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1 骨適恩緩釋膜衣錠 (naproxen/esomeprazole) 500 毫克 /20 毫克 Vimovo Delayed Release Tablets 500mg/20mg 衛署藥輸字第 號本藥須由醫師處方使用 心血管風險 VIMOVO 含有非類固醇抗發炎藥 (NSAIDs) 成分可能會增加發生可能致命的嚴重心血管栓塞事件 心肌梗塞及中風的風險, 並隨著使用時間增加而提高風險 有心血管疾病或有心血管疾病危險因子的病人風險較大 [ 見警語及注意事項 (5.1)] VIMOVO 禁用於治療冠狀動脈繞道手術 (CABG) 手術前後之疼痛 [ 見禁忌 (4), 警語及注意事項 (5.1)] 胃腸道風險非類固醇抗發炎藥 ( 包括 VIMOVO 的成分 naproxen 在內 ) 可能會增加發生可能致命的嚴重胃腸道不良反應的風險, 包括胃或腸道出血 潰瘍及穿孔 接受 NSAIDs 治療的病人隨時可能出現這些嚴重不良事件, 同時不一定有警告症狀 老年人發生嚴重胃腸道事件的風險比較大 [ 見警語及注意事項 (5.4)] 1 適應症 VIMOVO 是含有 naproxen 和 esomeprazole 的複方產品 ; 適用於緩解骨關節炎 類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎之症狀與徵象, 減少有發生 NSAID 治療相關之胃潰瘍及 / 或十二指腸潰瘍風險的病人發生 NSAID 治療相關之胃潰瘍的風險 說明 : 本品僅適用於以低劑量 naproxen 或低劑量其他 NSAIDs 治療仍屬不足之病患 本品不適合當作急性疼痛的初始治療 2 用法用量決定使用 VIMOVO 之前, 應該仔細考慮 VIMOVO 和其他治療選擇的潛在效益與危險性 應依個別病人的治療目標使用最低有效劑量, 作為期最短的治療 VIMOVO 不容許投與低於 esomeprazole 40mg 或 naproxen 1000mg 的每日建議劑量 如果比較適合給予低於 40 mg 的 esomeprazole 或低於 1000mg 的 naproxen 每日劑量, 則應考慮改用別的治療 VIMOVO 的 naproxen 吸收較其他含有 naproxen 的產品遲緩, 因此不適合當作急性疼痛的初始治療 本品之對照研究未超過六個月 類風濕性關節炎 骨關節炎 僵直性脊椎炎建議劑量為每天二次, 每次一粒 VIMOVO 含 500 mg naproxen/20 mg esomeprazole 本錠劑應整粒以液體吞服, 不可切開 咬破 壓碎或溶解本錠劑 VIMOVO 應於飯前至少 30 分鐘前服用 老年病人研究指明, 雖然 naproxen 在老年人血漿中的總濃度不變, 但血漿中未結合的 naproxen 比例增加 老年人需要使用高劑量時應小心, 有時可能需要調整劑量 應使用最低有效劑量, 與其他老年人用藥一樣 [ 見特殊族群之使用 (8.5) 及臨床藥理學 (11.3)] 中度及重度腎功能不全病人中度及重度腎功能不全病人 ( 肌酸酐清除率 <30 ml/min) 不建議使用含有 naproxen 的產品 [ 見警語和注意事項 (5.6,5.7) 及特殊族群之使用 (8.7)] 肝功能不全病人嚴密監視有輕度至中度肝功能不全的病人, 並根據 VIMOVO 的 naproxen 成分考慮降低劑量 VIMOVO 不建議使用於嚴重肝功能不全病人 [ 見警語和注意事項 (5.12) 特殊族群之使用 (8.6) 及臨床藥理學 (11.3)] 小兒科病人 VIMOVO 用於 18 歲以下孩童的安全性與療效尚未確立, 因此不建議孩童使用 VIMOVO 3 劑型與含量口服之橢圓形黃色緩釋錠, 含有 : 500 mg 腸衣包覆的 naproxen 及 20 mg 的 esomeprazole ( 以 magnesium trihydrate 化合物的形式 ) 錠劑, 印有 500/20 的黑色字樣 4 禁忌 VIMOVO 禁用於已知對 naproxen esomeprazole magnesium substituted benzimidazoles 或其它任何本品成分過敏的病人 VIMOVO 禁用於曾於服用 aspirin 或其它 NSAIDs 之後出現氣喘 蕁麻疹 或過敏反應的病人 此類病人曾有對 NSAIDs 產生嚴重類過敏反應 ( 有些具有致死性 ) 的報告 [ 見警語和注意事項 (5.8,5.14)] 使用 esomeprazole 曾有發生過敏反應如血管性水腫和過敏性反應 / 休克之報告 VIMOVO 禁用於治療冠狀動脈繞道手術 (CABG) 前後的疼痛症狀 [ 見警語及注意事項 (5.1)] VIMOVO 禁用於懷孕後期的病人 [ 見警語及注意事項 (5.11) 及特殊族群之使用 (8.1)] 1

2 VIMOVO 禁用於嚴重肝功能不全病人 5 警語和注意事項 5.1 心血管血栓栓塞事件幾種 COX-2 選擇性與非選擇性 NSAIDs 長達 3 年的臨床試驗顯示, 發生可能致命之嚴重心血管 (CV) 血栓栓塞事件 心肌梗塞和中風的風險增加 COX-2 選擇性與非選擇性 NSAIDs 都可能伴有類似的風險 已知有心血管疾病或有心血管疾病危險因子的病人可能會有比較高的風險 為使接受 NSAID 治療之病人發生心血管不良反應的潛在風險降至最低, 應使用最低有效劑量, 作為期最短的治療 即使先前未曾出現心血管症狀, 醫師與病人仍應留意是否發生此類事件 應告知病人嚴重的心血管事件有哪些徵象與症狀, 以及萬一發生時應採取哪些步驟 沒有一致的證據證明同時使用 aspirin 會降低與使用 NSAID 有關的嚴重心血管血栓性事件增加的危險性 在 CABG 手術後 天使用 COX-2 選擇性 NSAID 止痛的兩項大型對照性臨床試驗發現, 心肌梗塞和中風的發生率增高 [ 見禁忌症 (4)] 5.2 高血壓 NSAIDs( 包括 VIMOVO 的成分 naproxen 在內 ) 可能導致新的高血壓發病或使原有的高血壓惡化, 進而促使心血管事件的發生率增加 使用 thiazides 或環利尿劑的病人在服用 NSAIDs 期間, 對這些利尿劑的反應可能會減弱 NSAIDs 應慎用於高血壓病人 在開始 NSAID 治療與整個療程中, 應該密切監測血壓 [ 見藥品交互作用 (7.1,7.5)] 5.3 充血性心衰竭與水腫一些病人接受 NSAIDs 治療後曾有發生液體滯留 水腫與周邊水腫的現象, 因此 NSAIDs 應慎用於有液體滯留或心衰竭的病人 5.4 胃腸作用 潰瘍 出血及穿孔的危險性 NSAIDs( 包括 VIMOVO 的成分 naproxen 在內 ) 可能引起胃 小腸或大腸出血 潰瘍及穿孔等嚴重而可能致死的胃腸道毒性 儘管與單獨使用 naproxen 相比, VIMOVO 已證實可顯著減少胃潰瘍的發生率, 潰瘍及相關併發症仍可能發生 接受 NSAIDs 治療的病人隨時可能出現這些嚴重的不良事件, 同時不一定有警告症狀 在每 5 位接受 NSAIDs 治療而出現嚴重上胃腸道不良反應的病人中, 只有 1 人有症狀 治療 3-6 個月的病人約有 1%, 治療一年的病人約有 2-4% 發生 NSAIDS 引起的上胃腸道潰瘍 嚴重出血 或穿孔 使用 NSAIDs 的時間越久, 在療程中的某個時間點發生嚴重胃腸事件的可能性也有隨之升高的傾向 ; 然而, 即使是短期治療, 也不是沒有危險性 定期檢驗監測的實用性尚未被證實, 也沒有得到充分的評估 對於以前有潰瘍或胃腸道出血病史的病人, 處方 VIMOVO 時必須小心 以前有消化性潰瘍疾病或胃腸道出血病史的病人, 使用 NSAIDs 治療時發生胃腸道出血的危險性比沒有這些危險因子之病人高出 10 倍以上 其他會使接受 NSADs 治療的病人胃腸道出血危險性增加的因子包括同時使用口服皮質類固醇 抗凝血劑或抗血小板劑 ( 包括低劑量 aspirin) 治療 長期使用 NSAID 吸煙 酗酒 年紀大 以及整體健康狀況不佳等 主動通報的致死性胃腸事件大多發生於老年人或衰弱的病人, 因此治療這些病人必須特別小心 為使接受 NSAID 或含 NSAID 產品的病人發生胃腸道不良反應的潛在風險降至最低, 應使用最低有效劑量, 作為期最短的治療 醫師和病人在 NSAID 治療期間, 應留意胃腸道潰瘍和出血的徵象與症狀, 若懷疑發生嚴重的胃腸道不良事件, 應立即開始做進一步的評估與治療, 包括停止使用 NSAID, 直到嚴重胃腸道不良事件被排除 對於高危險病人, 應考慮採用其他不含 NSAIDs 的治療方法 病例對照和世代設計的流行病學研究已證明使用干擾血清素再吸收的精神藥物與發生上消化道出血之間的關聯 在兩項研究中, 同時使用 NSAID COX-2 抑制劑或 aspirin 增加出血的危險 [ 見藥品交互作用 (7.2,7.9)] 雖然這些研究把焦點放在上胃腸道出血, 其他部位出血也不能被排除 對於有發炎性腸道疾病 ( 潰瘍性結腸炎, 克羅恩病 [Crohn s disease]) 病史的病人, 給予 NSAIDs 應小心, 因為病情可能會加劇 胃腸道症狀對 VIMOVO 治療的反應並不能排除胃部惡性腫瘤的存在 偶爾在長期接受 omeprazole 治療病人的胃體切片發現萎縮性胃炎, 而 VIMOVO 的成分 esomeprazole 是它的鏡像異構物 5.5 活動性出血當接受 VIMOVO 的病人在任何部位發生活動性和臨床上顯著的出血時, 應停止使用 VIMOVO 5.6 腎臟作用長期投予 NSAIDs 會引起腎乳頭壞死及其他腎臟損傷 腎毒性曾發生於以腎臟前列腺素代償以維持腎臟灌流的病人 對這些病人投予 NSAIDs, 可能會產生與劑量相關的前列腺素合成減少, 進而使腎血流減少, 引發明顯的腎臟代償失調 最容易發生這些反應的高危險群包括腎功能受損 血容量過低 心衰竭 肝功能不全 鹽分耗竭的病人 正在使用利尿劑及 ACE 抑制劑的病人, 以及老年人 停止 NSAIDs 治療後, 腎功能通常可以恢復至治療前的狀態 5.7 晚期腎臟疾病目前之對照性臨床試驗還沒有關於晚期腎臟疾病病人使用 VIMOVO 的資料, 因此不建議此類病人使用 VIMOVO 治療 如果必須開始 VIMOVO 治療, 應嚴密監測病人的腎功能 [ 見用法用量 (2), 特殊族群之使用 (8.7) 及臨床藥理學 (11.3)] 5.8 類過敏反應 (Anaphylactoid Reactions) 以前未接觸過 VIMOVO 任一成分的病人曾經發生類過敏反應 有 aspirin 三徵 (aspirin triad) 的病人不可以使用 VIMOVO 這種複合症狀好發於患有鼻炎( 不論是否有鼻息肉 ) 的氣喘病人, 或使用 aspirin 或其他 NSAIDs 之後, 出現嚴重且可能致死的支氣管痙攣的病人 [ 見禁忌症 (4)] 萬一發生類過敏反應, 應緊急就醫診治 類過敏反應可能會致死, 像全身性過敏反應一樣 2

3 5.9 皮膚反應 NSAIDs 可能引起嚴重而可能致死的皮膚不良反應, 例如剝落性皮膚炎 Stevens-Johnson 症候群 (SJS) 毒性表皮壞死溶解(TEN) 這些嚴重的事件可能沒有預警症狀 病人應被告知嚴重皮膚反應的徵象與症狀, 而且一出現皮疹或任何別的過敏徵象時, 即應停藥 5.10 眼睛反應如視覺發生任何變化或不適, 建議進行眼科檢查 [ 不良反應 (6.2)] 5.11 懷孕懷孕用藥分級懷孕 30 週前 C 級 ; 懷孕 30 週後 D 級和其他 NSAIDs 一樣,VIMOVO 的成分 naproxen 可能會導致胎兒發生早發性動脈導管閉鎖, 因此懷孕後期的病人應避免使用 [ 見禁忌症 (4), 特殊族群之使用 (8.1)] 5.12 肝臟作用服用 NSAIDs( 包括 VIMOVO 的成分 naproxen 在內 ) 之病人, 約有高達 15% 的病人可能發生一種或多種肝功能指數升高至正常值邊緣 肝臟異常可能是過敏, 而非直接的肝毒性造成的 持續 NSAID 治療之後, 這些檢驗值異常可能會惡化, 可能保持不變, 也有可能只是短暫的現象 SGPT (ALT) 很可能是肝功能不全最敏感的指標 NSAIDs 臨床試驗報告約有 1% 病人的 ALT 或 AST 明顯升高 ( 正常值上限的 3 倍或更高 ) 此外, 曾有極少數發生嚴重肝臟反應之案例報告, 包括黃疸及致死性猛暴性肝炎 肝壞死及肝衰竭, 有些會致死 有肝功能不全之症狀及徵象的病人, 或肝功能指數異常的病人, 在 VIMOVO 治療期間, 應評估發生更嚴重肝臟反應的跡象 如果出現符合肝病的臨床徵象與症狀, 或出現全身性反應 ( 如嗜伊紅血球增多 皮疹等 ), 應停止使用 VIMOVO 慢性酒精性肝病和或許其他血漿蛋白 ( 白蛋白 ) 降低或異常的疾病會使 naproxen 的血漿總濃度降低, 但血漿中未結合 naproxen 的濃度增加 當這些病人需要使用高劑量時應小心, 可能需要調整劑量 使用最低有效劑量, 作為期最短的治療是明智的 肝功能嚴重不良的病人, 不建議使用 VIMOVO 因為這些病人不可使用超過每日 20mg 的 esomeprazole [ 見用法用量 (2) 及特殊族群之使用 (8.6)] 5.13 血液作用接受 NSAIDs 的病人有時會發生貧血 這可能是液體滯留 隱密的或重大的胃腸出血 或其對紅血球生成的作用所造成的 長期服用 NSAIDs 的病人, 如果出現任何貧血的徵象或症狀, 應檢測其血紅素及血比容 (hematocrit) NSAIDs 抑制血小板凝集, 並被證實會使一些病人的凝血時間延長 ; 它們對血小板功能的影響比較小, 持續時間較短, 而且是可逆的, 與 aspirin 不同 接受 VIMOVO 治療期間, 可能因為血小板功能改變而受到不良影響的病人, 例如有凝血功能障礙或接受抗凝血劑或抗血小板劑的病人, 應予以小心的監測 5.14 原先已患有氣喘氣喘病人可能會發生 aspirin 過敏性氣喘 在 aspirin 過敏性氣喘之病人使用 aspirin, 曾經伴隨可能致死的嚴重支氣管痙攣 由於在這種 aspirin 過敏性氣喘病人中, 曾經有 aspirin 和其他 NSAIDs 之交叉反應性 ( 包括發生支氣管痙攣 ) 的報告, 所以這種類型的 aspirin 過敏病人不可使用 VIMOVO, 而原先已有氣喘之病人使用時亦應小心 5.15 與其他藥物併用 VIMOVO 含有 naproxen 作為有效成分, 不可與其他含 naproxen 的產品併用, 因為它們全都會以 naproxen 陰離子的形式在血漿中循環 應避免將 VIMOVO 與任何劑量的非 aspirin 類 NSAID 合併使用, 因為可能會升高發生不良反應的風險 在健康受試者中進行的研究結果表明,clopidogrel ( 起始劑量 300 mg / 維持劑量每天 75 mg) 和 esomeprazole( 每天 40 mg 口服 ) 之間的藥動學 / 藥效學交互作用導致 clopidogrel 活性代謝產物的暴露量平均減少 40%, 也導致對 (ADP 誘導之 ) 血小板凝集的最大抑制作用平均減少 14% 根據這些數據, 應避免同時使用 esomeprazole 和 clopidogrel 5.16 皮質類固醇的治療 VIMOVO 不能取代皮質類固醇, 也不能治療皮質類固醇不足 貿然停用皮質類固醇可能會造成皮質類固醇反應性疾病的惡化 長期接受皮質類固醇治療之病人, 如果決定停用皮質類固醇, 應緩慢減低劑量, 並且密切觀察病人是否有任何不良反應的跡象, 包括腎上腺功能不足和關節炎症狀惡化 5.17 骨折由觀察研究發現,PPI 類藥品高劑量或長時間使用時, 可能會增加臀部 脊椎或手腕等部位骨折之風險, 惟因果關係尚未確立 當處方該類藥品時, 應考量病人情況, 使用較低有效劑量或較短治療時程 PPI 類藥品使用於具有骨質疏鬆風險之患者時, 宜監控病患骨質狀況, 並適當補充 Vitamin D 與 Calcium 5.18 遮蔽發炎與發燒 VIMOVO 的抗發炎及退燒的藥理作用會減小利用這些診斷徵象偵測出非感染性 非發炎性疼痛疾病之併發症的機會 5.19 實驗室檢驗 3

4 由於嚴重的胃腸道潰瘍及出血可能沒有預警症狀, 因此醫師應監測是否有胃腸出血的徵象或症狀 長期使用 NSAIDs 治療的病人, 應定期做全血球計數 (CBC) 和生化檢查 如果出現符合肝病或腎臟疾病的臨床徵象和症狀, 出現全身性表徵 ( 如嗜伊紅血球增多 皮疹等 ) 或肝功能或腎功能試驗異常一直持續或惡化, 應停用 VIMOVO 接受長期治療而其起初血紅素值為 10 g 或更低的病人, 應定期檢測血紅素值 5.20 低血鎂曾有通報案件顯示, 當長期使用 PPI 類成分藥品 ( 至少使用 3 個月, 大部分在使用 1 年以上 ), 可能出現罕見低血鎂之不良反應, 可能無症狀或嚴重之不良反應症狀, 包括手足抽搐 心律不整 癲癇發作等 大部分出現低血鎂之病人需要補充鎂離子予以治療, 並停止使用 PPI 類成分藥品 針對使用 PPI 類成分藥品之病人, 如將長期使用 併用 digoxin 或其他可能造成低血鎂之藥品 ( 如利尿劑 ) 時, 醫療人員宜於用藥前及用藥後定期監測病人血中鎂濃度 6 不良反應 6.1 臨床試驗經驗由於臨床試驗的進行條件有很大的差異, 因此, 在一種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中的發生率相比較, 也無法反映實務中的發生率 下面報告的不良反應是 VIMOVO 臨床試驗所特有的 亦請參考 naproxen 和 esomeprazole magnesium 產品的完整處方資訊 VIMOVO 的安全性曾在包含 2317 名病人 (27 歲至 90 歲 ), 為期 3-12 個月的臨床試驗進行評估 病人接受 500 mg/20mg 的 VIMOVO 每天兩次 (n = 1157) 500mg naproxen 腸溶錠每天兩次 (n = 426) 或安慰劑(n = 246) 之中任何一種治療 12 個月內服用 VIMOVO 劑量的平均次數為 下表列出在二項對照研究中 ( 研究 1 和研究 2),>2% 服用 VIMOVO 的病人發生的一切不良反應 ( 不論原因為何 ) 這二個研究都是隨機 多中心 雙盲 平行研究 病人大多數是女性 (67%), 白種人 (86%) 大部分的病人年齡為 歲 (83%) 大約有四分之一正在服用低劑量的 aspirin 表 1: 在研究 1 與研究 2 中 ( 內視鏡研究 ),>2% 病人發生之不良反應 編碼用辭 ( 依系統器官排序 ) VIMOVO 500mg/20mg 每天二次 (n=428) Naproxen 腸溶錠 500mg 每天二次 (n=426) % % 胃腸疾患糜爛性胃炎 消化不良 胃炎 腹瀉 6 5 胃潰瘍 6 24 上腹痛 6 9 噁心 5 5 裂孔疝氣, 4 6 腹脹 4 4 胃腸脹氣 4 3 食道炎 4 8 便秘 3 3 腹痛 2 2 糜爛性十二指腸炎 2 12 下腹痛 2 3 十二指腸炎 1 7 出血性胃炎 1 2 胃食道逆流疾病 <1 4 十二指腸潰瘍 <1 5 糜爛性食道炎 <1 6 感染和寄生蟲感染上呼吸道感染 5 4 支氣管炎 2 2 尿路感染 2 1 竇炎 2 2 鼻咽炎 <1 2 肌肉骨骼與結締組織疾患 4

5 關節痛 1 2 神經系統疾患頭痛 3 1 味覺異常 2 1 呼吸 胸腔與縱膈疾患咳嗽 2 3 在研究 1 與研究 2 中, 服用 VIMOVO 的病人比起單獨服用 naproxen 腸溶錠的病人, 較少因不良反應而提前停藥 ( 分別是 7.9% 比 12.5%) 在 VIMOVO 治療組中, 最常造成停止治療的不良反應是上腹痛 (1.2%,n=5) 十二指腸潰瘍(0.7%,n=3) 及靡爛性胃炎(0.7%,n=3) 在 naproxen 腸溶錠治療組中, 最常造成停止治療的不良反應是十二指腸潰瘍 (5.4%,n=23) 消化不良(2.8%,n=12) 上腹痛(1.2%,n=5) 因上胃腸道不良反應( 包括十二指腸潰瘍在內 ) 而停藥的比率,VIMOVO 組為 4%,naproxen 腸溶錠組為 12% 下表 2 列出在以膝蓋骨關節炎病人為對象之二項臨床研究中 ( 研究 3 與研究 4),>2% 病人發生的一切不良反應 ( 不論原因為何 ) 表 2: 在研究 3 與研究 4 中,>2% 病人發生之不良反應 編碼用辭 ( 依系統器官排序 ) VIMOVO 500 mg/20 mg 每天二次 安慰劑 (n=246) % (n=490) % 胃腸疾患消化不良 8 12 腹瀉 6 4 上腹痛 4 3 便秘 4 1 噁心 4 4 神經系統疾患頭暈 3 2 頭痛 3 5 全身性的疾患和投藥部位狀況周邊水腫 3 1 呼吸 胸腔與縱膈疾患咳嗽 1 3 感染和寄生蟲感染竇炎 1 2 在這些研究中, 因治療產生的不良反應而停藥的受試者比率,VIMOVO 組為 7% 沒有任何編碼用辭項目中有超過 1% 的受試者退出任一治療組 VIMOVO 的長期安全性在包含 239 名病人的開放性臨床試驗進行評估, 其中 135 名病人接受 VIMOVO 500 mg/20 mg 治療 12 個月 在長期安全性研究見到的不良反應頻率或類型, 與在隨機對照研究的短期治療相比並沒有差別 6.2 上市後的經驗 Naproxen 下列不良反應是在核准 naproxen 上市使用以後確認的 因為這些反應是由大小不確定的族群主動通報的, 所以未必能可靠的預測其頻率或確立與藥品暴露的因果關係 這些報告按照身體系統列舉如下 : 全身 : 類過敏反應 血管神經性水腫 月經異常 發燒 ( 寒顫與發燒 ) 心血管 : 充血性心衰竭 血管炎 高血壓 肺水腫胃腸道 : 胃腸出血及 / 或穿孔 吐血 胰臟炎 嘔吐 大腸炎 發炎性腸道疾病惡化 ( 潰瘍性結腸炎, 克羅恩病 [Crohn s disease]) 非消化性胃腸道潰瘍 潰瘍性口炎 食道炎 消化性潰瘍肝膽 : 黃疸 肝功能異常 肝炎 ( 有些致死案例 ) 血液與淋巴 : 嗜伊紅血球增多 白血球減少 黑便 血小板減少 顆粒性白血球缺乏症 顆粒性白血球減少 溶血性貧血 再生不良性貧血代謝與營養 : 血糖過高 血糖過低神經系統 : 注意力不集中 抑鬱 作夢異常 失眠 不適 肌肉酸痛 肌肉無力 無菌性腦膜炎 認知功能障礙 抽搐呼吸 : 肺部嗜伊紅血症 (eosinophilic pneumonia) 氣喘皮膚 : 脫髮 蕁麻疹 皮疹 毒性表皮壞死溶解症 多形性紅斑 結節性紅斑 固定型藥疹 扁平苔癬 膿皰反應 全身性紅斑狼瘡 大皰性反應 包括 Stevens- Johnson 症候群 光敏感性皮膚炎 光敏感反應, 包括罕見的緩發性皮膚病變 類似 porphyria cutanea tarda ( 假性紫質症 pseudoporphyria) 或表皮分 5

6 解性水皰症 如果出現皮膚脆弱, 起泡或其他暗示假性紫質症的症狀, 應停止治療並監測病人 特殊感覺 : 聽力損傷 角膜混濁 視乳頭炎 眼球後視神經炎 視乳頭水腫泌尿生殖系統 : 腎絲球腎炎 血尿 高鉀血症 間質性腎炎 腎病症候群 腎臟疾病 腎衰竭 腎乳頭壞死 血清肌酸酐增高生殖 ( 女 ): 不孕症 Esomeprazole 下列不良反應是在核准 esomeprazole 上市使用以後確認的 因為這些反應是由大小不確定的族群主動通報的, 所以未必能可靠的預測其頻率或確立與藥品暴露的因果關係 這些報告按照身體系統列舉如下 : 血液與淋巴 : 顆粒性白血球缺乏症 全血球減少眼睛 : 視覺模糊胃腸道 : 胰臟炎 口炎肝膽 : 肝衰竭 伴隨黃疸或無黃疸的肝炎免疫系統 : 過敏性反應 / 休克感染和寄生蟲感染 : 腸胃道念珠菌感染代謝與營養 : 低血鎂肌肉骨骼與結締組織 : 肌肉無力 肌肉酸痛神經系統 : 肝性腦病變 味覺障礙精神 : 攻擊性 情緒激動 抑鬱 幻覺 ; 腎臟及泌尿道 : 間質性腎炎生殖系統及乳房 : 男性女乳症呼吸 胸腔與縱膈 : 支氣管痙攣 ; 皮膚及皮下組織 : 禿髮 多形性紅斑 多汗 光敏感性 Stevens-Johnson 症候群 毒性表皮壞死溶解症 ( 有些會致死 ) 7 藥品交互作用幾項以 VIMOVO 進行的研究顯示, 在 naproxen 和 esomeprazole 這兩種成分之間並沒有交互作用 7.1 ACE 抑制劑報告指出,NSAIDs 會減弱血管收縮素轉化酶 (ACE) 抑制劑的降血壓作用 對病人同時投予 VIMOVO 及 ACE 抑制劑時, 應考慮二者間可能發生之交互作用 7.2 Aspirin VIMOVO 可與低劑量的 aspirin ( 325 mg/ 天 ) 併用 同時投予 VIMOVO 與 aspirin 會提高嚴重不良事件的發生率 [ 見警語和注意事項 (5.1,5.4), 不良反應 (6), 及臨床研究 (13)] 當 naproxen 與 aspirin(>1 克 / 天 ), 其蛋白質結合率降低 這種作用的臨床意義尚不清楚 ; 然而像其他 NSAIDs 一樣, 通常不建議同時給予 naproxen 和 aspirin, 因為不良反應可能增多 7.3 Cholestyramine 像其他 NSAIDs 一樣, 同時給予 cholestyramine 會延遲 naproxen 的吸收 7.4 Cyclosporin/Tacrolimus 像所有的 NSAIDs 使用上需注意的事項一樣, 同時給予 cyclosporin 或 tacrolimus 會增加發生腎毒性的風險 7.5 利尿劑臨床研究及上市後的監視報告指出, 有些病人會因為同時接受 NSAIDs 治療, 使得 furosemide 及 thiazides 的利鈉尿作用減弱, 這是因為腎臟前列腺素的合成受到抑制所致 在同時接受 NSAIDs 治療期間, 應嚴密觀察病人是否有腎衰竭的徵象, 並嚴密監視以確保利尿劑的藥效 [ 見警語及注意事項 (5.6,5.7)] 7.6 鋰鹽 NSAIDs 會使鋰鹽的血漿濃度升高, 並減少鋰鹽的腎臟清除率 鋰鹽的平均血漿濃度增加 15%, 腎臟清除率減少約 20%, 這是因為腎臟前列腺素的合成受到抑制所致 因此, 當 NSAIDs 與鋰鹽同時給藥時, 應小心觀察病人是否有鋰鹽中毒的症狀 7.7 Methotrexate 報告指出,NSAIDs 會競爭性抑制 methotrexate 在兔子腎臟切片裡的累積 報告指出, 在動物模型中,NSAIDs 會減少 methotrexate 的腎小管分泌 這可能表明它們可能增強 methotrexate 的毒性 Methotrexate 與 NSAIDs 同時使用時應謹慎 7.8 抗凝血劑 Naproxen 減少血小板凝集, 可能會延長出血時間 此外, 由於 warfarin 和 NSAIDs 屬高蛋白結合, 某些病人 warfarin 和 naproxen 的游離藥物濃度會大幅增加 6

7 併用 Vimovo 和抗凝血劑 ( 如 warfarin, dicoumarol 和 heparin) 可能會增加出血併發症的風險 Warfarin 和 NSAIDs 併用會增加腸胃道出血, 如病人同時服用這 2 種藥物發生嚴重腸胃道出血的風險會高於僅單獨使用其中一種藥物 上市後研究發現同時接受 warfarin 和 esomeprazole 治療的病人曾有凝血酶原測量值變化的報告, 而 INR 和凝血酶原時間的增加可能導致異常出血, 甚至死亡 同時接受質子幫浦抑制劑和 warfarin 治療的病人, 可能需要監測其 INR 和凝血酶原時間是否增加 7.9 選擇性血清素回收抑制劑 (SSRIs) 當選擇性血清素回收抑制劑 (SSRIs) 與 NSAIDs( 包括 COX-2 選擇性抑制劑 ) 併用時, 胃腸出血的危險性增加 故當 NSAIDs 與 SSRIs 併用時應謹慎 [ 見警語及注意事項 (5.4)] 7.10 其他有關藥品交互作用的資訊 Naproxen 與血漿白蛋白結合的比率很高, 因此理論上很可能與其他白蛋白結合藥物交互作用, 例如 sulphonylureas hydantoins 和其他 NSAIDs 應觀察同時接受 VIMOVO 和 hydantoin sulphonamide 或 sulphonylurea 的病人, 如有需要則調整劑量 Naproxen 和其他 NSAIDs 可能會減弱 propranolol 和其他乙型阻斷劑 (beta-blockers) 的降血壓作用 同時給予 probenecid 會增加 naproxen 陰離子的血漿濃度, 並顯著延長其血漿半衰期 7.11 藥物與實驗室檢驗之間的交互作用 Naproxen 可能會減少血小板凝集, 並延長出血時間 測量出血時間時, 應將此種作用謹記在心 投與 naproxen 可能增加尿中 17-ketogenic steroids 的量, 因為此藥物及 / 或其代謝產物與這種分析所使用的 m-di-nitrobenzene 有交互作用 雖然 17- hydroxycorticosteroid 的測定 (Porter-Silber 試驗 ) 不受影響, 若要使用 Porter-Silber 試驗, 最好在作腎上腺功能試驗之前 72 小時暫時停止 naproxen 治療 Naproxen 可能會干擾 5-hydroxy indoleacetic acid (5HIAA) 的一些尿液分析 7.12 與吸收有關之交互作用 Esomeprazole 會抑制胃酸分泌, 而胃部 ph 值是生體可用率之重要決定因素, 因此 esomeprazole 可能會干擾易受胃酸影響之藥物的吸收 ( 如 ketoconazole, 鐵鹽及 digoxin) 在以 esomeprazole 治療時, 會使 digoxin 吸收增加 另發現健康受試者同時服用 omeprazole ( 每天 20mg) 和 digoxin 治療時, digoxin 的生體可用率會增加 10%(10 個受試者當中有 2 位增加達 30%) 7.13 抗病毒劑不建議 atazanavir 和 nelfinavir 與質子幫浦抑制劑 ( 如 esomeprazole) 同時使用 Atazanavir 與質子幫浦抑制劑同時使用會大幅降低 atazanavir 的血漿濃度, 從而降低其治療效果 報告指出,esomeprazole 的消旋混合物 (racemate) omeprazole 會與某些抗病毒劑交互作用 此種交互作用的臨床重要性和背後的機制未必清楚 在 omeprazole 治療期間, 胃內 ph 值增加可能會改變抗反轉錄病毒藥物的吸收 其他可能的交互作用機制是經由 CYP2C19 對某些抗反轉錄病毒藥物而言( 例如 atazanavir 和 nelfinavir), 與 omeprazole 同時給藥時, 有血清濃度降低之報告 給予多次 nelfinavir (1250 mg, 每天兩次 ) 和 omeprazole (40 mg 每天一次 ) 的劑量後,nelfinavir 和主要代謝產物 hydroxy-t-butylamide (M8) 的 AUC 分別降低 36% 和 92%,C max 分別降低 37% 和 89%,C min 分別降低 39% 和 75% 給予多次 atazanavir (400mg, 每天一次 ) 和 omeprazole (40 mg, 每天一次, atazanavir 之前 2 小時投與 ) 的劑量後,atazanavir 的 AUC 降低 94%,C max 降低 96%, 而 C min 降低 95% 因此像 atazanavir 和 nelfinavir 這樣的藥物不建議與 omeprazole 同時給藥 至於其他抗反轉錄病毒藥物 ( 例如 saquinavir), 已有報告指出, 連續 15 天給予 saquinavir/ritonavir (1000/100 mg) 每天二次的多次劑量, 並在第 天給予 omeprazole 40 mg, 每天一次之後,saquinavir 的血清濃度升高, AUC 增加 82%,C max 增加 75%,C max 增加 106% 因此建議在併用 esomeprazole 期間, 要在臨床上並作實驗室檢驗來監測 saquinavir 的毒性 應從個別病人安全的角度, 考慮降低 saquinavir 的劑量 也有報告指出, 一些抗反轉錄病毒藥物與 omeprazole 同時給藥時, 血清濃度保持不變 7.14 Clopidogrel 在健康受試者中進行的研究結果表明,clopidogrel ( 起始劑量 300 mg / 維持劑量每天 75 mg) 和 esomeprazole( 每天 40 mg 口服 ) 之間的藥動學 / 藥效學交互作用導致 clopidogrel 活性代謝產物的暴露量平均減少 40%, 也導致對 (ADP 誘導之 ) 血小板凝集的最大抑制作用平均減少 14% 應避免同時使用 esomeprazole 和 clopidogrel 使用 Vimovo 時, 因其含有 esomeprazole, 建議考慮使用其他的抗血小板治療藥物 在一項對健康受試者進行的研究中, 同時投予 clopidogrel 與固定劑量複方藥物 (esomeprazole 20 mg + ASA 81 mg) 時, 與單獨使用 clopidogrel 相比, clopidogrel 的活性代謝產物的暴露量減少約 40% 然而, 在 clopidogrel 組和 clopidogrel+ 複方產品 (esomeprazole + ASA) 組的受試者, 對 (ADP 誘導之 ) 血小板凝集的最大抑制作用相同, 可能是由於同時投予低劑量 ASA 所致 7

8 未曾作過關於 clopidogrel 和固定劑量複方藥物 naproxen + esomeprazole (VIMOVO) 之間交互作用的臨床研究 7.15 對肝臟代謝 / 細胞色素 P-450 途徑的作用 Esomeprazole 在肝臟被 CYP2C19 和 CYP3A4 廣泛代謝 體外和活體研究顯示,esomeprazole 不太可能抑制 CYPs 1A2 2A6 2C9 2D6 2E1 和 3A4, 預期不會與被這這些 CYP 酵素代謝的藥物產生有臨床相關性的交互作用 藥物交互作用研究顯示,esomeprazole 不會與 phenytoin warfarin quinidine clarithromycin 或 amoxicillin 產生有臨床意義的交互作用 但是上市之後, 已收到同時使用 warfarin 和 esomeprazole 治療的病人凝血酶原測量值變化的報告 INR 和凝血酶原時間增加可能導致異常出血, 甚至死亡 同時接受質子幫浦抑制劑和 warfarin 治療的病人, 可能需要監測其 INR 和凝血酶原時間是否增加 Esomeprazole 可能潛在地干擾 esomeprazole 的主要代謝酵素 CYP2C19 同時投與 esomeprazole 30 mg 和 diazepam (CYP2C19 的受質 ), 會使 diazepam 的清除率降低 45% CYP2C19 和 CYP3A4 的聯合抑制劑 ( 如 voriconazole) 與 esomeprazole 同時給藥, 可能會導致 esomeprazole 的暴露量增加一倍以上 通常不需要調整 esomeprazole 的劑量 Omeprazole 是 CYP2C19 的抑制劑 在交叉研究中, 對 20 名健康受試者連續一週每天投與 omeprazole 40 mg, 使得 cilostazol 的 C max 和 AUC 分別增加 18% 和 26% 它的一個活性代謝產物 3,4-dihydrocilostazol 的 C max 和 AUC 分別增加 29% 和 69%, 這種代謝產物的活性是 cilostazol 的 4-7 倍 同時給予 cilostazol 和 esomeprazole 預計會使 cilostazol 及上述活性代謝產物的濃度增加 因此, 應考慮將 cilostazol 的劑量從 100 mg 每天兩次降低至 50 mg 每天兩次 使用已知會誘導 CYP2C19 或 CYP3A4 或二者皆有的藥物 ( 如 rifampicin 和 St John s wort 聖約翰草 ) 時, 可能會因增加 esomeprazole 代謝而導致 esomeprazole 血清濃度降低 7.16 其他藥動學交互作用同時投與口服避孕藥 diazepam phenytoin 或 quinidine 不會改變 esomeprazole 的藥動學 8 特殊族群之使用 8.1 懷孕致畸胎作用 : 對懷孕 30 週以前的孕婦, 懷孕用藥分級為 C 級 ; 對懷孕 30 週之後的孕婦為 D 級 懷孕婦女從懷孕 30 週開始, 應避免使用 VIMOVO 和其他 NSAIDs, 因為胎兒可能會發生早發性動脈導管閉鎖 [premature closure of the ductus arteriosus]) 從懷孕 30 週開始, 投與 VIMOVO 可能會對胎兒造成傷害 如果在這段懷孕期間藥使用此藥, 應告知病人對胎兒的潛在危害 因為對於孕婦尚無足夠且控制良好的研究, 所以在懷孕 30 週之前, 只有在對母親的潛在效益超過對胎兒可能造成的危險時, 方可在懷孕期間使用 VIMOVO 對大鼠以 20 mg/kg/ 天 (125 mg/m 2 / 天,0.23 倍人體全身暴露量 ), 對兔子以 20 mg/kg/ 天 (220 mg/m 2 / 天,0.27 倍人體全身暴露量 ), 對小鼠以 170 mg/kg/ 天 (510 mg/m 2 / 天,0.28 倍人體全身暴露量 ) 進行了 naproxen 的生殖研究, 沒有證據顯示藥物造成生育能力受損或危害胎兒 [ 見動物毒理學及 / 或藥理學 (12.2)] 然而, 動物生殖研究未必預測人類的反應 對大鼠和兔子進行的 esomeprazole 生殖研究, 以及在妊娠婦女頭三個月使用 omeprazole 的多世代研究未顯示先天性畸形或不良妊娠結果的風險增加 關於 esomeprazole 在懷孕期的使用, 目前尚無適當且控制良好的研究 因為動物生殖研究未必總能預測人類的反應, 所以只有在確實需要時, 方可在懷孕期間使用此藥 Esomeprazole 是 omeprazole 的 S 型光學異構物 在四個以族群為基礎 (population-based) 的世代研究中, 包括 1226 名在妊娠頭三個月暴露於 omeprazole 的婦女, 先天性畸形的風險並未增加 對大鼠投與以高達 57 倍人體劑量, 對兔子以高達 35 倍人體劑量進行了 esomeprazole 的生殖研究, 結果顯示沒有證據表明生育能力下降或危害胎兒 [ 見動物毒理學及 / 或藥理學 (12.2)] 對大鼠以口服劑量高達 56 倍人體劑量, 以及對兔子以高達 56 倍人體劑量進行的 omeprazole 生殖研究並沒有發現任何致畸胎性證據 在懷孕的兔子, 約為 5.5 到 56 倍人體劑量的 omeprazole 會產生與劑量相關的胚胎死亡 胎兒吸收及流產增加現象 大鼠以約為 5.6 至 56 倍人體劑量的 omeprazole 治療以後, 後代發生與劑量相關的胚胎 / 胎兒毒性和出生後的發育毒性 8.2 陣痛與分娩在大鼠進行的 NSAIDs 研究中, 和其他會抑制前列腺素合成的藥物一樣, 難產的發生率增加, 延遲分娩, 新生幼鼠存活率降低 陣痛與分娩時不建議使用含有 naproxen 的產品, 因為 naproxen 透過其抑制前列腺素合成的作用, 可能對胎兒血液循環有不良的影響, 抑制子宮收縮, 從而增加子宮出血的危險 VIMOVO 對孕婦陣痛與分娩的影響不明 8.3 授乳母親 VIMOVO 含有 naproxen, 不可用於授乳的母親 Naproxen Naproxen 陰離子在授乳期婦女乳汁中的濃度約等於 naproxen 最高血漿濃度的 1% 由於前列腺素抑制藥物可能對新生兒產生不利的影響, 授乳婦女應避免使用 Esomeprazole 8

9 尚未對 esomeprazole 在乳汁中的排泄作過研究 目前還不清楚這種藥物是否在人類乳汁中排出 然而, 曾對一名每天服用 omeprazole 20 mg 的女人測得其乳汁中的 omeprazole 濃度 因為許多藥物在人類乳汁中排出, 又因大鼠致癌性研究顯示 esomeprazole 可能有致瘤性, 故應考量本藥對母親的重要性, 來決定終止授乳或停止用藥 8.4 兒童使用在 VIMOVO 用於小於 18 歲兒童的安全性和有效性尚未確定 8.5 老年人使用在臨床試驗接受 VIMOVO 治療的病人中 (n=1157),387 人的年齡為 65 歲以上, 其中有 85 人的年齡為 75 歲以上 在這些受試者和較年輕的受試者之間, 療效和安全性並沒有任何有意義的差異 [ 見不良反應 (6)] 研究表明, 雖然老年人 naproxen 的總血漿濃度並無任何改變, 但是 naproxen 在血漿中未結合的部分卻增加 因此老年人需要使用高劑量時應小心, 有時可能需要調整劑量 與其他老年人用藥一樣, 使用最低有效劑量是明智的 [ 見用法用量 (2) 及臨床藥理學 (11.3)] 經驗表明, 老年病人對 NSAIDs 的某些不良影響可能特別敏感 發生消化性潰瘍或出血時, 老年人或衰弱的病人似乎能忍受這些事件 致死性胃腸事件的自發性報告大多是在老年族群 [ 見警語及注意事項 (5.4)] Naproxen 由腎臟大量排出體外, 腎功能不全病人對本藥毒性反應的危險性可能比較大 由於老年病人比較容易有腎功能減退的情況, 故應慎選劑量, 監測腎功能可能有用 老年病人在 NSAIDs 用藥期間, 因為前列腺素合成減少而引發腎毒性的危險性可能比較大 [ 見警語及注意事項 (5.6,5.7)] 8.6 肝功能不全 VIMOVO 不建議用於併有重度肝功能不全的病人, 因這些病人每日 esomeprazole 劑量不應超過 20mg [ 見用法用量 (2), 及警語及注意事項 (5.12)] 8.7 腎功能不全含 naproxen 的產品 ( 包括 VIMOVO 在內 ) 不建議用於有晚期腎病的病人 [ 見用法用量 (2), 及警語及注意事項 (5.6,5.7)] 9 過量沒有發生 VIMOVO 過量之臨床數據 Naproxen 過量 : Naproxen 服藥過量的症狀特徵可能是昏睡 頭暈 嗜睡 上腹疼痛 腹部不適 胃灼熱 消化不良 噁心 短暫的肝功能變化 低凝血酶原症 腎功能不全 代謝性酸中毒 呼吸中止症 意識不清或嘔吐 可能會發生胃腸出血 ; 而高血壓 急性腎衰竭 呼吸抑制及昏迷亦可能發生但發生機率極低 服用治療劑量之 NSAIDs 後, 曾有發生類過敏反應之報告 ; 服藥過量時也可能發生這種反應 少數病人有發生抽搐的經驗, 但目前尚不清楚這些是否與藥物有關 目前還不知道什麼劑量會危及生命 此藥的口服 LD 50 對大鼠是 543 mg/kg, 對小鼠是 1234 mg/kg, 對倉鼠是 4110 mg/kg, 對狗則大於 1000 mg/kg 對於 NSAID 服藥過量之病人, 應予以支持性及症狀治療 沒有特定的解毒劑 血液透析不會降低 naproxen 的血漿濃度, 因其血漿蛋白質結合率很高 在服用過量藥物後 4 小時內就醫且有症狀的病人, 或大量過量的病人, 可以使用活性炭 ( 成人 :60 至 100 g, 兒童 :1 至 2 g/kg) 或滲透壓性瀉藥 由於 naproxen 的蛋白質結合率很高, 所以強迫利尿 鹼化尿液 或血液灌注 (hemoperfusion) 可能沒有幫助 Esomeprazole 過量 : Esomeprazole 510 mg/kg ( 按照體表面積計算, 約為 103 倍人類劑量 ) 的單一口服劑量對大鼠是致命的 急性毒性的主要症狀是活動減少 呼吸頻率改變 震顫 步態不穩 間歇性陣攣性抽搐 與蓄意 esomeprazole 過量有關的症狀 ( 劑量超過 240 mg/ 天的有限經驗 ) 是暫時性的 一次服用 esomeprazole 80 mg 後, 並無任何狀況 人類服用 omeprazole 過量的報告可能也有關聯 劑量範圍高達 2400 mg( 是一般臨床建議劑量的 120 倍 ) 臨床表現多變, 但包括精神紊亂 昏昏欲睡 視力模糊 心搏過速 噁心 出汗 潮紅 頭痛 口乾及其他類似於正常臨床經驗見到的不良反應 ( 見 omeprazole 仿單 不良反應 ) 目前 esomeprazole 並無特定之拮抗劑 Esomeprazole 與血漿蛋白廣泛地結合, 因此預期不會被血液透析排除 如果發生服藥過量時, 應採取症狀療法及支持療法 10 描述 VIMOVO 的有效成分是非類固醇抗發炎藥 naproxen 和質子幫浦抑制劑 (PPI)esomeprazole magnesium VIMOVO 是一橢圓形的黃色多層次延遲釋放錠劑, 結合一個腸溶 naproxen 核心和一圍繞核心的 esomeprazole magnesium 立即釋放層 每錠含有 naproxen 500 mg 和 esomeprazole 20mg( 以 esomeprazole magnesium trihydrate 22.3mg 的形式 ), 供口服使用 非活性成分是棕櫚蠟 (carnauba wax) 膠體二氧化矽 交聯羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium) 黃色氧化鐵 單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate) 羥丙甲纖維素(hypromellose) 黑色氧化鐵 硬脂酸鎂 methacrylic acid copolymer dispersion 苯甲酸甲脂(methylparabe) 聚山梨醇酯八十(polysorbate 80) 聚葡萄糖 聚乙二醇 povidone 丙二醇 羥苯丙酯 (propylparaben) 二氧化鈦和檸檬酸三乙酯(triethyl citrate) Naproxen 的化學名是 (S)-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneacetic acid, 化學結構如下 : H CH 3 O C H 3 O OH 9

10 Naproxen 的分子量是 , 分子式為 C 14H 14O 3 Naproxen 是無臭的白色至灰白色結晶物質, 脂溶性, 在低 ph 值時幾乎不溶於水, 在高 ph 值時易溶於水 Naproxen 在 ph 7.4 時辛醇 / 水分配係數是 1.6 至 1.8 Esomeprazole 的化學名是 bis(5-methoxy-2-[(s)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole-1-yl) magnesium trihydrate Esomeprazole 是 omeprazole 的 S 型光學異構物, 而後者是 S 型與 R 型光學異構物的混合 它的分子式是 (C 17H 18N 3O 3S) 2 Mg x 3 H 2O, 三水化合物的分子量是 767.2, 無水鹽基的分子量是 713.1, 結構式是 : OCH 3 H 3 C CH 3 OCH 3 N O N CH 2 S N _ 2 Mg H 2 O 鎂鹽是白色至些微染色的結晶性粉末 它包含 3 莫耳水, 微溶於水 Esomeprazole magnesium 的安定性是 ph 值的函數, 在酸性介質中迅速降解, 但在鹼性條件下, 它具有可以接受的安定性 ph 值為 6.8 時 ( 緩衝區 ), 鎂鹽的半衰期在 25 約為 19 小時, 在 37 約為 8 小時 11 臨床藥理學 11.1 作用機制 VIMOVO 由一立即釋放的 esomeprazole magnesium 層和一個腸衣包膜 naproxen 核心所組成 因此, 在 naproxen 於小腸溶解之前,esomeprazole 首先在胃中釋出 腸衣可以防止 narpoxen 在 ph 值低於 5.5 的環境下釋放 Naproxen 是一種非類固醇抗發炎藥 (NSAID), 具有止痛和解熱的性質 Naproxen 陰離子的作用機制和其他 NSAIDs 一樣, 尚未完全理解, 但可能與抑制前列腺素合成酶有關 Esomeprazole 是質子幫浦抑制劑, 藉由專一抑制胃壁細胞內的 H + /K + -ATP 酵素, 從而抑制胃酸分泌 Esomeprazole 被質子化後, 在胃壁細胞內之酸性間室內轉化成活性抑制劑 achiral sulphenamide Esomeprazole 藉專一作用在質子幫浦上, 阻斷胃酸製造的最後一步, 進而降低胃酸 在每日劑量高達 20 至 40 mg 時, 這種效果與劑量相關, 以導致抑制胃酸分泌 11.2 藥效學抗分泌活性一項研究對 25 名健康志願者測定 VIMOVO 對胃內 ph 值的影響 三種 VIMOVO 組合 (naproxen 500 mg 與 esomeprazole 或 30 mg 的組合 ) 每天投與兩次, 超過 9 天 結果顯示於下表 : 表 3: 第 9 天對胃內 ph 值的影響 (N=25) Naproxen 500 mg 與 esomeprazole 的組合 10 mg 20 mg 30 mg 胃內 ph 值 >4 的時間 % 41.1 (3.0) 71.5 (3.0) 76.8 (3.0) 變異係數 (coefficient of variation) 胃內 ph 值測量 24 小時 LS Mean (SE) 55% 18% 16% 對血清胃泌素 (gastrin) 的影響 Esomeprazole 對血清胃泌素濃度的影響, 在長達 8 週的臨床試驗近 2700 名病人及長達 6-12 個月的臨床試驗超過 1300 名病人中進行了評估 空腹胃泌素的平均濃度以與劑量相關的方式增加 這種增加在治療二至三個月內達到高原 (plateau), 並在停止治療後四週內恢復到基準水平 由於胃酸度減弱, 嗜鉻粒蛋白 A (chromogranin A, CgA) 也會隨之增加 CgA 濃度的增加可能會干擾神經內分泌腫瘤的檢測 故為避免這樣的干擾產生, 在測定 CgA 之前 5 天應暫時停止服用 esomeprazole 腸嗜鉻樣 (enterochromaffin-like, ECL) 細胞的影響在 1000 多名接受 esomeprazole (10 20 或 40 mg/ 天 ) 治療長達 6-12 個月的病人中,ECL 細胞增生的盛行率隨時間和劑量增加 沒有病人在胃粘膜發生 ECL 細胞類癌 發育不良或腫瘤 對內分泌的影響 esomeprazole 20 或 40 mg 的口服劑量投與 4 週對甲狀腺功能沒有影響 Esomeprazole 對內分泌系統的其他影響是用 omeprazole 研究來評估的 Omeprazole 30 或 40 mg 的口服劑量投與 2 至 4 週對碳水化合物的代謝和循環中的副甲狀旁腺激素 cortisol 雌二醇(estradiol) 睾酮(testosterone) 10

11 泌乳激素 膽囊收縮素 (cholecystokinin) 或胰泌素 (secretin) 濃度沒有影響 對胃腸道微生物生態的影響使用任何一種方法 ( 包括質子幫浦抑制劑 ) 來減少胃内酸度, 會使平常存在於胃腸道的細菌數量增多 使用質子幫浦抑制劑治療可能使發生腸胃道感染的風險略微增加, 例如沙門桿菌 (Salmonella) 及彎曲桿菌 (Campylobacter), 住院病人發生困難腸梭菌 (Clostridium difficile) 感染的風險可能會略增 11.3 藥動學吸收 Naproxen VIMOVO 每天投與二次, 達穩定狀態時, 在早上及晚上給藥後平均 3 小時皆可達到 naproxen 的最高血漿濃度 根據 naproxen 的血漿濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) 和最高血漿濃度 (C max),vimovo 和腸溶 naproxen 之間的生體相等性已在 375mg 和 500 mg 這兩種劑量得到證實 Naproxen 從胃腸道吸收, 活體生體可用率為 95% Naproxen 的穩定狀態濃度在 4 至 5 天內達到 Esomeprazole 每天投與二次 VIMOVO 之後,esomeprazole 迅速被吸收, 在給藥第一天和穩定狀態下, 最高血漿濃度皆可在早上及晚上給藥後平均 0.43 至 1.2 小時達到 相較於 VIMOVO 給藥第一天, 穩定狀態的 esomeprazole 最高血漿濃度比較高 圖 1 代表投與 VIMOVO 500 mg/20 mg 以後,naproxen 和 esomeprazole 的藥動學 圖 1: 投與單劑量 VIMOVO (500 mg/20 mg) 之後,naproxen 和 esomeprazole 的平均血漿濃度 食物影響在健康的志願者,VIMOVO 與高脂食物併服, 不影響 naproxen 的吸收程度, 但 t max 明顯延長 10 小時, 最高血漿濃度 (C max ) 降低約 12% 在健康的志願者,VIMOVO 與高脂食物併服, 使得 esomeprazole 的 t max 延遲 1 小時, 吸收程度明顯降低, 以致血漿濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) 和最高血漿濃度 (C max) 分別降低 52% 和 75% 在健康的志願者, 與空腹服藥相比, 在攝取高脂食物前 30 分鐘服用 VIMOVO, 不影響 naproxen 的吸收程度, 但會使吸收延遲約 4 小時, 最高血漿濃度 (C max) 降低約 17%, 但對 esomeprazole 的吸收速率或吸收程度沒有顯著影響 [ 見用法用量 (2)] 在健康的志願者, 與空腹服藥相比, 在攝取高脂食物前 60 分鐘服用 VIMOVO, 對 naproxen 的吸收速率或吸收程度沒有影響 ; 但會使 esomeprazole 的 AUC 增加 25%,C max 增加 50% 這種 esomeprazole 的 C max 增加不會引發安全問題, 因為核准的用量 esomeprazole 每天一次 40 mg 造成的 C max 更高 [ 見用法用量 (2)] 因此,VIMOVO 應在飯前至少 30 分鐘服用 分佈 Naproxen 11

12 Naproxen 的分佈體積是 0.16 L/kg 在治療濃度時,naproxen 與血清蛋白的結合率大於 99% 當 naproxen 的劑量大於每天 500 mg 時, 由於在高劑量時, 血漿蛋白質的結合呈飽和狀態, 使得清除率增加, 因此血漿濃度增加的比例較小 (naproxen 每天 和 1500 mg 造成的平均谷底 C ss 分別是 和 56.4 mg/l) Naproxen 陰離子在授乳期婦女乳汁中的濃度約等於 naproxen 最高血漿濃度的 1%[ 見特殊族群使用 (8.3)] Esomeprazole Esomeprazole 在健康的志願者的穩定狀態分佈體積達大約是 16 L Esomeprazole 有 97% 與血漿蛋白質結合 代謝 Naproxen Naproxen 在肝臟由細胞色素 P450 系統 (CYP) 的 CYP2C9 和 CYP1A2 廣泛代謝為 6-0-desmethyl naproxen 原型藥或代謝產物都不會誘導代謝酵素 Naproxen 和 6-0-desmethyl naproxen 進一步代謝為各自的 acylglucuronide 共軛代謝產物 血漿濃度 - 時間曲線下面積隨著 VIMOVO 每天二次重複投與而增加, 與 naproxen 的半衰期一致 Esomeprazole Esomeprazole 在肝臟由細胞色素 P450 系統廣泛代謝 Esomeprazole 大部分依賴多形性 CYP2C19 代謝, 其負責形成 esomeprazole 之羥基代謝產物及去甲基代謝產物 其他部分則依賴另一特定異型酵素 CYP3A4, 負責形成 esomeprazole 之磺酸鹽代謝產物, 此為其在血漿的主要代謝產物 Esomeprazole 之主要代謝產物對胃酸分泌並無影響 Esomeprazole 之血漿濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) 隨著重複投與 VIMOVO 而增加 ; 此種增加係劑量依賴性, 且導致在重複給藥後, 其 AUC 增加之相對比例高於劑量增加, 呈現非線性之關係 重複投與 VIMOVO 後,esomeprazole 的吸收隨著重複投與 VIMOVO 而增加可能也歸因於時間依賴性與劑量依賴性 排泄 Naproxen 每天投與兩次 VIMOVO 之後,naproxen 的平均排除半衰期在投與晚上的劑量後約為 15 小時, 重複給藥並沒有改變 Naproxen 的清除率是 0.13 ml/min/kg 約有 95% naproxen 由尿中排出, 主要是以 naproxen (<1%) 6-0-desmethyl naproxen (<1%) 或其共軛結合物 (66% 至 92%) 的形式排除 少量 ( 投與劑量的 3% 或更少 ) 由糞便排除 腎臟衰竭的病人, 代謝產物可能會蓄積在體內 [ 見警語及注意事項 (5.6,5.7)] Esomeprazole 每天投與兩次 VIMOVO 之後,esomeprazole 的平均排除半衰期在早上和晚上給藥後均為約 1 小時, 穩定狀態的半衰期略久一點 ( 小時 ) 幾乎有 80% 的 esomeprazole 口服劑量以代謝產物的形式由尿中排除, 其餘則由糞便中排除 只有低於 1% 之原型藥出現於尿液中 特殊族群老年病人關於 65 歲以上病人的 VIMOVO 藥動學, 並無特定數據 研究指明, 雖然 naproxen 在老年人血漿中的總濃度不變, 血漿中未結合 naproxen 的比例增加, 但未結合 naproxen 不到 naproxen 總濃度的 1% 報告指出, 老年受試者未結合 naproxen 的谷底濃度是 naproxen 總濃度的 0.12% 至 0.19%, 而比較年輕的受試者則為 0.05% 至 0.075% 這種發現的臨床重要性並不清楚, 然而游離 naproxen 濃度增加可能與一些老年病人在某一劑量下不良反應發生率增加有關 [ 見不良反應 (6), 及特殊族群之使用 (8.5)] 與年輕的受試者相比, 老年人的 esomeprazole 穩定狀態 AUC 和 C max 值略高 ( 分別增加 25% 和 18%) 不需要基於年齡調整 esomeprazole 的劑量 種族尚未研究種族對 naproxen 藥動學造成的差異 白種人約有 3%, 亞洲人約有 15-20% 缺乏正常功能之 CYP2C19 酵素, 稱其為緩慢代謝者 此類病人代謝 esomeprazole 時, 主要以 CYP3A4 來催化 在緩慢代謝者以 esomeprazole 40 mg 每天一次, 連續給藥後, 其血漿濃度 - 時間曲線下面積之平均值, 大概比具正常功能之 CYP2C19 者 ( 廣泛代謝者 ) 高出 100% 肝功能不全未曾在肝功能不全的受試者中測定 VIMOVO 或 naproxen 的藥動學 由於會使與非類固醇抗發炎藥 (NSAID) 有關之出血及 / 或與 naproxen 有關之腎衰竭風險增加, 因此嚴重肝功能不全的患者不應使用 VIMOVO 慢性酒精性肝病, 可能還有其他形式的肝硬化, 會降低 naproxen 的總血漿濃度, 但未結合 naproxen 的血漿濃度增加 這個發現對 VIMOVO 的成分 naproxen 用量的含義還不清楚, 但使用最低有效劑量是明智的 嚴重肝功能不全病人 (Child Pugh 分級 C 級 ), 其 esomeprazole 的 AUC 是肝功能正常病人的 2-3 倍, 因此建議此類病人的 esomeprazole 每日最高劑量不可超過 20 mg 然而,Child Pugh 分級 A 級和 B 級的病人, 沒有必要因為 VIMOVO 的成分 esomeprazole 調整劑量 沒有 esomeprazole 含量低於 20 mg 的 VIMOVO 劑型可供每天服用兩次 腎功能不全 12

13 未曾在腎功能不全的受試者中測定 VIMOVO 或 naproxen 的藥動學 鑑於 naproxen 它的代謝產物和結合物主要由腎臟排除, 當病人的腎功能不全時,naproxen 的代謝產物可能會累積在體內 有重度腎功能不全的病人, naproxen 的排除減少 含有 naproxen 的產品 ( 包括 VIMOVO 在內 ), 不建議用於有中度至重度, 及重度腎功能不全的病人 ( 肌酸酐清除率 <30 ml/min)[ 見用法用量 (2), 警語及注意事項 (5.6,5.7), 及特殊族群之使用 (8.7)] Esomeprazole 未曾在腎功能不全病人進行研究 因為腎臟負責 esomeprazole 代謝產物之排泄, 但不負責 esomeprazole 之排除, 所以一般認為在腎功能不全之病人, 其 esomeprazole 之代謝不會有顯著變化 性別當 esomeprazole 血漿濃度達穩定狀態時, 女性的 esomeprazole AUC 和 C max 略高於男性 (13%) 不需要基於性別調整 esomeprazole 成分的劑量 12 非臨床毒理學 12.1 致癌性 致突變性 損害生育力 Naproxen 在大鼠進行 2 年的研究中, 用 8 16 和 24 mg/kg/ 天 ( 和 150 mg/m 2 ) 的劑量評估 naproxen 致癌的可能性 在最高使用劑量是人類最高建議劑量的 0.28 倍下, 未發現致癌性的證據 Esomeprazole Esomeprazole 致癌的可能性是以 omeprazole 研究評估的 在兩個對大鼠進行的 24 個月口服致癌性研究中, 每天給予 omeprazole 和 mg/kg/ 天的劑量 ( 以體表面積計算, 約為人體劑量 20 mg/ 天的 0.7 到 57 倍 ), 會以與劑量相關的方式, 使雄性和雌性大鼠產生胃的 ECL 細胞類癌 ; 這種效應的發生率在雌性大鼠明顯增加, 其血中有較高濃度的 omeprazole 胃類癌很少發生在未經治療的大鼠 此外,ECL 細胞增生在雄性和雌性大鼠的各個治療組都存在 在其中一個研究中, 雌性大鼠用 omeprazole 13.8 mg/kg/ 天 ( 以體表面積計算, 約為人類劑量的 5.6 倍劑量 ) 治療一年, 接著另一年不用藥 這些大鼠並未發生類癌 一年結束時觀察到與治療有關的 ECL 細胞增生發生率增加 (94% 比對照組的 10%) 到第二年, 治療組和對照組的區別明顯減少 (46% 比 26%), 但治療組 ECL 細胞增生仍然比較多 有一隻大鼠發現胃腺癌 (2%) 在治療 2 年的雄性或雌性大鼠並未見到類似的腫瘤 以這種品種的大鼠來說, 從未發生類似的腫瘤 ; 但是這只涉及一個腫瘤的發現難以解釋 一個 omeprazole 給藥為期 78 週的小鼠致癌性研究顯示腫瘤的發生未增多, 但該研究沒有定論 Esomeprazole 在 Ames 突變試驗 活體大鼠骨髓細胞染色體異常試驗和活體小鼠微核試驗均為陰性 ; 然而,esomeprazole 在體外人類淋巴細胞染色體異常試驗卻是陽性 Omeprazole 在體外人類淋巴細胞染色體異常試驗 活體小鼠骨髓細胞染色體異常試驗和活體小鼠微核試驗均為陽性 Esomeprazole 對生育力和生殖性能的潛在影響是用 omeprazole 研究評估的 在大鼠高達 138 mg/kg/ 天的 omeprazole 口服劑量 ( 以體表面積計算, 約為人體劑量的 56 倍 ), 不會影響親代動物的生殖性能 12.2 動物毒理學及 / 或藥理學 Naproxen 對大鼠投與 naproxen 20 mg/kg/ 天 (125 mg/m 2 / 天,0.23 倍人體最高建議劑量 ), 對兔子以 20 mg/kg / 天 (220 mg/m 2 / 天,0.27 倍人體最高建議劑量 ), 並對小鼠以 170 mg/kg/ 天 (510 mg/m 2 / 天,0.28 倍人體最高建議劑量 ) 進行生殖研究, 沒有證據顯示此藥會造成生育力受損或胎兒損傷 然而, 動物生殖研究未必預測人體的反應 Esomeprazole 對大鼠投與高達 esomeprazole 280 mg/kg/ 天 ( 以體表面積計算, 約 57 倍人體劑量 ), 並對兔子投與高達 86 mg/kg/ 天 ( 以體表面積計算, 約 35 倍人體劑量 ) 的口服劑量, 進行生殖研究, 沒有證據顯示 esomeprazole 會導致生育力受損或胎兒損傷 對大鼠投與高達 138 mg/kg/ 天 ( 以體表面積計算, 約 56 倍人體劑量 ), 並對兔子投與高達 69 mg/kg / 天 ( 以體表面積計算, 約 56 倍人體劑量 ) 的口服劑量, 進行 omeprazole 生殖研究, 並沒有揭露任何可能致畸胎的證據 對兔子投與 omeprazole 6.9 至 69.1 mg/kg/ 天的劑量 ( 以體表面積計算, 約 5.5 至 56 倍人體劑量 ), 產生劑量相關性的胚胎死亡 胎兒吸收及流產增加 在大鼠, 親代給予 omeprazole 13.8 至 mg/kg/ 天治療 ( 以體表面積計算, 約 5.6 至 56 倍人體劑量 ), 可在其後代觀察到與劑量相關的胚胎 / 胎兒毒性和出生後發育毒性 13 臨床研究兩項隨機 多中心 雙盲試驗 ( 研究 1 和研究 2) 在 428 名服用 VIMOVO 和 426 名服用腸溶 naproxen 的病人中, 比較胃潰瘍的發生率 受試者至少年滿 18 歲, 病情預計需要每天使用 NSAID 治療至少 6 個月, 如果病人年紀小於 50 歲, 過去 5 年內要有發生胃潰瘍或十二指腸潰瘍的病史 病人大多是女性 (67%), 白種人 (86%) 病人的年齡大多是 歲 (83%) 約有四分之一服用低劑量 aspirin 研究 1 和研究 2 顯示, 與腸溶 naproxen 500 mg 每天兩次相比, 給予 VIMOVO 500 mg/20 mg 每天兩次在統計上顯著降低胃潰瘍的 6 個月累積發生率 ( 見表 4) 研究 1 和研究 2 大約有四分之一的病人同時服用低劑量 aspirin ( 每天 325 mg) 使用 aspirin 病人的次群分析結果與研究整體結果一致 在一個月 三個月 和六個月觀察的結果列於表 4 表 4: 在 個月觀察的胃潰瘍累積發生率 研究 1 研究 2 VIMOVO naproxen 腸溶錠 VIMOVO naproxen 腸溶錠 13

14 N=218 數目 (%) N=216 數目 (%) N=210 數目 (%) N=210 數目 (%) 0-1 個月 3 (1.4) 28 (13.0) 4 (1.9) 21 (10.0) 0-3 個月 0-6 個月 4 (1.8) 42 (19.4) 10 (4.8) 37 (17.6) 9 (4.1) 50 (23.1) 15 (7.1) 51 (24.3) 就這兩項研究而言, 二種治療於六個月時胃潰瘍累積發生率之比較均達顯著,p<0.001 在這些試驗, 接受 VIMOVO 治療的病人平均治療 152 天, 而單獨使用腸溶 naproxen 的病人平均治療 124 天 在這兩項試驗, 服用腸溶 naproxen 的病人因為上消化道 ( 包括十二指腸潰瘍 ) 不良事件終止研究的比例 (12%) 比服用 VIMOVO 的病人 (4%) 高 [ 見不良反應 (6)] VIMOVO 治療骨關節炎之症狀和徵象的療效在二項以膝蓋有骨關節炎 (OA) 的病人為對象的 12 週隨機 雙盲 安慰劑對照試驗得到證實 這兩項試驗允許病人繼續服用低劑量 aspirin 以預防心血管疾病 (cardioprophylaxis) VIMOVO 的用量是 500 mg/20 mg, 每天兩次 在各試驗中, 以 WOMAC 疼痛量表 WOMAC 生理功能子量表及病人的整體評估分數從基準值的變化來衡量, 服用 VIMOVO 的病人的結果明顯比服用安慰劑的病人更好 根據研究, 使用腸溶 naproxen 治療類風濕關節炎的病人, 病情的改善可由關節腫脹減少, 晨僵現象持續時間縮短, 由研究醫師和病人評判疾病活動性減少, 以及由行走時間縮短證明的活動能力增加得到證明 在骨關節炎病人,naproxen 的治療作用由關節疼痛或壓痛減少, 膝關節活動範圍增加, 由行走時間縮短證明活動能力增加, 以及因疾病受損的日常生活行動能力有改善得到了證明 在僵直性脊柱炎病人,naproxen 被證實可以減少夜間疼痛 晨僵現象和休息時的疼痛 14 包裝 / 儲存與處理 VIMOVO 500mg/20mg 錠為橢圓形黃色緩釋錠, 印有印有 500/20 的黑色字樣 儲存與處理架儲期 24 個月 ( 儲存於 30ºC), 存放於原包裝之內 VIMOVO 為阿斯特捷利康公司集團所有之商標 製造廠 :Patheon Pharmaceuticals Inc. 廠址 :2110 East Galbraith Road, Cincinnati, OH 45237, USA 分裝廠 :AstraZeneca AB 廠址 :SE Södertälje, Sweden 藥商 : 臺灣阿斯特捷利康股份有限公司地址 : 台北市敦化南路 2 段 207 號 21 樓電話 :(02) 修訂日期 :2013 年 05 月 14