Microsoft Word - Victoza CS PI FDA v6 draft

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1 胰妥善 注射液 Victoza 衛署菌疫輸字第 號 本藥限由醫師使用 警語 : 甲狀腺 C 細胞腫瘤風險 Liraglutide 達臨床相關的暴露量會造成雄雌兩性的大鼠與小鼠產生劑量相關以及給藥時間相關的甲狀腺 C 細胞腫瘤 因為臨床或非臨床研究均無法確定其與人體的關聯性, 無法確知 Victoza 是否會使人體形成甲狀腺 C 細胞腫瘤, 包括甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma, MTC) Victoza 禁用於個人或是家族有 MTC 病史患者以及第 2 型多發性內分泌腫瘤綜合症患者 (Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2) 根據在囓齒類動物研究的發現, 因而在臨床試驗中進行血清 calcitonin 濃度或是甲狀腺超音波監測, 伴隨這樣監測可能會增加不必要的甲狀腺手術次數 但無法確知進行血清 calcitonin 濃度或是甲狀腺超音波監測是否可以降低甲狀腺 C 細胞腫瘤的風險 患者應被告知有關於甲狀腺腫瘤的風險及相關症狀 [ 見禁忌 (4), 警語及注意事項 (5.1) 及非臨床毒理學 (13.1)] 在臨床試驗中, 特別是在那些已患有甲狀腺疾病的患者, 有甲狀腺不良反應事件通報案例, 包括血中 calcitonin 濃度增加, 甲狀腺腫及甲狀腺腫瘤 1 適應症第 2 型糖尿病 當患者已接受 metformin 或 sulphonylurea 單一治療至最大可忍受劑量仍未達理想血糖控制時, 與 metformin 或 sulphonylurea 併用 ; 或當患者已接受 metformin 加上 sulphonylurea 或 metformin 加上 thiazolidinedione 兩種藥物治療仍未達理想血糖控制時, 與 metformin 加上 sulphonylurea 或 metformin 加上 thiazolidinedione 併用 1.1 重要的使用限制 由於囓齒類動物甲狀腺 C 細胞腫瘤的研究結果無法確知其與人體的關聯性, Victoza 應給予那些潛在利益大於潛在風險的患者 藉由控制飲食和運動, 血糖控制仍不佳的患者, 並不建議將 Victoza 當作第一線治療藥物 在上市後的自發性通報中, 使用 Victoza 治療的患者中, 有發生急性胰臟炎, 包括致命以及非致命的出血性或是壞死性胰臟炎的案例 尚未有針對胰臟炎病史的患者進行使用 Victoza 的研究 有胰臟炎病史的患者在使用 Victoza 時, 未知是否有較高的胰臟炎風險 有胰臟炎病史的患者, 應考慮其他的抗糖尿病治療方法 Victoza 並非 insulin 的替代品 Victoza 不可用於第 1 型糖尿病患者, 或用於治療糖尿病酮酸血症, 因為對這些並無治療效益 尚未有餐時胰島素 (prandial insulin) 與 Victoza 併用的研究 2 劑量及投與方式 Victoza 可在任何時間每日投與一次, 以皮下注射方式注射在腹壁 大腿或上臂, 無需根據進餐時間給藥 注射部位與投藥時間改變時不需調整劑量 對於所有患者,Victoza 起始劑量為每日 0.6 mg, 使用一星期 使用 0.6 mg 作為起始劑量是為了要減少在調整劑量過程中所造成的腸胃不適症狀, 該劑量無法有效控制血糖 在給予每日 0.6 mg 一星期後, 劑量應增加為每日 1.2 mg 如果 1.2 mg 劑量並沒有達到理想的血糖控制時, 可增加劑量為 1.8 mg 在開始使用 Victoza, 為減少發生低血糖的風險, 應該考慮減少併服促胰島素分泌劑的劑量 ( 例如 sulphonylureas) [ 見警語及注意事項 (5.3) 及不良反應 (6)] 當併用 Victoza 與 insulin 時, 請分開注射 不可混合 可以將 Victoza 與 insulin 注射在同一個身體部位, 但是注射位置不可相鄰 在每次注射前應檢查 Victoza 溶液, 只有在溶液呈現澄清無色且無任何異物時才能使用 如果錯過注射, 則每日一次療程應在下一次預計的時間繼續 請勿額外投與或是增加劑量來補足錯過的注射 基於排除半衰期, 如果在最近一次注射後已超過 3 日, 應建議患者重新以 0.6 mg 劑量開始投與 Victoza 如此可以減緩因為重新開始療程所造成的胃腸道症狀 在重新開始投與時, 醫師應謹慎調整 Victoza 劑量 3 劑型與濃度 Page 1

2 皮下注射用溶液, 預填式的多次劑量注射筆, 可一次投與 0.6 mg, 1.2 mg, 或 1.8 mg (6 mg/ml, 3 ml) 4 禁忌 (1) 禁用於個人或是家族有甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma, MTC) 病史的患者, 以及有第 2 型多發性內分泌腫瘤綜合症患者 (Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2) (2) 禁用於曾經對 Victoza 或任一賦形劑嚴重過敏者 5 警語及注意事項 5.1 甲狀腺 C 細胞腫瘤的風險 Liraglutide 在臨床相關的暴露量下, 會造成雄雌兩性的大鼠與小鼠產生與劑量相關和治療時間相關的甲狀腺 C 細胞腫瘤 ( 腺腫瘤和 / 或癌 ) [ 見非臨床毒理學 (13.1)] 在大鼠與小鼠身上有檢測出惡性甲狀腺 C 細胞腫瘤 給予大鼠相較於對照組 8 倍臨床暴露量的 liraglutide, 罹患癌症在統計學上有顯著的增加 由於臨床或非臨床研究無法確定 liraglutide 誘發囓齒類動物甲狀腺 C 細胞腫瘤與人體的相關性, 而無法確知 Victoza 是否會對人體造成甲狀腺 C 細胞腫瘤, 包括甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma, MTC) [ 見警語, 禁忌 (4)] 在臨床試驗中,Victoza 治療組中有 6 個甲狀腺 C 細胞增生的案例報告, 而給予對照品患者中有 2 案例發生 (1.3 vs.1.0 案例 / 1000 病人年 ) 這一個給予對照品而發生 MTC 的患者, 在試驗前的血清 calcitonin 濃度 >1000 ng/l, 暗示了該患者在試驗前就已罹患該疾病 這些所有的案例都是在甲狀腺切除術之後被診斷出來, 而手術是依據試驗計畫書特定的常規 calcitonin 血清濃度檢查所發現的異常結果 給予 Victoza 的患者中,6 例中的 5 例在基線值檢查及試驗全程中都有偏高的 calcitonin 濃度 在試驗進行中, 給予 Victoza 和非 Victoza 的受試者中各有一位 calcitonin 濃度升高的情況 Calcitonin 是在臨床研究開發過程中用於檢測 MTC 的生物標記 在 Victoza 臨床試驗中所使用的血清 calcitonin 分析, 最低定量濃度 (lower limit of quantification, LLOQ) 為 0.7 ng/l, 而參考範圍上限為女性 5.0 ng/l, 男性 8.4 ng/l 在臨床試驗的第 26 及 52 週, 與給予安慰劑的患者相比,Victoza 治療組校正後血清 calcitonin 平均濃度值比較高, 但是和給予活性對照藥品的患者相比, 則相當 在這些時間點, 校正後血清 calcitonin 平均濃度值 (~ 1.0 ng/l) 僅略高於 LLOQ, 群組間差異大約 0.1 ng/l 或更低 血清 calcitonin 在試驗前低於參考範圍上限的患者之中, 在接下來的測量值超過參考範圍上限的, 大部分都是那些給予 Victoza 1.8 mg/day 的患者 在試驗治療期間持續測量血清 calcitonin 值達 5-6 個月時, 給予 Victoza 1.8 mg/day 的患者有 1.9% 形成新的且持續升高的 calcitonin 值, 且高於參考範圍上限, 而對照組或是給予 Victoza 0.6 和 1.2mg 劑量的患者只有 % 在試驗治療期間持續測量血清 calcitonin 值達 12 個月時, 給予 Victoza 1.8 mg/day 的患者有 1.3% 形成新的且持續升高的 calcitonin 值 ( 是指從低於或在參考範圍內升高到高於參考範圍上限者 ), 而在 Victoza 1.2mg 組, 安慰劑組和活性對照藥品組分別為 0.6%, 0% 和 1.0% 而其他的情況,Victoza 沒有產生與劑量大小和治療時間長短有直接關聯性的血清 calcitonin 增加 通常 MTC 患者的 calcitonin 值 >50 ng/l 在 Victoza 臨床試驗中, 試驗之前血清 calcitonin <50 ng/l 而後來血清 calcitonin 變成 >50 ng/l 的患者, 在 Victoza 治療組中有一位, 而在對照組並無發現 那位血清 calcitonin 變成 >50 ng/l 的 Victoza 治療患者, 在試驗前為 10.7 ng/l, 在第 12 週增加到 30.7 ng/l, 而在 6 個月的試驗結束時達到 53.5 ng/l 在最後一次給予 Victoza 後, 在超過 2.5 年的追蹤血清 calcitonin 為 22.3 ng/l 在給予對照品患者中, 血清 calcitonin 增幅最大者為一位給予 glimepiride 的患者, 從基礎值的 19.3 ng/l 增加到第 65 週的 44.8 ng/l, 及第 104 週的 38.1 ng/l 那些在一開始的血清 calcitonin <20 ng/l, 而後來 calcitonin 上升到 >20 ng/l 的患者中, 在 Victoza 治療組中有 0.7%, 在安慰劑對照組中有 0.3%, 而在活性對照藥品組有 0.5%; 在給予 1.8 mg/day Victoza 患者的發生率為 1.1% 目前無法確知這些研究結果的臨床意義 應告知患者關於 MTC 的風險以及甲狀腺腫瘤的症狀 ( 例如 : 頸部腫塊 吞嚥困難 呼吸困難或持續地聲音嘶啞 ) 無法確知進行血清 calcitonin 濃度或是甲狀腺超音波監測是否可以降低 MTC 的潛在風險, 而這些監測可能會增加不必要的處置風險 ; 這是因為血清 calcitonin 檢查的低專一性及甲狀腺疾病的高背景發生率 在健康檢查或是因其他原因進行頸部影像檢查, 若發現患者有甲狀腺結節, 應轉介給內分泌科醫師做進一步的評估 雖然定期的血清 calcitonin 監測對於 Victoza 治療患者不一定有價值, 一旦發現血清中 calcitonin 值有上升, 應將患者轉介給內分泌科醫師做進一步的評估 5.2 胰臟炎在上市後的自發性通報中, 使用 Victoza 治療的患者有發生急性胰臟炎, 包括致命以及非致命的出血性或是壞死性胰臟炎的案例 開始使用 Victoza 後, 請仔細觀察胰臟炎的症候與症狀 ( 包括持續的嚴重腹部疼痛, 有時會延伸到背部並且可能伴隨有嘔吐 ) 若懷疑是胰臟炎, 應立刻停用 Victoza, 並採取適當措施 若確認為胰臟炎, 則不應再繼續使用 Victoza 有胰臟炎病史的患者, 請考慮 Victoza 以外的抗糖尿病治療方法 Page 2

3 在 Victoza 臨床試驗中,Victoza 治療組有 13 個胰臟炎案例, 而在對照組 (glimepiride) 中有 1 例 (2.7 vs.0.5 案例 /1000 病人年 ) 使用 Victoza 的 13 例中有 9 個案例通報為急性胰臟炎, 而 4 個案例為慢性胰臟炎 Victoza 治療組有一個案例發現有胰臟炎伴隨有組織壞死, 並且導致死亡 ; 然而臨床上的因果關係無法被確認 某些患者有其他產生胰臟炎的危險因子, 例如膽石症或酒精濫用 5.3 併用已知會造成低血糖的藥物患者使用 Victoza 再併用其他促胰島素分泌劑 ( 例如 :sulphonylurea) 或是 insulin 可能會增加低血糖的風險 降低 sulphonylurea( 或是其他併用的促胰島素分泌劑 ) 或 insulin 的劑量可能會降低發生低血糖的風險 [ 見不良反應 (6.1)] 5.4 腎功能不全在動物研究或是臨床試驗中, 未發現 Victoza 有直接腎毒性 在上市後的報告中, 以 Victoza 治療的患者中, 有急性腎衰竭與慢性腎衰竭惡化而有時需要透析的情況 [ 見不良反應 (6.2)] 某些通報案例其患者並無已知潛在的腎臟疾病 通報的案例大部分發生在那些有經歷噁心 嘔吐 腹瀉或脫水的患者 [ 見不良反應 (6.1)] 部分通報的案例發生在那些同時使用一種或多種已知會影響腎臟功能或體液狀態的藥物 在許多通報案例中, 給予支持性療法並停用可能的藥物 ( 包括 Victoza ), 可回復腎功能 在開始使用或是增加 Victoza 劑量時, 在腎功能不全的患者應特別注意 [ 見使用於特定族群 (8.6)] 5.5 過敏反應上市後的通報中, 有嚴重過敏反應的案例 ( 過敏性反應與血管性水腫 ) 發生在使用 Victoza 患者 如果發生過敏反應, 患者應停用 Victoza 以及其他疑似的藥品, 並立即就醫 使用其他 GLP-1 受體增效劑 (receptor agonist) 也有發生血管性水腫的案例 有使用其他 GLP-1 受體增效劑, 並發生血管性水腫病史的患者, 應謹慎使用 Victoza, 因為未知這些患者是否會因為 Victoza 而發生血管性水腫 5.6 心血管疾病 (macrovascular outcomes) 對於 Victoza 或其他抗糖尿病藥物是否能降低大血管風險, 尚未有臨床研究來提供確切的證據 6 不良反應 6.1 臨床試驗中的經驗由於臨床試驗是在各種不同的條件下進行, 在藥物臨床試驗所觀察到的不良反應發生率無法直接與另一藥物的臨床試驗直接比較, 可能也無法反映出實際情況的發生率 有 8 項臨床試驗來評估 Victoza 的安全性 [ 見臨床試驗 (14)]: 為期 52 週 雙盲 單一療法試驗, 比較每日一次 Victoza 1.2 mg, 每日一次 Victoza 1.8 mg 與每日一次 glimepiride 8 mg 為期 26 週 雙盲 併用 metformin 的臨床試驗, 比較每日一次 Victoza 0.6 mg, 每日一次 Victoza 1.2 mg, 每日一次 Victoza 1.8 mg, 安慰劑與每日一次 glimepiride 4 mg 為期 26 週 雙盲 併用 glimepiride 的臨床試驗, 比較每日一次 Victoza 0.6 mg, 每日一次 Victoza 1.2 mg, 每日一次 Victoza 1.8 mg, 安慰劑與每日一次 rosiglitazone 4 mg 為期 26 週 併用 metformin + glimepiride 的臨床試驗, 比較雙盲每日一次 Victoza 1.8 mg, 雙盲安慰劑與開放式每日一次 insulin glargine 為期 26 週 雙盲 併用 metformin + rosiglitazone 的臨床試驗, 比較每日一次 Victoza 1.2 mg, 每日一次 Victoza 1.8 mg 與安慰劑 為期 26 週 開放式 併用 metformin and/or sulphonylurea 的臨床試驗, 比較每日一次 Victoza 1.8 mg 與每天兩次 exenatide 10 mcg 為期 26 週 開放式 併用 metformin 的臨床試驗, 比較每日一次 Victoza 1.2 mg, 每日一次 Victoza 1.8 mg 與每日一次 sitagliptin 100 mg 為期 26 週 開放式的臨床試驗, 比較以 insulin detemir 併用於 Victoza 1.8 mg + metformin 來持續 Page 3

4 治療與只有 Victoza + metformin 退出試驗在五個為期 26 週或是更長的雙盲對照試驗中,Victoza 治療組, 因不良反應而退出試驗的發生率為 7.8%, 而對照組的發生率為 3.4% 由於胃腸道不良反應而退出試驗的差異, 在 Victoza 治療組為 5.0%, 而在對照組為 0.5% 在這五項試驗中,Victoza 治療組最常發生導致退出試驗的不良反應為噁心 (2.8% vs. 0% 對照組 ) 以及嘔吐 (1.5% vs.0.1% 對照組 ) 因為胃腸道不良反應事件而退出試驗, 主要發生在試驗的前 2-3 個月 常見的不良反應表 1, 2, 3 和 4 為八個中的七個為期 26 週或是更長的對照試驗中,Victoza 治療組發生常見不良反應 ( 低血糖另外說明 ) 通報的整理 大部分的不良反應屬於胃腸道相關 在五個雙盲, 為期 26 週或是更長的臨床試驗中,Victoza 治療組有 41% 通報發生胃腸道不良反應事件, 而且是和劑量有關聯性的 而在對照組有 17% 發生胃腸道不良反應事件 在 Victoza 治療組發生的較常見不良反應項目, 包括噁心 嘔吐 腹瀉 消化不良及便秘 在五個雙盲以及三個開放性, 為期 26 週或是更長的臨床試驗中, 通報噁心的患者百分比隨著時間下降 在五個雙盲試驗中, 大約 13% Victoza 治療組以及 2% 對照組患者在治療的最初 2 週通報有噁心症狀 在一項為期 26 週,Victoza 對 exenatide 皆併用 metformin 和 / 或 sulphonylurea 的開放性試驗, 胃腸道不良反應發生率, 在使用 Victoza 和 exenatide 兩組患者的結果是相似的 ( 表 3) 一項為期 26 週的開放式試驗, 比較 Victoza 1.2 mg, Victoza 1.8 mg 與 sitagliptin 100 mg, 皆併用 metformin,victoza 在通報胃腸道不良反應的發生率比 sitagliptin 高 ( 表 4) 在其他為期 26 週的臨床試驗中, 所有患者都經歷了 12 週的導入期 (run-in period), 並使用 Victoza 1.8 mg + metformin 有 167 位 ( 占進入試驗者 17%) 患者在導入期間退出試驗 :76 位患者 ( 占退出試驗者 46%) 是因為胃腸道的不良反應, 而 15 位患者 ( 占退出試驗者 9%) 是因為其他的不良反應 只有那些完成導入期, 並且血糖控制不佳的患者隨機分配到 26 週, 併用 insulin detemir 治療, 或是繼續 Victoza 1.8 mg + metformin 治療 在這 26 週的隨機試驗期間, 發生率 5% 的不良反應只有腹瀉, 使用 Victoza 1.8 mg + metformin + insulin detemir 治療組的患者 (11.7%), 多於僅使用 Victoza 1.8 mg 與 metformin 治療組患者 (6.9%) 表 1 Victoza 治療組之中 5% 的不良反應 :52 週的單一療法所有的 Victoza N=497 N=248 不良反應 (%) (%) 噁心 腹瀉 嘔吐 便秘 頭痛 表 2 Victoza 治療組中 5% 的不良反應以及相較於安慰劑組,Victoza 治療組發生率較高的不良反應事件 :26 週的併用療法併用 Metformin 試驗 所有 Victoza + Metformin N=724 安慰劑 + Metformin N=121 + Metformin N=242 不良反應 (%) (%) (%) 噁心 腹瀉 頭痛 嘔吐 併用 試驗 Page 4

5 所有 Victoza + N=695 安慰劑 + N=114 Rosiglitazone + N=231 不良反應 (%) (%) (%) 噁心 腹瀉 便秘 消化不良 併用 Metformin + Victoza Metformin + N=230 安慰劑 + Metformin + N=114 Glargine + Metformin + N=232 不良反應 (%) (%) (%) 噁心 腹瀉 頭痛 消化不良 嘔吐 併用 Metformin + Rosiglitazone 所有的 Victoza + Metformin + Rosiglitazone N=355 安慰劑 + Metformin + Rosiglitazone N=175 不良反應 (%) (%) 噁心 腹瀉 嘔吐 頭痛 便秘 表 3 為期 26 週的開放性試驗中與 Exenatide 比較, Victoza 治療組患者發生 5% 不良反應 一天一次 Victoza 1.8 mg + metformin 和 / 或 sulphonylurea N= 235 一天兩次 Exenatide 10 mcg + metformin 和 / 或 sulphonylurea N= 232 不良反應 (%) (%) 噁心 腹瀉 頭痛 消化不良 嘔吐 便秘 表 4 為期 26 週的開放性試驗與 Sitagliptin 比較,Victoza 治療組中 5% 的不良反應 All Victoza + metformin N = 439 Sitagliptin 100 mg/day + metformin N= 219 不良反應 (%) (%) 噁心 頭痛 腹瀉 嘔吐 免疫原性如同一般含有蛋白質或胜肽的醫藥品, 可能會有免疫原的特性, 患者在給予 Victoza 治療後可能會產生 liraglutide 抗體 在五個為期 26 週或是更長的雙盲臨床試驗中, 大約 50-70%Victoza 治療組的患者在 Page 5

6 試驗結束後檢查是否有 liraglutide 抗體形成 Victoza 治療組的患者中, 有 8.6% 檢測到低濃度 ( 濃度不需要血清稀釋 ) 的 liraglutide 抗體 在臨床試驗中, 並非統一對所有的患者都有進行取樣, 這可能低估了有形成抗體患者的實際比例 在 Victoza 治療組為單一療法的 52 週雙盲試驗中, 有 6.9% 患者產生與內生性 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 形成交叉反應的 liraglutide 抗體, 而在 Victoza 治療組為併用療法的 26 週雙盲試驗中, 有 4.8% 患者產生此種抗體 在試驗中並未測試這些會產生交叉反應的抗體對於中和內生性 GLP-1 作用的影響力, 因此並未評估這些中和效應在臨床上對於內生性 GLP-1 作用的影響 在 52 週單一療法的雙盲試驗中, 有 2.3%Victoza 治療組患者產生對 liraglutide 有中和反應的抗體 (in vitro 體外試驗 ), 而在 26 週併用療法的雙盲試驗中, 有 1.0% Victoza 治療組患者產生對 liraglutide 有中和反應的抗體 在 Victoza 治療組中有形成 liraglutide 抗體者, 其最常見的不良反應類別為感染, 占這些患者的 40%; 而與 Victoza 治療組且抗體反應呈陰性, 安慰劑組, 和活性對照藥品組的患者相比, 分別為 36%, 34% 及 35% 在給予 Victoza 治療且抗體反應呈陽性的患者, 發生率較高的特定感染主要為非嚴重性的上呼吸道感染, 大約占 Victoza 治療組且抗體反應呈陽性患者的 11%, 而與 Victoza 治療組且抗體反應呈陰性, 安慰劑組, 和活性對照藥品組的患者相比, 分別為 7%, 7% 和 5% 在給予 Victoza 治療且抗體反應呈陰性的患者中, 最常見的不良反應類別為胃腸道事件, 在 Victoza 治療組且抗體反應呈陰性, 安慰劑組, 和活性對照藥品組的患者, 胃腸道事件發生率分別為 43%, 18% 和 19% 比較所有抗體反應呈陽性與抗體反應呈陰性患者的 HbA 1c 平均值, 抗體的形成與 Victoza 效力降低之間並無關聯性 然而, 有 3 名具有最高濃度 liraglutide 抗體的患者在 Victoza 治療下並無法降低 HbA 1c 的值 在五項 Victoza 雙盲臨床試驗中, 可能與免疫原性 (e.g. 蕁麻疹, 血管性水腫 ) 相關的複合性不良反應, 在 Victoza 治療組中有 0.8%, 而在對照組大約 0.4% 在 Victoza 治療組中的複合性事件中, 蕁麻疹大約占了一半 相較於沒有形成 liraglutide 抗體的患者, 有形成 liraglutide 抗體的患者未發生更多的免疫原性複合性事件 注射部位反應在五個為期至少 26 週的雙盲臨床試驗中, 大約有 2%Victoza 治療組的患者報告有注射部位的不良反應 ( 例如 : 注射部位起疹 紅斑 ) 小於 0.2% 使用 Victoza 的患者因注射部位的不良反應而停藥 甲狀腺乳頭狀癌在 Victoza 的臨床試驗中,Victoza 治療組有發現 7 個甲狀腺乳頭狀癌案例, 而在對照組中有 1 個案例 (1.5 vs.0.5 案例 / 1000 病人年 ) 這些甲狀腺乳頭狀癌的最大直徑大部分 <1 cm, 且是在甲狀腺切除術後的外科病理組織檢查時診斷出來, 而手術的進行都是基於計畫書中特定的血清 calcitonin 或是甲狀腺超音波檢查發現 低血糖在八項為期至少 26 週的臨床試驗中, 有 11 位 Victoza 治療組的患者發生需要他人協助的低血糖 (2.3 案例 / 每 1000 病人年 ), 而在 exenatide 治療組有 2 位 這 11 位 Victoza 治療組患者中有六位也同時服用了 metformin 以及一種 sulphonylurea, 一位同時服用了一種 sulphonylurea, 兩位同時服用了 metformin( 血糖值為 65 與 94 mg/dl), 兩位使用 Victoza 單一療法 ( 其中一名患者有進行靜脈葡萄糖耐受性試驗, 而另一位患者在住院期間使用 insulin 治療 這兩位使用 Victoza 單一療法的患者發生低血糖, 很可能是因為 insulin 治療 一項為期 26 週的開放性, 比較 Victoza 與 sitagliptin 的臨床試驗, 以有症狀發生並且指尖採血之血糖 <56 mg/dl 來定義, 在治療組中發生低血糖案例是相當的 ( 大約 5%) 表 5 在 52 週單一療法及 26 週併用療法的試驗中, 低血糖的發生率 (%) 及比例 ( 案例 / 病人年 ) Victoza 治療組活性對照藥品組安慰劑組 單一療法 Victoza (N = 497) (N = 248) None 患者無法自理 患者可自理 9.7 (0.24) 25.0 (1.66) - 未分類 1.2 (0.03) 2.4 (0.04) - 併用 Metformin Victoza + Metformin (N = 724) + Metformin (N = 242) 安慰劑 + Metformin (N = 121) 患者無法自理 0.1 (0.001) 0 0 患者可自理 3.6 (0.05) 22.3 (0.87) 2.5 (0.06) 併用 Victoza + Metformin Insulin detemir + Victoza + Metformin (N = 163) Continued Victoza + Metformin alone (N = 158*) 患者無法自理 0 0 None Page 6

7 患者可自理 9.2 (0.29) 1.3 (0.03) 併用 Victoza + Rosiglitazone + (N = 695) (N = 231) 安慰劑 + (N = 114) 患者無法自理 0.1 (0.003) 0 0 患者可自理 7.5 (0.38) 4.3 (0.12) 2.6 (0.17) 未分類 0.9 (0.05) 0.9 (0.02) 0 併用 Metformin + Rosiglitazone Victoza + Metformin + Rosiglitazone (N = 355) None 安慰劑 + Metformin + Rosiglitazone (N = 175) 患者無法自理 0-0 患者可自理 7.9 (0.49) (0.15) 未分類 0.6 (0.01) (0.03) 併用 Metformin + Victoza + Metformin + (N = 230) Insulin glargine + Metformin + (N = 232) 安慰劑 + Metformin + (N = 114) 患者無法自理 2.2 (0.06) 0 0 患者可自理 27.4 (1.16) 28.9 (1.29) 16.7 (0.95) 未分類 (0.04) 0 * 一位患者為離群值且被排除在外, 因為有 25 次患者可以自理的的低血糖事件 這位患者在試驗之前已 有經常性低血糖的病史 臨床試驗的綜合統計分析, 惡性腫瘤 ( 依據盲性及開放性研究主持人通報案例 病史 病理報告和外科報告 ) 發生率 ( 每 1000 病人年 ) 在 Victoza 治療組為 10.9%, 安慰劑對照組為 6.3%, 而活性對照藥品組有 7.2% 除了甲狀腺乳頭狀癌案例 [ 見不良反應 (6.1)] 以外, 無特定的癌細胞種類占多數 七個惡性腫瘤案例是在試驗給藥超過 1 年後通報, 其中六位是 Victoza 治療組 (4 例結腸,1 例前列腺及 1 例鼻咽 ), 而一位在活性對照藥品組 ( 結腸 ), 安慰劑對照組無 因果關係無法確知 實驗室檢查在五個為期至少 26 週的臨床試驗中, 大約有 4.0%Victoza 治療組的患者有輕微血清膽紅素濃度上升 ( 上升到不超過參考範圍最高濃度兩倍 ) 的情況, 安慰劑對照組有 2.1% 而活性對照藥品組有 3.5% 這項發現無伴隨其他肝臟檢查異常 無法確知這項研究結果的意義 生命徵象 Victoza 對血壓並無不良反應 相較於安慰劑, 有發現 Victoza 治療組的心搏速率每分鐘平均增加 2 到 3 次 尚未證實心搏速率的增加對於長期臨床上的影響 [ 見警語及注意事項 (5.6)] 6.2 上市後使用經驗以下的額外的不良反應發生在核准上市後通報 由於這些案例都是自主性通報, 未知樣本數, 因此無法確實地評估發生率或是建立與使用暴露量的關聯性 噁心 嘔吐及腹瀉而造成的脫水 [ 見警語及注意事項 (5.4) 與患者用藥諮詢資訊 (17.3)] 血清肌酐酸 (creatinine) 上升, 急性腎衰竭或慢性腎衰竭惡化而有時需要透析的情況 [ 見警語及注意事項 (5.4) 與患者用藥諮詢資訊 (17.3)] 血管性水腫與過敏性反應 [ 見禁忌 (4), 見警語及注意事項 (5.5), 患者用藥諮詢資訊 (17.5)] 過敏反應 : 發疹與搔癢 急性胰臟炎, 出血性與壞死性胰臟炎, 有時可能會致死 [ 見警語與注意事項 (5.2)] 7 藥物交互作用 7.1 口服藥物 Victoza 會延遲胃排空, 因此可能會影響口服併用藥物的吸收 在臨床藥理試驗中, Victoza 影響試驗口服藥物的吸收程度並不至於造成臨床上的疑慮 儘管如此, 當口服藥物與 Victoza 併用時, 仍應小心謹慎 8 使用於特定族群 8.1 懷孕懷孕 C 級沒有針對懷孕女性使用 Victoza 的適當且良好控制的研究 只有當 Victoza 對於胎兒的潛在益處大於潛在風險時, 才可在懷孕期間使用 依血漿時間 - 濃度曲線下面積 (AUC) 為基準, 投與大於或相當於最大人體建議使用劑量 (maximum recommended human dose, MRHD,1.8 mg/day) 之 0.8 倍的 liraglutide 人體 Page 7

8 全身性暴露量, 對大鼠有致畸胎性 研究顯示, 當兔子的全身性暴露量在低於 MRHD 時的人體暴露量 ( 依血漿 AUC 為基準 ),Liraglutide 會造成兔子的生長遲緩以及增加整體的重大異常 於母鼠交配前兩週以劑量 0.1, 0.25 與 1.0 mg/kg/day 皮下注射 liraglutide, 經 17 個妊娠天後, 全身性暴露量達 MRHD 時的人體暴露量的 0.8, 3 與 11 倍 ( 依血漿 AUC 為基準 ) 早期胚胎死亡數目於 1.0 mg/kg/day 劑量組有些微增加 異常胚胎 腎臟與血管的變異 顱骨不正常骨化以及更完全之骨化階段於各種劑量下皆有發現 斑點狀肝臟與輕微扭曲的肋骨見於最高劑量時 相較於同期對照組與歷史對照組 (concurrent and historical controls),liraglutide 治療組在劑量 0.1 mg/kg/day 下, 造成口咽畸形與 ( 或 ) 喉部開口縮小的發生率較高, 而在 0.1 與 0.25 mg/kg/day 劑量下, 造成臍疝氣的發生率較高 於懷孕兔子自第六個妊娠天至第十八個妊娠天內, 皮下投與劑量 0.01, 與 0.05 mg/kg/day liraglutide, 所有劑量估計之全身性暴露量皆小於 MRHD(1.8 mg/day) 時的人體暴露量 ( 依血漿 AUC 為基準 ) 在所有劑量下,Liraglutide 使胚胎體重下降並且隨著劑量增加, 嚴重畸胎的發生率也增加 在以下這些使用劑量下, 畸胎的發生率超過同期對照組與歷史對照組 (concurrent and historical controls): 0.01 mg/kg/day ( 腎臟 肩胛骨 ), 0.01 mg/kg/day ( 眼睛 前肢 ), mg/kg/day ( 腦 尾巴與薦椎 大血管與心臟 肚臍 ), mg/kg/day ( 胸骨 ), 0.05 mg/kg/day ( 頂骨 大血管 ) 不正常的骨化與 / 或骨骼變異發生在頭骨 脊椎與肋骨 胸骨 骨盆 尾巴與肩胛骨 ; 與劑量相關的輕微骨骼變異也被觀察到 內臟異常發生在血管 肺臟 肝臟 與食道 分成兩葉的膽囊在所有實驗組均有發現, 但對照組則無 於懷孕母鼠自第六個妊娠天至斷奶日 ( 泌乳期第二十四天 ) 以劑量 0.1, 0.25 與 1.0 mg/kg/day 皮下注射 liraglutide, 全身性暴露量達 MRHD (1.8 mg/day) 的人體暴露量之 0.8, 3 與 11 倍 ( 依血漿 AUC 為基準 ) 多數經投藥的大鼠有分娩輕微延遲的情況 來自 liraglutide 實驗組母鼠產下的新生鼠其群組平均體重低於對照組產下的新生鼠 以 1 mg/kg/day liraglutide 給藥的母鼠, 其產下之公鼠具有躁動行為, 身上的血痂也被觀察到 相較於對照組, 以 liraglutide 給藥的大鼠其第二代子裔於產後第十四天之群組平均體重有低於對照組的趨勢, 但此差異未達統計上意義 8.3 授乳的母親無法確知 Victoza 是否會分泌到人類乳汁中 由於許多藥物均會被分泌至人類乳汁, 而且由動物研究顯示 liraglutide 有潛在的致瘤性, 在衡量藥物對母親的重要性後, 應決定是否停止授乳或停止使用 Victoza 在授乳的大鼠中,liraglutide 以原型態分泌到乳汁中, 且濃度約為母體血中濃度的 50% 8.4 兒童用藥針對兒童患者,Victoza 的安全性與效力尚未確立 Victoza 不建議使用於兒童患者 8.5 老年用藥在 Victoza 臨床試驗中, 年齡 65 歲以上的患者有 797 位 (20%), 年齡 75 歲以上的患者有 113 位 (2.8%) 整體上, 這些患者與年輕患者在安全性與效力上沒有差異, 但不可排除某些較年老的患者具較高感受性 (sensitivity) 8.6 腎功能不全目前對於輕度 中度與重度腎功能不全患者, 包括腎病末期患者, 使用 Victoza 經驗有限 然而, 在上市後的報告中, 有急性腎衰竭與慢性腎衰竭惡化而有時需要透析的案例 [ 見警語及注意事項 (5.4) 與不良反應 (6.2)] 對這些患者族群需謹慎使用 Victoza 針對腎功能不全患者建議無需劑量調整 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 8.7 肝功能不全目前對於輕度 中度與重度肝功能不全患者, 用藥經驗有限 因此, 對這些患者族群需謹慎使用 Victoza 針對肝功能不全患者建議無需調整劑量 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 8.8 胃輕癱 (gastroparesis) Victoza 減緩胃排空速度 尚未有針對胃輕癱患者的研究 10 過量在臨床試驗與上市後使用 Victoza 有使用過量的案例, 結果包括嚴重噁心與嚴重嘔吐 在過量使用事件中, 應根據患者臨床病徵, 給予適當的支持療法 11 描述 Victoza 含有 liraglutide, 為人類 GLP-1 的類似物且為 GLP-1 受體的增效劑 (agonist) 利用菌種 Saccharomyces cerevisiae 經重組 DNA 技術而得的 liraglutide 胜肽前驅物, 其第 34 個胺基酸由 lysine 置換成 arginine, 與內生性人類 GLP-1 有 97% 相似度 Liraglutide 是在前驅肽第 26 個胺基酸 lysine 上, 利 Page 8

9 用 glutamic acid 接上一個 C-16 脂肪酸 ( 棕櫚酸 ) 而製得 Liraglutide 的分子式為 C 172 H 265 N 43 O 51, 分子量為 Daltons 結構式如圖 1: 圖 1 liraglutide 分子結構 Victoza 是澄清無色的溶液 每 1mL 的 Victoza 溶液含有 6mg 的 liraglutide 每支預填式注射筆含有 3mL 的 Victoza 溶液, 相當於 18mg 的 liraglutide( 不含鹽類 無水 ), 及以下不具活性的成分 :1.42 mg disodium phosphate dihydrate;14 mg propylene glycol;5.5 mg phenol; hydrochloric acid; sodium hydroxide 及注射用水 12 臨床藥理學 12.1 作用機轉 Liraglutide 是一個醯化的人類 Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) 受體的增效劑 (agonist), 與內生性人類 GLP-1(7-37) 在胺基酸的序列上有 97% 相似性 循環中有活性的 GLP-1(7-37) 占內生性 GLP-1 總數不到 20% 如同 GLP-1(7-37),liraglutide 活化胰臟 beta 細胞膜表面的 GLP-1 受體, 藉由刺激 G 蛋白 (Gs) 來活化腺苷酸環化酶 (adenylyl cyclase) 而產生作用 葡萄糖濃度增加時,liraglutide 增加細胞內環磷酸腺苷 (camp) 而導致胰島素分泌 而當血糖濃度下降且接近正常血糖時, 胰島素分泌會減弱 Liraglutide 也會依葡萄糖濃度多寡來減少昇糖素的分泌 降血糖的機轉也包含了延遲胃排空 由於受到廣泛存在的內生性酵素 dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 及 neutral endopeptidase (NEP) 酵素的分解,GLP-1(7-37) 半衰期為 分鐘 不像內生性 GLP-1,liraglutide 在血漿中是安定的, 並且具有抗前兩者酵素的代謝性分解作用 ; 經皮下投與後, 血漿半衰期為 13 個小時 Liraglutide 的藥物動力學特性, 使之適合一天一次的藥物投與 其機制乃是自我結合導致延遲吸收, 與血漿蛋白的結合, 以及抗 DPP-IV 及 NEP 酵素的安定性 12.2 藥效學 Victoza 的藥效學特性與藥物動力學特性是一致的 單次皮下投與 Victoza 後, 可觀察到一天中下降的空腹 餐前與餐後血糖 [ 見臨床藥理 (12.3)] 針對投與 Victoza 劑量 0.6,1.2 與 1.8 mg 在達到血中濃度穩定狀態的治療組與安慰劑組患者, 在進食標準餐餐前及餐後 5 小時內測定空腹血糖及餐後血糖 相較於安慰劑組, 給予 1.2 mg Victoza 的餐後血糖 AUC 0-300min 降低了 35%, 而 1.8 mg Victoza 降低了 38% 葡萄糖依賴性胰島素分泌研究 10 位第 2 型糖尿患者在以梯度葡萄糖輸注給予單次劑量 7.5 mcg/kg (~0.7 mg) Victoza 時, 胰島素分泌速率 (ISR) 的變化 平均而言在這些患者體內,ISR 是依葡萄糖濃度增加而增加 ( 圖 2) Page 9

10 圖 2 平均胰島素分泌速率 (ISR) 對葡萄糖濃度 (plasma glucose); 第 2 型糖尿病受試者 (N=10) 在梯度葡萄糖輸注時, 給予單次劑量 Victoza 7.5 mcg/kg (~0.7 mg) 或是安慰劑 昇糖素分泌 Victoza 藉由刺激胰島素分泌與降低昇糖素分泌而降低血糖 以單一劑量 7.5 mcg/kg (~ 0.7 mg) Victoza 投與後, 不會削弱昇糖素對於低血糖的反應 胃排空 Victoza 會延遲胃排空, 因此也會下降餐後葡萄糖進入體循環的速度 心電生理學 (QTc) 在一個 QTc 研究測試了 Victoza 對於心臟再極化的影響 Victoza 濃度在每日劑量達 1.8 mg 的穩定階段下不會造成 QTc 延長 12.3 藥物動力學吸收 經皮下投與後,liraglutide 的最高濃度在 8-12 小時間達到 皮下投與單一劑量 0.6 mg, 平均最高血中濃度 (C max ) 與 liraglutide 總暴露量 (AUC) 分別為 35 ng/ml 與 960 ngmh/ml 皮下投與單一劑量後, liraglutide 的 C max 與 AUC 隨著治療劑量 0.6 mg-1.8 mg 成比例增加 給予 1.8 mg Victoza 24 小時後, liraglutide 的穩定狀態平均血中濃度大約為 128 ng/ml 上臂與腹部間以及上臂與大腿間的 AUC 0- 是相當的 於大腿注射的 AUC 0- 比腹部注射低了 22% 然而, 經由這三個皮下注射處的 liraglutide 暴露量是類似的 經由皮下投與 liraglutide 的絕對生體可用率約為 55% 分布 皮下投與 0.6 mg Victoza 後的平均擬似分布體積約為 13 L 靜脈注射後之 Victoza 平均分布體積為 0.07 L/kg Liraglutide 有很高的蛋白質結合率 (>98%) 代謝 - 在健康受試者給予單次劑量 [ 3 H]-liraglutide 後的 24 小時期間, 血漿中主要成分為原型的 liraglutide Liraglutide 是以類似大型蛋白質的形式進行內生性代謝, 並沒有特定的器官為主要排除的途徑 排除 在給予 [ 3 H]-liraglutide 後,liraglutide 原型並未在尿液或是糞便中被檢測到 僅有少數注射的放射活性物以 liraglutide 相關的代謝物形式在尿液或是糞便中被排除 ( 分別為 6% 與 5%) 在尿液或是糞便中的放射活性物大部分在 6-8 天內被排除 在單次劑量皮下注射 liraglutide 的平均清除率為 1.2 L/h, 而排除半衰期約為 13 小時, 因此 Victoza 適合一天一次投與 特殊族群老人 - 根據一項健康受試者 (64 至 83 歲 ) 的藥物動力學研究以及群體藥物動力學的 18 至 80 歲患者資料分析的結果顯示, 年紀對於 Victoza 藥物動力學上並無影響 [ 見特殊族群的用法 (8.5)] 性別 - 根據群體藥物動力學的分析, 經體重校正後的清除率女性比男性低了 34% 依據整體暴露劑量的資料, 不需要因為性別而調整劑量 族群與種族 - 根據包括白種人 黑人 亞洲人及西班牙 / 非西班牙族群的群體藥物動力學分析的結果顯示, 族群與種族在 Victoza 的藥物動力學並無影響 體重 根據群體藥物動力學的分析結果, 體重對於 Victoza 的藥物動力學有顯著的影響 隨著 baseline 體重的增加,liraglutide 的整體吸收會減少 然而, 根據臨床試驗的評估, 每日 1.2 mg 和 1.8 mg 劑量的 Victoza 對於體重範圍在 kg 是可以提供足夠的全身暴露量 沒有針對體重 >160 kg 的患者進 Page 10

11 行研究 兒童 - 尚未對兒科患者進行 Victoza 的研究 [ 見特殊族群的用法 (8.4)] 腎功能不全 - 對於不同程度腎功能不全患者, 給予單次劑量的 Victoza 來評估藥物動力學參數 試驗包含有輕度 (creatinine 清除率 ml/min) 到重度 (creatinine 清除率 <30 ml/min) 的腎功能不全患者, 以及需洗腎的腎病末期患者 和健康受試者相比, 輕度 中度 重度腎功能不全及腎病末期患者的 liraglutide AUC 平均值分別減少了 35%, 19%, 29% 及 30%[ 見特殊族群的用法 (8.6)] 肝功能不全 - 對於不同程度肝功能不全患者, 給予單次劑量的 liraglutide 來評估藥物動力學參數 試驗包含有輕度 (Child Pugh score 5-6) 到重度 (Child Pugh score >9) 的肝功能不全患者 和健康受試者相比, 輕度 中度和重度肝功能不全患者的 liraglutide AUC 平均值分別減少了 11%, 14% 及 42%[ 見特殊族群的用法 (8.7)] 藥物相互作用藥物間相互作用之體外評估 (in vitro) Victoza 發生與 cytochrome P450 (CYP) 以及血漿蛋白質結合相關的藥物動力學相互作用的可能性相當低 藥物交互作用之體內評估 (in vivo) 藥物交互作用研究是在 Victoza 1.8 mg/day 之血中濃度達到穩定狀態下進行 在使用併用藥物之前, 受試者以每週增加 0.6mg 的速度達到最高劑量 1.8 mg/day 為了讓 Victoza 達 C max 的時間 (8-12 h) 與併用藥物達 C max 的時間相吻合, 會特別安排給予併用藥物的時間 Digoxin 在血中濃度達到穩定狀態下,Victoza 給藥後 7 小時, 給予單一劑量的 digoxin 1 mg 併用 Victoza 使得 digoxin 的 AUC 減少了 16%,C max 減少了 31% Digoxin 達最高血中濃度時間的中位數 (T max ) 則從 1 小時延遲到 1.5 小時 Lisinopril 在血中濃度達到穩定狀態下,Victoza 給藥後 5 分鐘, 給予單一劑量的 lisinopril 20 mg, 併用 Victoza 使得 lisinopril 的 AUC 減少了 15%,C max 減少了 27% 而 Victoza 使得 lisinopril 的 T max 中位數從 6 小時延遲到 8 小時 Atorvastatin 在血中濃度達到穩定狀態下,Victoza 給藥後 5 小時給予單一劑量 40 mg 的 atorvastatin Victoza 不會改變 atorvastatin 的整體暴露量 (AUC),atorvastatin 的 C max 減少了 38% 且 T max 中位數從 1 小時延遲到 3 小時 Acetaminophen 在血中濃度達到穩定狀態下,Victoza 給藥後 8 小時給予單一劑量 1000mg 的 acetaminophen Victoza 不會改變 acetaminophen 的整體暴露量 (AUC),acetaminophen 的 C max 減少了 31%, 且 T max 中位數延遲了 15 分鐘 Griseofulvin 在 Victoza 血中濃度達到穩定狀態下, 同時給予單一劑量 500 mg 的 griseofulvin 與 Victoza,Victoza 不會改變 griseofulvin 的整體暴露量 (AUC) Griseofulvin 的 C max 增加了 37% 而 T max 中位數並無改變 Oral Contraceptives 在血中濃度達到穩定狀態下,Victoza 給藥後 7 小時並且在進食情況下, 給予單一劑量的複方 oral contraceptives 0.03 mg ethinylestradiol 加上 0.15 mg levonorgestrel Victoza 會分別降低 ethinyloestradiol 及 levonorgestrel 的 C max 12% 及 13% Victoza 對於 ethinyloestradiol 的整體暴露量 (AUC) 並無影響 Victoza 使 levonorgestrel 的 AUC 0- 增加 18% Victoza 對於這兩個成分 ethinyloestradiol 及 levonorgestrel 的 T max 都會延遲 1.5 小時 Insulin Detemir 對第 2 型糖尿病患者, 分別皮下注射給予 insulin detemir 0.5 Unit/kg ( 單一劑量 ) 與 Victoza 1.8 mg (steady state), 未發現 Victoza 與 insulin detemir 有藥物動力學上的相互作用 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性, 致變異性, 生殖性傷害一項為期 104 週的致癌性研究中, 對雄雌兩性 CD-1 小鼠以皮下注射方式給予劑量 0.03, 0.2, 1.0 及 3.0 mg/kg/day 的 liraglutide, 以分別達到全身性暴露量為 MRHD (1.8 mg/day) 的人體暴露量之 0.2-, 2-, 10- 及 45- 倍 ( 依血漿 AUC 為基準 ) 在 1.0 及 3.0 mg/kg/day 治療組中, 發現良性甲狀腺 C 細胞腺腫瘤與劑量有關聯性的增加, 其發生率分別在雄鼠為 13% 及 19%, 雌鼠為 6% 及 20% 在對照組或 0.03 及 0.2 Page 11

12 mg/kg/day 治療組中, 並無發現 C 細胞腫瘤 在 3.0 mg/kg/day 治療組中, 有 3% 的雌鼠發生與治療相關 (treatment-related) 的惡性 C 細胞腫瘤 甲狀腺 C 細胞腺腫瘤在小鼠的致癌性研究中是罕見的 在 3 mg/kg/day 組的雄鼠, 發現在注射藥物部位的背部皮膚及皮下脂肪組織, 發生與治療相關的纖維肉瘤 (fibrosarcomas) 有增加的情況 這些纖維肉瘤是因為在注射部位的局部高濃度藥物 Liraglutide 在臨床上的製劑濃度 (6 mg/ml) 相當於致癌性研究中給予小鼠 3 mg/kg/day liraglutide 製劑濃度的 10 倍 一項為期 104 週的致癌性研究中, 對雄雌兩性 Sprague Dawley 大鼠以皮下注射方式給予劑量 0.075, 0.25, 及 0.75 mg/kg/day 的 liraglutide, 以分別達到全身性暴露量為 MRHD (1.8 mg/day) 的人體暴露量之 0.5-, 2-, 及 8- 倍 ( 依血漿 AUC 為基準 ) 在 0.25 及 0.75 mg/kg/day 治療組的雄鼠和所有治療組的雌鼠, 發現良性甲狀腺 C 細胞腺腫瘤與劑量呈現關聯性的增加 ; 在 0 ( 對照組 ), 0.075, 0.25 及 0.75 mg/kg/day 治療組, 其發生率在雄鼠分別為 12%, 16%, 42% 及 46%, 在所有 liraglutide 治療組雌鼠的發生率分別為 10%, 27%, 33% 及 56% 與治療有關聯性的惡性甲狀腺 C 細胞腺腫瘤, 發生在所有 liraglutide 治療組的雄鼠以及 0.25 及 0.75 mg/kg/day 治療組的雌鼠, 在 0 ( 對照組 ), 0.075, 0.25 及 0.75 mg/kg/day 治療組的發生率在雄鼠分別為 2%, 8%, 6% 及 14%; 在雌鼠分別為 0%, 0%, 4% 及 6% 甲狀腺 C 細胞腺腫瘤在大鼠的致癌性研究中是罕見的 臨床或非臨床研究均無法確定大鼠與小鼠的甲狀腺 C 細胞腫瘤與人體的關聯性 [ 見警語與警語及注意事項 (5.1)] Liraglutide 在代謝活化及非代謝活化條件下研究致變異性的 Ames test 以及研究致突變性的人類週邊血管淋巴細胞染色體畸變試驗均為陰性反應 重覆劑量的 liraglutide 對於在大鼠的 in vivo micronucleus test 呈現陰性反應 在大鼠的繁殖力研究中, 以皮下注射給予劑量 0.1, 0.25 及 1.0 mg/kg/day liraglutide 在交配前 4 週及交配過程的雄鼠, 以及在交配前 2 週和交配過程到懷孕第 17 天的雌鼠 給予 1.0 mg/kg/day 的高劑量, 達到全身性暴露量為 MRHD (1.8 mg/day) 的人體暴露量之大約 11 倍 ( 依血漿 AUC 為基準 ), 並無發現雄鼠的生殖力有直接不良反應 雌鼠在 1.0 mg/kg/day 的劑量下, 早期胚胎死亡會增加 在 1.0 mg/kg/day 的劑量下, 發現雌鼠的體重降低且攝食量減少 14. 臨床試驗總計有 6090 位第 2 型糖尿患者者參加了 8 個第 3 期的試驗 有 5 個雙盲 ( 其中有一個試驗為開放式的活性對照藥品組 insulin glargine), 隨機對照的臨床試驗, 其一為期 52 週, 而其他四項為期 26 週 另有三項為期 26 週的開放試驗, 一項在比較 Victoza 與一日兩次的 exenatide, 一項在比較 Victoza 與 sitagliptin, 還有一項在比較 Victoza +metformin+insulin detemir 與 Victoza +metformin 這些多國試驗來評估 Victoza, 以單一療法或併用一種或兩種口服抗糖尿病藥物或是併用 insulin detemir, 在第 2 型糖尿患者者降血糖效果與安全性 7 個併用療法的試驗中, 收納了之前已接受抗糖尿病治療的患者, 在單一療法試驗中, 約有 2/3 患者之前亦已接受抗糖尿病治療 在 8 個試驗共 6090 患者中, 總共有 272(4%) 位為新接受抗糖尿病治療的患者 在這 8 個臨床試驗中, 患者年齡為 歲,54% 為男性 約有 82% 患者為白種人,6% 為黑人 在 5 個考量種族因素的試驗中,10% 為西班牙拉丁裔 (N=630) 在這些與安慰劑對照的試驗中, Victoza 治療組與對照組比較, 其糖化血色素 (HbA 1c ) 與空腹血糖 (FPG), 在臨床統計上均有明顯改善 所有投與 Victoza 治療的患者起始劑量為 0.6 mg/day 隨機分配到 1.2 mg 和 1.8 mg 高劑量組的患者, 以每週增加 0.6 mg 的間隔逐步調整至 1.2 mg 和 1.8 mg Victoza 0.6 mg 對血糖控制並無療效, 此劑量僅用來當作起始劑量以減少胃腸不耐 [ 見劑量及投與方式 (2)] 14.1 合併療法與 Metformin 併用一項為期 26 週的試驗,1091 名患者在 metformin 治療之外再隨機給予 Victoza 0.6 mg, Victoza 1.2 mg, Victoza 1.8 mg, 安慰劑或 glimepiride 4 mg( 美國核准最大劑量之一半 ) 導入期 (run-in period) 包括首 3 週的 metformin 劑量調整期及後續的 3 週維持期 6 週導入期後再開始隨機分配 劑量調整的階段, metformin 增加到 2000 mg/day 與 metformin 加安慰劑相比,metformin 加上 Victoza 1.2 mg 及 1.8 mg, 其平均 HbA 1c 顯著降低, 且降低程度與 metformin 加 glimepiride 4 mg 相似 ( 表 6) 因無效而終止試驗者,Victoza 1.8 mg + metformin 治療組有 5.4%,Victoza 1.2 mg + metformin 治療組有 3.3%, 安慰劑 + metformin 有 23.8%,glimepiride + metformin 有 3.7% 表 6 一項為期 26 週 Victoza + metformin 試驗的結果 Victoza 1.8 mg + Victoza 1.2mg+ Metformin Metformin a 安慰劑 + metformin 4mg + Metformin Page 12

13 意圖分析族群 (N) HbA 1c (%) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 ** -1.1** metformin 組的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-1.3, -0.9) (-1.3, -0.9) 與 glimepiride metformin 組的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-0.2, 0.2) (-0.2, 0.2) 達到 A 1c <7% 患者 (%) 空腹血糖 (mg/dl) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + -38** -37** metformin 組的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-48, -27) (-47, -26) 與 glimepiride metformin 組的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-16, 2) (-15, 3) 平均體重 (kg) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + metformin 組的差異 ( 校正平均值 ) b -1.3* -1.1* 95% 信賴區間 (-2.2, -0.4) (-2.0, -0.2) 與 glimepiride ** -3.5** metformin 組的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-4.5, -3.0) (-4.3, -2.8) a 意圖分析族群 (Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估 b Least squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值 glimepiride 使用美國核准最大劑量之一半 *p-value <0.05 **p-value < Victoza 與 Sitagliptin 比較, 分別都與 Metformin 併用一項為期 26 週, 開放性的臨床試驗,665 位每日使用 metformin 1500 mg 患者, 隨機分配到每日一次 Victoza 1.2 mg, 每日一次 Victoza 1.8 mg 或每日一次 sitagliptin 100 mg; 使用劑量都依據核准的仿單 患者持續他們目前的 metformin 治療, 並且以穩定的, 試驗前的藥量以及給藥頻率來進行 主要試驗指標 (primary endpoint) 為從基礎值到第 26 週 HbA 1c 的改變 相較於 sitagliptin 100 mg, Victoza 1.2 mg 與 Victoza 1.8 mg 治療組對於降低 HbA 1c 在統計學上有顯著的差異 ( 表 7) 因為沒有治療效果而終止試驗的患者比例, 在 Victoza 1.2 mg 治療組為 3.1%, 在 Victoza 1.8 mg 治療組為 0.5%, 在 sitagliptin 100 mg 治療組為 4.1% 以體重 94kg 為平均基礎值, 平均減少的體重, 在 Victoza 1.2 mg 治療組為 2.7 kg, 在 Victoza 1.8 mg 治療組為 3.3 kg, 在 sitagliptin 100 mg 治療組為 0.8kg 表 7 為期 26 週開放式試驗比較 Victoza 與 Sitagliptin ( 都併用 metformin) a Victoza 1.8 mg + Metformin Victoza 1.2mg+ Metformin Sitagliptin 100 mg + Metformin 意圖分析族群 (N) HbA 1c (%) ( 平均值 ) Page 13

14 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與 sitagliptin 組的差異 ( 校正平均值 ) b -0.6** -0.3** 95% 信賴區間 (-0.8, -0.4) (-0.5, -0.2) 達到 A 1c <7% 患者 (%) 空腹血糖 (mg/dl) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與 sitagliptin 組的差異 ( 校正平均值 ) b -24** -19** 95% 信賴區間 (-31, -16) (-26, -12) a 意圖分析族群 (Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估 b Least squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值 **p-value < 圖 3 完成 26 週試驗患者的 HbA 1c 平均值以及在第 26 週的最後觀察值推估 (Last Observation Carried Forward (LOCF, intent-to-treat)) 與 Metformin 及 Insulin 併用療法一項為期 26 週的開放式臨床試驗, 收納 988 位患者, 這些患者為單獨使用 metformin ( 1500 mg/day) 但血糖控制不佳 (HbA 1c 7-10%), 或是使用 metformin ( 1500 mg/day) 加上一種 sulphonylurea 但血糖控制不佳 (HbA 1c 7-8.5%) 使用 metformin 與一種 sulphonylurea 的患者停用 sulphonylurea, 然後所有患者都進入 12 週的導入期 (run-in period), 併用 Victoza 治療, 並且調整劑量到每日一次 1.8 mg 在導入期結束時,498 位 (50%) 使用 Victoza 1.8 mg 與 metformin 的患者達到 HbA 1c <7%, 並且繼續治療, 作為非隨機觀察性試驗組 另外 167 位 (17%) 患者在導入期間退出試驗, 其中大約半數的患者是因為胃腸道的不良反應 [ 見不良反應 (6.1)] 剩餘的 323 位 ( 占進入導入期的 33%)HbA 1c 7% 患者, 隨機分配到 26 週, 每日一次在晚上投與 insulin detemir 併用治療組 (N=162), 或是繼續 Victoza 1.8 mg 與 metformin 的治療組 (N=161) Insulin detemir 的起始劑量為 10 units/day, 而在隨機分配 26 週結束時的劑量平均值為 39 units/day 在 26 週隨機治療期間, 因為沒有治療效果而終止試驗的患者比例, 在隨機分配到繼續以 Victoza 1.8 mg 與 metformin 治療組為 11.2%, 在隨機分配到併用 insulin detemir 治療組為 1.2% 以 insulin detemir 併用 Victoza 1.8 mg + metformin 來治療, 在降低 HbA 1c 與 FPG, 相較於繼續以 Victoza 1.8 mg + metformin 治療組, 在統計學上有顯著地差異 ( 表 8) 在隨機分配後, 以體重 96 kg 為平均基礎值, 在併用 insulin detemir 的患者, 平均下降了 0.3 kg, 而繼續以 Victoza 1.8 mg + Page 14

15 metformin 來治療的患者, 平均下降了 1.1 kg 表 8 為期 26 週開放性試驗的結果, 在 12 週使用 Metformin and Victoza 但未達到 HbA 1c < 7% 的患者, 比較併用 insulin detemir 與 Victoza + metformin 與繼續以 Victoza + metformin 治療 Insulin detemir + Victoza + Victoza + Metformin Metformin 意圖分析族群 (N) HbA 1c (%) ( 平均值 ) 基礎值 (week 0) 改變量 ( 校正平均值 ) b 與 Victoza + metformin 組 - 0.5** 的差異 (LS 平均值 ) b 95% 信賴區間 (-0.7, -0.4) 達到 A 1c <7% 患者 (%) 空腹血糖 (mg/dl) ( 平均值 ) 基礎值 (week 0) 改變量 ( 校正平均值 ) b 與 Victoza + metformin 組 -31** 的差異 (LS 平均值 ) b 95% 信賴區間 (-39, -23) a 意圖分析族群 (Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估 b Least squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方 均值 **p-value < 與 Sulphonylurea 併用一項為期 26 週的試驗,1041 名患者在 glimepiride 治療之外再隨機給予 Victoza 0.6 mg, Victoza 1.2 mg, Victoza 1.8 mg, 安慰劑或 rosiglitazone 4 mg ( 美國核准最大劑量之一半 ) 4 週導入期後再開始隨機分配 導入期 (run-in period) 包括首 2 週的 glimepiride 劑量調整期及後續的 2 週維持期 劑量調整的階段,glimepiride 增加到 4 mg/day 隨機分配後, 若發生難以接受的低血糖或其他副作用, 經試驗主持人判定後,glimepiride 的劑量可從 4mg/day 降至 3 mg/day 或 2mg/day ( 最低 ) 與 glimepiride 加安慰劑相比,glimepiride 加上 Victoza 1.2 mg 及 1.8 mg, 其平均 HbA 1c 在統計學上顯著降低 ( 表 9) 因無效而終止試驗者,Victoza 1.8 mg 加 glimepiride 治療組有 3.0%,Victoza 1.2 mg 加 glimepiride 治療組有 3.5%, 安慰劑加 glimepiride 有 17.5%,rosiglitazone + glimepiride 有 6.9% 表 9 一項為期 26 週 Victoza a + sulphonylurea 試驗的結果 Victoza 1.8 mg + Victoza 1.2 mg+ 安慰劑 + Rosiglitazone 4mg + 意圖分析族群 (N) HbA 1c (%) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + glimepiride 組的 - 1.4** -1.3** 差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-1.6, -1.1) (-1.5, -1.1) 達到 A 1c <7% 患者 (%) 空腹血糖 (mg/dl) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + glimepiride 組的 -47** -46** 差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-58, -35) (-58, -35) 平均體重 (kg) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b Page 15

16 與安慰劑 + glimepiride 組的 差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-0.9, 0.6) (-0.4, 1.2) a 意圖分析族群 (Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估 b Least squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值 rosiglitazone 使用美國核准最大劑量之一半 **p-value < 與 Metformin + Sulphonylurea 併用一項為期 26 週的試驗,581 名患者在 metformin+glimepiride 治療之外再隨機給予 Victoza 1.8 mg, 安慰劑或 insulin glargine 6 週導入期後再開始隨機分配 導入期包括首 3 週的 metformin+glimepiride 劑量調整期及後續的 3 週維持期 劑量調整的階段,metformin 及 glimepiride 分別增加到 2000 mg/day 與 4 mg/day 隨機分配到 Victoza 1.8 mg 者接受 2 週的劑量調整 試驗中,Victoza 和 metformin 劑量是固定的, 但 glimepiride 和 insulin glargine 的劑量可調整 在接受 insulin glargine 治療的首 8 週, 患者每週二次調整劑量, 依據劑量調整當天自行測得的空腹血糖值 8 週後, insulin glargine 調整劑量頻率由試驗主持人判定, 但至少在需要時, 在第 12 及第 18 週時調整劑量 只有 20% insulin glargine 治療組的患者達到預期目標的空腹血糖值 100 mg/dl 因此, 大部分的患者並沒有達到調整 insulin glargine 劑量的最佳狀態 與 glimepiride+metformin+ 安慰劑相比,glimepiride+metformin+ Victoza 其平均 HbA 1c 在統計學上顯著降低 ( 表 10) 因無效而終止試驗者,Victoza 1.8 mg+ metformin+glimepiriden 治療組有 0.9%,insulin glargine+metformin+glimepiride 治療組有 0.4%, 安慰劑 +metformin+glimepiride 有 11.3% 表 10 一項為期 26 週 Victoza + metformin + sulphonylurea 試驗的結果 Victoza 1.8 mg 安慰劑 + + Metformin + Metformin + a insulin glargine +Metformin + 意圖分析族群 (N) HbA 1c (%) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + metformin+ glimepiride 組 -1.1** 的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-1.3, -0.9) 達到 A 1c <7% 患者 (%) 空腹血糖 (mg/dl) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + metformin +glimepiride 組 -38** 的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-46, -30) 平均體重 (kg) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + metformin + glimepiride 組 -1.4* 的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-2.1, -0.7) a 意圖分析族群 (Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估 b Least squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值 insulin glargine : 80% 患者未達到最佳劑量調整計劃 *p-value <0.05 **p-value < Victoza 與 Exenatide 比較 ( 二組都與 Metformin 及 / 或 Sulphonylurea 併用 ) 一項為期 26 週的開放性試驗,464 名患者之前接受 metformin 單一療法, sulphonylurea 單一療法或 Metformin + Sulphonylurea 合併療法者, 隨機給予一天一次 Victoza 1.8 mg 或一天二次 exenatide 10 mcg 之前已接受治療藥物的最大耐受劑量維持不變 隨機分配到 exenatide 者以一天二次 5 mcg 給予 4 週, 之後增加到一天二次 10 mcg Page 16

17 與 exenatide 相比,Victoza 1.8 mg 治療組其 HbA 1c 與 FPG 降低均具有統計學意義 ( 表 11) 因無效而終止試驗者,Victoza 治療組有 0.4%,exenatide 治療組有 0% 二組都平均降低約 3 kg 體重 表 11 一項為期 26 週開放性試驗, 比較 Victoza 與 Exenatide 的試驗結果 ( 二組都與 metformin 及 / 或 sulphonylurea 併用 ) a Victoza 1.8 mg 一天一次 + metformin 及 / 或 sulphonylurea Exenatide 10 mcg 一天二次 + Metformin 及 / 或 sulphonylurea 意圖分析族群 (N) HbA 1c (%) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與 exenatide 組的差異 ( 校正平均值 ) b -0.3** 95% 信賴區間 (-0.5, -0.2) 達到 A 1c <7% 患者 (%) 空腹血糖 (mg/dl) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與 exenatide 組的差異 ( 校正平均值 ) b -18** 95% 信賴區間 (-25,- 12) a 意圖分析族群 (Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估 b Least squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值 **p-value < 與 Metformin 及 Thiazolidinedione 併用一項為期 26 週的試驗,533 名患者在 rosiglitazone (8 mg) 與 metformin (2000 mg) 治療之外再隨機給予 Victoza 1.2 mg, Victoza 1.8 mg 或安慰劑 9 週導入期 ( 包括首三週的劑量調升期及後續的 6 週維持期 ) rosiglitazone 起始劑量為 4mg 並在 2 週內增至 8 mg/day,metformin 以 500mg 開始每週增加 500mg 至 2000 mg/day 只有能耐受最終劑量,rosiglitazone (8 mg/day) 及 metformin (2000 mg/day) 並完成 6 週維持期者才可進入試驗隨機分配 與安慰劑 + metformin+ rosiglitazone 相比,Victoza + metformin+ rosiglitazone 組, 其平均 HbA 1c 顯著降低 ( 表 12) 因無效而終止試驗者,Victoza 1.8 mg+ metformin+ rosiglitazone 治療組有 1.7%,Victoza 1.2 mg+ metformin+ rosiglitazone 治療組有 1.7%, 安慰劑 + metformin+ rosiglitazone 組有 16.4% 表 12 一項為期 26 週 Victoza a + metformin+thiazolidinedione 試驗的結果 Victoza 1.8 mg + Metformin + Rosiglitazone Victoza 1.2 mg + Metformin + Rosiglitazone 安慰劑 + Metformin +Rosiglitazone 意圖分析族群 (N) HbA 1c (%) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + metformin+ rosiglitazone -0.9** -0.9** 組的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-1.1, -0.8) (-1.1, -0.8) 達到 A 1c <7% 患者 (%) 空腹血糖 (mg/dl) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + metformin + rosiglitazone -36** -32** 組的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-44, -27) (-41, -23) 平均體重 (kg) ( 平均值 ) 基礎值 改變量 ( 校正平均值 ) b 與安慰劑 + metformin + rosiglitazone -2.6** -1.6** Page 17

18 組的差異 ( 校正平均值 ) b 95% 信賴區間 (-3.4, -1.8) (-2.4, -1.0) a 意圖分析族群 (Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估 b Least squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值 **p-value < 包裝形式 / 儲存及使用的建議事項 16.1 包裝形式 Victoza 包裝有每盒 1 2 或 3 支拋棄式, 多次劑量注射預填式筆, 並非所有包裝均有上市 每支筆可以注射 0.6mg 1.2mg 或 1.8mg 劑量 (6 mg/ml, 3 ml) 每支 Victoza 注射筆僅供一位患者使用 Victoza 注射筆即使已更換針頭, 也絕不可與其他患者共用 16.2 儲存的建議事項在第一次使用前,Victoza 應該儲存在 2 C 至 8 C (36ºF 至 46ºF) 的冰箱中 ( 表 13) 不可存放於冷凍庫, 或直接放置於冰箱冷卻裝置旁 不可冷凍 Victoza, 若 Victoza 曾經冷凍過, 則不可使用 在首次使用 Victoza 注射筆後, 該筆可以在適當的室溫 (15 C 至 30 C; 59 F 至 86 F) 下存放或是冰箱中 (2 C 至 8 C; 36 F 至 46 F) 達 30 天 在不使用的情況下, 請將筆蓋蓋上 應避免 Victoza 過熱及日照 在每次注射後, 請務必小心地取下針頭, 並將未裝針頭的 Victoza 注射筆妥善儲存 這樣可以減少污染, 感染或滲漏的風險, 也可確保劑量的準確性 表 13 Victoza 注射筆建議儲存的條件 在首次使用前 在首次使用後 冷藏於 2 C 至 8 C (36 F 至 46 F) 室溫下 15 C 至 30 C (59 F 至 86 F) 冷藏於 2 C 至 8 C (36 F 至 46 F) 存放到有效期限 30 天 17 患者用藥諮詢資訊 17.1 甲狀腺 C 細胞腫瘤的風險應告知患者 liraglutide 會在大鼠及小鼠造成良性及惡性的甲狀腺 C 細胞腫瘤風險, 但是這項研究發現無法確定其與人體的關聯性 應指導患者在發現甲狀腺腫瘤的症狀 ( 例如 : 頸部腫塊 聲音嘶啞嚥下困難或呼吸困難 ) 時, 應告知醫師 17.2 脫水與腎衰竭應告知使用 Victoza 的患者, 由於胃腸道的不良反應可能會有脫水的潛在風險, 並且採取措施避免體液流失 應告知患者有腎臟功能惡化的潛在風險, 在某些情況下可能需要透析 17.3 胰臟炎應告知患者發生胰臟炎的潛在風險 說明當發現持續嚴重的腹部疼痛, 有可能會延伸到背部, 同時可能有 ( 或沒有 ) 伴隨有嘔吐的情況時是急性胰臟炎的特徵 應指導患者立刻停用 Victoza, 若是嚴重的腹部疼痛一直持續, 應就醫 [ 見警語與注意事項 (5.2)] 過敏反應應告知患者 Victoza 在上市後有嚴重的過敏反應通報案例 如果有發生過敏反應, 患者應停用 Victoza 並立即就醫 [ 見警語與注意事項 (5.5)] 17.5 絕不可和其他患者共用 Victoza 注射筆應告知患者即使已更換針頭, 絕不可和其他患者共用 Victoza 注射筆 與他人共用注射筆可能會造成傳播感染的風險 17.6 指導應告知患者關於 Victoza 潛在的風險和利益以及其他的替代治療方式 也應告知患者關於持續地遵循飲食指引, 規律的運動, 定期測量血糖及 A 1c, 認識並管理低血糖和高血糖, 以及糖尿病併發症處置 / 評估的重要性 在遇到像是發燒 外傷 感染或是外科手術的情況時, 用藥情況可能會改變, 應建議患者立即尋求醫療協助 應告知患者 Victoza 最常見的副作用為頭痛 噁心及腹瀉 在首次使用 Victoza 時, 噁心是最常見的, 但是大部分的患者會隨著時間減緩, 且通常不會停用 Victoza Page 18

19 醫師應指導他們的患者在開始使用 Victoza 之前以及在每次重新處方時, 先詳閱患者用藥指導 應指導患者在發現有不尋常的症狀發生, 或是有持續的已知症狀或是惡化, 應告知醫師或藥師 告知患者不可額外投與 Victoza 劑量來補足錯過的注射 如果錯過注射, 則每日一次療程應在下一次預計的時間繼續 如果最近一次注射後已超過 3 日, 應建議患者重新以 0.6 mg 劑量開始投與 Victoza 如此可以減緩因為重新開始療程所造成的胃腸道症狀 在重新開始投與時, 醫師應謹慎調整 Victoza 劑量 [ 見劑量與投與方式 (2)] 17.7 實驗室檢查應告知患者透過定期地測量血糖及的 A 1c 值, 並且以降低這些數值到正常範圍為目標, 來監控所有糖尿病治療的反應 A 1c 對於評估長期的血糖監控特別有幫助 胰妥善, Victoza, NovoFine 及 NovoTwist 是 Novo Nordisk A/S, Denmark 所擁有的商標 2013 Novo Nordisk A/S Novo Nordisk A/S Hallas Allé, DK-4400, Kalundborg, Denmark ( 主成分 ) Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denmark ( 成品 ) Brennum Park DK-3400 Hillerød, Denmark ( 組裝與包裝 ) 台灣諾和諾德藥品股份有限公司台北市敦化南路二段 216 號 7 樓之 1 電話 傳真 網址 Page 19

20 使用 Victoza 注射筆的說明 在使用 Victoza 之前, 請詳閱以下操作說明您的注射筆含有 18 mg 的 liraglutide 您可以選擇 0.6 mg 1.2 mg 及 1.8 mg 等劑量 Victoza 的設計可與 32G 以下 ( 含 ) 或 8 mm 以下 ( 含 ) 的 NovoFine 或 NovoTwist 拋棄式注射針頭搭配使用 準備您的 Victoza 注射筆 1. 請將 Victoza 注射筆從冰箱取出 2. 在使用 Victoza 注射筆時, 請您利用肥皂將手洗 淨 A. 拉開筆蓋 請檢查卡式管的液體需是澄清 無色, 不具有懸附顆粒 若不是請勿使用 B. 取下一支新的拋棄式針頭的的保護片 將針頭筆直且緊密地旋入您的注射筆 C. 取下針頭外蓋, 並保留下來以供稍後使用 D. 取下針頭內蓋, 並丟棄 每次注射時務必要使用新的針頭, 以避免污染 小心勿使針頭彎曲或損壞 為減少意外被針扎的風險, 絕不可將已取下的針頭內蓋裝回針頭上 維護您的 Victoza 注射筆 您的 Victoza 注射筆是精準的且使用上是安全的 但請您務必小心維護 : 請勿嘗試去修復或拆解您的注射筆 保持您的注射筆遠離灰塵 髒污以及各種液體 以沾有中性清潔劑的布來清潔注射筆 請勿清洗 浸泡或潤滑 這樣會損壞注射筆 重要的資訊 不可與其他人共用您的 Victoza 注射筆 將您的 Victoza 注射筆置於其他人拿不到的地方, 尤其是孩童 Victoza 注射筆針頭 ( 範例 ) 筆蓋 卡式管 排空在您使用新的注射筆之前, 請務必檢查排空 E. 旋轉劑量設定鈕, 使排空標示線和指示線對齊 F. 將針頭向上, 握住注射筆 以手指輕彈卡式管數次 以使氣泡聚集於卡式管上端 G. 保持針頭向上並將按鈕按到 0 mg 與指示線對齊 重複步驟 E 到 G 直到針頭尖端出現 liraglutide 液滴 若在六次未出現液滴, 則更換針頭, 並重複步驟 E 到 G 再六次 若仍未出現液滴, 此注射筆已損壞, 而您必須使用新的一支 設定到排空標示 卡式管指示刻度 若您的注射筆掉落到堅硬表面或是懷疑此筆有問題時, 在注射前請裝上新的拋棄式針頭並檢查排空 劑量指示窗 指示線 劑量設定鈕設定劑量務必確定指示線和 0 mg 對齊 H. 旋轉劑量設定鈕至您所需注射的劑量與指示線對齊 (0.6 mg, 1.2 mg 或 1.8 mg) 若您不小心選錯了劑量, 僅需往前或是往後轉, 直到正確的劑量與指示線對齊 在往後旋轉劑量設定鈕時, 小心勿壓到按鈕, 以免 liraglutide 流出 若您所需的劑量和指示線在未轉到對齊之前就停止了, 這表示殘餘的 liraglutide 不足以完成一完整的劑量 那麼您可以 : 將您的劑量分兩次注射 : 將劑量設定鈕轉到 0.6 mg 或 1.2 mg 與指示線對齊 注射該劑量 準備一支新的注射筆, 並注射剩餘的 mg 數以完成你所需的劑量 按鈕 設定了 0.6 mg 設定了 1.2 mg 設定了 1.8 mg 排空標示線 以一支新的注射筆來注射完整劑量 : 若劑量設定鈕在轉到 0.6 mg 與指示線對齊之前就停了, 準備一支新的注射筆並以此筆來注射完整劑量 在旋轉劑量設定鈕時會有喀喀聲 絕不可以這些喀喀聲來選擇要注射的 liraglutide 劑量 請勿以卡式管上的刻度來測量有多少的 liraglutide 可注射 這是不夠準確的 請勿嘗試去選擇 0.6 mg 1.2 mg 或 1.8 mg 以外的劑量 務必讓劑量指示窗的數字與指示線對齊, 以確保您獲得正確的劑量 針頭外蓋針頭內蓋針頭保護片 注射依照您的醫師或護理人員指示的注射方法, 將針頭插入皮膚內, 然後參照以下指示 : I. 壓住按鈕直到 0 mg 與指示線對齊 當您在注射時, 注意不要用其他手指觸碰到劑量顯示窗或是壓到劑量設定鈕側邊 因為可能會中止注射 持續將按鈕壓到底, 並且讓針頭持續於皮下至少 6 秒鐘 如此可確保注入您所需的完整劑量 J. 拉出針頭 之後, 您可能會看到有 liraglutide 液滴在針頭尖端 這是正常的, 並不會對您剛注射的劑量有影響 K. 將針頭導入針頭外蓋而不要觸碰到針頭外蓋 L. 當針頭已經被遮蔽時, 小心地將針頭外蓋完全蓋回 然後將針頭旋取下來 小心丟棄針頭, 並將筆蓋蓋上 當注射筆已用完, 小心地丟棄沒有針頭的筆 請依當地的主管機關要求丟棄注射筆與針頭 每次注射後務必取下針頭, 並且將未裝針頭的 Victoza 注射筆妥善儲存 這樣可以避免污染, 感染或 liraglutide 滲漏 也可確保劑量的準確性 照護人員在處理丟棄針頭時務必要非常小心以避免被針扎的風險 Page 20

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