ÐÂÉú¶ù¸ÎÑ××ÛºÏÕ÷

Size: px

Start display at page:

Download "ÐÂÉú¶ù¸ÎÑ××ÛºÏÕ÷"

詹梅
7 years ago
Views:

1 疾病名新生儿肝炎综合征英文名 neonatal hepatitis 别名 hepatitis syndrome of newborn; 三 B 征 ; 新生儿肝炎 ; 新生儿肝炎综合症 ; 婴儿肝炎综合征 ICD 号 P78.8 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展母婴传播是乙肝病毒 (HBV) 的主要传播途径, 包括产前 ( 宫内 ) 产时产后感染三个途径, 近十多年来 HBV 宫内感染在母婴传播中已被提到了首要重视的地位 2. 发病机制研究进展诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 1 新生儿外周血检测标准及评价 : A. 新生儿出生后 24h 内外周血 HBsAg 阳性 : 此方法是目前较多采用的诊断, 它既避免了母血的污染, 又无需随访, 但对诊断宫内感染似乎并不是很科学因为分娩过程中随着胎盘屏障的破坏,HBV 可随母血渗入胎儿血中造成产时感染产时感染的新生儿经出生后 HBIG 联合 HBVac 免疫, 可将病毒迅速清除, 而宫内感染者病毒已经进入其肝组织复制则很难在短时间内清除, 且宫内感染可诱导免疫耐受, 导致宫内感染者对乙肝疫苗接种无反应而致免疫阻断失败新生儿出生 24h 内 HBsAg 阳性者 1 月龄就有大部分 (60.7%) 阴转, 证实出生 24h 内 HBsAg 阳性者大部分为产时感染, 显然以其作为宫内感染的诊断标准, 假阳性率相当高 B. 新生儿出生后 24h 内外周血 HBsAg 阳性, 并持续至 1 月龄阳性 : 此种诊断避免了方法 A. 的不足, 很大程度降低了宫内感染的假阳性率, 但是尚存在假阴性的可能由于胎儿免疫系统尚未成熟, 肝细胞未充分发育,HBsAg 低水平表达, 且来自母血的抗 -HBcIgG 可抑制胎儿 HBsAg 表达和产生有效的免疫反应, 导致部分新生儿形成潜隐性状态, 仅表现为肝组织 HBV-DNA 阳性, 而血清学感染标志均为阴性随着新生儿肝细胞发育成熟, 来自母血的抗 -HBcIgG 滴度下降, 潜隐的 HBV 开始复制和表达, 处于潜隐性状态的新生儿可在产

2 后 1~3 个月内 HBsAg 阳转而接触感染者产生 anti-hbs 时,HBsAg 很快被机体清除, 复查时可阴转 C. 新生儿出生后 24h 内外周血 HBsAg 阳性, 并持续至 6 月龄 : 此诊断较 B. 更精确, 特异性高, 但因其未将 1 月龄检测出 HB-sAg 阳性并持续至 6 月龄的这部分, 即宫内感染的延迟表现者, 归入宫内感染, 也同样存在假阴性的可能, 因此方法也值得商榷研究认为以出生 24h 内或 1 月龄检测出 HBsAg 并持续至 6 月龄者, 作为宫内感染的诊断标准可能较科学, 有待于今后进一步研究, 需要进行大量的随访工作 1 月龄较出生 24h 内的 HBsAg 阳性率更符合 6 月龄的阳性率, 且阴性预测值很高, 所以可将 1 月龄检测 HBsAg 作为宫内感染的筛查指标, 对筛查出感染者再于 6 月龄复查进行确诊 2 脐血 HBsAg 阳性 : 以作为宫内感染的指标可能过高估计宫内感染, 因脐血易受到母血的污染, 目前已很少有人采用 (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展目前国内外尚无统一的能确切反应宫内感染的检测方法检测时间及临床诊断标准, 各家对宫内感染率报道不一目前对于 HBV 宫内感染的诊断指标如下 : 一般把新生儿血 HBsAg 阳性者作为 HBV 宫内感染, 随着 PCR 技术的发展, 近年来有些学者认为 HBV-DNA 可能较 HBsAg 更能反映 HBV 宫内感染以其来诊断宫内感染特异性较高,1 月龄 HBV-DNA 阳性者可以确诊是宫内感染, 但用 HBV-DNA 来诊断宫内感染可能并不全面还有些学者认为新生儿血单 HBeAg 阳性也属于 HBV 感染, 因此提出新生儿血 HBsAg 或 HBeAg 或 HBV-DNA 阳性为 HBV 宫内感染的诊断有研究报道 HBeAg 存在两种形式, 一种是结合有 IgG 的大 HBeAg,IgG- HBeAg 可以通过结合存在于胎盘的 IgG 受体而通过胎盘感染胎儿 ; 另一种是游离的小 HBeAg, 由于游离 HBeAg 分子量小, 容易通过胎盘 HBeAg 阳性孕妇的新生儿 24h 内 HBeAg 阳性率相当高 (35.7%) 但其中单项 HBeAg 阳性者于 1 月龄时可阴转 HBeAg 容易通过胎盘而使新生儿出生后出现 HBeAg 血症, 而并非全是宫内感染, 将 HBeAg 阳性也作为宫内感染的一部分将会导致部分假阳性因此, 将 HBsAg 作为诊断指标可能更有临床意义治疗与预防方法研究的进展

3 1. 治疗方法研究的进展第八次 (2006) 全国小儿肝病学术会议带来了对小儿肝病各个方面的最新研究进展 (1) 慢性 HBV 感染的抗病毒治疗 : 病毒性肝炎在我国广泛流行, 人群感染率高, 严重危害人们的身体健康, 而且无特效治愈方法在已知的数种病毒性肝炎中乙型肝炎 ( 乙肝 ) 危害最为严重国际上批准用于儿童慢性 HBV 感染抗病毒治疗的药物有 IFN-α 类和拉米夫定 Meta 分析发现, 儿童应用常规 IFN-α 治疗使 HBeAg 阴转率从 11% 提高到 23% 拉米夫定治疗的效果也和成人相似, 与疗效有关的最主要因素是开始治疗时 ALT 水平,ALT 升高明显者效果好, 但和成人治疗一样存在长期用药后 HBV 变异问题,YMDD 变异 2 年发生率 49%,3 年发生率 64% 国内拉米夫定被批准用于 12 岁以上儿童批准用于成人慢性乙肝的治疗还有聚乙二醇干扰素阿德福韦和恩替卡韦儿童慢性丙型肝炎 (CHC) 方面, 张鸿飞教授提出除丙型肝炎防治指南所列治疗指征外, 约 10%~ 15%ALT 正常的活动期 CHC 少数血清 HCV-RNA 表达量低于现检测方法临界值呈阴性的 CHC 代偿期活动性肝硬化也应积极抗病毒治疗标准 IFN-α 参考剂量 3 MU/m, 每周 3 次或隔日 1 次对难治型 CHC 试用聚乙二醇干扰素治疗, 参考剂量为 PEGASYS 104µg/m,PEGINTRON 1.0~1.5µg/kg, 联合利巴韦林 15~20 mg/(kg d) 取得比较满意的效果须注意的是疗程和剂量要高度个体化, 病毒的基因型载量肝病的程度以及治疗过程中的反应是决定个体化的重要因素 (2) 代谢性肝病 : 新生儿或婴儿胆汁淤积病因复杂, 香港儿科胃肠肝病和营养学会主席梁英杰教授特别强调早期及时区分肝外 ( 主要是胆道闭锁 ) 和肝内的淤胆, 对外科淤胆及时进行手术干预上海代表报告我国慢性肝内淤胆患儿中有进行性肝内胆汁淤积症存在, 并在部分病例发现胆盐外运泵 (BSEP) 基因突变通过暂时性婴儿肝炎生化指标的动态观察并结合胆酸代谢和转运的分子医学进展, 提出了获得性或不完全性的胆酸代谢和转运障碍在婴儿淤胆性肝病可能发挥重要作用 (3) 儿童肝移植治疗 : 儿童终末期肝病的肝移植治疗, 尤其是亲体肝移植治疗近年在国内逐渐被接受上海代表报告了开展十余例儿童肝移植的成功经验随着国内儿童肝移植数量增多, 肝移植的技术也日臻成熟, 患儿的预后得到了明显改善, 但必须认识到肝移植是一个非常复杂的系统工程, 需要多学科

4 的参与多数患儿需要终身使用免疫抑制剂, 因此儿童肝病应首选药物治疗, 只有在药物治疗无效, 并且全面衡量移植的益处和可能带来的问题, 在其益处超过害处时才考虑用肝移植 2. 预防方法研究的进展乙肝高发区的感染多发生在婴幼儿期 30% 感染乙肝病毒的孕妇, 在围产期可将病毒传给婴儿因此, 乙型肝炎预防的重点是婴幼儿, 阻断母婴传播提高婴幼儿对乙肝病毒的抵抗力是降低乙肝感染率的关键乙肝疫苗接种是预防乙肝病毒 (HBV) 感染相关疾病的重要手段新生儿乙肝疫苗接种不仅降低了急性 / 爆发性肝炎和慢性肝炎的发病率, 还使肝细胞癌的发生率明显下降 (1) 乙肝母婴阻断研究 : 1 孕妇主动与被动联合免疫对乙肝母婴传播的阻断作用 : 岳亚飞等自孕妇 HBsAg(+) 孕 20 周起肌内注射乙肝免疫球蛋白 (HBIG) 和乙肝疫苗 (HBVac) 于孕 20~32 周每 4 周次,32~36 周每 2 周 1 次,36 周直至分娩每周 1 次, 每次臀大肌注射 HBIG 100U, 同时三角肌注射重组乙肝疫苗 20µg 母儿血清 HBsAg HBeAg 和抗 -HBs 用固相放免法检测 HBV-DNA 用套式 PCR 检测设置对照组, 证明孕妇于孕期通过 HBIG 和 HBVac 免疫, 对预防 HBV 宫内感染有一定效果, 其机理可能为胎儿获得被动免疫 2 新生儿主动与被动免疫联合对母婴传播的阻断作用 : 对孕妇进行乙型肝炎主动和被动免疫不能完全阻断该病的母婴传播, 因而必须对新生儿实施免疫为了确定单用主动免疫还是主动被动免疫联合应用, 王建设等对 624 例 HBsAg 携带者母亲的婴儿进行了分组研究一组按月龄单用乙肝疫苗 20µg, 另一组出生时注射 HBIG 100U, 然后于月龄接种乙肝疫苗 20µg 随访免疫接种者静脉采血查访 HBsAg, 平均随访时间 (6.34±1.71) 年同单用疫苗比较,HBIG 联合免疫使 1 岁时慢性 HBV 感染率由 17.6% 降为 5.0%; 总慢性 HBV 感染率双阳性组 ( 母亲为 HBsA 和 HBeAg 均阳性 ) 由 24.5% 降至 10.6%(P< 0.005), 单阳性组 ( 母亲为 HBsAg 阳性而 HBeAg 阴性 ) 由 10.7% 降至 3.8%(P< 0.025) 双阳性组在出生时 HBsAg 阴性而 1-6 个月时出现 HBsAg 阳性婴儿, 阳性率由 40.9% 降至 0(P<0.05), 出生时 HBsAg 阳性婴儿 1 月龄 HBsAg 阴转率由 26.4% 提高至 58.8%(P<0.05) 说明 HBIG 联合乙肝疫苗明显提高母婴传播阻断

5 效果, 减少慢性 HBV 感染率其机理之一是减少初现 HBsAg 阳性婴儿的慢性化 3 新生儿主动免疫对乙肝母婴传播的阻断作用 : 通过对 13 年前经随机双盲有安慰剂对照严格设计的 82 名滴度 1 64 SGPT 正常的 HBsAg 阳性携带母亲的婴儿进行的抗 -HBs 和 HBsAg 携带情况的追踪观察显示, 疫苗组抗 -HBs 阳性率高峰期在第一年 (67.80%) 13 年后疫苗组抗 -HBs 阳性率 (59.32%) 仍高于对照组 (23.53%),GMT 分别为和 1.25 而疫苗组 HBsAg 阳性率一直低于对照组,13 年后疫苗组的 HBsAg 阳性率为 18.64%, 对照组为 47.06%, 两者相比差异均有统计学意义证明血源乙肝疫苗有阻断母婴传播的远期效果国产酵母重组乙肝疫苗临床应用的研究, 表明国产酵母重组乙肝疫苗具有安全较好的免疫效果和阻断乙肝母婴传播的作用 (2) 新生儿乙肝疫苗免疫效果的影响因素 : 1 孕妇感染乙肝病毒对新生儿乙肝疫苗接种效果的影响 :HBV 宫内感染危险因素研究对于控制我国乙肝流行具有重要意义, 乙肝预防上存在的主要问题是母婴传播免疫失败, 宫内感染是其主要原因对乙肝病毒携带者母亲的新生儿接种乙肝疫苗随访 24 个月,18%(32/178) 出现免疫失败并且随着母亲血清 HBsAg HBeAg 滴度的升高, 其新生儿发生免疫失败的危险性升高当孕妇血清 HBsAg 滴度 HBeAg 滴度时, 分别有 26.3% 31.4% 的新生儿发生乙肝疫苗免疫失败, 与当孕妇血清 HBVDNA 浓度 125 pg/ml, 新生儿发生免疫失败的危险性相当高 2 注射部位 : 血源乙肝疫苗经上臂三角肌注射的免疫效果优于经臀大肌注射 3 免疫注射开始时间 : 新生儿开始接种乙肝疫苗的时间越早, 预防效果越好新生儿在出生后的 24h 内接种乙肝疫苗, 能有效控制 HBV 的母婴传播 ; 少年人群接种疫苗 5 年后应加强接种 ; 高质量的重组酵母乙肝疫苗其阻断 HBV 母婴传播的效果优于乙肝血源疫苗 4 乙肝疫苗接种方案 : 目前对新生儿乙肝疫苗接种的推荐方案为 0-1- 月龄全程免疫程序,10µg/ 次 ( 成人 20µg), 第三针儿童减量接种, 可达疫苗近远期的接种效果

6 (3) 乙肝预防注意事项 : 新生儿接种乙肝疫苗的目的不仅是为了阻断母婴传播, 而且还要使其获得持久免疫力 1 继续建立完善的基层医疗服务体系, 落实好将乙肝疫苗纳入计划免疫的要求各医疗服务机构必须为永久居民和流动人口提供系统的免疫接种服务 ; 2 加强宣传使每个育龄妇女孕妇及婴幼儿家长了解疫苗接种的意义, 保证全体新生儿达到全程接种 ; 3 新生儿乙肝疫苗接种应选择月龄方案, 首针注射越早越好, 剂量为 10µg 对于乙肝病毒感染母亲的新生儿必须在出生后 24 h 内进行接种, 剂量加倍新生儿免疫部位为上臂三角肌与乙肝病毒阳性者接触密切的儿童, 入学前建议加强免疫一次 ; 4 乙肝病毒阳性的孕妇, 孕期应进行主动和被动免疫, 新生儿出生后应实行母婴隔离, 人工喂养 5 继续研究乙肝防治新方法, 并对新生儿单用主动免疫与主动被动联合免疫阻断母婴传播的效果作进一步比较, 以便在全国推广 (4) 孕晚期及临产前使用乙肝免疫球蛋白 (HBIG):IL12B 基因 3 UTR+ 1188(A/C) 单核苷酸多态性影响宫内感染易感性,CC 基因型及 C 等位基因携带儿童易发生宫内感染孕晚期及临产前使用 HBIG 可降低宫内感染率,HBIG 通过胎盘从母亲到胎儿可能是其机理之一, 产前应用 HBIG 未增加 HBV 的变异第八次全国小儿肝病学术会议 (2006) 代表一致认为有必要进行多中心研究, 从有效性成本效益对母亲长期病程影响等方面就应用 HBIG 阻断宫内感染进行全面的考查 (5) 常规进行 TORCH 筛查 : 肝脏是 CMV 感染损伤的重要靶器官之一临床确诊为 CMV 肝炎后, 尽早应用抗病毒药物如更昔洛韦干扰素和免疫支持等治疗, 可改善预后, 减少携带病毒者, 降低人群 CMV 发病率对小于胎龄儿高胆红素血症肝功损害等患儿, 要常规进行 TORCH 筛查, 排除 TORCH 感染研究表明, 通过妊娠前母亲接种 TORCH 减毒活疫苗是预防 TORCH 母婴传播的有效方法, 并对孕妇常规进行 TORCH 筛查, 孕早期发现 TORCH 感染应及时终止妊娠, 或早期干预治疗, 是降低先天性 TORCH 感染综合征发生的有效手段目前存在问题和研究热点

7 我国的儿童肝病诊断管理和世界先进水平还有不小差距, 今后要加强对小儿肝病的跨地区跨学科协作研究, 提高我国小儿肝病的诊断和管理水平 1. 宫内感染 HBV 的诊断标准问题宫内感染是 HBV 的重要传播途径之一, 在我国每年就有 150 万 ~200 万孕产妇为乙肝病毒携带者, 且不能通过主被动联合免疫进行预防, 严重影响出生人口素质目前国内外尚无统一的能确切反应宫内感染的检测方法检测时间及临床诊断标准, 导致各家对宫内感染率的报道不一, 多在 5%~44.4% 之间为了临床上的诊断能较真实地反映 HBV 的宫内感染率, 并能较客观地分析宫内感染的免疫阻断效果将其诊断标准化统一化相当必要 (1) 不同的方法得出不同的检测结果 : 若分别采用新生儿 24 内血 HBsAg HBV-DNA 阳性率, 则宫内感染率分别为 12.7% 2.3% (2) 不同检测时间得出不同的检测结果 : 如新生儿出生 24h 内 HBsAg 阳性率为 12.7%, 出生至 1 月龄持续阳性率为 5.0%, 出生至 6 月龄持续阳性率为 4.3% 由此可见, 以不同的诊断标准来判断宫内感染率, 其结果差别很大 2. 不能明确区分产时感染和产后感染理论上讲以检测新生儿肝组织 HBV- DNA 最为理想, 但实际操作不可行, 因此宫内感染的临床诊断主要采取检测脐血或新生儿外周血 HBV-M, 这就涉及到不能明确区分产时感染和产后感染, 且 HBV-M 中何项指标最能说明 HBV 宫内感染仍存在争议, 因此给临床诊断带来了很大困难, 也是至今宫内感染诊断标准无法统一的主要原因 3. 产前注射 HBIG 的研究近年来对乙肝病毒携带孕妇应用 HBIG 进行产前阻断已成为阻断 HBV 宫内感染的研究热点, 但 HBV 宫内感染的临床诊断标准不统一, 无法真实反应宫内感染率, 也不能客观地分析产前注射 HBIG 对宫内感染的阻断效果, 致使各个研究结果不一致且无法横向比较, 这可能也是近年来在研究孕晚期应用 HBIG 进行产前阻断的效果中存在争议的主要原因之一 4. 对药物性肝病的重视不够近来, 重视药物性肝病的呼声高涨, 但国内儿科医师对其认识仍较缺乏上海朱启镕教授结合自己的经验以及国内 ADR 监测数据全面复习了国内外文献国外多处肝病中心报告, 在拟诊肝炎中药物性肝病占 10%~40%, 在急性肝衰中由药物引起占 15%~40% 国内儿童肝病中, 传统的病毒性肝炎仅占 10% 左右, 提示药物性肝病不容忽视实际上, 儿童由于

8 肝脏在发育过程中, 对外来物质代谢能力较弱, 更易发生药物性肝损害药物性肝炎不仅见于一些传统的有毒性的西药, 中药肝损的报道越来越多中草药占药物性肝炎的 20%~30%, 甚到引起死亡药物性肝炎的诊断现多采用评分法, 在确定为药物不良反应的基础上, 符合在用药 1~4 周内出现肝损伤, 有肝内胆汁淤积或 / 和肝细胞损害临床或病理表现, 药物敏感性试验或激发试验阳性可明确诊断药物性肝炎的预防重在合理用药和及时监测, 出现不明原因的肝损或淤胆时立即停用相应药物及加强营养药物管理 5. 新生儿胃液 HBsAg 阳性消化道途径也是 HBV 传播的重要途径,Chen 等采用前瞻性研究方法对新生儿胃液进行 HBsAg 检测, 发现新生儿感染病例均是来自于胃液 HBsAg 阳性的新生儿, 体现了胃液表面抗原与宫内感染相关性. 胃液 HBeAg 阳性新生儿全部来自于 HBeAg 阳性母亲, 提示胃液 HBeAg 与其新生儿外周血存在的形式一样, 可能是母亲外周血 HBeAg 转运而来的. 消化道传播 HBV 的感染剂量要比血液传播途径高 50 倍以上才能实现. 其与宫内感染的微弱联系可能是与此有关, 有待于进一步研究证实, 胃液 HBeAg 阳性新生儿疫苗接种效果和预后的临床意义也有待于长期随访观察 6.HBV 宫内感染的危险因素 HBV 宫内感染的危险因素一直是流行病学的研究重点, 母亲 HBeAg 阳性与宫内感染的关系已获得广泛共识, 先兆早产先兆流产等因素与宫内感染的关系尚待明确, 一些新的危险因素有待于认识. 7. 提高乙肝疫苗及时接种率免费乙肝疫苗纳入儿童计划免疫后, 原有的乙肝疫苗接种运行机制发生了根本性的改变原来的自费接种变成依法免费接种, 各级卫生主管部门医疗机构疾病预防控制机构的责任都应予以明确如何规范管理有效监督, 及在新的模式下保证基层计划免疫工作的积极性, 解决运行中实际存在问题, 提高乙肝疫苗及时接种率, 切实阻断乙肝传播, 是目前需要积极探索的重要课题 8. 脐血 HBsAg 阳性以脐血 HBsAg 阳性作为宫内感染的指标可能过高估计宫内感染, 因脐血易受到母血的污染, 目前已很少有人采用 9. 病毒性肝炎在我国广泛流行, 人群感染率高, 严重危害人们的身体健康, 而且目前尚无特效治愈方法, 并且治疗中存在长期用药后 HBV 变异问题, 是今后研究中应探讨和解决的问题

9 近期期刊发表的部分论文 HBsAg 阳性母亲的出生儿童接种乙肝疫苗后的效果评价中华医学会感染病学分会第八次全国小儿肝病学术会议纪要乙肝病毒宫内感染临床诊断标准的探讨婴儿肝炎与病毒感染种类的相关性新生儿外周血单个核细胞感染乙型肝炎病毒的机制及意义新生儿宫内感染乙型肝炎病毒后 T 淋巴细胞亚群的变化新生儿胃液 HBsAg HBeAg 与 HBV 宫内感染的关系新生儿输血传播病毒感染及基因序列特征母婴联合免疫阻断乙肝病毒垂直传播 131 例

Ó Ñ Ñ Ñ

中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志