 776 倍 ( 雌鼠 ) 時, 並未觀察到對生殖力的不良影響 在更高造成母體毒性的劑量下 ( 約為 MRHD 的 2069 倍和 6138 倍 ), 胎兒的吸收作用也增加 在約為 MRHD 的 6138 倍的劑量下, 觀察到對動情週期 生殖力 排卵及著床的其他影響 在高達 600 mg/kg/day 的劑量下,metformin 不會影響雄性及雌性大鼠的生殖力, 根據體表面積比較, 此劑量約為 metformin 人類每日最大建議劑量的 3 倍 12.2 動物毒理學 會使長尾彌猴的四肢出現不良的皮膚變化 ( 尾部 指端 陰囊及 / 或鼻子的疥癬及 / 或潰瘍 ) 在劑量大於或等於 20 倍 MRHD, 皮膚病灶尚為可逆, 但在某些情況則不可回復, 且於更高暴露量時會造成壞死 當暴露量近似 (1 至 3 倍 ) 5 mg MRHD 時, 並未觀察到不良的皮膚變化 在 的人體臨床試驗中, 並未見到與猴子皮膚病灶有臨床相關的情形 13 臨床試驗未曾以 KOMBIGLYZE XR 作過臨床療效或安全性研究, 以評估其對糖化血紅素 A1C (A1C) 減少的影響 KOMBIGLYZE XR 與同時投予 錠和 metformin hydrochloride 持效錠的生體相等性已被證實, 但未進行 KOMBIGLYZE XR 與同時投予 錠和 metformin hydrochloride 立即釋放錠之間相對生體可用率的研究 持效錠與 metformin hydrochloride 立即釋放錠的吸收程度類似 ( 按 AUC 衡量 ), 然而持效錠的最高血漿濃度卻比同一劑量之立即釋放錠低約 20% 已在針對單獨使用 metformin 控制血糖效果不好, 以及只靠飲食和運動控制血糖效果不好且未曾接受降血糖藥物的第二型糖尿病成人患者進行併用 錠和 metformin hydrochloride 立即釋放錠的研 15

16 究 在這二個試驗中, 與對照組比較, 早上投予 併用各種劑量的 metformin hydrochloride 立即釋放錠治療對於糖化血紅素 A1C (A1C) 空腹血糖值 (FPG) 和施行標準口服葡萄糖耐受試驗 (OGTT) 後的餐後 2 小時血糖值 (PPG) 產生臨床相關和顯著的改善 A1C 降低在各次族群都可以觀察到, 包括性別 年齡 種族 身體質量指數 (BMI) 基準值 在這二個試驗中, 併用 和立即釋放型 metformin hydrochloride 治療組體重減輕的情況與單獨給予立即釋放型 metformin hydrochloride 治療組類似 與單獨給予 metformin 比較, 併用 與立即釋放型 metformin hydrochloride 不會使空腹血脂相較於基準值產生明顯的變化 在一個活性藥物對照, 比較 或 glipizide 附加療法的試驗, 共 858 名單獨使用 metformin 控制不佳的第二型糖尿病患者, 以及在一個安慰劑對照試驗之次群體, 包括 314 名用胰島素和 metformin 後血糖控制不佳的患者, 比較 5 mg 或安慰劑附加療法, 並在一個比較 和安慰劑附加於 257 名以 metformin 和 sulfonylurea 控制不佳的患者之臨床試驗中, 評估 與立即釋放型 metformin 合併使用的療效 在一項為期 24 週的雙盲 隨機試驗中, 服用立即釋放型 metformin 500 mg 每日二次至少 8 週的患者, 隨機分配至繼續服用立即釋放型 metformin 500 mg 每日二次, 或服用持效型 metformin 1000 mg 每日一次或 1500 mg 每日一次 A1C 從基準值到 24 週的平均變化為 : 立即釋放型 metformin 治療組 0.1% (95% 信賴區間 0%,0.3%), 持效型 metformin 1000 mg 治療組 0.3% (95% 信賴區間 0.1%,0.4%), 持效型 metformin 1500 mg 治療組 0.1% (95% 信賴區間 0%,0.3%) 這個試驗的結果顯示, 接受立即釋放型 metformin 治療的患者, 可以安全地用相同的每日總劑量轉換為持效型 metformin, 最高劑量達 2000 mg 每天一次 從立即釋放型 metformin 轉換成持效型 metformin 之後, 應密切監測血糖控制, 據此調整劑量 早上和晚上服用 一項為期 24 週的單一療法試驗, 評估一系列的 用量 未曾接受治療且血糖控制不良 (A1C 7% 至 10%) 的第二型糖尿病患者, 經過兩週的單盲飲食 運動及安慰劑導入期 總計 365 名患者隨機分配至接受 2.5 mg 每天早上一次 5 mg 每天早上一次 2.5 mg 且可調高到 5 mg 每天早上一次 5 mg 每天晚上一次, 或安慰劑治療 在試驗期間未達到指定血糖目標的患者, 以 metformin 救援療法, 附加於安慰劑或 治療 各治療組隨機分配的患者人數為 71 至 74 人 相較於安慰劑, 5 mg 每天早上一次或 5 mg 每天晚上一次治療, 可使 A1C 顯著改善 ( 安慰劑校正後平均降幅各為 -0.4% 及 -0.3%) 13.1 與立即釋放型 Metformin 併用於未曾接受治療的患者總計 1306 名未曾接受治療的第二型糖尿病患者參加此項為期 24 週的隨機分配 雙盲 活性藥物對照試驗, 評估 與立即釋放型 metformin 合併作為起始治療對於僅以飲食及運動無法適當控制血糖患者 (A1C 8% 至 12%) 的療效與安全性 患者必須未曾接受治療才能進入此項試驗 達到合格標準的患者進入單盲 為期 1 週的飲食與運動安慰劑導入期 患者隨機分配至四治療組 : 5 mg + 立即釋放型 metformin 500 mg 10 mg + 立即釋放型 metformin 500 mg 10 mg + 安慰劑 或立即釋放型 metformin 500 mg + 安慰劑 ( 核准的最大建議劑量是每日 5 mg; 每日 10 mg 的療效並不大於每日 5 mg, 而且 10mg 的劑量不是核准劑量 ) 每天服用一次 施用立即釋放型 metformin 的三個治療組, 每週調高 metformin 的劑量, 每次提高每日 500 mg 劑量, 在可耐受的情況下, 依空腹血糖數據, 最高調整到每日 2000 mg 試驗期間未達成指定血糖目標的患者, 以 pioglitazone 救援作為附加療法 相較於安慰劑 + metformin, 併用 5 mg 與立即釋放型 metformin 治療時,A1C FPG 及 PPG 均顯著改善 ( 表 7) 表 7: 療效指標 針對未曾接受治療的患者, 以 併用立即釋放型 Metformin 之安慰劑對照試驗中第 24 週的血糖數據 * 5 mg + Metformin N=320 安慰劑 + Metformin N=328 血紅素 A1C (%) N=306 N=313 基準值 ( 平均 )

17 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與安慰劑 + metformin 的差異 ( 校正後平均值 ) % 信賴區間 (-0.7, -0.4) 達到 A1C<7% 的患者百分比 60% (185/307) 41% (129/314) 空腹血漿葡萄糖 (mg/dl) N=315 N=320 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與安慰劑 + metformin 的差異 ( 校正後平均值 ) % 信賴區間 (-19, -6) 餐後 2 小時血糖 (mg/dl) N=146 N=141 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與安慰劑 + metformin 的差異 ( 校正後平均值 ) % 信賴區間 (-57, -25) 意圖治療 (ITT) 族群, 採用試驗中最後一次觀察數據, 或需要 pioglitazone 救援治療前最後一次觀察數據 以基準值校正後的最小均方 相較於安慰劑 + metformin,p < 相較於安慰劑 + metformin,p < 0.05 * 13.2 附加於立即釋放型 Metformin 合併治療總計 743 名第二型糖尿病患者參與此項為期 24 週的隨機 雙盲 安慰劑對照試驗, 針對 metformin 單一療法血糖控制不佳的患者 (A1C 7% 至 10%), 評估併用 與立即釋放型 metformin 的療效與安全性 患者須接受穩定的 metformin 劑量 ( 每天 1500 mg 至 2550 mg) 至少 8 週, 才能參與本試驗 合格的患者進入單盲 為期 2 週的飲食與運動安慰劑導入期, 在此期間患者接受試驗前所服用的立即釋放型 metformin 劑量, 最多每天 2500 mg 在導入期之後, 合格的患者除了繼續接受當時服用的開放標記 metformin 劑量之外, 經隨機分配至併用 2.5 mg 5 mg 10 mg 或安慰劑治療組 ( 核准的最大建議劑量是每日 5 mg; 每日 10 mg 的療效並不大於每日 5 mg, 而且 10mg 的劑量不是核准劑量 ) 試驗期間未達到指定血糖目標的患者, 以 pioglitazone 救援療法, 附加於原來的試驗用藥 及立即釋放型 metformin 的劑量不得調整 相較於安慰劑併用立即釋放型 metformin 組, 2.5 mg 及 5 mg 與立即釋放型 metformin 合併時,A1C FPG 及 PPG 均得到顯著的改善 ( 表 8) 各時間點及試驗終點的 A1C 與基準值之間的差異, 則如圖 1 所示 因血糖控制不良而停止治療, 或達到預定血糖標準而使用救援治療的患者, 在 2.5 mg 併用立即釋放型 metformin 組為 15%, 5 mg 併用立即釋放型 metformin 組為 13%, 而安慰劑併用立即釋放型 metformin 組為 27% 表 8: 以 附加於立即釋放型 Metformin 合併治療 安慰劑對照試驗中的第 24 週的血糖數據 * 療效指標 2.5 mg + Metformin N=192 5 mg + Metformin N=191 安慰劑 + Metformin N=179 血紅素 A1C (%) N=186 N=186 N=175 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與安慰劑的差異 ( 校正後平均值 ) % 信賴區間 (-0.9, -0.5) (-1.0, -0.6) 達到 A1C<7% 的患者百分比 37% (69/186) 44% (81/186) 17% (29/175) 17

18 空腹血漿葡萄糖 (mg/dl) N=188 N=187 N=176 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與安慰劑的差異 ( 校正後平均值 ) % 信賴區間 (-23, -9) (-30, -16) 餐後 2 小時血糖 (mg/dl) N=155 N=155 N=135 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與安慰劑的差異 ( 校正後平均值 ) * 95% 信賴區間 (-60, -27) (-56, -24) 意圖治療族群, 採用試驗中最後一次觀察數據, 或需要 pioglitazone 救援治療前最後一次觀察數據 以基準值校正後的最小均方 相較於安慰劑 + metformin,p < 相較於安慰劑 + metformin,p < 0.05 圖 1: 以 附加於立即釋放型 Metformin 合併治療 安慰劑對照試驗中 A1C 相較於基準值的變化 * * 包括同時具有基準期及第 24 週觀察值的患者 第 24 週 (LOCF) 包括最後一次試驗觀察或需要 pioglitazone 救援治療之前最後一次觀察的意圖治療群體 相較於基準值的平均變化以基準值加以校正 13.3 附加於立即釋放型 Metformin 之合併療法和 Glipizide 附加於立即釋放型 Metformin 之合併療法的比較 在這個為期 52 週的活性藥物對照試驗中, 總計 858 名單獨使用立即釋放型 metformin 控制不佳 (A1C >6.5% 且 10%) 的第二型糖尿病患者隨機分組, 接受雙盲 或 glipizide 附加療法 進入試驗前, 患者必須服用穩定劑量的立即釋放型 metformin ( 至少每天 1500 mg) 至少 8 週 合格的患者進入單盲 為期 2 週的飲食與運動安慰劑導入期, 期間患者接受立即釋放型 metformin ( 根據試驗前所服用的劑量, mg) 在導入期之後, 除了繼續接受患者當時服用的開放標記的立即釋放型 metformin 劑量之外, 合格的患者再經隨機分配至併用 5 mg 或 glipizide 5 mg Glipizide 加立即釋放型 metformin 組患者在試驗頭 18 週進行盲性 glipizide 劑量調整, 最高劑量至 glipizide 每天 20 mg 劑量調整以 FPG 110 mg/dl 的目標或 glipizide 的最大耐受劑量為依據 接 18

19 受 glipizide 治療的患者, 有 50% 的患者 glipizide 劑量調到每天 20 mg;21% 的患者 glipizide 最終每日劑量是 5 mg 或更低 Glipizide 的最終每日劑量平均是 15 mg 治療 52 週之後, 與 glipizide 附加於立即釋放型 metformin, 兩組的 A1C 從基準值的平均降幅類似 ( 表 9) 這個結論可能限於 A1C 基準值與本試驗相當的患者 (91% 患者的 A1C 基準值 <9%) 患者的平均基準體重為 89 公斤, 接受 治療的患者平均減輕 1.1 公斤, 而接受 glipizide 治療的患者則平均增加 1.1 公斤, 具統計意義 (p<0.0001) 表 9: 比較 和 Glipizide 分別與立即釋放型 Metformin 併用的活性藥物對照試驗第 52 週的血糖數據 * 療效指標 5 mg + Metformin N=428 劑量調整的 Glipizide + Metformin N=430 血紅素 A1C (%) N=423 N=423 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與 glipizide + metformin 的差異 ( 校正後平均值 ) % 信賴區間 (-0.02, -0.2) 空腹血糖 (mg/dl) N=420 N=420 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與 glipizide + metformin 的差異 ( 校正後平均值 ) 6 95% 信賴區間 (2, 11) * 意圖治療 (ITT) 族群, 採用試驗中最後一次觀察數據 以基準值校正後的最小均方 因為此信賴區間上限小於預定的非劣性邊際值 0.35%, 所以認為 + metformin 不劣於 glipizide + metformin 未檢定顯著性 13.4 併用胰島素的附加合併療法 ( 併用或未併用立即釋放型 metformin) 總計 455 名第二型糖尿病患者參加此項為期 24 週的隨機 雙盲 安慰劑對照試驗, 評估 與胰島素合併使用對於單獨使用胰島素 (N=141) 或併用胰島素和穩定劑量的立即釋放型 metformin (N=314) 後血糖控制不良患者 (A1C 7.5% 至 11%) 的療效與安全性 篩選前, 患者必須使用至少 8 週穩定劑量的胰島素 ( 每天 30 單位至 150 單位 ), 每日總劑量變異 20% 患者進入試驗時接受中效或長效 ( 基礎 ) 胰島素或預混型胰島素 使用短效胰島素的患者被排除, 除非短效胰島素為預混型胰島素的一部分 符合收納條件不符合排除條件的患者進入單盲 為期 4 週的飲食與運動安慰劑導入期, 並接受試驗前使用的胰島素劑量 ( 倘若適用, 加上立即釋放型 metformin) 在導入期之後, 合格的患者經隨機分配接受 5 mg 或安慰劑附加療法 抗糖尿病藥物的劑量保持穩定, 但如果試驗期間未達到指定血糖目標, 或者試驗主持人得知患者自行調高胰島素劑量 >20%, 則給予救援療法且可容許調整胰島素的劑量 救援後的數據被排除於主要療效分析之外 相較於安慰劑組, 使用 5 mg 附加療法對第 24 週的 A1C 和 PPG 與基準值相較, 有顯著的改善 ( 表 10) 5 mg 附加於單獨使用胰島素組與 5 mg 附加於胰島素及立即釋放型 metformin 合併療法組的 A1C 從基準值的平均降幅類似 ( 分別是 0.4% 和 0.4%) 因血糖控制不良而停止治療或使用救援治療的患者百分比, 在 組為 23%, 安慰劑組為 32% 19

20 基準期的平均每日胰島素劑量在 5 mg 治療組是 53 單位, 安慰劑治療組是 55 單位 每日胰島素劑量相較於基準值的平均變化在 5 mg 組是 2 單位, 安慰劑治療組是 5 單位 表 10: 以 附加於胰島素合併治療的安慰劑對照試驗第 24 週的血糖數據 * 療效指標 5 mg + 胰島素 (+/- Metformin) N=304 安慰劑 + 胰島素 (+/- Metformin) N=151 血紅素 A1C (%) N=300 N=149 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與安慰劑組間的差異 ( 校正後平均值 ) % 信賴區間 ( 0.6, 0.2) 2 小時餐後血糖 (mg/dl) N=262 N=129 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 27 4 與安慰劑組間的差異 ( 校正後平均值 ) 23 95% 信賴區間 ( 37, 9) * 意圖治療 (ITT) 族群, 採用試驗中最後一次觀察數據, 或需要胰島素救援治療前最後一次觀察數據 以基準值校正及基準期使用 metformin 後的最小均方 相較於安慰劑 + 胰島素,p < 相較於安慰劑 + 胰島素,p < 0.05 也檢測了空腹血糖從基線到第 24 週的變化, 但無統計學意義 合併胰島素治療組達到 A1C <7% 的患者百分比是 17% (52/300), 安慰劑組是 7% (10/149) 未檢定統計顯著性 13.5 附加於 Metformin 加 Sulfonylurea 的合併療法 總計 257 名第二型糖尿病患者參加此項為期 24 週的隨機 雙盲 安慰劑對照試驗, 評估 與 metformin 加 sulfonylurea 合併使用對於血糖控制不良患者 (A1C 7% 至 10%) 的療效與安全性 進入試驗前, 患者必須使用穩定的 metformin 持續釋放型或立即釋放型劑量 ( 最大耐受劑量, 進入試驗的最低劑量是 1500mg) 和 sulfonylurea 劑量 ( 最大耐受劑量, 進入試驗的最低劑量 50% 最大建議劑量 ) 至少 8 週 達到合格標準的患者進入為期 2 週的參加期, 評估納入 / 排除條件 在參加期之後, 合格的患者經隨機分配接受雙盲 ( 每天 1 次 5 mg) 或相配的雙盲安慰劑治療 24 週 在 24 週雙盲治療期間, 患者接受的 metformin 和 sulfonyurea 劑量與在參加期確定的固定劑量相同 如果發生重大低血糖事件或輕微低血糖事件復發,sulfonylurea 的劑量可以調低一次 若未發生低血糖事件, 治療期間不容許調整 ( 調高或調低 ) 研究藥物的劑量 相較於安慰劑與 metformin 加 sulfonyurea 併用, 與 metformin 加 sulfonyurea 併用使 A1C 和 PPG 得到顯著的改善 ( 表 11) 因血糖控制不良而停止治療的患者百分比, 在 組為 6%, 安慰劑組為 5% 20

21 表 11: 數據 * 療效指標 以 附加於 Metformin 加 Sulfonylurea 合併治療的安慰劑對照試驗第 24 週的血糖 5 mg + Metformin 加 Sulfonylurea N=129 安慰劑 + Metformin 加 Sulfonylurea N=128 血紅素 A1C (%) N=127 N=127 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 與安慰劑組間的差異 ( 校正後平均值 ) % 信賴區間 ( 0.9, 0.5) 2 小時餐後血糖 (mg/dl) N=115 N=113 基準值 ( 平均 ) 相較於基準值的變化 ( 校正後平均值 ) 12 5 與安慰劑組間的差異 ( 校正後平均值 ) 17 95% 信賴區間 ( 32, 2) * 意圖治療族群, 採用試驗中最後一次觀察數據 以基準值校正後的最小均方 相較於安慰劑 + metformin 加 sulfonylurea,p < 相較於安慰劑 + metformin 加 sulfonylurea,p < 0.05 也檢測了空腹血糖從基線到 24 週的變化, 但無統計學意義 與 metformin 加 sulfonylurea 合併療法組達到 A1C <7% 的患者百分比是 31% (39/127), 安慰劑組是 9% (12/127) 未檢定統計顯著性 14 包裝 / 儲存與處理 包裝 KOMBIGLYZE XR ( 與持效型 metformin HCl) 持續藥效膜衣錠的兩面皆有標誌, 規格與包裝列於表 12 表 12: KOMBIGLYZE XR 錠外觀錠劑含量 ( 和持效型 metformin HCl ) 膜衣錠顏色 / 形狀 5 mg/500 mg 淡棕色至棕色 兩面凸出 膠囊形 5 mg/1000 mg 粉紅色 兩面凸出 膠囊形 2.5 mg/1000 mg 淺黃至淡黃色 兩面凸出 膠囊形 錠劑標誌 一面標示 5/500 另一面標示 4221 藍色字體一面標示 5/1000 另一面標示 4223 藍色字體一面標示 2.5/1000 另一面標示 4222 藍色字體 包裝大小參閱藥品外盒 儲存與處理儲存於 30ºC 以下 保存期限標示於外盒 21

22 製造廠 :Bristol-Myers Squibb Company 廠址 :4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA 藥商 : 臺灣阿斯特捷利康股份有限公司地址 : 台北市敦化南路二段 207 號 21 樓 修訂日期 :2014 年 1 月 Kombiglyze XR US PI 2012/03 22