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1 康 併 莎 持 續 性 藥 效 膜 衣 錠 2.5 毫 克 /1000 毫 克, 5 毫 克 /500 毫 克, 5 毫 克 /1000 毫 克 KOMBIGLYZE XR ( and metformin HCl extended-release) Tablets 2.5mg/1000mg, 5mg/500mg, 5mg/1000mg 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 2.5 毫 克 /1000 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 號 5 毫 克 /500 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 號 5 毫 克 /1000 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 號 警 語 : 乳 酸 中 毒 乳 酸 中 毒 是 一 種 罕 見 卻 嚴 重 的 併 發 症, 可 能 是 由 於 metformin 在 體 內 堆 積 造 成 的 患 者 若 有 下 列 情 況, 則 風 險 會 隨 之 增 加 : 如 敗 血 症 脫 水 飲 酒 過 度 肝 功 能 不 全 腎 功 能 不 全 或 急 性 鬱 血 性 心 衰 竭 乳 酸 中 毒 通 常 是 在 不 知 不 覺 的 情 況 下 發 生, 伴 有 非 專 一 性 症 狀, 例 如 : 不 適 肌 肉 痛 呼 吸 窘 迫 昏 昏 欲 睡, 和 非 專 一 性 腹 痛 實 驗 室 檢 驗 異 常 包 括 低 ph 值, 陰 離 子 差 距 (anion gap) 增 加, 以 及 血 中 乳 酸 濃 度 升 高 如 果 懷 疑 是 酸 中 毒, 應 停 止 使 用 KOMBIGLYZE XR, 立 即 讓 患 者 住 院 治 療 [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1)] 1 適 應 症 適 用 於 配 合 飲 食 與 運 動, 以 改 善 下 列 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 控 制 : 已 在 接 受 和 metformin 合 併 治 療 者 ; 或 僅 使 用 或 metformin 但 控 制 不 佳 者 [ 見 臨 床 試 驗 (13)] 1.1 使 用 上 的 限 制 : KOMBIGLYZE XR 不 可 用 於 第 一 型 糖 尿 病 或 糖 尿 病 酮 酸 血 症 KOMBIGLYZE XR 用 於 有 胰 臟 炎 病 史 的 患 者 方 面, 目 前 尚 未 經 研 究, 有 胰 臟 炎 病 史 的 患 者 使 用 KOMBIGLYZE XR, 是 否 會 增 加 胰 臟 炎 的 風 險 仍 未 知 [ 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.2)] 2 用 法 用 量 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 2.1 建 議 劑 量 KOMBIGLYZE XR 的 劑 量 應 根 據 患 者 目 前 的 治 療 方 案 有 效 性 與 耐 受 性 做 個 別 調 整 KOMBIGLYZE XR 通 常 每 天 服 用 一 次, 與 晚 餐 併 服, 漸 進 地 提 高 劑 量 以 降 低 metformin 對 胃 腸 道 的 副 作 用 現 有 劑 量 規 格 如 下 : KOMBIGLYZE XR 持 續 性 藥 效 膜 衣 錠 ( 與 持 效 型 metformin HCl) 5 毫 克 /500 毫 克 KOMBIGLYZE XR 持 續 性 藥 效 膜 衣 錠 ( 與 持 效 型 metformin HCl) 5 毫 克 /1000 毫 克 KOMBIGLYZE XR 持 續 性 藥 效 膜 衣 錠 ( 與 持 效 型 metformin HCl) 2.5 毫 克 /1000 毫 克 對 於 需 使 用 5 毫 克 而 目 前 未 使 用 metformin 治 療 的 患 者,KOMBIGLYZE XR 的 建 議 起 始 劑 量 為 每 日 一 次 5 毫 克 / 持 效 型 metformin 500 毫 克, 以 漸 進 的 方 式 提 高 劑 量 以 降 低 metformin 對 胃 腸 道 的 副 作 用 對 於 已 使 用 metformin 治 療 的 患 者,KOMBIGLYZE XR 的 劑 量 應 該 要 提 供 與 原 先 所 服 用 的 metformin 劑 量 相 同, 或 最 接 近 的 適 當 治 療 劑 量 從 立 即 釋 放 型 metformin 轉 換 成 持 效 型 metformin 之 後, 應 密 切 監 測 血 糖 控 制, 據 以 調 整 劑 量 需 使 用 2.5 毫 克 與 持 效 型 metformin 治 療 的 患 者, 可 使 用 KOMBIGLYZE XR 2.5 毫 克 /1000 毫 克 治 療 對 於 需 使 用 2.5 毫 克, 但 未 曾 用 過 metformin 或 metformin 需 要 量 超 過 1000 毫 克 的 患 者, 應 使 用 個 別 的 成 分 每 日 最 大 建 議 劑 量 為 5 毫 克 與 持 效 型 metformin 2000 毫 克 並 無 特 別 針 對 之 前 以 其 他 口 服 降 血 糖 製 劑 治 療 轉 換 至 以 KOMBIGLYZE XR 治 療 的 患 者 進 行 的 安 全 性 1

2 及 有 效 性 的 研 究 第 二 型 糖 尿 病 患 者 任 何 治 療 上 的 改 變 皆 應 審 慎 處 理 並 適 度 監 測, 因 為 血 糖 控 制 可 能 發 生 變 化 KOMBIGLYZE XR 持 效 錠 必 須 整 粒 吞 服, 絕 不 可 磨 碎 切 割 或 嚼 碎 KOMBIGLYZE XR 的 非 活 性 成 分 有 時 可 能 會 以 類 似 於 原 藥 錠 的 含 水 軟 塊 從 糞 便 排 出 2.2 與 CYP3A4/5 的 強 力 抑 制 劑 併 用 時 之 劑 量 調 整 與 強 效 的 cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) 抑 制 劑 ( 如 ketoconazole atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole nefazodone nelfinavir ritonavir saquinavir 和 telithromycin) 合 併 使 用 時, 的 最 大 建 議 劑 量 是 2.5 mg 每 日 一 次 這 些 患 者 的 KOMBIGLYZE XR 劑 量 限 制 是 2.5 毫 克 /1000 毫 克 一 天 一 次 [ 見 用 法 用 量 (2.1) 藥 物 交 互 作 用 (7.1) 及 臨 床 藥 理 學 (11.3)] 2.3 與 胰 島 素 分 泌 刺 激 劑 ( 例 如 磺 脲 類 Sulfonylurea) 或 胰 島 素 同 時 使 用 為 盡 量 減 少 低 血 糖 的 風 險, 當 KOMBIGLYZE XR 與 胰 島 素 分 泌 刺 激 劑 ( 例 如 磺 脲 類 sulfonylurea) 或 胰 島 素 同 時 使 用, 胰 島 素 分 泌 刺 激 劑 或 胰 島 素 的 劑 量 可 能 需 要 降 低 [ 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.9)] 3 劑 型 與 含 量 KOMBIGLYZE XR 持 續 性 藥 效 錠 ( 與 持 效 型 metformin HCl) 5 毫 克 /500 毫 克 : 淡 棕 色 至 棕 色 兩 面 凸 出 膠 囊 形 膜 衣 錠, 一 面 印 有 5/500, 另 一 面 印 有 4221 之 藍 色 字 樣 KOMBIGLYZE XR 持 續 性 藥 效 錠 ( 與 持 效 型 metformin HCl) 5 毫 克 /1000 毫 克 : 粉 紅 色 兩 面 凸 出 膠 囊 形 膜 衣 錠, 一 面 印 有 5/1000, 另 一 面 印 有 4223 之 藍 色 字 樣 KOMBIGLYZE XR 持 續 性 藥 效 錠 ( 與 持 效 型 metformin HCl) 2.5 毫 克 /1000 毫 克 : 淺 黃 至 淡 黃 色 兩 面 凸 出 膠 囊 形 膜 衣 錠, 一 面 印 有 2.5/1000, 另 一 面 印 有 4222 之 藍 色 字 樣 4 禁 忌 症 KOMBIGLYZE XR 禁 用 於 下 列 患 者 : 腎 功 能 不 全 ( 例 如 : 血 清 肌 酸 酐 濃 度 1.5 mg/dl [ 男 性 ] 1.4 mg/dl [ 女 性 ], 或 肌 酸 酐 清 除 率 異 常 ), 這 也 可 能 是 由 心 臟 血 管 虛 脫 (cardiovascular collapse) ( 休 克 ) 急 性 心 肌 梗 塞 和 敗 血 症 等 情 況 造 成 的 對 metformin hydrochloride 過 敏 急 性 或 慢 性 代 謝 性 酸 中 毒, 包 括 糖 尿 病 酮 酸 血 症 糖 尿 病 酮 酸 血 症 應 該 用 胰 島 素 治 療 禁 用 於 對 於 KOMBIGLYZE XR 或 曾 發 生 嚴 重 過 敏 反 應, 如 全 身 過 敏 性 反 應 血 管 性 水 腫 或 剝 落 性 皮 膚 病, 或 是 對 於 本 品 之 任 何 成 分 過 敏 者 [ 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.13) 及 不 良 反 應 (6.2)] 5 警 語 及 注 意 事 項 5.1 乳 酸 中 毒 乳 酸 中 毒 是 一 種 罕 見 但 嚴 重 的 代 謝 併 發 症 在 使 用 KOMBIGLYZE XR 治 療 期 間, 可 能 會 因 為 metformin 堆 積 在 體 內 而 導 致 乳 酸 中 毒 若 發 生 乳 酸 中 毒, 大 約 50% 的 患 者 會 死 亡 一 些 病 理 生 理 情 況 ( 包 括 糖 尿 病 ), 以 及 發 生 顯 著 的 組 織 低 灌 注 (hypoperfusion) 和 缺 氧 的 時 候, 也 很 可 能 和 乳 酸 中 毒 有 關 乳 酸 中 毒 的 特 點 是 血 中 的 乳 酸 濃 度 升 高 (> 5 mmol/l) 血 液 酸 鹼 值 (ph) 降 低 陰 離 子 差 距 (anion gap) 變 大 的 電 解 質 不 平 衡 和 乳 酸 / 丙 酮 酸 (lactate/pyruvate) 比 值 增 加 當 metformin 被 認 為 是 乳 酸 中 毒 的 原 因 時, 通 常 可 以 看 到 metformin 的 血 漿 濃 度 > 5 μg/ml 根 據 報 告, 接 受 metformin 治 療 的 患 者 發 生 乳 酸 中 毒 的 比 率 非 常 低 ( 大 約 是 每 1000 人 年 有 0.03 例, 大 約 每 1000 人 年 有 個 死 亡 病 例 ) 在 臨 床 試 驗 中 有 接 受 metformin 治 療 的 患 者 超 過 20,000 人 年, 但 都 沒 有 乳 酸 中 毒 的 報 告 所 報 告 的 病 例 主 要 是 發 生 於 有 顯 著 腎 功 能 不 全 ( 包 括 本 來 就 有 腎 臟 病, 或 腎 臟 血 流 低 灌 注 ) 的 糖 尿 患 者, 通 常 是 因 同 時 罹 患 多 種 內 科 / 外 科 問 題, 和 同 時 使 用 多 種 藥 物 所 致 需 要 藥 物 處 理 的 鬱 血 性 心 衰 竭 患 者, 尤 其 是 有 低 血 流 灌 注 和 缺 氧 風 險 的 不 穩 定 或 急 性 鬱 血 性 心 衰 竭 患 者, 發 生 乳 酸 中 毒 的 風 險 會 增 加 腎 功 能 不 全 的 程 度 越 嚴 重 和 患 者 年 紀 越 大, 乳 酸 中 毒 的 風 險 也 越 高 因 此, 定 期 檢 測 服 用 metformin 患 者 的 腎 功 能, 並 且 使 用 metformin 最 低 有 效 劑 量, 可 以 顯 著 降 低 乳 酸 中 毒 的 危 險 尤 其 是 治 療 老 年 人 時, 一 定 要 仔 細 檢 測 腎 功 能 對 於 80 歲 的 患 者, 除 非 肌 酸 酐 清 除 率 檢 查 顯 示 其 腎 功 能 沒 有 減 低, 否 則 不 能 接 受 metformin 治 療, 因 為 這 些 患 者 比 較 容 易 發 生 乳 酸 中 毒 此 外, 每 當 發 生 與 缺 氧 脫 水 或 敗 血 症 相 關 的 情 況 時, 要 立 即 停 止 metformin 治 療 因 為 肝 功 能 不 全 可 能 會 顯 著 降 低 清 除 乳 酸 鹽 的 能 力, 所 以 對 於 在 臨 床 上 或 檢 驗 室 中 檢 查 出 有 肝 病 證 據 的 患 者, 通 常 應 避 免 使 用 metformin 應 該 警 告 服 用 metformin 的 患 者, 不 要 大 量 喝 酒, 因 為 酒 精 會 加 強 metformin 對 乳 酸 代 謝 的 影 響 另 外, 在 進 行 任 何 血 管 內 注 射 放 射 線 顯 影 劑 的 檢 查 及 任 何 手 術 之 前, 都 應 暫 時 停 止 服 用 metformin [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.3, 5.6, 5.7, 5.11)] 2

3 乳 酸 中 毒 通 常 都 是 在 不 知 不 覺 的 情 況 下 發 作, 只 伴 有 非 專 一 性 症 狀, 例 如 : 不 適 肌 肉 痛 呼 吸 窘 迫 昏 昏 欲 睡, 和 非 專 一 性 腹 痛 更 為 嚴 重 的 酸 中 毒 可 能 還 會 有 體 溫 過 低 低 血 壓 和 頑 抗 型 心 搏 徐 緩 的 現 象 患 者 和 醫 師 都 必 須 知 道 這 些 症 狀 可 能 很 重 要, 也 要 指 示 患 者 若 有 這 些 症 狀, 必 須 立 即 通 知 醫 師 [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.12)] 在 釐 清 情 況 前, 必 須 先 停 止 metformin 治 療 此 時 需 要 評 估 血 清 電 解 質 酮 體 和 血 糖, 如 果 需 要, 可 以 額 外 再 評 估 血 液 酸 鹼 值 (ph) 乳 酸 濃 度 和 甚 至 血 液 中 metformin 的 濃 度 等 當 患 者 服 用 的 metformin 劑 量 固 定 後, 才 出 現 在 治 療 初 期 常 發 生 的 胃 腸 症 狀, 就 不 太 可 能 與 藥 物 有 關 後 期 出 現 的 胃 腸 症 狀, 可 能 是 因 為 乳 酸 中 毒 或 其 他 嚴 重 疾 病 造 成 的 服 用 metformin 的 患 者, 如 果 空 腹 靜 脈 血 漿 中 乳 酸 濃 度 高 於 正 常 範 圍 的 上 限, 但 低 於 5 mmol/l 時, 不 一 定 是 乳 酸 中 毒, 或 許 可 以 用 其 他 機 制 來 解 釋, 例 如 : 糖 尿 病 控 制 不 良 或 肥 胖 劇 烈 運 動, 或 在 檢 體 處 理 時 所 發 生 的 技 術 問 題 [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.8)] 對 於 凡 是 出 現 代 謝 性 酸 中 毒, 但 缺 乏 酮 體 酸 中 毒 證 據 ( 酮 尿 和 酮 血 症 ) 的 糖 尿 病 患 者, 應 懷 疑 乳 酸 中 毒 的 可 能 乳 酸 中 毒 是 急 症, 必 須 住 院 治 療 服 用 metformin 患 者 若 發 生 乳 酸 中 毒, 必 須 立 即 停 藥, 並 迅 速 採 行 一 般 性 支 持 措 施 因 為 metformin hydrochloride 可 以 透 析 清 除 ( 在 良 好 的 血 液 動 力 情 況 下, 清 除 率 高 達 170 ml/min), 所 以 建 議 立 刻 進 行 血 液 透 析, 以 矯 正 酸 中 毒 和 排 除 堆 積 在 體 內 的 metformin 這 種 處 理 方 式 通 常 可 以 迅 速 逆 轉 症 狀 和 康 復 [ 見 禁 忌 症 (4) 與 警 語 及 注 意 事 項 (5.6, 5.7, 5.10, 5.11, 5.12)] 5.2 胰 臟 炎 上 市 後 曾 經 有 服 用 的 患 者 發 生 急 性 胰 臟 炎 的 報 告 開 始 服 用 KOMBIGLYZE XR 之 後, 應 仔 細 觀 察 患 者 有 無 胰 臟 炎 的 症 狀 和 徵 象 如 果 懷 疑 是 胰 臟 炎, 應 立 即 停 用 KOMBIGLYZE XR, 且 應 開 始 適 當 的 處 置 有 胰 臟 炎 病 史 的 患 者 使 用 KOMBIGLYZE XR 時, 是 否 會 增 加 胰 臟 炎 的 風 險 仍 未 知 5.3 評 估 腎 功 能 Metformin 大 部 分 經 由 腎 臟 排 除, 所 以 腎 功 能 不 全 的 程 度 越 嚴 重,metformin 在 患 者 體 內 蓄 積 和 乳 酸 中 毒 的 風 險 越 大 因 此, 腎 功 能 不 全 患 者 禁 止 使 用 KOMBIGLYZE XR 治 療 [ 見 禁 忌 症 (4)] 在 開 始 KOMBIGLYZE XR 治 療 前 要 先 評 估 腎 功 能, 之 後 每 年 至 少 要 檢 測 一 次, 以 確 定 腎 功 能 正 常 對 於 預 料 可 能 會 演 變 成 腎 功 能 不 全 的 患 者 ( 例 如 老 年 人 ), 則 必 須 更 常 評 估 腎 功 能, 若 有 腎 功 能 不 全 的 證 據, 必 須 立 即 停 止 KOMBIGLYZE XR 治 療 5.4 肝 功 能 不 全 由 於 肝 功 能 不 全 患 者 使 用 metformin 曾 與 一 些 乳 酸 中 毒 的 病 例 有 關, 所 以 不 建 議 肝 功 能 不 全 的 患 者 使 用 KOMBIGLYZE XR 5.5 維 生 素 B12 濃 度 根 據 為 期 29 週 的 metformin 對 照 臨 床 試 驗 顯 示, 約 有 7% 患 者 本 來 正 常 的 血 清 維 生 素 B 12 濃 度 會 降 到 正 常 濃 度 以 下, 但 並 沒 有 臨 床 表 徵 ; 這 可 能 是 因 為 干 擾 從 B 12 內 因 子 (intrinsic factor) 複 合 物 吸 收 B 12 所 致, 然 而 極 少 與 貧 血 有 關, 而 且 只 要 停 止 使 用 metformin 或 補 充 維 生 素 B 12, 似 乎 就 可 迅 速 恢 復 建 議 服 用 KOMBIGLYZE XR 的 患 者 每 年 檢 查 一 次 血 液 參 數, 若 出 現 任 何 顯 著 的 異 常, 都 要 查 明 原 因 並 加 以 處 理 [ 見 不 良 反 應 (6.1)] 有 些 人 ( 維 生 素 B 12 或 鈣 攝 取 量 不 足 或 吸 收 不 良 ) 似 乎 比 較 容 易 發 生 維 生 素 B 12 濃 度 低 於 正 常 值 的 情 況 對 於 這 些 患 者, 每 隔 2 到 3 年 例 行 檢 測 一 次 血 清 維 生 素 B 12 之 濃 度 可 能 有 幫 助 5.6 喝 酒 酒 精 會 加 強 metformin 對 乳 酸 鹽 代 謝 的 影 響 應 警 告 患 者 在 接 受 KOMBIGLYZE XR 治 療 期 間 不 要 過 量 喝 酒 5.7 外 科 手 術 進 行 任 何 手 術 之 前, 都 必 須 先 暫 時 停 止 KOMBIGLYZE XR 的 治 療 ( 無 需 限 制 食 物 和 液 體 攝 取 的 小 手 術 除 外 ), 而 且 在 患 者 恢 復 進 食 與 評 估 腎 功 能 確 定 正 常 之 前, 不 可 重 新 開 始 服 藥 5.8 先 前 控 制 良 好 的 第 二 型 糖 尿 患 者 的 臨 床 狀 況 改 變 對 於 服 用 KOMBIGLYZE XR 而 控 制 良 好 的 第 二 型 糖 尿 患 者, 若 出 現 檢 驗 數 值 異 常 或 臨 床 症 狀 ( 尤 其 是 不 明 確 或 不 易 確 定 的 疾 病 ), 應 立 即 評 估 是 否 為 酮 酸 中 毒 或 乳 酸 中 毒 評 估 項 目 包 括 血 清 電 解 質 和 酮 體 血 糖 值, 若 有 需 要, 血 液 酸 鹼 值 (ph) 乳 酸 丙 酮 酸 和 metformin 濃 度 等 也 有 幫 助 如 果 發 生 酸 中 毒, 無 論 是 那 一 種 型 式, 都 必 須 立 即 停 止 KOMBIGLYZE XR 治 療, 改 用 其 他 適 當 的 藥 物 控 制 血 糖 5.9 併 用 Sulfonylurea 或 胰 島 素 造 成 之 低 血 糖 3

4 當 與 磺 脲 類 (sulfonylurea) 或 與 胰 島 素 等 會 造 成 低 血 糖 的 藥 物 併 用 時, 低 血 糖 發 生 率 增 加, 比 安 慰 劑 與 磺 脲 類 (sulfonylurea) 或 與 胰 島 素 併 用 時 為 高 [ 參 見 不 良 反 應 (6.1)] 因 此 與 KOMBIGLYZE XR 併 用 時, 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 或 胰 島 素 的 劑 量 可 能 需 要 降 低, 以 降 低 低 血 糖 的 風 險 [ 見 用 法 用 量 (2.3)] 在 一 般 情 況 下 接 受 metformin 單 一 治 療 的 患 者, 不 會 發 生 低 血 糖 症 但 是 當 熱 量 攝 取 不 足, 或 補 充 的 熱 量 無 法 彌 補 劇 烈 運 動 的 消 耗, 或 同 時 使 用 其 他 降 血 糖 藥 物 ( 例 如 sulfonylurea 類 和 胰 島 素 ) 或 喝 酒, 就 可 能 會 發 生 低 血 糖 症 老 年 人 衰 弱 或 營 養 不 良 的 患 者, 以 及 腎 上 腺 或 腦 下 垂 體 功 能 不 足 或 酒 精 中 毒 的 人, 都 特 別 容 易 出 現 低 血 糖 狀 況 老 年 人 和 服 用 β 腎 上 腺 素 阻 斷 劑 的 人, 其 低 血 糖 症 狀 可 能 會 很 難 認 出 5.10 同 時 使 用 可 能 會 影 響 腎 功 能 或 metformin 清 除 的 藥 物 同 時 使 用 的 藥 物 若 可 能 會 影 響 腎 功 能, 或 造 成 重 大 血 液 動 力 學 變 化, 或 干 擾 metformin 清 除 ( 例 如 由 腎 小 管 分 泌 排 除 的 陽 離 子 藥 物 ) [ 見 藥 物 交 互 作 用 (7.2)], 則 使 用 時 要 小 心 5.11 使 用 血 管 內 注 射 含 碘 顯 影 劑 的 放 射 線 檢 查 血 管 內 注 射 含 碘 的 顯 影 劑 的 檢 查 可 能 造 成 腎 功 能 急 性 變 化, 這 與 接 受 metformin 的 患 者 之 乳 酸 中 毒 現 象 有 關 因 此, 對 於 計 畫 進 行 此 類 檢 查 的 患 者, 在 檢 查 時 和 檢 查 前 都 要 先 暫 停 KOMBIGLYZE XR 治 療, 檢 查 後 亦 須 持 續 停 藥 48 小 時, 直 至 重 新 評 估 腎 功 能 確 定 正 常 後, 才 能 重 新 開 始 服 用 藥 物 5.12 缺 氧 狀 態 心 血 管 虛 脫 ( 休 克 ) 急 性 鬱 血 性 心 衰 竭 急 性 心 肌 梗 塞, 和 其 他 以 缺 氧 為 特 徵 的 情 況 等 曾 與 乳 酸 中 毒 有 關, 也 可 能 造 成 腎 前 性 氮 血 症 (prerenal azotemia) 當 服 用 KOMBIGLYZE XR 的 患 者 發 生 這 類 狀 況, 必 須 立 即 停 藥 5.13 過 敏 反 應 上 市 後 有 使 用 治 療 的 患 者 發 生 嚴 重 過 敏 反 應 的 報 告, 這 些 反 應 包 括 全 身 過 敏 性 反 應 血 管 性 水 腫 和 剝 落 性 皮 膚 病 這 些 不 良 反 應 在 開 始 治 療 的 頭 三 個 月 內 出 現, 有 些 發 生 在 投 予 第 一 劑 之 後 如 果 懷 疑 發 生 嚴 重 過 敏 反 應, 應 停 用 KOMBIGLYZE XR, 評 估 其 他 可 能 造 成 此 過 敏 反 應 的 原 因, 並 以 其 他 的 糖 尿 病 治 療 替 代 [ 參 見 不 良 反 應 (6.2)] 對 於 任 何 二 肽 基 肽 酶 4(DPP4) 抑 制 劑 有 血 管 性 水 腫 反 應 病 史 之 患 者 應 小 心 使 用, 因 此 類 患 者 使 用 KOMBIGLYZE XR 治 療 是 否 較 易 產 生 血 管 性 水 腫 反 應 仍 未 知 5.14 嚴 重 和 導 致 無 法 行 動 的 關 節 痛 上 市 後 有 使 用 DPP4 抑 制 劑 治 療 的 患 者 發 生 嚴 重 和 導 致 無 法 行 動 之 關 節 痛 的 報 告 症 狀 發 作 時 間 從 用 藥 後 一 天 到 數 年 不 等 停 藥 後 症 狀 會 緩 解 部 分 患 者 在 重 新 使 用 相 同 藥 物 或 不 同 的 DPP4 抑 制 劑 時 症 狀 復 發 須 考 慮 DPP4 抑 制 劑 可 能 是 嚴 重 關 節 疼 痛 的 原 因, 如 果 合 適 的 話 停 止 用 藥 5.15 大 血 管 事 件 臨 床 試 驗 中 並 沒 有 確 切 的 證 據 足 以 證 明 KOMBIGLYZE XR 或 其 他 糖 尿 病 藥 物 可 以 降 低 大 血 管 事 件 的 風 險 6 不 良 反 應 6.1 臨 床 試 驗 經 驗 因 為 臨 床 試 驗 是 在 各 種 不 同 的 條 件 下 所 進 行, 所 以 藥 物 臨 床 試 驗 中 觀 察 到 的 不 良 反 應 發 生 率, 無 法 與 其 他 藥 物 臨 床 試 驗 的 發 生 率 直 接 比 較, 也 未 必 能 反 應 臨 床 實 務 上 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 發 生 率 單 一 療 法 與 附 加 合 併 療 法 之 不 良 反 應 在 一 項 緩 釋 型 metformin 單 一 療 法 安 慰 劑 對 照 臨 床 研 究 中, 腹 瀉 與 噁 心 / 嘔 吐 在 接 受 metformin 治 療 的 患 者 中 的 通 報 率 超 過 5%, 並 且 比 在 接 受 安 慰 劑 治 療 的 患 者 中 更 常 見 ( 腹 瀉 :9.6% 對 2.6%; 噁 心 / 嘔 吐 :6.5% 對 1.5%) 在 接 受 緩 釋 型 metformin 治 療 的 患 者 中, 有 0.6% 因 為 腹 瀉 停 止 服 藥 在 兩 項 為 期 24 週 的 安 慰 劑 對 照 單 一 療 法 試 驗 中, 患 者 接 受 每 天 2.5 mg 每 天 5 mg 及 安 慰 劑 之 治 療 另 外 進 行 了 三 項 為 期 24 週 的 安 慰 劑 對 照 附 加 合 併 療 法 試 驗 : 一 項 使 用 立 即 釋 放 型 metformin, 另 一 項 使 用 thiazolidinedione (pioglitazone 或 rosiglitazone) 第 三 項 則 使 用 glyburide 在 這 三 項 試 驗 中, 患 者 隨 機 接 受 每 天 2.5 mg 每 天 5 mg 或 安 慰 劑 之 附 加 治 療 4

5 在 一 項 單 一 用 藥 試 驗 與 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 的 附 加 合 併 療 法 試 驗 中, 還 包 括 10 mg 試 驗 組 10mg 的 劑 量 不 是 核 准 劑 量 兩 項 單 一 療 法 試 驗 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 的 附 加 合 併 療 法 併 用 thiazolidinedione (TZD) 的 附 加 合 併 療 法 併 用 glyburide 的 附 加 合 併 療 法 的 24 週 數 據 預 定 合 併 分 析 ( 無 論 是 否 進 行 血 糖 救 援 治 療 ) 結 果 顯 示, 接 受 2.5 mg 與 5 mg 的 患 者, 其 不 良 事 件 之 整 體 發 生 率, 與 安 慰 劑 對 照 組 相 當 ( 各 為 72% 72.2% 對 70.6%) 在 2.5 mg 治 療 組 5 mg 治 療 組 及 安 慰 劑 組, 患 者 因 不 良 事 件 而 停 止 治 療 的 比 例 各 為 2.2% 3.3% 及 1.8% 與 提 早 停 藥 相 關 的 最 常 見 不 良 事 件 ( 2.5 mg 組 或 5 mg 組 至 少 有 2 名 以 上 患 者 發 生 ) 包 括 淋 巴 球 缺 少 症 ( 各 為 0.1% 0.5% 對 0%) 紅 疹 ( 各 為 0.2% 0.3% 對 0.3%) 血 中 肌 酸 酐 升 高 (0.3% 0% 對 0%) 血 中 肌 酸 磷 酸 激 酶 升 高 (0.1% 0.2% 對 0%) 在 本 合 併 分 析 中, 5 mg 治 療 組 發 生 率 5% 且 高 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 ( 不 論 試 驗 主 持 人 對 因 果 關 係 的 評 估 為 何 ), 如 表 1 所 示 表 1: 在 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 *, 5 mg 治 療 組 發 生 率 5% 且 高 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 患 者 人 數 (%) 5 mg N=882 安 慰 劑 N=799 上 呼 吸 道 感 染 68 (7.7) 61 (7.6) 泌 尿 道 感 染 60 (6.8) 49 (6.1) 頭 痛 57 (6.5) 47 (5.9) * 這 5 項 安 慰 劑 對 照 試 驗 包 含 兩 項 單 一 療 法 試 驗, 以 及 下 列 藥 物 的 附 加 合 併 療 法 試 驗 各 一 項 : metformin thiazolidinedione 及 glyburide 此 表 說 明 24 週 的 數 據, 不 論 有 無 血 糖 救 援 在 2.5 mg 治 療 組, 頭 痛 (6.5%) 是 唯 一 發 生 率 5% 且 高 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 在 本 合 併 分 析 中, 2.5mg 組 或 5 mg 組 治 療 組 發 生 率 2% 且 高 於 安 慰 劑 組 1% 的 不 良 反 應 包 括 : 鼻 竇 炎 ( 各 為 2.9% 2.6% 對 1.6%), 腹 痛 ( 各 為 2.4% 1.7% 對 0.5%), 胃 腸 炎 ( 各 為 1.9% 2.3% 對 0.9%), 嘔 吐 (2.2% 2.3% 對 1.3%) ( 綜 合 2.5 mg 5 mg 10 mg 的 分 析 結 果 ) 與 安 慰 劑 對 照 組 的 骨 折 發 生 率 各 為 每 100 人 年 1.0 及 0.6 例 10mg 的 劑 量 不 是 核 准 劑 量 使 用 患 者 的 骨 折 發 生 率 並 不 會 隨 時 間 而 提 高 尚 未 確 定 因 果 關 係, 非 臨 床 試 驗 也 未 證 實 對 骨 骼 有 不 良 影 響 臨 床 試 驗 中 觀 察 到 一 個 血 小 板 減 少 病 例, 經 診 斷 為 自 發 性 血 小 板 缺 乏 紫 斑 症, 該 案 例 與 用 藥 的 關 係 不 明 與 胰 島 素 併 用 之 不 良 反 應 在 胰 島 素 的 附 加 試 驗 中 [ 參 見 臨 床 試 驗 (13.4)], 不 良 事 件 ( 包 括 嚴 重 不 良 事 件 和 因 不 良 事 件 停 藥 ) 的 發 生 率, 除 了 經 證 實 的 低 血 糖 之 外, 組 和 安 慰 劑 組 之 間 是 相 似 的 [ 參 見 不 良 反 應 (6.1) 之 低 血 糖 小 節 ] 未 曾 接 受 治 療 之 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 併 用 及 立 即 釋 放 型 metformin 的 相 關 不 良 反 應 表 2 顯 示 在 另 一 項 未 曾 接 受 治 療 的 患 者 併 用 與 metformin 之 24 週 活 性 藥 物 對 照 研 究 中, 5% 患 者 通 報 的 不 良 反 應 ( 不 論 試 驗 主 持 人 對 因 果 關 係 的 評 估 為 何 ) 表 2: 未 曾 接 受 治 療 的 患 者 併 用 及 立 即 釋 放 型 metformin 作 為 起 始 治 療 : 5 mg 合 併 立 即 釋 放 型 Metformin 治 療 組, 發 生 率 5%, 而 且 發 生 率 高 於 Metformin 單 一 治 療 組 的 不 良 反 應 患 者 人 數 (%) 5 mg + Metformin* Metformin* N=320 N=328 頭 痛 24 (7.5) 17 (5.2) 鼻 咽 炎 22 (6.9) 13 (4.0) * 立 即 釋 放 型 metformin 的 起 始 劑 量 是 每 天 500 mg, 逐 漸 調 高 至 每 天 2000 mg 的 最 高 劑 量 在 併 用 與 立 即 釋 放 型 metformin 的 患 者 中, 無 論 是 作 為 立 即 釋 放 型 metformin 的 附 加 合 併 療 法, 或 是 在 未 曾 接 受 治 療 的 患 者 中 作 為 起 始 治 療, 腹 瀉 都 是 在 這 兩 項 臨 床 試 驗 任 一 治 療 組 中, 唯 一 發 生 率 5% 的 胃 腸 道 不 良 反 應 在 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 的 附 加 合 併 療 法 試 驗 中, 在 2.5 mg 治 療 組 5 mg 治 療 組 及 安 慰 劑 組, 腹 瀉 的 發 生 率 各 為 5

6 9.9% 5.8% 及 11.2% 當 未 曾 接 受 治 療 的 患 者 併 用 與 立 即 釋 放 型 metformin 作 為 起 始 治 療 時, 腹 瀉 在 5 mg 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 組 的 發 生 率 為 6.9%, 在 安 慰 劑 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 組 則 為 7.3% 低 血 糖 在 的 臨 床 試 驗 中, 低 血 糖 不 良 反 應 是 根 據 所 有 患 者 自 訴 的 低 血 糖 事 件, 並 未 要 求 同 時 測 量 血 糖, 有 些 患 者 的 血 糖 值 則 是 正 常 的, 因 此 無 法 確 定 這 些 報 告 全 數 反 映 了 真 正 的 低 血 糖 使 用 2.5 mg 5 mg 安 慰 劑 單 一 療 法 的 低 血 糖 發 生 率 各 為 4% 5.6% 4.1%; 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 的 附 加 合 併 治 療, 低 血 糖 發 生 率 各 為 7.8% 5.8% 5% 未 曾 接 受 治 療 的 患 者 併 用 5 mg 和 立 即 釋 放 型 metformin 後, 低 血 糖 的 發 生 率 是 3.4%, 併 用 安 慰 劑 和 立 即 釋 放 型 metformin 患 者 的 低 血 糖 發 生 率 則 是 4% 在 針 對 單 獨 使 用 metformin 控 制 不 佳 的 患 者, 比 較 5 mg 和 glipizide 附 加 治 療 的 活 性 藥 物 對 照 試 驗 中, 低 血 糖 的 發 生 率 在 5 mg 組 是 3% (13 名 患 者 發 生 19 起 事 件 ),glipizide 組 是 36.3% (156 名 患 者 發 生 750 起 事 件 ) 治 療 組 沒 有 人 通 報 經 證 實 有 症 狀 的 低 血 糖 ( 伴 有 指 尖 血 糖 值 50 mg/dl), 而 glipizide 治 療 組 有 35 人 (8.1%) (p<0.0001) 在 附 加 於 胰 島 素 的 試 驗 中, 低 血 糖 的 總 發 生 率 在 5 mg 組 是 18.4%, 安 慰 劑 組 是 19.9% 然 而, 經 證 實 有 症 狀 的 低 血 糖 ( 伴 有 指 尖 血 糖 值 50 mg/dl) 在 5 mg 組 的 發 生 率 (5.3%) 比 安 慰 劑 (3.3%) 組 高 而 在 有 合 併 使 用 胰 島 素 及 metformin 的 病 人 中, 經 證 實 有 症 狀 的 低 血 糖 發 生 率 在 5 mg 組 是 4.8% 相 較 於 在 安 慰 劑 組 是 1.9% 在 附 加 於 metformin 加 sulfonylurea 的 試 驗 中, 低 血 糖 的 總 發 生 率 在 5 mg 組 是 10.1%, 安 慰 劑 組 是 6.3% 治 療 組 有 1.6% 的 患 者 通 報 經 證 實 的 低 血 糖 症 狀, 但 安 慰 劑 組 則 無 [ 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.9)] 過 敏 反 應 過 敏 相 關 的 事 件, 如 蕁 麻 疹 臉 部 水 腫,5 項 試 驗 合 併 的 分 析 通 報, 至 第 24 週 時, 使 用 2.5 mg 5 mg 安 慰 劑 的 發 生 率 各 為 1.5% 1.5% 0.4% 服 用 的 患 者 發 生 的 過 敏 病 例, 均 不 需 住 院 治 療, 試 驗 主 持 人 亦 認 為 無 威 脅 生 命 之 虞 在 這 項 合 併 分 析 中, 有 一 名 接 受 治 療 的 患 者, 因 全 身 性 蕁 麻 疹 與 臉 部 水 腫 停 藥 感 染 到 目 前 為 止, 在 的 對 照 臨 床 試 驗 已 解 盲 的 資 料 庫 中,4959 名 接 受 治 療 的 患 者 已 有 6 例 (0.12%) 結 核 病 的 通 報 ( 每 1000 人 年 1.1 例 ), 相 形 之 下, 在 2868 名 接 受 比 較 藥 物 治 療 的 患 者 中, 則 無 結 核 病 通 報 這 6 個 結 核 病 案 例 有 2 例 經 實 驗 室 檢 驗 確 診 ; 其 餘 病 例 的 資 料 有 限 或 被 推 定 診 斷 為 結 核 病 這 6 個 病 例 都 不 是 在 美 國 或 西 歐 發 生 一 例 發 生 在 加 拿 大, 這 名 來 自 印 尼 的 患 者 最 近 去 過 印 尼 直 到 通 報 結 核 病 之 前, 治 療 持 續 了 144 天 到 929 天 四 起 病 例 的 治 療 後 淋 巴 球 計 數 皆 落 在 參 考 範 圍 之 內 一 名 患 者 在 開 始 使 用 之 前 有 淋 巴 球 減 少 症, 這 種 情 況 在 整 個 治 療 期 間 保 持 穩 定 最 後 一 名 患 者 在 通 報 結 核 病 之 前 四 個 月 左 右, 有 一 次 淋 巴 球 計 數 低 於 正 常 值 沒 有 與 使 用 有 關 的 肺 結 核 自 發 性 通 報 因 果 關 係 尚 未 建 立, 至 今 累 積 的 病 例 太 少, 無 法 確 定 結 核 病 是 否 與 使 用 有 關 到 目 前 為 止, 在 的 對 照 臨 床 試 驗 資 料 庫 中, 有 一 名 接 受 治 療 的 患 者 可 能 發 生 伺 機 性 感 染, 他 在 接 受 治 療 約 600 天 後 發 生 疑 似 食 物 中 毒 的 致 死 性 沙 門 桿 菌 敗 血 症 沒 有 與 使 用 有 關 的 伺 機 性 感 染 的 自 發 性 通 報 生 命 徵 象 單 用 或 併 用 和 metformin 的 患 者, 其 生 命 徵 象 未 出 現 具 有 臨 床 意 義 的 變 化 實 驗 室 檢 驗 絕 對 淋 巴 球 計 數 6

7 治 療 組 的 平 均 絕 對 淋 巴 球 計 數 出 現 與 劑 量 相 關 的 減 低 現 象 從 涵 蓋 五 項 安 慰 劑 對 照 臨 床 研 究 的 綜 合 分 析 觀 察 到, 相 較 於 安 慰 劑, 使 用 5 mg 10 mg 的 患 者, 平 均 絕 對 淋 巴 球 計 數 從 約 2200 cells/microl 的 基 準 值, 在 用 藥 第 24 週 時 各 減 少 100 及 120 cells/microl 在 未 曾 接 受 治 療 的 患 者 中, 5 mg 併 用 metformin 與 安 慰 劑 併 用 metformin 相 較, 也 觀 察 到 類 似 現 象 2.5 mg 組 相 對 於 安 慰 劑 組 並 未 觀 察 到 此 差 異 在 2.5 mg 5 mg 10 mg 安 慰 劑 組, 淋 巴 球 絕 對 計 數 值 750 cells/microl 的 患 者 比 例 各 為 0.5% 1.5% 1.4% 0.4% 雖 然 有 些 患 者 再 度 用 藥 會 導 致 淋 巴 球 數 值 再 次 下 降, 最 後 必 須 停 藥, 但 對 大 多 數 的 患 者 而 言, 重 複 使 用 並 不 會 導 致 淋 巴 球 數 值 下 降 的 情 形 復 發 淋 巴 球 計 數 降 低 未 伴 隨 臨 床 上 有 意 義 的 不 良 反 應 10mg 的 劑 量 不 是 核 准 劑 量 這 種 相 較 於 安 慰 劑, 淋 巴 球 計 數 下 降 的 臨 床 意 義 不 明 臨 床 上 有 必 要 時, 例 如 發 生 不 尋 常 或 長 期 感 染, 應 測 量 淋 巴 球 計 數 對 淋 巴 球 異 常 ( 如 愛 滋 病 毒 HIV 感 染 ) 患 者 的 淋 巴 球 計 數 影 響 不 明 維 生 素 B12 濃 度 Metformin 可 能 使 血 清 維 生 素 B 12 濃 度 降 低 建 議 服 用 KOMBIGLYZE XR 的 患 者 每 年 檢 查 一 次 血 液 參 數, 若 出 現 任 何 顯 著 的 異 常, 都 要 查 明 原 因 並 加 以 處 理 [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.5)] 6.2 上 市 後 經 驗 上 市 後 使 用 有 發 現 額 外 的 不 良 反 應 因 為 這 些 不 良 反 應 屬 於 自 發 性 通 報, 患 者 總 數 不 詳, 通 常 難 以 可 靠 的 評 估 這 些 不 良 反 應 發 生 的 頻 率 或 確 定 與 用 藥 的 因 果 關 係 過 敏 反 應 包 括 全 身 過 敏 性 反 應 血 管 性 水 腫 及 剝 落 性 皮 膚 病 [ 參 見 禁 忌 (4) 及 警 語 及 注 意 事 項 (5.13)] 急 性 胰 臟 炎 [ 參 見 適 應 症 (1.1) 及 警 語 及 注 意 事 項 (5.2)] 嚴 重 和 導 致 無 法 行 動 的 關 節 痛 [ 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.14)] 7 藥 物 交 互 作 用 7.1 CYP3A4/5 的 強 效 抑 制 劑 Ketoconazole 會 顯 著 增 加 的 暴 露 量 其 他 強 效 的 CYP3A4/5 抑 制 劑 ( 如 atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole nefazodone nelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin) 預 期 也 會 導 致 類 似 的 顯 著 上 升 現 象 因 此, 如 果 併 用 強 效 的 CYP3A4/5 抑 制 劑, 劑 量 應 以 2.5 mg 為 限 [ 參 見 用 法 用 量 (2.2) 及 臨 床 藥 理 學 (11.3)] 7.2 陽 離 子 藥 物 由 腎 小 管 分 泌 排 除 的 陽 離 子 藥 物 ( 例 如 amiloride digoxin morphine procainamide quinidine quinine ranitidine triamterene trimethoprim or vancomycin), 理 論 上 可 能 與 metformin 的 競 爭 共 同 的 腎 小 管 運 輸 系 統 已 在 健 康 的 志 願 者 觀 察 到 這 種 metformin 和 口 服 cimetidine 之 間 的 交 互 作 用 雖 然 這 種 交 互 作 用 仍 屬 理 論 ( 除 cimetidine 外 ), 仍 建 議 正 在 服 用 經 由 近 端 腎 小 管 分 泌 系 統 排 除 的 陽 離 子 藥 物 的 患 者, 使 用 KOMBIGLYZE XR 時, 應 小 心 監 測 患 者, 並 調 整 KOMBIGLYZE XR 和 / 或 干 擾 藥 物 的 劑 量 7.3 使 用 其 他 藥 物 有 些 藥 物 容 易 引 起 高 血 糖, 並 可 能 導 致 血 糖 失 控 這 些 藥 物 包 括 thiazides 類 及 其 他 利 尿 劑 皮 質 類 固 醇 phenothiazine 類 甲 狀 腺 產 品 雌 激 素 口 服 避 孕 藥 phenytoin 菸 鹼 酸 擬 交 感 神 經 作 用 劑 (sympathomimetics) 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 和 isoniazid 當 服 用 KOMBIGLYZE XR 的 患 者 與 這 些 藥 物 併 服 時, 應 密 切 觀 察 患 者 的 血 糖 控 制 情 況 當 服 用 KOMBIGLYZE XR 的 患 者 停 止 併 服 這 些 藥 物 時, 應 密 切 觀 察 患 者 是 否 發 生 低 血 糖 8 特 殊 族 群 之 使 用 8.1 懷 孕 懷 孕 用 藥 分 級 B 級 KOMBIGLYZE XR 或 其 個 別 成 分 並 沒 有 針 對 懷 孕 婦 女 進 行 適 當 且 控 制 良 好 的 試 驗 ; 因 為 動 物 生 殖 試 驗 未 必 能 預 測 人 體 反 應,KOMBIGLYZE XR 與 其 他 抗 糖 尿 病 藥 物 一 樣, 唯 有 在 明 確 需 要 時, 才 可 在 懷 孕 期 間 使 用 7

8 在 懷 孕 大 鼠 和 兔 子 於 胎 兒 器 官 生 成 期 間 施 用 和 metformin, 顯 示 對 大 鼠 在 達 到 高 達 100 倍 及 10 倍 人 體 最 大 建 議 劑 量 (MRHD; 5 mg 及 metformin 2000 mg) 之 全 身 暴 露 量 (AUC) 的 劑 量 下, 對 兔 子 在 達 到 高 達 249 倍 及 1.1 倍 MRHD 之 全 身 暴 露 量 (AUC) 的 劑 量 下, 不 會 導 致 死 胎, 亦 不 具 致 畸 胎 性 在 大 鼠, 輕 微 的 發 育 毒 性 限 於 波 浪 形 肋 骨 (wavy ribs) 發 生 率 增 加, 伴 隨 的 母 體 毒 性 限 於 在 研 究 過 程 中 體 重 減 輕 11% 至 17%, 以 及 母 體 的 食 物 消 耗 量 同 時 減 少 在 母 兔, 一 些 個 體 (30 隻 中 有 12 隻 ) 對 併 服 和 metformin 的 耐 受 性 差, 導 致 死 亡 奄 奄 一 息 或 流 產 然 而, 在 有 可 評 估 仔 兔 的 倖 存 母 兔 當 中, 母 體 毒 性 限 於 在 妊 娠 第 21 至 29 天 體 重 減 輕, 對 這 些 仔 兔 的 發 育 毒 性 限 於 胎 兒 體 重 減 輕 7%, 以 及 低 發 生 率 的 胎 兒 舌 骨 骨 化 遲 緩 現 象 在 懷 孕 大 鼠 和 兔 子 於 胎 兒 器 官 生 成 期 間 施 用, 顯 示 任 何 劑 量 的 均 不 具 致 畸 胎 性 大 鼠 在 240 mg/kg 的 劑 量 下, 發 生 骨 盆 成 骨 不 全 的 發 育 遲 緩 症 狀, 以 MRHD 5 mg 估 計, 此 劑 量 相 當 於 人 類 於 及 其 活 性 代 謝 物 暴 露 量 的 1503 與 66 倍 在 劑 量 達 和 其 活 性 代 謝 物 於 MRHD 各 自 人 體 暴 露 量 的 7986 及 328 倍 下, 觀 察 到 母 體 毒 性 與 胎 兒 體 重 減 輕 對 兔 子 母 體 有 毒 性 的 200 mg/kg 劑 量, 或 MRHD 的 1432 倍 及 992 倍 下, 出 現 輕 微 的 骨 骼 變 異 在 母 大 鼠 妊 娠 第 6 天 至 授 乳 期 第 20 天 給 予, 只 有 對 母 體 有 毒 的 劑 量 下 ( 及 其 活 性 代 謝 物 之 暴 露 量 MRHD 的 1629 及 53 倍 ), 其 雌 性 與 雄 性 後 代 才 出 現 體 重 減 輕 狀 況 對 大 鼠 投 予, 在 任 何 劑 量 下 其 後 代 都 沒 有 觀 察 到 功 能 性 或 行 為 毒 性 對 懷 孕 的 大 鼠 投 藥 後, 會 經 由 胎 盤 進 入 胎 兒 體 內 Metformin 在 高 達 600 mg/kg/day 的 劑 量 下, 對 大 鼠 和 兔 子 都 沒 有 致 畸 性 如 果 分 別 以 大 鼠 和 兔 子 的 體 表 面 積 加 以 比 較, 暴 露 量 相 當 於 人 體 最 大 建 議 每 日 劑 量 2000 mg 的 2 和 6 倍 由 檢 測 胎 兒 濃 度 顯 示, 對 metformin 出 現 部 分 的 胎 盤 屏 障 (placental barrier) 8.2 授 乳 婦 女 目 前 尚 未 對 授 乳 的 動 物 進 行 KOMBIGLYZE XR 複 合 成 分 的 研 究 在 個 別 成 分 的 研 究 中, 和 metformin 都 會 分 泌 至 哺 乳 大 鼠 的 乳 汁 中 目 前 尚 不 清 楚 和 metformin 是 否 會 分 泌 到 人 類 乳 汁 中 因 為 許 多 藥 物 會 分 泌 到 人 類 乳 汁 中, 所 以 授 乳 婦 女 使 用 KOMBIGLYZE XR 必 須 謹 慎 8.3 兒 童 之 使 用 尚 未 確 立 未 滿 18 歲 的 兒 童 患 者 使 用 KOMBIGLYZE XR 的 安 全 性 及 療 效 此 外, 未 有 試 驗 描 述 KOMBIGLYZE XR 在 兒 童 患 者 之 藥 動 學 特 性 8.4 老 年 人 之 使 用 KOMBIGLYZE XR 因 為 老 年 患 者 較 常 有 腎 功 能 減 退 的 情 況, 又 因 腎 功 能 不 全 的 患 者 禁 止 使 用 metformin, 故 應 小 心 監 測 老 年 患 者 的 腎 功 能, 當 年 紀 增 長, 應 慎 用 KOMBIGLYZE XR [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1, 5.3) 及 臨 床 藥 理 學 (11.3)] 在 6 項 雙 盲 且 具 對 照 組 設 計 的 臨 床 安 全 性 及 療 效 試 驗 中,4148 名 參 與 隨 機 分 配 的 患 者 中, 65 歲 以 上 有 634 人 (15.3%), 而 75 歲 以 上 有 59 人 (1.4%) 65 歲 以 上 患 者 與 較 年 輕 的 患 者 族 群 之 間, 並 未 觀 察 到 整 體 安 全 性 或 功 效 方 面 的 差 異 雖 然 這 種 臨 床 經 驗 在 老 年 人 與 較 年 輕 患 者 之 間 並 未 發 現 反 應 的 差 別, 仍 不 能 排 除 有 些 老 年 人 對 之 反 應 會 較 為 敏 感 雖 然 在 其 他 臨 床 經 驗 的 報 告 中, 並 未 發 現 老 年 人 和 年 輕 患 者 對 於 metformin 的 反 應 有 差 別, 但 由 於 metformin 對 照 性 臨 床 研 究 所 收 納 的 老 年 患 者 人 數 不 夠 多, 所 以 無 法 確 定 其 反 應 是 否 和 年 輕 患 者 不 同 已 知 metformin 大 部 分 從 腎 臟 排 除 因 為 腎 功 能 不 全 的 患 者 使 用 metformin 後 發 生 乳 酸 中 毒 的 風 險 比 較 大, 所 以 只 有 腎 功 能 正 常 的 患 者 才 能 使 用 KOMBIGLYZE XR 由 於 老 年 人 可 能 有 腎 功 能 減 退 的 情 況, 所 以 metformin 的 起 始 劑 量 與 維 持 劑 量 應 該 保 守 劑 量 的 調 整 必 須 以 仔 細 的 腎 功 能 評 估 為 根 據 [ 見 禁 忌 症 (4) 警 語 及 注 意 事 項 (5.3) 及 臨 床 藥 理 學 (11.3)] 9 藥 物 過 量 8

9 在 一 項 以 健 康 受 試 者 為 對 象, 每 日 一 劑 劑 量 達 400 mg (80 倍 MRHD), 連 續 口 服 2 週 的 對 照 臨 床 試 驗 中, 並 未 觀 察 到 劑 量 相 關 的 臨 床 不 良 反 應, 未 伴 隨 有 臨 床 意 義 的 QTc 間 期 或 心 搏 率 效 應 如 果 發 生 服 藥 過 量, 應 依 患 者 的 臨 床 狀 態 給 予 適 當 的 支 持 性 治 療 及 其 活 性 代 謝 產 物 可 經 由 血 液 透 析 排 出 (4 小 時 可 除 去 23% 的 劑 量 ) 曾 經 發 生 過 藥 物 過 量 的 情 況, 其 中 包 括 服 用 藥 物 超 過 50 公 克 大 約 10% 的 病 例 有 低 血 糖 的 報 告, 但 是 與 metformin hydrochloride 的 因 果 關 係 並 未 確 定 在 metformin 藥 物 過 量 的 病 例 中, 大 約 32% 有 乳 酸 中 毒 的 報 告 [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1)] 因 為 metformin 可 以 透 析, 在 良 好 的 血 液 動 力 情 況 下, 清 除 率 高 達 170 ml/min, 所 以 懷 疑 患 者 發 生 metformin 過 量 時, 血 液 透 析 可 以 有 效 移 除 患 者 體 內 堆 積 的 藥 物 10 說 明 KOMBIGLYZE XR ( 與 緩 釋 型 metformin HCl) 緩 釋 錠 含 有 兩 種 治 療 第 二 型 糖 尿 病 的 降 血 糖 藥 物 : 與 metformin hydrochloride 是 雙 肽 胜 肽 酶 -4 (dipeptidyl-peptidase-4,dpp4) 的 口 服 活 性 抑 制 劑 monohydrate 化 學 名 為 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo [ ,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile, monohydrate 或 (1S,3S,5S) -2-[(2S)- 2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate 實 驗 式 為 C 18H 25N 3O 2 H2O, 分 子 量 結 構 式 如 下 : 單 水 游 離 基 是 白 色 至 淡 黃 色 或 淡 棕 色 不 吸 濕 結 晶 性 粉 末 在 24 C±3 C 時 略 溶 於 水, 微 溶 於 乙 酸 乙 酯, 溶 於 甲 醇 乙 醇 異 丙 醇 乙 腈 丙 酮 及 聚 乙 二 醇 400 (PEG 400) (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) 是 一 種 白 色 到 灰 白 色 的 結 晶 化 合 物, 分 子 式 C 4H 11N 5 HCl, 分 子 量 易 溶 於 水, 微 溶 於 酒 精, 幾 乎 不 溶 於 丙 酮 (acetone) 乙 醚 (ether) 和 氯 仿 (chloroform) Metformin 的 pka 是 12.4 Metformin hydrochloride 1% 水 溶 液 的 酸 鹼 值 (ph) 是 6.68 結 構 式 如 下 : KOMBIGLYZE XR 每 粒 KOMBIGLYZE XR 5 mg/500 mg 口 服 錠 含 有 相 當 於 5 mg 的 5.58 mg hydrochloride ( 無 水 化 合 物 ) 和 500 mg metformin hydrochloride; 每 粒 KOMBIGLYZE XR 5 mg/1000 mg 口 服 錠 含 有 相 當 於 5 mg 的 5.58 mg hydrochloride ( 無 水 化 合 物 ) 和 1000 mg metformin hydrochloride, 每 粒 KOMBIGLYZE XR 2.5 mg/1000 mg 口 服 錠 含 有 相 當 於 2.5 mg 的 2.79 mg hydrochloride ( 無 水 化 合 物 ) 和 1000 mg metformin hydrochloride 每 粒 9

10 KOMBIGLYZE XR 口 服 錠 還 含 有 下 列 非 活 性 成 份 : 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 羥 丙 甲 纖 維 素 (hypromellose 2208) 和 硬 脂 酸 鎂 KOMBIGLYZE XR 5 mg/500 mg 口 服 錠 也 含 有 微 晶 性 纖 維 素 羥 丙 甲 纖 維 素 (hypromellose 2910) 此 外, 膜 衣 還 含 有 下 列 非 活 性 成 分 : 聚 乙 烯 醇 聚 乙 二 醇 (polyethylene glycol 3350) 二 氧 化 鈦 滑 石 及 氧 化 鐵 錠 劑 中 無 生 理 活 性 的 成 分 有 時 會 在 胃 腸 道 中 保 持 完 整, 以 柔 軟 的 含 水 塊 狀 物 從 糞 便 中 排 出 11 臨 床 藥 理 學 11.1 作 用 機 制 KOMBIGLYZE XR KOMBIGLYZE XR 結 合 兩 種 作 用 機 制 互 補 的 降 血 糖 藥 物, 改 善 第 二 型 糖 尿 病 成 人 患 者 的 血 糖 控 制 : 雙 肽 胜 肽 酶 -4 (DPP-4) 抑 制 劑 和 雙 胍 類 藥 物 metformin hydrochloride 進 食 後 小 腸 會 分 泌 腸 泌 素 如 類 升 糖 素 胜 肽 -1 (GLP-1), 以 及 葡 萄 糖 依 賴 型 胰 島 素 刺 激 多 肽 (GIP), 進 入 血 液 這 些 荷 爾 蒙 會 使 胰 臟 β 細 胞, 依 葡 萄 糖 濃 度 高 低 釋 出 胰 島 素 出 來, 但 數 分 鐘 後 在 雙 肽 胜 肽 酶 -4 (DPP-4) 的 作 用 下 即 失 去 活 性 GLP-1 也 會 使 胰 臟 α 細 胞 的 升 糖 素 分 泌 減 少, 進 而 減 少 肝 醣 製 造 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 GLP-1 濃 度 減 低, 但 仍 然 保 有 刺 激 胰 島 素 分 泌 的 功 能 是 一 種 競 爭 性 的 DPP4 抑 制 劑, 在 第 二 型 糖 尿 病 患 者 體 中, 使 腸 泌 素 失 去 活 性 的 速 度 減 緩, 從 而 增 加 在 血 液 中 的 濃 度, 且 能 依 葡 萄 糖 濃 度 不 同, 而 降 低 空 腹 及 餐 後 血 糖 Metformin 改 善 第 二 型 糖 尿 患 者 的 葡 萄 糖 耐 受 性, 以 及 降 低 基 礎 和 餐 後 血 糖 值 Metformin 能 減 少 肝 臟 葡 萄 糖 的 製 造 腸 道 的 葡 萄 糖 吸 收, 並 藉 由 增 加 周 邊 葡 萄 糖 的 攝 取 和 利 用, 從 而 改 善 胰 島 素 的 敏 感 性 Metformin 與 sulfonylurea 類 藥 物 不 同, 無 論 是 第 二 型 糖 尿 患 者 或 正 常 受 試 者 ( 特 殊 狀 況 除 外 ), metformin 都 不 會 造 成 低 血 糖 症 [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.9)], 也 不 會 造 成 高 胰 島 素 血 症 接 受 metformin 治 療 時, 胰 島 素 的 分 泌 量 卻 保 持 不 變, 而 空 腹 胰 島 素 濃 度 和 一 天 的 血 漿 胰 島 素 反 應 實 際 上 可 能 會 降 低 11.2 藥 效 學 在 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 投 予 能 夠 抑 制 DPP4 酵 素 的 活 性 達 24 小 時 口 服 葡 萄 糖 或 進 食 後, 這 種 DPP4 抑 制 作 用 導 致 血 液 循 環 中 活 性 GLP-1 及 GIP 的 濃 度 增 加 2-3 倍 升 糖 素 濃 度 降 低 及 葡 萄 糖 依 賴 性 胰 島 素 從 胰 臟 β 細 胞 分 泌 增 加 胰 島 素 增 加 和 升 糖 素 減 少, 與 空 腹 血 糖 濃 度 減 低, 以 及 口 服 葡 萄 糖 負 荷 量 或 用 餐 之 後 葡 萄 糖 濃 度 變 動 減 少 有 關 心 臟 電 生 理 學 在 一 項 針 對 40 名 健 康 的 受 試 者 進 行 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 四 路 交 叉 使 用 moxifloxacin 為 活 性 對 照 品 的 試 驗 中, 在 高 達 40 mg 的 每 日 劑 量 下 (MRHD 的 8 倍 ) 並 未 伴 隨 有 臨 床 意 義 的 QTc 間 期 或 心 搏 率 延 長 11.3 藥 動 學 KOMBIGLYZE XR 在 低 熱 量 飲 食 下, 描 述 KOMBIGLYZE XR 的 生 體 相 等 性 和 食 物 的 影 響 低 熱 量 飲 食 提 供 324 大 卡, 食 物 組 成 包 括 11.1% 的 蛋 白 質,10.5% 的 脂 肪,78.4% 的 碳 水 化 合 物 對 健 康 受 試 者 進 行 的 生 體 相 等 性 研 究 結 果 表 明,KOMBIGLYZE XR 複 方 錠 與 在 進 食 情 況 下 同 時 給 予 相 同 劑 量 的 (ONGLYZA ) 和 持 效 型 metformin hydrochloride 具 生 體 相 等 性 及 活 性 代 謝 產 物 (5-hydroxy ) 的 藥 動 學 在 健 康 受 試 者 與 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中 是 類 似 的 及 其 主 要 代 謝 產 物 的 C max 和 AUC, 在 2.5 mg 至 400 mg 的 劑 量 範 圍 內, 隨 劑 量 增 加 而 成 比 例 增 加 對 健 康 的 受 試 者 投 予 5 mg 單 一 口 服 劑 量 後, 及 其 活 性 代 謝 產 物 的 平 均 血 漿 AUC 值 各 為 78 ng h/ml 及 214 ng h/ml; 血 漿 C max 值 各 為 24 ng/ml 及 47 ng/ml 及 其 活 性 代 謝 物 的 AUC 與 C max 的 平 均 變 異 性 (%CV) 小 於 25% 以 任 何 劑 量 每 天 服 用 一 次 重 覆 給 藥 後, 及 其 活 性 代 謝 產 物 都 沒 有 明 顯 的 蓄 積 現 象 以 2.5 mg 至 400 mg 每 天 一 次 的 劑 量 投 予 14 天, 及 其 活 性 代 謝 產 物 的 清 除 率 沒 有 劑 量 依 賴 性, 亦 無 時 間 依 賴 性 10

11 服 用 持 效 型 metformin 後, 達 到 C max 的 時 間 中 位 數 是 7 小 時, 範 圍 從 4 到 8 小 時 在 穩 定 狀 態 時, 持 效 型 metformin 在 500 mg 到 2000 mg 的 劑 量 範 圍 內, 其 AUC 和 C max 都 低 於 劑 量 比 例 性 重 複 給 予 持 效 型 metformin 後,metformin 並 不 會 堆 積 於 血 漿 中 Metformin 以 原 型 態 從 尿 液 排 出, 不 經 肝 臟 代 謝 持 效 型 metformin 的 最 高 血 漿 濃 度 大 約 比 相 同 劑 量 的 立 即 釋 放 型 metformin 低 20%; 然 而 吸 收 程 度 ( 測 量 AUC) 則 和 立 即 釋 放 型 metformin 類 似 吸 收 每 日 投 予 5 mg, 投 藥 後 達 最 高 濃 度 所 需 時 間 的 中 位 數 (T max) 為 2 小 時, 活 性 代 謝 物 則 在 4 小 時 達 到 最 高 濃 度 與 空 腹 投 藥 相 較, 於 高 脂 肪 飲 食 後 投 藥, 會 使 的 T max 延 長 約 20 分 鐘 一 般 餐 後 服 用 與 空 腹 投 藥 相 較, 的 AUC 增 加 27% 因 此, 可 與 食 物 併 服, 亦 可 空 腹 服 用 投 予 KOMBIGLYZE XR 複 方 錠 時, 食 物 對 的 藥 動 學 沒 有 顯 著 影 響 口 服 單 一 劑 量 的 持 效 型 metformin 後, 達 到 C max 的 時 間 中 位 數 是 7 小 時, 範 圍 從 4 到 8 小 時 雖 然 持 效 型 metformin 和 食 物 併 服 時,metformin 的 吸 收 程 度 ( 測 量 AUC) 大 約 增 加 50%, 但 是 食 物 對 metformin 的 C max 和 T max 並 沒 有 影 響 無 論 高 脂 肪 餐 或 低 脂 肪 餐, 對 持 效 型 metformin 藥 動 學 的 影 響 都 一 樣 投 予 KOMBIGLYZE XR 複 方 錠 時, 食 物 對 metformin 的 藥 動 學 沒 有 顯 著 影 響 分 佈 及 其 活 性 代 謝 產 物 在 體 外 幾 乎 不 會 與 人 類 血 清 中 的 蛋 白 質 結 合 因 此, 預 料 各 種 疾 病 狀 態 ( 如 腎 或 肝 功 能 不 全 ) 血 中 蛋 白 質 含 量 的 變 化 不 會 改 變 的 分 佈 及 排 除 未 曾 進 行 持 效 型 metformin 分 佈 的 研 究 ; 然 而, 口 服 立 即 釋 放 型 metformin 850 mg 單 一 劑 量 後, metformin 的 擬 似 分 佈 容 積 (apparent volume of distribution,v/f) 平 均 是 654±358 L 與 sulfonylurea 類 藥 物 超 過 90% 與 蛋 白 質 結 合 相 反,metformin 幾 乎 不 會 與 血 漿 蛋 白 質 結 合 Metformin 分 配 到 紅 血 球 的 模 式, 大 概 呈 現 為 一 時 間 的 函 數 與 大 量 與 血 清 蛋 白 質 結 合 的 sulfonylurea 類 藥 物 比 較,metformin 幾 乎 不 會 與 血 漿 蛋 白 質 結 合, 因 此 不 大 可 能 與 蛋 白 質 結 合 率 高 的 藥 物 如 salicylate 類 sulfonamide 類 chloramphenicol 及 probenecid 交 互 作 用 代 謝 主 要 經 由 細 胞 色 素 P450 3A4/5 (CYP3A4/5) 代 謝 的 主 要 代 謝 產 物 也 是 DPP4 抑 制 劑, 其 效 價 是 的 一 半 因 此, 強 效 的 CYP3A4/5 抑 制 劑 和 誘 導 劑, 會 改 變 及 其 活 性 代 謝 物 的 藥 動 學 [ 見 藥 物 交 互 作 用 (7.1)] 以 健 康 受 試 者 為 對 象 的 靜 脈 注 射 單 一 劑 量 研 究 顯 示,metformin 不 經 改 變 而 由 尿 液 排 泄, 並 未 進 行 肝 臟 代 謝 ( 在 人 體 未 鑑 別 出 代 謝 產 物 ), 也 不 經 由 膽 汁 排 泄 未 曾 進 行 持 效 型 metformin 的 代 謝 研 究 排 泄 經 由 腎 臟 排 泄 與 肝 臟 代 謝 投 予 14 C- 50 mg 的 單 一 劑 量 後, 分 別 有 24% 36% 及 75% 的 劑 量 以 其 活 性 代 謝 產 物 及 總 放 射 活 度 (radioactivity) 的 形 式 從 尿 液 排 除 的 平 均 腎 臟 清 除 率 (~230 ml/min) 大 於 平 均 估 計 腎 絲 球 過 濾 率 (~120 ml/min), 代 表 有 一 些 腎 臟 主 動 分 泌 作 用 所 投 予 的 放 射 性 藥 物, 總 計 22% 從 糞 便 回 收, 代 表 由 膽 汁 排 除 和 / 或 未 被 腸 胃 道 吸 收 藥 物 的 劑 量 分 率 對 健 康 的 受 試 者 投 予 5 mg 的 口 服 單 一 劑 量 之 後, 及 其 主 要 代 謝 產 物 的 平 均 末 相 半 衰 期 (t 1/2) 各 為 2.5 小 時 及 3.1 小 時 腎 臟 清 除 率 大 約 比 肌 酸 酐 (creatinine) 清 除 率 高 出 3.5 倍, 這 表 示 腎 小 管 分 泌 是 metformin 主 要 的 排 除 途 徑 口 服 之 後, 所 吸 收 的 藥 物 約 有 90% 在 最 初 的 24 小 時 內 經 由 腎 臟 途 徑 排 除, 血 漿 排 除 半 衰 期 約 為 6.2 小 時 在 血 液 中 的 排 除 半 衰 期 約 為 17.6 小 時, 這 表 示 metformin 可 能 分 布 於 紅 血 球 特 定 族 群 11

12 腎 功 能 不 全 KOMBIGLYZE XR 在 腎 功 能 減 退 的 患 者 身 上 ( 以 測 得 的 肌 酸 酐 清 除 率 為 依 據 ),metformin 的 血 漿 及 血 液 半 衰 期 會 延 長, 而 且 其 腎 臟 清 除 率 減 少 與 肌 酸 酐 清 除 率 的 減 少 成 比 例 腎 功 能 不 全 的 患 者 使 用 metformin, 乳 酸 中 毒 的 風 險 會 增 加 由 於 KOMBIGLYZE XR 含 有 metformin, 所 以 腎 功 能 不 全 的 患 者 禁 止 使 用 KOMBIGLYZE XR [ 見 禁 忌 (4) 與 警 語 及 注 意 事 項 (5.3) ] 肝 功 能 不 全 尚 未 對 肝 功 能 不 全 患 者 進 行 metformin 的 藥 動 學 研 究 肝 功 能 不 全 患 者 使 用 metformin 曾 與 一 些 乳 酸 中 毒 有 關 由 於 KOMBIGLYZE XR 含 有 metformin, 所 以 不 建 議 肝 功 能 不 全 的 患 者 使 用 KOMBIGLYZE XR [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.4) ] 身 體 質 量 指 數 不 建 議 根 據 身 體 質 量 指 數 (BMI) 調 整 劑 量, 在 群 體 藥 動 學 分 析 中,BMI 並 非 為 及 其 活 性 代 謝 產 物 的 擬 似 清 除 率 的 顯 著 共 變 數 性 別 不 建 議 根 據 性 別 調 整 劑 量 的 藥 動 學 並 無 性 別 差 異 相 較 於 男 性, 女 性 的 活 性 代 謝 產 物 暴 露 量 高 出 25%, 但 這 種 差 異 不 太 可 能 有 臨 床 相 關 性 在 群 體 藥 動 學 分 析 中, 性 別 並 非 為 及 其 活 性 代 謝 產 物 的 擬 似 清 除 率 的 顯 著 共 變 數 依 據 性 別 ( 男 性 19 人, 女 性 16 人 ) 進 行 分 析 時,metformin 的 藥 動 學 參 數 在 正 常 受 試 者 及 第 二 型 糖 尿 病 患 者 之 間 並 無 顯 著 差 異 同 樣 地, 針 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者 進 行 的 對 照 性 臨 床 研 究 中,metformin 的 降 血 糖 作 用 在 男 性 和 女 性 之 間 相 當 老 年 人 不 建 議 單 獨 根 據 年 齡 調 整 劑 量 老 年 受 試 者 (65-80 歲 ) 的 幾 何 平 均 C max 和 幾 何 平 均 AUC 值 分 別 比 年 輕 受 試 者 (18-40 歲 ) 高 出 23% 和 59% 在 老 年 與 年 輕 受 試 者 之 間, 活 性 代 謝 產 物 的 藥 動 學 差 異 通 常 反 映 在 所 觀 察 到 的 藥 動 學 差 異 上 在 年 輕 與 年 老 的 受 試 者 之 間, 及 其 活 性 代 謝 產 物 的 藥 動 學 差 異 可 能 有 多 種 因 素, 包 括 腎 功 能 及 代 謝 能 力 隨 著 年 紀 老 邁 而 減 退 在 群 體 藥 動 學 分 析 中, 年 齡 並 非 為 及 其 活 性 代 謝 產 物 的 擬 似 清 除 率 的 顯 著 共 變 數 於 健 康 老 年 受 試 者 的 對 照 性 藥 動 學 研 究 的 有 限 資 料 顯 示, 和 年 輕 的 健 康 受 試 者 相 較 之 下, 老 年 人 的 metformin 總 血 漿 清 除 率 降 低 半 衰 期 延 長 C max 提 高 從 這 些 數 據 看 出, metformin 的 藥 動 學 之 所 以 隨 著 老 化 而 產 生 變 化, 主 要 是 由 於 腎 功 能 改 變 所 致 對 老 年 人 不 該 啟 用 KOMBIGLYZE XR 治 療, 除 非 測 定 肌 酸 酐 清 除 率 證 實 腎 功 能 正 常 [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1, 5.3)] 種 族 與 族 群 不 建 議 根 據 種 族 調 整 劑 量 曾 有 一 項 群 體 藥 動 學 分 析 比 較 及 其 主 要 代 謝 產 物 在 309 名 白 人 和 105 名 非 白 人 ( 由 六 個 種 族 群 體 組 成 ) 中 的 藥 動 學 在 這 兩 個 群 體 之 間, 並 未 偵 測 到 及 其 活 性 代 謝 產 物 的 藥 動 學 有 顯 著 差 異 目 前 尚 未 進 行 不 同 種 族 間 的 metformin 藥 動 學 參 數 研 究 在 以 第 二 型 糖 尿 病 患 者 為 對 象 的 對 照 性 臨 床 研 究 中,metformin 用 於 白 人 (n = 249) 黑 人 (n = 51) 及 西 班 牙 裔 (n = 24) 的 降 血 糖 效 果 相 當 藥 物 交 互 作 用 研 究 目 前 尚 未 進 行 KOMBIGLYZE XR 的 藥 動 學 交 互 作 用 研 究, 然 而 曾 對 和 metformin 這 兩 種 成 分 分 別 進 行 此 類 研 究 藥 物 交 互 作 用 的 體 外 評 估 12

13 在 體 外 試 驗, 及 其 活 性 代 謝 產 物 不 會 抑 制 CYP1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 或 3A4, 也 不 會 誘 導 CYP1A2 2B6 2C9 或 3A4 因 此, 預 料 不 會 改 變 經 由 這 些 酵 素 代 謝 之 併 服 藥 物 的 代 謝 性 清 除 率 為 P- 醣 蛋 白 (P-gp) 的 受 質, 但 並 非 P-gp 的 重 要 抑 制 劑 或 誘 導 劑 藥 物 交 互 作 用 的 體 內 評 估 併 服 藥 物 以 下 無 須 調 整 劑 量 : 表 3: 併 服 藥 物 對 和 5-hydroxy 全 身 暴 露 量 的 影 響 併 服 藥 物 Metformin 1000 mg 100 mg Glyburide 5 mg 10 mg Pioglitazone 45 mg QD 服 用 10 天 10 mg QD 服 用 5 天 Digoxin 第 一 天 0.25 mg q6h, 第 二 天 q12h, 隨 後 QD 服 用 5 天 10 mg QD 服 用 7 天 Simvastatin 40 mg QD 服 用 8 天 10 mg QD 服 用 4 天 Diltiazem 360 mg LA QD 服 用 9 天 10 mg Rifampin 600 mg QD 服 用 6 天 5 mg Omeprazole 40 mg QD 服 用 5 天 10 mg Aluminum hydroxide + magnesium hydroxide + simethicone aluminum hydroxide: 2400 mg magnesium hydroxide: 2400 mg simethicone: 240 mg 10 mg Famotidine 40 mg 10 mg 幾 何 平 均 比 率 ( 有 / 無 併 服 藥 物 的 比 率 ) 無 影 響 = hydroxy 5-hydroxy 5-hydroxy 5-hydroxy 5-hydroxy 5-hydroxy 5-hydroxy 5-hydroxy 5-hydroxy 5-hydroxy AUC 與 強 效 CYP3A4/5 抑 制 劑 併 服 時,KOMBIGLYZE XR 劑 量 限 制 在 2.5 mg/1000 mg 每 日 一 次 [ 參 見 藥 物 交 互 作 用 (7.1) 和 用 法 用 量 (2.2)]: Ketoconazole 200 mg BID 服 用 9 天 100 mg Ketoconazole 200 mg BID 服 用 7 天 20 mg 5-hydroxy 5-hydroxy * 單 一 劑 量, 除 非 另 有 說 明 就 投 予 單 一 劑 量 的 藥 物 而 言,AUC = AUC(INF), 就 投 予 多 劑 量 的 藥 物 而 言,AUC = AUC(TAU) 結 果 排 除 一 名 受 試 者 在 24 小 時 的 給 藥 間 隔 期 間, 對 血 漿 中 dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) 活 性 的 抑 制 作 用 不 受 rifampin 之 影 響 = 未 測 定 ;QD= 每 日 一 次 ;q6h=6 小 時 一 次 ;q12h=12 小 時 一 次 ;BID= 每 日 二 次 ;LA= 長 效 C max 併 服 藥 物 表 4: 對 併 服 藥 物 全 身 暴 露 量 的 影 響 併 服 藥 物 幾 何 平 均 比 率 ( 有 / 無 併 服 藥 物 的 比 率 ) 無 影 響 = 1.00 以 下 無 須 調 整 劑 量 : AUC C max Metformin 1000 mg 100 mg metformin Glyburide 5 mg 10 mg glyburide Pioglitazone 45 mg QD 服 用 10 天 10 mg QD 服 用 5 天 pioglitazone hydroxy-pioglitazone

14 併 服 藥 物 表 4: 對 併 服 藥 物 全 身 暴 露 量 的 影 響 併 服 藥 物 幾 何 平 均 比 率 ( 有 / 無 併 服 藥 物 的 比 率 ) 無 影 響 = 1.00 Digoxin 第 一 天 0.25 mg q6h, 第 二 天 q12h, 隨 後 QD 服 用 5 天 Simvastatin 40 mg QD 服 用 8 天 10 mg QD 服 用 4 天 AUC C max 10 mg QD 服 用 7 天 digoxin simvastatin simvastatin acid Diltiazem 360 mg LA QD 服 用 9 天 10 mg diltiazem Ketoconazole 200 mg BID 服 用 9 天 100 mg ketoconazole Ethinyl estradiol 及 Norgestimate ethinyl estradiol mg 及 norgestimate mg 服 用 21 天 5 mg QD 服 用 21 天 ethinyl estradiol norelgestromin norgestrel * 單 一 劑 量, 除 非 另 有 說 明 就 投 予 單 一 劑 量 的 藥 物 而 言,AUC = AUC(INF), 就 投 予 多 劑 量 的 藥 物 而 言,AUC = AUC(TAU) 結 果 排 除 一 名 受 試 者 = 未 測 定 ;QD= 每 日 一 次 ;q6h=6 小 時 一 次 ;q12h=12 小 時 一 次 ;BID= 每 日 二 次 ;LA= 長 效 併 服 藥 物 以 下 無 須 調 整 劑 量 : 表 5: 併 服 藥 物 對 血 漿 Metformin 全 身 暴 露 量 的 影 響 併 服 藥 物 Metformin 幾 何 平 均 比 率 ( 有 / 無 併 服 藥 物 的 比 率 ) 無 影 響 = 1.00 AUC Glyburide 5 mg 850 mg metformin Furosemide 40 mg 850 mg metformin Nifedipine 10 mg 850 mg metformin Propranolol 40 mg 850 mg metformin Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 由 腎 小 管 分 泌 排 除 的 陽 離 子 藥 物 可 能 會 使 metformin 的 排 除 減 少 : 須 小 心 使 用 [ 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.10) 與 藥 物 交 互 作 用 (7.2)] Cimetidine 400 mg 850 mg metformin * metformin 和 併 用 藥 物 均 投 予 單 一 劑 量 AUC = AUC(INF) 算 術 平 均 比 率 C max 併 服 藥 物 以 下 無 須 調 整 劑 量 : 表 6:Metformin 對 併 服 藥 物 全 身 暴 露 量 的 影 響 併 服 藥 物 Metformin 幾 何 平 均 比 率 ( 有 / 無 併 服 藥 物 的 比 率 ) 無 影 響 = 1.00 AUC Glyburide 5 mg 850 mg glyburide Furosemide 40 mg 850 mg furosemide Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine Propranolol 40 mg 850 mg propranolol Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen Cimetidine 400 mg 850 mg ibuprofen * metformin 和 併 用 藥 物 均 投 予 單 一 劑 量 AUC = AUC(INF), 除 非 另 有 說 明 C max 14

15 併 服 藥 物 表 6:Metformin 對 併 服 藥 物 全 身 暴 露 量 的 影 響 併 服 藥 物 算 術 平 均 比 率, 差 異 的 p 值 <0.05 Metformin 幾 何 平 均 比 率 ( 有 / 無 併 服 藥 物 的 比 率 ) 無 影 響 = 1.00 AUC C max 報 告 的 AUC(0-24 hr) 算 術 平 均 比 率 12 非 臨 床 毒 理 學 12.1 致 癌 性 致 突 變 性 與 生 殖 力 損 害 致 癌 性 KOMBIGLYZE XR 未 曾 進 行 動 物 實 驗 評 估 KOMBIGLYZE XR 的 致 癌 性 致 突 變 性 與 生 殖 力 損 害 以 下 資 料 是 以 和 metformin 個 別 的 研 究 為 依 據 不 論 是 在 小 鼠 ( mg/kg) 或 大 鼠 ( mg/kg) 試 驗 中, 在 測 試 最 高 劑 量 下 都 未 引 發 腫 瘤 在 小 鼠 試 驗 中, 受 評 估 的 最 高 劑 量 大 約 相 當 於 MRHD 5mg/ 天 暴 露 量 的 870 倍 ( 雄 鼠 ) 及 1165 倍 ( 雌 鼠 ) 在 大 鼠 試 驗 中, 暴 露 量 將 近 MRHD 的 355 倍 ( 雄 鼠 ) 及 2217 倍 ( 雌 鼠 ) 在 大 鼠 ( 給 藥 時 間 104 週 ) 及 小 鼠 ( 給 藥 時 間 91 週 ) 已 有 進 行 的 長 期 致 癌 性 研 究, 最 高 劑 量 分 別 達 到 900 mg/kg/day 及 1500 mg/kg/day 根 據 體 表 面 積 比 較, 這 些 劑 量 都 約 為 metformin 人 類 每 日 最 大 建 議 劑 量 2000 mg 的 4 倍 在 雄 性 小 鼠 及 雌 性 白 鼠 都 沒 有 發 現 metformin 具 致 癌 性 的 證 據 同 樣 地, 也 沒 有 在 雄 性 大 鼠 觀 察 到 metformin 有 引 發 腫 瘤 的 可 能 然 而, 使 用 900 mg/kg/day 的 雌 性 大 鼠, 良 性 子 宮 基 質 息 肉 的 發 生 率 卻 有 提 高 的 現 象 致 突 變 性 在 體 外 Ames 細 菌 分 析 體 外 初 級 人 類 淋 巴 球 細 胞 遺 傳 學 分 析 活 體 大 鼠 口 服 微 核 分 析 活 體 大 鼠 口 服 DNA 修 復 試 驗 以 及 用 大 鼠 周 邊 血 液 淋 巴 球 進 行 的 口 服 活 體 / 體 外 細 胞 遺 傳 試 驗, 並 未 發 現 ( 無 論 是 否 含 有 代 謝 活 化 ) 會 導 致 突 變, 也 不 會 造 成 染 色 體 斷 裂 活 性 代 謝 產 物 在 體 外 Ames 細 菌 分 析 中 沒 有 致 突 變 性 下 列 體 外 測 試 顯 示 metformin 不 具 致 突 變 性 :Ames 測 試 (S. typhimurium) 基 因 突 變 測 試 ( 小 鼠 淋 巴 瘤 細 胞 ) 或 染 色 體 異 常 測 試 ( 人 類 淋 巴 球 ) 活 體 小 鼠 微 核 測 試 的 結 果 也 顯 示 metformin 沒 有 致 突 變 性 生 殖 力 損 害 在 大 鼠 生 殖 力 試 驗 中, 雄 鼠 從 交 配 前 2 週 交 配 期 間, 一 直 到 預 定 結 束 時 ( 總 共 約 4 週 ) 接 受 胃 管 灌 食 口 服 劑 量, 雌 鼠 則 在 交 配 前 2 週 直 到 妊 娠 第 7 天 接 受 胃 管 灌 食 口 服 劑 量 在 暴 露 量 約 為 MRHD 的 603 倍 ( 雄 鼠 ) 及 776 倍 ( 雌 鼠 ) 時, 並 未 觀 察 到 對 生 殖 力 的 不 良 影 響 在 更 高 造 成 母 體 毒 性 的 劑 量 下 ( 約 為 MRHD 的 2069 倍 和 6138 倍 ), 胎 兒 的 吸 收 作 用 也 增 加 在 約 為 MRHD 的 6138 倍 的 劑 量 下, 觀 察 到 對 動 情 週 期 生 殖 力 排 卵 及 著 床 的 其 他 影 響 在 高 達 600 mg/kg/day 的 劑 量 下,metformin 不 會 影 響 雄 性 及 雌 性 大 鼠 的 生 殖 力, 根 據 體 表 面 積 比 較, 此 劑 量 約 為 metformin 人 類 每 日 最 大 建 議 劑 量 的 3 倍 12.2 動 物 毒 理 學 15

16 會 使 長 尾 彌 猴 的 四 肢 出 現 不 良 的 皮 膚 變 化 ( 尾 部 指 端 陰 囊 及 / 或 鼻 子 的 疥 癬 及 / 或 潰 瘍 ) 在 劑 量 大 於 或 等 於 20 倍 MRHD, 皮 膚 病 灶 尚 為 可 逆, 但 在 某 些 情 況 則 不 可 回 復, 且 於 更 高 暴 露 量 時 會 造 成 壞 死 當 暴 露 量 近 似 (1 至 3 倍 ) 5 mg MRHD 時, 並 未 觀 察 到 不 良 的 皮 膚 變 化 在 的 人 體 臨 床 試 驗 中, 並 未 見 到 與 猴 子 皮 膚 病 灶 有 臨 床 相 關 的 情 形 13 臨 床 試 驗 未 曾 以 KOMBIGLYZE XR 作 過 臨 床 療 效 或 安 全 性 研 究, 以 評 估 其 對 糖 化 血 紅 素 A1C (A1C) 減 少 的 影 響 KOMBIGLYZE XR 與 同 時 投 予 錠 和 metformin hydrochloride 持 效 錠 的 生 體 相 等 性 已 被 證 實, 但 未 進 行 KOMBIGLYZE XR 與 同 時 投 予 錠 和 metformin hydrochloride 立 即 釋 放 錠 之 間 相 對 生 體 可 用 率 的 研 究 持 效 錠 與 metformin hydrochloride 立 即 釋 放 錠 的 吸 收 程 度 類 似 ( 按 AUC 衡 量 ), 然 而 持 效 錠 的 最 高 血 漿 濃 度 卻 比 同 一 劑 量 之 立 即 釋 放 錠 低 約 20% 已 在 針 對 單 獨 使 用 metformin 控 制 血 糖 效 果 不 好, 以 及 只 靠 飲 食 和 運 動 控 制 血 糖 效 果 不 好 且 未 曾 接 受 降 血 糖 藥 物 的 第 二 型 糖 尿 病 成 人 患 者 進 行 併 用 錠 和 metformin hydrochloride 立 即 釋 放 錠 的 研 究 在 這 二 個 試 驗 中, 與 對 照 組 比 較, 早 上 投 予 併 用 各 種 劑 量 的 metformin hydrochloride 立 即 釋 放 錠 治 療 對 於 糖 化 血 紅 素 A1C (A1C) 空 腹 血 糖 值 (FPG) 和 施 行 標 準 口 服 葡 萄 糖 耐 受 試 驗 (OGTT) 後 的 餐 後 2 小 時 血 糖 值 (PPG) 產 生 臨 床 相 關 和 顯 著 的 改 善 A1C 降 低 在 各 次 族 群 都 可 以 觀 察 到, 包 括 性 別 年 齡 種 族 身 體 質 量 指 數 (BMI) 基 準 值 在 這 二 個 試 驗 中, 併 用 和 立 即 釋 放 型 metformin hydrochloride 治 療 組 體 重 減 輕 的 情 況 與 單 獨 給 予 立 即 釋 放 型 metformin hydrochloride 治 療 組 類 似 與 單 獨 給 予 metformin 比 較, 併 用 與 立 即 釋 放 型 metformin hydrochloride 不 會 使 空 腹 血 脂 相 較 於 基 準 值 產 生 明 顯 的 變 化 在 一 個 活 性 藥 物 對 照, 比 較 或 glipizide 附 加 療 法 的 試 驗, 共 858 名 單 獨 使 用 metformin 控 制 不 佳 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 以 及 在 一 個 安 慰 劑 對 照 試 驗 之 次 群 體, 包 括 314 名 用 胰 島 素 和 metformin 後 血 糖 控 制 不 佳 的 患 者, 比 較 5 mg 或 安 慰 劑 附 加 療 法, 並 在 一 個 比 較 和 安 慰 劑 附 加 於 257 名 以 metformin 和 sulfonylurea 控 制 不 佳 的 患 者 之 臨 床 試 驗 中, 評 估 與 立 即 釋 放 型 metformin 合 併 使 用 的 療 效 在 一 項 為 期 24 週 的 雙 盲 隨 機 試 驗 中, 服 用 立 即 釋 放 型 metformin 500 mg 每 日 二 次 至 少 8 週 的 患 者, 隨 機 分 配 至 繼 續 服 用 立 即 釋 放 型 metformin 500 mg 每 日 二 次, 或 服 用 持 效 型 metformin 1000 mg 每 日 一 次 或 1500 mg 每 日 一 次 A1C 從 基 準 值 到 24 週 的 平 均 變 化 為 : 立 即 釋 放 型 metformin 治 療 組 0.1% (95% 信 賴 區 間 0%,0.3%), 持 效 型 metformin 1000 mg 治 療 組 0.3% (95% 信 賴 區 間 0.1%,0.4%), 持 效 型 metformin 1500 mg 治 療 組 0.1% (95% 信 賴 區 間 0%,0.3%) 這 個 試 驗 的 結 果 顯 示, 接 受 立 即 釋 放 型 metformin 治 療 的 患 者, 可 以 安 全 地 用 相 同 的 每 日 總 劑 量 轉 換 為 持 效 型 metformin, 最 高 劑 量 達 2000 mg 每 天 一 次 從 立 即 釋 放 型 metformin 轉 換 成 持 效 型 metformin 之 後, 應 密 切 監 測 血 糖 控 制, 據 此 調 整 劑 量 早 上 和 晚 上 服 用 一 項 為 期 24 週 的 單 一 療 法 試 驗, 評 估 一 系 列 的 用 量 未 曾 接 受 治 療 且 血 糖 控 制 不 良 (A1C 7% 至 10%) 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 經 過 兩 週 的 單 盲 飲 食 運 動 及 安 慰 劑 導 入 期 總 計 365 名 患 者 隨 機 分 配 至 接 受 2.5 mg 每 天 早 上 一 次 5 mg 每 天 早 上 一 次 2.5 mg 且 可 調 高 到 5 mg 每 天 早 上 一 次 5 mg 每 天 晚 上 一 次, 或 安 慰 劑 治 療 在 試 驗 期 間 未 達 到 指 定 血 糖 目 標 的 患 者, 以 metformin 救 援 療 法, 附 加 於 安 慰 劑 或 治 療 各 治 療 組 隨 機 分 配 的 患 者 人 數 為 71 至 74 人 相 較 於 安 慰 劑, 5 mg 每 天 早 上 一 次 或 5 mg 每 天 晚 上 一 次 治 療, 可 使 A1C 顯 著 改 善 ( 安 慰 劑 校 正 後 平 均 降 幅 各 為 -0.4% 及 -0.3%) 13.1 與 立 即 釋 放 型 Metformin 併 用 於 未 曾 接 受 治 療 的 患 者 總 計 1306 名 未 曾 接 受 治 療 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 此 項 為 期 24 週 的 隨 機 分 配 雙 盲 活 性 藥 物 對 照 試 驗, 評 估 與 立 即 釋 放 型 metformin 合 併 作 為 起 始 治 療 對 於 僅 以 飲 食 及 運 動 無 法 適 當 控 制 血 糖 患 者 (A1C 8% 至 12%) 的 療 效 與 安 全 性 患 者 必 須 未 曾 接 受 治 療 才 能 進 入 此 項 試 驗 達 到 合 格 標 準 的 患 者 進 入 單 盲 為 期 1 週 的 飲 食 與 運 動 安 慰 劑 導 入 期 患 者 隨 機 分 配 至 四 治 療 組 : 5 mg + 立 即 釋 放 型 metformin 500 mg 10 mg + 立 即 釋 放 型 metformin 500 mg 10 mg + 安 慰 劑 或 立 即 釋 放 型 metformin 500 mg + 安 慰 劑 ( 核 准 的 最 大 建 議 劑 量 是 每 日 5 mg; 每 日 10 mg 的 療 效 並 不 大 於 每 日 5 mg, 而 且 10mg 的 劑 量 不 是 核 准 劑 量 ) 每 天 服 用 一 次 施 用 立 即 釋 放 型 metformin 的 三 個 治 療 組, 每 週 調 高 metformin 的 劑 量, 每 16

17 次 提 高 每 日 500 mg 劑 量, 在 可 耐 受 的 情 況 下, 依 空 腹 血 糖 數 據, 最 高 調 整 到 每 日 2000 mg 試 驗 期 間 未 達 成 指 定 血 糖 目 標 的 患 者, 以 pioglitazone 救 援 作 為 附 加 療 法 相 較 於 安 慰 劑 + metformin, 併 用 5 mg 與 立 即 釋 放 型 metformin 治 療 時,A1C FPG 及 PPG 均 顯 著 改 善 ( 表 7) 表 7: 療 效 指 標 針 對 未 曾 接 受 治 療 的 患 者, 以 併 用 立 即 釋 放 型 Metformin 之 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 第 24 週 的 血 糖 數 據 * 5 mg + Metformin N=320 安 慰 劑 + Metformin N=328 血 紅 素 A1C (%) N=306 N=313 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 + metformin 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 (-0.7, -0.4) 達 到 A1C<7% 的 患 者 百 分 比 60% (185/307) 41% (129/314) 空 腹 血 漿 葡 萄 糖 (mg/dl) N=315 N=320 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 + metformin 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 (-19, -6) 餐 後 2 小 時 血 糖 (mg/dl) N=146 N=141 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 + metformin 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 (-57, -25) * 意 圖 治 療 (ITT) 族 群, 採 用 試 驗 中 最 後 一 次 觀 察 數 據, 或 需 要 pioglitazone 救 援 治 療 前 最 後 一 次 觀 察 數 據 以 基 準 值 校 正 後 的 最 小 均 方 相 較 於 安 慰 劑 + metformin,p < 相 較 於 安 慰 劑 + metformin,p < 附 加 於 立 即 釋 放 型 Metformin 合 併 治 療 總 計 743 名 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 與 此 項 為 期 24 週 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗, 針 對 metformin 單 一 療 法 血 糖 控 制 不 佳 的 患 者 (A1C 7% 至 10%), 評 估 併 用 與 立 即 釋 放 型 metformin 的 療 效 與 安 全 性 患 者 須 接 受 穩 定 的 metformin 劑 量 ( 每 天 1500 mg 至 2550 mg) 至 少 8 週, 才 能 參 與 本 試 驗 合 格 的 患 者 進 入 單 盲 為 期 2 週 的 飲 食 與 運 動 安 慰 劑 導 入 期, 在 此 期 間 患 者 接 受 試 驗 前 所 服 用 的 立 即 釋 放 型 metformin 劑 量, 最 多 每 天 2500 mg 在 導 入 期 之 後, 合 格 的 患 者 除 了 繼 續 接 受 當 時 服 用 的 開 放 標 記 metformin 劑 量 之 外, 經 隨 機 分 配 至 併 用 2.5 mg 5 mg 10 mg 或 安 慰 劑 治 療 組 ( 核 准 的 最 大 建 議 劑 量 是 每 日 5 mg; 每 日 10 mg 的 療 效 並 不 大 於 每 日 5 mg, 而 且 10mg 的 劑 量 不 是 核 准 劑 量 ) 試 驗 期 間 未 達 到 指 定 血 糖 目 標 的 患 者, 以 pioglitazone 救 援 療 法, 附 加 於 原 來 的 試 驗 用 藥 及 立 即 釋 放 型 metformin 的 劑 量 不 得 調 整 相 較 於 安 慰 劑 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 組, 2.5 mg 及 5 mg 與 立 即 釋 放 型 metformin 合 併 時,A1C FPG 及 PPG 均 得 到 顯 著 的 改 善 ( 表 8) 各 時 間 點 及 試 驗 終 點 的 A1C 與 基 準 值 之 間 的 差 異, 則 如 圖 1 所 示 因 血 糖 控 制 不 良 而 停 止 治 療, 或 達 到 預 定 血 糖 標 準 而 使 用 救 援 治 療 的 患 者, 在 2.5 mg 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 組 為 15%, 5 mg 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 組 為 13%, 而 安 慰 劑 併 用 立 即 釋 放 型 metformin 組 為 27% 17

18 表 8: 以 附 加 於 立 即 釋 放 型 Metformin 合 併 治 療 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 的 第 24 週 的 血 糖 數 據 * 療 效 指 標 2.5 mg + Metformin N=192 5 mg + Metformin N=191 安 慰 劑 + Metformin N=179 血 紅 素 A1C (%) N=186 N=186 N=175 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 (-0.9, -0.5) (-1.0, -0.6) 達 到 A1C<7% 的 患 者 百 分 比 37% (69/186) 44% (81/186) 17% (29/175) 空 腹 血 漿 葡 萄 糖 (mg/dl) N=188 N=187 N=176 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 (-23, -9) (-30, -16) 餐 後 2 小 時 血 糖 (mg/dl) N=155 N=155 N=135 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 (-60, -27) (-56, -24) * 意 圖 治 療 族 群, 採 用 試 驗 中 最 後 一 次 觀 察 數 據, 或 需 要 pioglitazone 救 援 治 療 前 最 後 一 次 觀 察 數 據 以 基 準 值 校 正 後 的 最 小 均 方 相 較 於 安 慰 劑 + metformin,p < 相 較 於 安 慰 劑 + metformin,p < 0.05 圖 1: 以 附 加 於 立 即 釋 放 型 Metformin 合 併 治 療 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 A1C 相 較 於 基 準 值 的 變 化 * * 包 括 同 時 具 有 基 準 期 及 第 24 週 觀 察 值 的 患 者 第 24 週 (LOCF) 包 括 最 後 一 次 試 驗 觀 察 或 需 要 pioglitazone 救 援 治 療 之 前 最 後 一 次 觀 察 的 意 圖 治 療 群 體 相 較 於 基 準 值 的 平 均 變 化 以 基 準 值 加 以 校 正 18

19 13.3 附 加 於 立 即 釋 放 型 Metformin 之 合 併 療 法 和 Glipizide 附 加 於 立 即 釋 放 型 Metformin 之 合 併 療 法 的 比 較 在 這 個 為 期 52 週 的 活 性 藥 物 對 照 試 驗 中, 總 計 858 名 單 獨 使 用 立 即 釋 放 型 metformin 控 制 不 佳 (A1C >6.5% 且 10%) 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 隨 機 分 組, 接 受 雙 盲 或 glipizide 附 加 療 法 進 入 試 驗 前, 患 者 必 須 服 用 穩 定 劑 量 的 立 即 釋 放 型 metformin ( 至 少 每 天 1500 mg) 至 少 8 週 合 格 的 患 者 進 入 單 盲 為 期 2 週 的 飲 食 與 運 動 安 慰 劑 導 入 期, 期 間 患 者 接 受 立 即 釋 放 型 metformin ( 根 據 試 驗 前 所 服 用 的 劑 量, mg) 在 導 入 期 之 後, 除 了 繼 續 接 受 患 者 當 時 服 用 的 開 放 標 記 的 立 即 釋 放 型 metformin 劑 量 之 外, 合 格 的 患 者 再 經 隨 機 分 配 至 併 用 5 mg 或 glipizide 5 mg Glipizide 加 立 即 釋 放 型 metformin 組 患 者 在 試 驗 頭 18 週 進 行 盲 性 glipizide 劑 量 調 整, 最 高 劑 量 至 glipizide 每 天 20 mg 劑 量 調 整 以 FPG 110 mg/dl 的 目 標 或 glipizide 的 最 大 耐 受 劑 量 為 依 據 接 受 glipizide 治 療 的 患 者, 有 50% 的 患 者 glipizide 劑 量 調 到 每 天 20 mg;21% 的 患 者 glipizide 最 終 每 日 劑 量 是 5 mg 或 更 低 Glipizide 的 最 終 每 日 劑 量 平 均 是 15 mg 治 療 52 週 之 後, 與 glipizide 附 加 於 立 即 釋 放 型 metformin, 兩 組 的 A1C 從 基 準 值 的 平 均 降 幅 類 似 ( 表 9) 這 個 結 論 可 能 限 於 A1C 基 準 值 與 本 試 驗 相 當 的 患 者 (91% 患 者 的 A1C 基 準 值 <9%) 患 者 的 平 均 基 準 體 重 為 89 公 斤, 接 受 治 療 的 患 者 平 均 減 輕 1.1 公 斤, 而 接 受 glipizide 治 療 的 患 者 則 平 均 增 加 1.1 公 斤, 具 統 計 意 義 (p<0.0001) 表 9: 比 較 和 Glipizide 分 別 與 立 即 釋 放 型 Metformin 併 用 的 活 性 藥 物 對 照 試 驗 第 52 週 的 血 糖 數 據 * 療 效 指 標 5 mg + Metformin N=428 劑 量 調 整 的 Glipizide + Metformin N=430 血 紅 素 A1C (%) N=423 N=423 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 glipizide + metformin 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 (-0.02, -0.2) 空 腹 血 糖 (mg/dl) N=420 N=420 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 glipizide + metformin 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) 6 95% 信 賴 區 間 (2, 11) * 意 圖 治 療 (ITT) 族 群, 採 用 試 驗 中 最 後 一 次 觀 察 數 據 以 基 準 值 校 正 後 的 最 小 均 方 因 為 此 信 賴 區 間 上 限 小 於 預 定 的 非 劣 性 邊 際 值 0.35%, 所 以 認 為 + metformin 不 劣 於 glipizide + metformin 未 檢 定 顯 著 性 13.4 併 用 胰 島 素 的 附 加 合 併 療 法 ( 併 用 或 未 併 用 立 即 釋 放 型 metformin) 總 計 455 名 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 此 項 為 期 24 週 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗, 評 估 與 胰 島 素 合 併 使 用 對 於 單 獨 使 用 胰 島 素 (N=141) 或 併 用 胰 島 素 和 穩 定 劑 量 的 立 即 釋 放 型 metformin (N=314) 後 血 糖 控 制 不 良 患 者 (A1C 7.5% 至 11%) 的 療 效 與 安 全 性 篩 選 前, 患 者 必 須 使 用 至 少 8 週 穩 定 劑 量 的 胰 島 素 ( 每 天 30 單 位 至 150 單 位 ), 每 日 總 劑 量 變 異 20% 患 者 進 入 試 驗 時 接 受 中 效 或 19

20 長 效 ( 基 礎 ) 胰 島 素 或 預 混 型 胰 島 素 使 用 短 效 胰 島 素 的 患 者 被 排 除, 除 非 短 效 胰 島 素 為 預 混 型 胰 島 素 的 一 部 分 符 合 收 納 條 件 不 符 合 排 除 條 件 的 患 者 進 入 單 盲 為 期 4 週 的 飲 食 與 運 動 安 慰 劑 導 入 期, 並 接 受 試 驗 前 使 用 的 胰 島 素 劑 量 ( 倘 若 適 用, 加 上 立 即 釋 放 型 metformin) 在 導 入 期 之 後, 合 格 的 患 者 經 隨 機 分 配 接 受 5 mg 或 安 慰 劑 附 加 療 法 抗 糖 尿 病 藥 物 的 劑 量 保 持 穩 定, 但 如 果 試 驗 期 間 未 達 到 指 定 血 糖 目 標, 或 者 試 驗 主 持 人 得 知 患 者 自 行 調 高 胰 島 素 劑 量 >20%, 則 給 予 救 援 療 法 且 可 容 許 調 整 胰 島 素 的 劑 量 救 援 後 的 數 據 被 排 除 於 主 要 療 效 分 析 之 外 相 較 於 安 慰 劑 組, 使 用 5 mg 附 加 療 法 對 第 24 週 的 A1C 和 PPG 與 基 準 值 相 較, 有 顯 著 的 改 善 ( 表 10) 5 mg 附 加 於 單 獨 使 用 胰 島 素 組 與 5 mg 附 加 於 胰 島 素 及 立 即 釋 放 型 metformin 合 併 療 法 組 的 A1C 從 基 準 值 的 平 均 降 幅 類 似 ( 分 別 是 0.4% 和 0.4%) 因 血 糖 控 制 不 良 而 停 止 治 療 或 使 用 救 援 治 療 的 患 者 百 分 比, 在 組 為 23%, 安 慰 劑 組 為 32% 基 準 期 的 平 均 每 日 胰 島 素 劑 量 在 5 mg 治 療 組 是 53 單 位, 安 慰 劑 治 療 組 是 55 單 位 每 日 胰 島 素 劑 量 相 較 於 基 準 值 的 平 均 變 化 在 5 mg 組 是 2 單 位, 安 慰 劑 治 療 組 是 5 單 位 表 10: 以 附 加 於 胰 島 素 合 併 治 療 的 安 慰 劑 對 照 試 驗 第 24 週 的 血 糖 數 據 * 療 效 指 標 5 mg + 胰 島 素 (+/- Metformin) N=304 安 慰 劑 + 胰 島 素 (+/- Metformin) N=151 血 紅 素 A1C (%) N=300 N=149 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 ( 0.6, 0.2) 2 小 時 餐 後 血 糖 (mg/dl) N=262 N=129 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 27 4 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) 23 95% 信 賴 區 間 ( 37, 9) * 意 圖 治 療 (ITT) 族 群, 採 用 試 驗 中 最 後 一 次 觀 察 數 據, 或 需 要 胰 島 素 救 援 治 療 前 最 後 一 次 觀 察 數 據 以 基 準 值 校 正 及 基 準 期 使 用 metformin 後 的 最 小 均 方 相 較 於 安 慰 劑 + 胰 島 素,p < 相 較 於 安 慰 劑 + 胰 島 素,p < 0.05 也 檢 測 了 空 腹 血 糖 從 基 線 到 第 24 週 的 變 化, 但 無 統 計 學 意 義 合 併 胰 島 素 治 療 組 達 到 A1C <7% 的 患 者 百 分 比 是 17% (52/300), 安 慰 劑 組 是 7% (10/149) 未 檢 定 統 計 顯 著 性 13.5 附 加 於 Metformin 加 Sulfonylurea 的 合 併 療 法 總 計 257 名 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 此 項 為 期 24 週 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗, 評 估 與 metformin 加 sulfonylurea 合 併 使 用 對 於 血 糖 控 制 不 良 患 者 (A1C 7% 至 10%) 的 療 效 與 安 全 性 進 入 試 驗 前, 患 者 必 須 使 用 穩 定 的 metformin 持 續 釋 放 型 或 立 即 釋 放 型 劑 量 ( 最 大 耐 受 劑 量, 進 入 試 驗 的 最 低 劑 量 是 1500mg) 和 sulfonylurea 劑 量 ( 最 大 耐 受 劑 量, 進 入 試 驗 的 最 低 劑 量 50% 最 大 建 議 劑 量 ) 至 少 8 週 達 到 合 格 標 準 的 患 者 進 入 為 期 2 週 的 參 加 期, 評 估 納 入 / 排 除 條 件 在 參 加 期 之 後, 合 格 的 患 者 經 隨 機 分 配 接 受 雙 盲 ( 每 天 1 次 5 mg) 或 相 配 的 雙 盲 安 慰 劑 治 療 24 週 在 24 週 雙 盲 治 療 期 間, 患 者 20

21 接 受 的 metformin 和 sulfonyurea 劑 量 與 在 參 加 期 確 定 的 固 定 劑 量 相 同 如 果 發 生 重 大 低 血 糖 事 件 或 輕 微 低 血 糖 事 件 復 發,sulfonylurea 的 劑 量 可 以 調 低 一 次 若 未 發 生 低 血 糖 事 件, 治 療 期 間 不 容 許 調 整 ( 調 高 或 調 低 ) 研 究 藥 物 的 劑 量 相 較 於 安 慰 劑 與 metformin 加 sulfonyurea 併 用, 與 metformin 加 sulfonyurea 併 用 使 A1C 和 PPG 得 到 顯 著 的 改 善 ( 表 11) 因 血 糖 控 制 不 良 而 停 止 治 療 的 患 者 百 分 比, 在 組 為 6%, 安 慰 劑 組 為 5% 表 11: 數 據 * 療 效 指 標 以 附 加 於 Metformin 加 Sulfonylurea 合 併 治 療 的 安 慰 劑 對 照 試 驗 第 24 週 的 血 糖 5 mg + Metformin 加 Sulfonylurea N=129 安 慰 劑 + Metformin 加 Sulfonylurea N=128 血 紅 素 A1C (%) N=127 N=127 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) % 信 賴 區 間 ( 0.9, 0.5) 2 小 時 餐 後 血 糖 (mg/dl) N=115 N=113 基 準 值 ( 平 均 ) 相 較 於 基 準 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 12 5 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) 17 95% 信 賴 區 間 ( 32, 2) * 意 圖 治 療 族 群, 採 用 試 驗 中 最 後 一 次 觀 察 數 據 以 基 準 值 校 正 後 的 最 小 均 方 相 較 於 安 慰 劑 + metformin 加 sulfonylurea,p < 相 較 於 安 慰 劑 + metformin 加 sulfonylurea,p < 0.05 也 檢 測 了 空 腹 血 糖 從 基 線 到 24 週 的 變 化, 但 無 統 計 學 意 義 與 metformin 加 sulfonylurea 合 併 療 法 組 達 到 A1C <7% 的 患 者 百 分 比 是 31% (39/127), 安 慰 劑 組 是 9% (12/127) 未 檢 定 統 計 顯 著 性 14 包 裝 / 儲 存 與 處 理 包 裝 KOMBIGLYZE XR ( 與 持 效 型 metformin HCl) 持 續 藥 效 膜 衣 錠 的 兩 面 皆 有 標 誌, 規 格 與 包 裝 列 於 表 12 表 12: KOMBIGLYZE XR 錠 外 觀 錠 劑 含 量 ( 和 持 效 型 metformin HCl ) 膜 衣 錠 顏 色 / 形 狀 5 mg/500 mg 淡 棕 色 至 棕 色 兩 面 凸 出 膠 囊 形 5 mg/1000 mg 粉 紅 色 兩 面 凸 出 膠 囊 形 21 錠 劑 標 誌 一 面 標 示 5/500 另 一 面 標 示 4221 藍 色 字 體 一 面 標 示 5/1000 另 一 面 標 示 4223 藍 色 字 體 2.5 mg/1000 mg 淺 黃 至 淡 黃 色 一 面 標 示 2.5/1000

22 兩 面 凸 出 膠 囊 形 另 一 面 標 示 4222 藍 色 字 體 包 裝 大 小 參 閱 藥 品 外 盒 儲 存 與 處 理 儲 存 於 30ºC 以 下 保 存 期 限 標 示 於 外 盒 製 造 廠 :AstraZeneca Pharmaceuticals LP 廠 址 :4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA 藥 商 : 臺 灣 阿 斯 特 捷 利 康 股 份 有 限 公 司 地 址 : 台 北 市 敦 化 南 路 二 段 207 號 21 樓 修 訂 日 期 :2016 年 1 月 Kombiglyze XR US PI 2012/03 22