乙肝疫苗接种是预防乙肝传播的最有效措施在高流行区, 它也是最具成本效益比的医学干预措施, 有更高的成本效益比但在低流行区, 该成本效益比并不那么显著 [21-24] 接种 3 剂重组的乙肝疫苗, 约 95% 的受种人群会产生血清保护性免疫应答 ( 抗 HBs 10 miu/ml)[25,26]

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潭昝
7 years ago
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1 儿童慢性乙型肝炎的诊治 :ESPGHAN 临床实践指南欧洲儿科胃肠病肝病营养学会专家组共识 Management of chronic hepatitis B in childhood: ESPGHAN clinical practice guidelines Consensus of an expert panel on behalf of the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 作者 :Etienne M. Sokal, Massimiliano Paganelli, Stefan Wirth, Piotr Socha, Pietro Vajro, Florence Lacaille, Deirdre Kelly, Giorgina Mieli-Vergani 摘要 : 引言在世界范围内大约有 3.6 亿 ( 占世界总人口的 6%) 乙型肝炎 ( 乙肝 ) 病毒 (hepatitis B virus,hbv) 慢性感染者尽管随着乙肝疫苗免疫接种计划在许多国家得到普及和实施以及对献血员的筛查,HBV 的感染率已经大幅度下降, 但每年仍有大量的儿童感染 HBV, 且常常发展为慢性感染, 需要得到相应的随访观察 [1] 虽然慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B,CHB) 在儿童或青少年时期是一个相对良性的过程, 但在成人之前仍然分别有 3%~5% 和 0.01%~0.03% 的慢性携带者发展为肝硬化和肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma,hcc)[2,3] 考虑到终生感染的情况,HCC 发生的危险性上升至 9%~24%, 肝硬化的年发生率为 2%~3%[4,5] 在世界范围内广泛的疫苗接种的目的仍然是消灭 HBV 感染及其相关的并发症儿童 CHB 的治疗受到儿科新药许可延迟的制约成人患者已经有了安全有效的抗病毒治疗, 但几乎没有药物注明可应用于儿童, 也没有告诉人们哪些患儿需要治疗, 或什么时候进行治疗, 从而优化治疗应答, 减少耐药的风险尽管国际上几个主要的专业学会发布了多部成人 CHB 诊疗指南, 但儿童乙肝的诊疗仍需进一步完善, 而且目前大部分内容都基于专家共识 [6-9] 背景流行病学和预防自从 1991 年世界卫生组织推荐全球乙肝疫苗免疫接种计划以来,HBV 感染的流行率在世界范围内已明显下降 [5,10-12] 虽然在西欧和北美出生的儿童中 HBsAg 阳性者非常罕见, 但高流行区国家的儿科医生却面临着数量逐年增多的儿童, 其中 2%~5% 仍然被 HBV 感染, 而且感染的 HBV 的基因型往往使他们出现临床并发症的风险更高 [1,13-15] 在已经实施献血员筛查和血液检测的国家, 输血后感染 HBV 的发生率估计为 1/ 血单位 [16,17] 然而 HBV 的医院内传播仍然是一个严重的问题, 应该定期检查儿童的乙肝免疫接种状态, 并严格检查所有的预防措施 [18] 在高流行区, 母婴传播占据 HBV 慢性感染的 50% 以上暴露于 HBV 后的慢性化率, 新生儿 (90%) 和婴儿及 5 岁以下儿童 (25%~30%) 高于青少年和成人 (<5%)[19,20]

2 乙肝疫苗接种是预防乙肝传播的最有效措施在高流行区, 它也是最具成本效益比的医学干预措施, 有更高的成本效益比但在低流行区, 该成本效益比并不那么显著 [21-24] 接种 3 剂重组的乙肝疫苗, 约 95% 的受种人群会产生血清保护性免疫应答 ( 抗 HBs 10 miu/ml)[25,26] 首剂单价乙肝疫苗应在出生后 24 小时内肌肉注射, 然后再接种第 2 剂和第 3 剂 ( 单价或联合疫苗 ), 期间至少间隔 4 周 (A1)[26] 出生体重 <2000 g 的早产儿在接受出生后的首剂疫苗后, 应该再接种 3 剂 (B1)[26,147] 只在高危人群( 婴儿的母亲为 HBsAg 阳性 HIV 感染者或其他免疫功能低下者 ) 推荐进行接种后的抗 HBs 保护滴度检测 (A1), 而且应当在完成全部免疫接种程序后的 1~2 个月时重复检测 [26] 再次接种 3 剂的乙肝疫苗可使多数无应答者产生保护性抗 HBs[27,28] 免疫功能低下者应每年检测一次, 在抗 HBs <10 miu/ml 时进行复种 (C1)[148] 虽然随着时间的延长抗 HBs 的滴度下降, 但在接种过乙肝疫苗的人群中观察到, 虽然抗 HBs 的水平已不能测出, 仍具有持久的保护作用目前没有明确的证据推荐对免疫功能正常者进行加强接种 [149,150] 对无应答患者进行腹腔疾病 HIV 或其他免疫缺陷方面的检查是合理的 (C2) [29,30,151] HBeAg 阳性母亲的婴儿 17% 会出现免疫接种失败和乙肝的母婴传播 [25] 与 HBeAg 阳性相关的高病毒载量似乎是导致突破感染的最主要因素 [25,31] 此外, 如果母亲感染了 HBV 基因 C 型, 除了对疫苗接种低应答外, 还可能在接种疫苗前就已经发生了 HBV 的宫内感染 [31,32] 如果母亲是慢性携带者, 那么出生时的乙肝疫苗接种不足以阻断垂直传播, 推荐同时给予新生儿肌肉注射 0.5 ml 乙型肝炎免疫球蛋白 (hepatitis B immunoglobulin,hbig) 进行快速的被动免疫 [26,33] HBeAg 阳性母亲的新生儿出生后 12~24 小时同时注射乙肝疫苗和 HBIG, 可使新生儿获得 90% 的保护率 ( 对于 HBeAg 阴性母亲, 保护率达 98%), 显著高于只接种乙肝疫苗者 [25,26,34] 因此推荐 HBeAg 阳性母亲的新生儿同时注射乙肝疫苗和 HBIG(A1) 虽然对于 HBeAg 阴性母亲的新生儿是否获益还不确定, 但暴发性肝炎的发生率下降已经证明, 不管母亲的 HBeAg 状态如何, 给所有 HBsAg 阳性母亲的新生儿注射 HBIG 是合理的 (C2)[25] 有报道称对于 HBeAg 阳性母亲的新生儿, 尽管在出生时同时进行主动和被动免疫, 仍有 17% 的新生儿发生突破感染, 且慢性化率高达 54%[25] 因为突破感染率与母亲的高病毒载量直接相关 ( 也与 HBV 的 C 基因型高 HBsAg 滴度经阴道分娩对疫苗的低应答以及与疫苗的逃逸突变有关 )[25,31,152], 所以目前建议在妊娠的后三个月应用核苷类药物 [nucleos(t)ide analogues,na] 治疗高病毒血症妊娠妇女, 以防止乙肝的垂直传播 (B1, 见下文 )[8] 对于已经接受过主动和被动免疫预防的婴儿, 哺乳对于 HBV 的母婴传播并无明显影响 [153,154] 在母亲乳头没有破损或出血的情况下, 鼓励母亲对已接受恰当免疫的婴儿进行母乳喂养 (B2) 干扰素(interferon,IFN) 不能被分泌到乳汁中, 而拉米夫定和替诺福韦可被分泌到乳汁中 ( 但目前还没有替诺福韦在人类的数据 ), 不过婴幼儿通过乳汁吸收的量与标准口服药物的剂量相比可以忽略不计 [155,156] 尽管如此, 目前还没有系统性的研究来评价通过母乳吸收的 NA 对婴幼儿的影响目前有资料提示母亲在应用拉米夫定或

3 替诺福韦抗病毒治疗时母乳喂养是安全的 [156], 但仍不推荐这种情况下的母乳喂养通过母乳吸收的 NA 对婴幼儿潜在长期影响的风险与母亲中断抗病毒治疗的风险仍需进一步权衡到目前为止, 没有恩替卡韦在妊娠妇女中的研究, 但有数据表明恩替卡韦可被分泌到大鼠的乳汁中, 且在小鼠和大鼠体内均被证实通过胎盘后具有潜在的致癌毒性替比夫定目前还没有数据自然史慢性乙型肝炎, 定义为 HBsAg 阳性 6 个月或更长, 在儿童时期是一个相对较轻的疾病 [1] 大多数儿童患者无症状, 发育正常, 体格检查无异常 [35] 绝大多数围产期感染的患儿 HBeAg 为阳性, 血清中 HBV DNA 高水平, 血清氨基转移酶正常 ( 免疫耐受期 ) 母亲体内的 HBeAg 可通过胎盘进入胎儿体内, 在子宫内诱导胎儿 HBe/HBcAg 特异性 Th 细胞免疫耐受 [ ] 这种机制可用来解释新生儿和成人感染乙肝病毒后慢性化率的不同, 以及 HBeAg 阳性母亲的婴儿有更高的慢性化率, 因为婴儿体内高水平的病毒复制可产生大量的 HBeAg, 可以维持对 HBV 的免疫耐受 [56] 免疫耐受期可持续 10~30 年, 往往以高病毒复制和几乎没有肝损伤为特征但有 1.7%~4.5% 出生时感染 HBV 的儿童和青少年在肝活检时发现已发展至肝硬化 [35,36] 随着时间推移,HBV DNA 水平出现波动,ALT 水平升高, 反映了组织学上肝实质的炎症坏死活动性肝炎期在长期的随访过程中, 可导致 60%~95% 的患者出现 HBeAg 到抗 HBe 的血清学转换 [36,37] 在 HBeAg 清除前出现 ALT 水平升高, 并在出现 HBeAg 血清学转换后仍持续升高 6~12 个月 (20% 的患者出现大幅波动 )[11,35,38,39] 大多数 HBsAg 阳性 HBeAg 阴性抗 HBe 阳性的患者 ( 即已经过 HBeAg 血清学转换的患者 ) 通常被称作非活动性携带者, 病毒无复制或低复制 (HBV DNA<2000 IU/ml), 肝组织通常无活动性炎症,ALT 水平正常长期随访 (24~29 年 ) 发现, 血清学转换时无肝硬化体征的非活动性携带者未出现肝病进展, 而 HBeAg 阳性儿童有 1%~5% 发展为肝硬化 [2,35,36] 虽然在全球开展乙肝疫苗免疫接种计划以来,HBV 高流行区的 HCC 发生率已显著下降, 但仍然有 0.01%~0.03% 的 CHB 患儿在儿童时期发生 HCC( 发生率为 32/ 人年 )[14,36,40,41] 发生 HCC 的患儿多为男性 (70%), 合并肝硬化 (80%), 已经发生了早期 HBeAg 血清学转换 ( 提示在 HBeAg 血清学转换过程中出现的肝细胞炎症坏死的程度足以导致肝硬化和 HCC)[14,36,40] 在成人患者,HCC 和肝硬化发生的长期风险与血清 HBVDNA 的水平及 HBeAg 的阳性直接相关 [42-44] 但在儿童患者还没有结论, 这是由于儿童时期 HCC 非常罕见 [36,40] HBV 基因型对患儿 HCC 发生的影响还不清楚 (80% 的 HCC 发生在基因 B 型肝硬化患儿, 但是在成人中, 基因 C 型和 F 型发生 HCC 的风险增高 )[14,45-48] 此外, 有 HCC 家族史的患者风险更高 [4] HBeAg 血清学转换降低了发生 HCC 的风险, 但仍有 0.2% 的 HBeAg 阴性的成人患者及 1.6% 的无症状 HBsAg 携带者发生了 HCC[49] 有一部分抗 HBe 阳性的患者病毒活跃复制 ALT 水平异常, 组织学表现为活动性肝炎 ( 即 HBeAg 阴性慢性乙肝 ) HBeAg 阴性 CHB 在儿童患者中大约有 10% 与 HBeAg 阴性

4 但病情持续缓解的患者相比,HBeAg 阴性 CHB 疾病进展更严重,HCC 发生率更高 [49] 经过 20 年以上的随访, 大约有 7%~25% 非活动性携带者 HBsAg 消失并出现抗 HBs[50] 不幸的是, 自发的 HBsAg 血清学转换在儿童期很罕见 (0.6%~1%/ 年 ) [35,36,38] HBsAg 的血清学转换标志着 HBV 感染的消除, 肝组织学改善如果 HBsAg 的血清学清除发生在并发肝硬化或 HCC 之前, 且未合并其他感染, 这类患者将会有一个非常好的长期预后 [51] 然而, 共价闭合环状 DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA) 可在肝细胞内长期持续存在, 有可能存在低水平的病毒复制或在机体免疫抑制状态下 HBV 再活动此外,HBV 的基因组可与宿主的基因整合, 即便是出现了 HBsAg 血清学消失, 发生 HCC 的风险依然增加 [52,53] HBsAg 的水平反映了 cccdna 的转录活性, 随着患儿年龄的增加和病情的进展逐渐下降在免疫耐受期时水平较高,HBeAg 血清学转换后较低, 非活动携带者水平最低 [161] 方法本指南由欧洲儿科胃肠病肝病营养学会 (European ociety of PediatricGastroenterology, Hepatology, and Nutrition,ESPGHAN) 挑选的专家组共同编写提出推荐的证据主要基于 2012 年 6 月份之前公开发表的学术论文如果不能获得证据, 则依据专家个人经验指南作者对证据进行评估并进行分级, 基于推荐分级的评估制定与评价 (Grading of Recommendations AssessmentDevelopment and Evaluation, GRADE) 将证据质量分为高 (A) 中(B) 低(C)[54-56] 推荐的力度(1 : 强 ; 2 : 弱 ) 反映了我们对某项干预措施能获得良好效果的确信程度, 并基于理想效果与不理想效果的平衡证据的质量以及干预的花费 ( 表 1) 治疗终点及应答的定义儿童和成人抗 HBV 治疗的目标都是通过减少肝病进展肝硬化及 HCC 的风险来改善长期生存率和生活质量对所有患者来说, 理想的治疗终点是持续 HBsAg 清除, 因为这样可中止疾病进展, 减少 HCC 的风险, 尽管这种理想的情况只发生在极少数接受治疗的患者 (A1)[51,57] 如果

5 没有获得 HBsAg 血清学清除, 对于 HBeAg 阳性患者, 停止治疗后持续病毒抑制 ( 用敏感的实时 PCR 试剂测不出 HBV DNA) 和与此相关的持久的 HBeAg 血清学转换, 也是一个好的终点, 与预后的改善包括降低 HCC 的风险相关 (A1)[44] 如果不能达到停药后的病毒抑制, 那么通过长期抗病毒治疗 ( 维持病毒学应答 ) 使 HBV DNA 测不出, 是次级理想终点病毒血症的下降引起肝脏炎症缓解, ALT 水平随之复常, 疾病进展的风险降低 [2,35,36,42,43] 治疗应答可在生化学血清学病毒学及组织学水平上评估在很少的几项儿童药物临床试验中, 有几个治疗终点被用于评估治疗的应答有关应答的定义, 需要达成共识, 方能对不同的临床试验进行比较目前美国肝病研究学会 (American Association for the Study of LiverDisease,AASLD) 或欧洲肝病研究学会 (European Association for the Study of theliver,easl) 对治疗应答的定义可应用于儿童药物临床试验 [6,8] :

6 生化学应答 :ALT 复常, 反映了组织学活动指数降低但 ALT 水平是一个较难评价的指标, 因为 ALT 水平可在较长时间内大幅度波动, 并且在出现 HBeAg 血清学转换后仍持续升高达 6~12 个月因此, 在治疗结束后的第一年里每 3 个月应检测一次 ALT (C1), 治疗结束后第二年里每 6 个月检测一次 ALT(C2) HBeAg 的血清学应答定义为 HBeAg 消失及血清学转换为抗 HBe( 只适用于 HBeAg 阳性患者 );HBsAg 血清学应答定义为 HBsAg 消失并产生抗 HBs( 适用于所有 CHB 患者 ) 病毒学应答 (virological response,vr): 对于 NA 治疗的患者, 治疗 3~6 个月后 HBV DNA 测不出 ( 应用敏感的 PCR 试剂 ); 对于 IFN 治疗的患者, 在治疗 6 个月后和治疗结束时,HBV DNA <2000 IU/ml 完全应答 : 治疗结束后病毒学应答且在长期随访过程中出现持续 HBsAg 消失治疗结束后持续病毒学应答 (sustained off-treatment virologicalresponse,svr): 治疗结束后病毒学应答至少持续 12 个月维持病毒学应答 : 长期抗病毒治疗的情况下,HBV DNA 测不出部分病毒学应答 : 应用 NA 治疗至少半年以上,HBV DNA 下降超过 1 log10 IU/ml, 但仍然可以测出原发无应答 : 治疗 3 个月后,HBV DNA 较基线下降小于 1 log10 IU/ml 病毒学突破 : 在治疗过程中 HBV DNA 水平上升超过 1 log10 IU/ml, 通常是由于患者的依从性差, 或出现 HBV 耐药所致组织学炎症坏死程度评估还没有作为一个标准用于儿童的临床研究来评价对治疗的应答治疗人群及治疗时机治疗的决策必须要考虑到以下内容 : 在儿童时期疾病进展缓慢 ; 未来出现疾病进展的风险 ; 在目前还不能很好确定的极少数患儿中发生严重的并发症 ; 目前抗病毒药物的有效性及副作用 ; 目前批准的能应用于儿童的药物非常有限等图 1 为治疗流程图患儿每次随访时都应评价是否需要抗病毒治疗, 以便在发现肝损伤的最早期征象时开始抗病毒治疗 (C2) CHB 患儿应每 6 个月进行一次体格检查, 检测血清 ALT 和 HBeAg/ 抗 HBe 水平 (C1) HBeAg 阳性伴 ALT 持续升高的患者, 上述指标应每 3 个月检测一次, 持续至少 1 年 (B1) HBeAg 阴性的患者, 在第一年应每 4 个月检测血清 ALT 和 HBV DNA 水平, 以排除 HBeAg 阴性肝炎如果已确定为非活动携带者 (ALT 正常, HBVDNA<2000 IU/ml), 应每 6 个月检查一次 (B1) 每年检测一次全血细胞计数和肝功能 (C1) 依据患者肝纤维化的分级, 应用超声波筛查 HCC, 每 6~12 个月进行一次 [190] 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP) 虽然应用广泛, 但近来发现对于 HCC 的有效监测敏感性和特异性不足 [191,192] 即便是对于非活动携带者, 终生随访也是必要的, 因为肝硬化 HCC 和 HBV 感染的再激活, 伴有 HBeAg 阳性的逆转或进展为 HBeAg 阴性乙肝等风险始终存在 (C1)[49,58]

7 目前开始抗病毒治疗的时机取决于 ALT 的水平 ( 反映了当前存在的肝脏损伤 ) HBeAg 阳性 HBV DNA 水平肝脏组织学 HCC 家族史合并其他肝病以及患者的治疗史等儿童 ALT 水平正常值上限 (Upper Limit of Normal,ULN) 目前还没有确定如果 ALT 水平 > 实验室 ULN 的 1.5 倍或 >60 IU/ml( 这个值在 3 个最大的儿童药物临床试验中被用作纳入标准 [59-61]), 建议考虑抗病毒治疗, 以先达到者为准 (C2)[9] 氨基转移酶较低的患者获得血清学应答的机会较少 [59,60] 在将来的研究中可以使用较低的 ALT 阈值 ( 该阈值来源于较大的儿童队列 ), 以避免低估肝脏损伤但这个新方法有可能降低总体血清学应答率, 使需要长期应用抗病毒药物以维持病毒学应答的患儿增加 [62] 患儿的 ALT 水平升高至少 6 个月 (HBeAg 阴性者超过 12 个月 ) 时, 应考虑抗病毒治疗, 这样可以避免给予正在自发 HBeAg 血清学转换的患儿不必要的治疗 (C1) 出现血清 ALT 升高时, 检测血清 HBV DNA 的水平非常重要, 因为高水平 HBV DNA 需要抗病毒治疗, 而低水平 HBV DNA 则应当排除其他原因的肝病儿童的 HBV DNA 水平临界值还未确定由于年轻患者的 HBV 复制程度高于成年人, 许多研究者选择了 IU/ml [7,63] 但是, 低的 HBV DNA 在成年人也伴随有肝病的进展因此, 最新的成人慢性乙肝诊疗指南确定 2000 IU/ml 作为一个比较可靠的临界值 [6,8] 这个值显然也可应用于儿童(C1) 对于 40 岁以上的患者, 仅有高病毒载量就可以启动抗病毒治疗, 因为高病毒载量是肝硬化和 HCC 的独立危险因素 [42,43] 但在儿童中没有资料支持这一观点由于目前能应用于儿童的抗病毒药物对于特殊人群只有部分或有限的应答, 因此建议在考虑治疗之前进行肝组织学检查, 以评估肝脏的炎症程度及肝纤维化分期 (A1) 肝组织学显示至少中度炎症坏死或中度纤维化的患儿更有可能对干扰素 α 和 NA 都产生治疗应答 (A1)[59,64] 尽管目前还不能确定轻度炎症坏死或纤维化的患儿能否从治疗中获益, 但如果有 HCC 家族史, 即使患儿仅有轻度组织学改变, 也应该进行抗病毒治疗, 因为他们并发 HCC 的风险增高 (B2)[4] 目前虽然还没有得到充分肯定, 但应用非侵入性的方法例如 FibroScan 评价肝纤维化程度, 已被证明在替代肝活检方面是有用的, 尤其是在随访过程中 [8, ] 但是, 在儿童中还没有得到足够的数据而且目前这些非侵入性的方法在判断是否对一个 CHB 儿童或青少年进行治疗方面还不能取代肝活检, 因为这些方法评估的主要是肝纤维化的程度, 而不是肝脏炎症坏死 (C2) 接受肝移植的 HBV 感染患儿或接受抗 HBc 阳性供者的患儿, 都应当接受 NA 抗病毒治疗, 以防止 ( 或治疗 )HBV 感染的再发准备接受免疫抑制治疗或细胞毒性药物治疗的 HBsAg 阳性患者也应该接受预防性抗病毒治疗因为这样可以减少由于乙肝再活动导致的死亡或发病的风险 (B1)[65] 已发展至肝硬化乙肝相关性肾小球肾炎或合并感染 HDV HCV HIV 的患儿, 其肝病快速进展的风险增高在这种情况下, 即使血清 ALT HBV DNA 及肝组织学未满足上述的抗病毒治疗标准, 抗病毒治疗也可使患者受益 (C2) 如果抗病毒治疗能够获得完全病毒学控制 ( 即抗 HBs 血清学转换 ), 那么理想的治疗对象就应该是对 HBV 耐受的患儿, 因为这样可以在出现乙肝的各种并发症之前就获得中和

8 性抗体这些患儿 ALT 正常或轻度升高高病毒载量, 已经证实对单用干扰素治疗无应答 [59,60,66-68], 同时他们也不是 NA 治疗的适用人群, 因为容易产生抗药性 [69] 有一项小队列的开放探索研究治疗免疫耐受期的患儿, 结果令人鼓舞这项研究中应用了联合治疗方案, 先给予 8 周拉米夫定治疗, 降低病毒载量, 接着应用拉米夫定联合干扰素 α 治疗 44 周 [77] 在这项研究的基础上, 目前有两项针对免疫耐受期儿童的临床对照试验分别在英国 ( 拉米夫定 / 聚乙二醇干扰素 α) 和美国 ( 恩替卡韦 / 聚乙二醇干扰素 α) 开展 [71,72] 在这两项研究的结果公布以前, 处于免疫耐受期的儿童, 不应当进行抗病毒治疗, 但应当监测而在出现 ALT 升高提示免疫激活时, 再进行抗病毒治疗 (A1) 现有抗病毒药物的有效性美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 已批准 5 种药物可用于治疗儿童 CHB : 干扰素 α 拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦及最近批准的替诺福韦干扰素 α 可用于 12 个月以上儿童, 拉米夫定可用于 3 岁以上儿童, 阿德福韦酯和替诺福韦可用于 12 岁及以上儿童, 恩替卡韦可用于 16 岁以上患者这些药物都有优缺点 ( 表 2) 其应答率及副作用总结于图 2 和表 3 迄今为止, 上述药物无一得到欧洲药品管理局批准用于儿童

10 治疗应答的预测因素干扰素 α 和拉米夫定治疗的儿童中已确定了若干个基线和治疗中的应答预测因素, 而其他 NA 尚无儿童研究数据 HBeAg 阳性患者对干扰素 α 的应答与以下因素有关 : 治疗前低病毒载量及高水平 ALT( 超过 2 倍 ULN) 年轻及女性(A1)[59,91-93] 基线 ALT 高水平患者与停药后更高的持久血清学转换率相关 (B2)[74] 对干扰素 α 早期应答的患者较之延迟应答和无应答患者, 更容易出现 HBsAg 消失 (C2)[73] 在成年患者, 病毒基因 A 型和 B 型较之 C 型和 D 型患者, 对干扰素 α 的应答更好 [15,94-96] 目前还没有关于儿童病毒基因型对抗病毒治疗应答影响的相关研究因此在确定病毒基因型是否会影响到儿童 CHB 治疗的选择及是否可以预测治疗应答之前, 目前不推荐在抗病毒治疗开始前检测病毒基因型 (C2) 成人患者在应用聚乙二醇干扰素 α 治疗过程中, 前 3 个月时血清 HBsAg 水平下降可预测 SVR 和 HBsAg 消失, 但目前还没有儿童应用干扰素 α 的相关数据 [97-99] 基线高 ALT 水平 ( 至少是 ULN 的 2 倍 ) 高组织学活动度指数的患儿, 拉米夫定治疗更容易获得应答 (A1)[60,75] 在成年患者, 同样的参数包括低病毒载量 (HBV DNA 水平 <2 108 IU/ml) 可预测所有 NA 的应答 (A1)[85,90,100,101] 不同病毒基因型对 NA 的应答未见显著性差异 (A1)[102,103] 对于成年患者, 拉米夫定或替比夫定治疗 24 周时获得 VR( 阿德福韦在治疗 48 周时获得 VR) 与较高的 HBeAg 血清学转换率维持病毒学应答以及较低的耐药率相关 (B1)[90, ] 在 NA 治疗中血清 HBsAg 水平下降可预测 HBeAg 血清学转换或 HBsAg 消失 (C2)[ ] 治疗策略

11 目前对于 HBeAg 阳性伴 ALT 水平升高的患儿, 有限疗程的干扰素 α 抗病毒治疗仍是治疗策略的首要选择 (A1), 因为这部分患者人群主要的治疗目标是 HBsAg 的血清学转换干扰素 α 是目前唯一可用的能使患者停药后持续应答的药物一旦聚乙二醇干扰素治疗儿童 CHB 的临床试验 [89] 结果发布, 聚乙二醇干扰素很可能将会成为推荐药物虽然干扰素 α 有较大的副反应且其长期获益有待进一步确定, 但应用干扰素不会出现相关的基因耐药推荐方案是 5 百万 ~1 千万单位 / 平方米体表面积, 每周 3 次, 疗程 6 个月 (A1) 成人研究显示, 聚乙二醇干扰素治疗 48 周时,HBeAg 血清学转换率最高 [166] (A1) 干扰素 α 在儿童中的禁忌证包括肝硬化失代偿期血细胞减少自身免疫性疾病心脏和肾脏功能衰竭以及接受器官移植 (B1)[68] 应用糖皮质激素诱导治疗能否使患者获益还没有被证实 (C2)[ ] 无论在成人还是儿童中, 干扰素 α 与拉米夫定联用治疗的应答率均高于单用干扰素 α, 但停药后的应答率未见优势 [76-80,87,88,167] 因此目前不推荐联合治疗 (C2) 此外, 据报道成人应用干扰素 α 和替比夫定联合治疗与多发神经病变有关 (A1)[168] 干扰素 α 是唯一获准用于 3 岁以下患儿的药物, 而这些患儿罕有需要治疗的 (A1) 对于该年龄段, 应考虑干扰素相关的神经毒性 ( 尽管多数属轻度或一过性 )[59,113] 如果干扰素 α 治疗无应答, 在考虑其他治疗前也应当先观察 6~12 个月, 因为有的患儿在停用干扰素 α 治疗 6 个月内还有可能获得 VR(B1) NA 由于出现耐药突变株的风险较高, 通常作为二线治疗近来 FDA 批准的高耐药基因屏障的 NA, 为这类药物成为青少年患者的一线治疗铺平了道路对于 12 岁以上患者, 替诺福韦 ( 或恩替卡韦对于 16 岁的患者 ) 将是最佳选择, 因为其病毒应答率高, 耐药率低 (A1) 替诺福韦的推荐剂量是 300 mg/ 天, 恩替卡韦的推荐剂量是 0.5 mg/ 天 ( 对于初治患者 )(A1) 尽管替诺福韦还未获批准用于治疗 12 岁以下 CHB 患者, 但对这部分患儿也应该是安全的, 因为替诺福韦已广泛应用于 ( 获得 FDA 批准 )2 岁以上 HIV 感染者一项 2~11 岁 CHB 的 3 期临床试验正在进行中 [189] 因为替诺福韦已获准用于青少年, 就不再推荐阿德福韦酯, 原因是耐药风险较高应答率较低 (B1)[61,81] 如果在治疗过程中获得 HBeAg 血清学转换, 替诺福韦或恩替卡韦的治疗也可成为有限疗程 (C2) NA 治疗的疗程还未确定, 但在达到 HBV DNA 测不出和 HBeAg 血清学转换后还应至少再治疗 12 个月 (B1)[8,169] 由于有相当一部分成年患者在停止治疗后不能维持血清学和病毒学应答, 因此对于组织学证实肝纤维化较严重的患者, 更安全的选择是将治疗的疗程延长至 HBsAg 消失 (C2)[170] 在停止治疗后应加强监测, 因为有可能出现停药后的肝炎活动 (B1) 治疗中未出现 HBeAg 血清学转换者罕见的 HBeAg 阴性 CHB 及肝硬化患儿均需 NA 长期治疗 (B1) 若年龄允许, 替诺福韦或恩替卡韦为首选 (A1) 成人长期有效性和安全性数据支持该策略, 但迄今尚无青少年数据 [ ] NA 长期治疗中, 应每 3 个月检测一次 HBV DNA, 因为将 HBV DNA 降低至测不出的水平对于避免耐药至关重要 (B1) 虽然在成人诊治指南里不推荐单用拉米夫定进行治疗[6,8], 但对于拉米夫定耐药风险问题还应进行权衡, 因为事实上拉米夫定是目前唯一被批准的可用于低龄婴幼儿的药

12 物拉米夫定应当限制在以下少见的几类患儿使用 : 对干扰素 α 治疗无应答需要快速抑制病毒及其他特殊人群 ( 见下文 ) 等 (C1) 推荐的拉米夫定治疗剂量为 3 mg/kg/d( 最大剂量 100 mg/d), 口服, 每天 1 次 (A1)[114] 最佳疗程难以确定, 应当持续治疗直到获得 VR, 在获得 HBeAg 血清学转换后可能需要再治疗 12 个月 (B1)[75,169] 由于治疗时间越长, 耐药风险越大, 因此建议如果治疗 6 个月没有获得完全病毒学抑制或出现耐药突变, 应停用拉米夫定 (B1) 停药后 ALT 可能升高, 建议患儿在停药后密切监测对于病情严重和 ALT 显著升高的患儿, 应再次服用拉米夫定 ( 对于未出现拉米夫定耐药的患者 ) 或换药 ( 若年龄允许, 可用替诺福韦 )(A1)[115] 肝硬化患儿需长期抗病毒治疗, 可换用替诺福韦 ( 12 岁时 ) 单用或联合恩替卡韦 ( 16 岁时 ), 也可维持拉米夫定 (<12 岁时 ), 尽管是不完全 VR, 也如此推荐 (C2)[171,172] 干扰素 α 与拉米夫定联合治疗前景很好, 但需要更多的儿童患者数据 (C2) 阿德福韦酯与拉米夫定联用仅在阿德福韦酯单药治疗无应答患者中进行试验, 其疗效还未与单药治疗进行比较 [81] 尽管还没有来自儿童研究的数据, 但目前成人的诊治指南建议 HBeAg 阴性患者如果持续 ALT 升高 ( 在 12 个月内至少检测到 3 次升高 ) 且 HBV DNA 高水平时, 应当考虑采用与 HBeAg 阳性患者同样的抗病毒治疗流程 (C1)[6,8] 但应特别注意这类患者有更高的复发率, 需要治疗更长时间 [ ] 治疗失败和抗病毒耐药对 NA 治疗部分应答或原发性无应答常常与基因耐药株病毒的出现或患者的依从性较差有关无应答患者应进行 HBV 基因序列分析以鉴别耐药或依从性差 (C1) 在青少年患者, 依从性差可能是主要问题, 特别是在需要长期治疗以获得维持性应答的患者在应答患者, 病毒学突破 ( 随后可能会出现生化学突破 ) 通常继发于病毒耐药出现病毒学突破的可能性决定于 NA 药物内在的耐药屏障作用 ( 耐药性拉米夫定 > 替比夫定 > 阿德福韦酯 > 恩替卡韦 > 替诺福韦 ) 所有 NA 治疗患儿都应通过每 3 个月检测一次 HBV DNA 来发现病毒学突破 (C1) 理想状态下, 应及早确定病毒学突破, 并在 ALT 升高前更改治疗方案由于批准可用于儿童的有效药物很少, 因此当儿童出现对某种 NA 的耐药时, 应基于患者肝穿活检及年龄调整治疗方案如果是轻度肝损伤, 患者可换用恩替卡韦 ( 用于阿德福韦酯耐药, 16 岁且拉米夫定初治的患者 ) 或替诺福韦 ( 用于 12 岁, 拉米夫定耐药或拉米夫定经治又出现阿德福韦酯耐药的患者 )(C2) 对于低龄儿童, 目前除了拉米夫定以外没有其他 NA 批准应用, 可以换用干扰素 α( 当聚乙二醇干扰素获得批准时, 也可应用 )(C2) 若患儿在治疗后出现病情加重, 应停用拉米夫定, 并密切随访 (C2) 对于中度肝损伤/ 肝纤维化的患者, 如果 12 岁, 应换用替诺福韦 ; 如果在 12 岁以下, 换用干扰素 α(c2) 如果肝活检发现重度肝损伤, 换用替诺福韦是唯一可行的选择 ( 可单用, 如果患者 16 岁且高病毒载量时可与恩替卡韦联合应用 )(C2)[171,172] 替诺福韦和恩替卡韦对拉米夫定耐药患者都有效 [69], 但这类人群换用恩替卡韦后耐药增加 ( 治疗 2 年后耐药的发生率 8%), 需要应用大剂量 (1 mg/d)(b1)[84,119] 换用恩替卡韦后应停用拉米夫定, 以

13 减少耐药突变的风险 (C2)[6] 替诺福韦可用于拉米夫定耐药突变株病毒, 因为替诺福韦的活性不受耐药株影响 (B1)[69,81] 对于治疗 24 周 ( 应用拉米夫定患者 ) 或 48 周 ( 应用阿德福韦酯患者 ) 仅获得部分病毒学应答的患者, 若年龄允许, 建议换用替诺福韦或恩替卡韦 (B1) 对于 12 岁以下患儿, 难以确定治疗策略如果既往未用过干扰素 α 的可换用干扰素 α( 或聚乙二醇干扰素 ), 或继续拉米夫定治疗直至达到 12 岁 ( 对于严重肝纤维化或肝硬化患者, 这是唯一的选择 ) 或停用拉米夫定治疗, 停药后合理随访 (C2) 由于耐药突变株正逐渐成为一个严重的公共卫生问题, 因此如果应用这些已批准的药物不太可能获益, 建议儿科医生先不给予抗病毒治疗, 可考虑等待更有效的药物上市 (C1) 特殊人群 HBV 感染的特殊患儿人群的治疗极少是基于强有力的证据药物的选择和适应证来源于少数几个病例报告, 或从成年患者循证医学证据推断而来这类患儿应当转诊到专门的三级医院进行个体化治疗 ( 甚至可能使用超说明书应用的新型药物 ) 免疫抑制的患儿所有需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患儿应检测 HBsAg 抗 HBs 及抗 HBc 如果上述指标阴性应当接种乙肝疫苗 (A1) 非活动携带者接受免疫抑制治疗( 器官移植患者应用细胞毒性药物化疗糖皮质激素治疗利妥昔单抗 α 抗 TNF 及其他单抗 ) 时应当用 NA 预防性治疗, 以防止乙肝激活 (A1)[6,120] 在免疫抑制治疗结束后, 应继续应用 NA 治疗 12 个月 (C1) CHB 患者和非活动性携带者需要长期或多周期免疫抑制治疗时应使用高耐药基因屏障的 NA(C1) 对于低病毒载量或短期应用免疫抑制剂的患儿, 拉米夫定已经足够 (C2) HBsAg 阴性抗 HBc 阳性患儿 ( 既往感染者 ) 如果血清中检测到 HBV DNA, 就应该按 HBsAg 阳性人群同样治疗 (C2); 如果测不出 HBV DNA, 应当进行随访在 HBV 感染再激活时给予治疗 (C2) HBsAg 阴性抗 HBc 阳性的患儿, 如果由于血液系统恶性肿瘤或进行骨髓及干细胞移植, 接受利妥昔单抗或联合治疗方案时应预防性给予拉米夫定治疗 (C1)[ ] 器官移植如果受者在术前进行了有效的免疫接种, 且接受的器官为来源于 HBsAg 阴性抗 HBc 阳性捐献者 ( 即既往 HBV 感染者 ) 的非肝脏实质性器官, 即使应用免疫抑制剂, 出现 HBV 感染的风险仍较低 [121] 应用来源于抗 HBc 阳性捐献者的肝脏移植,HBV 感染的风险较高即便是已经成功免疫的受者, 有 10% 新发 HBV 感染如果受者为 HBsAg 阳性, 复发的概率为 69%[ ] 抗 HBs 的存在本身并不能完全保证不会新发感染 HBV, 但高滴度抗 HBs(>200 miu/ml) 具有保护作用因此, 在将抗 HBc 阳性捐献者的肝脏移植给无 HBV 感染的受者时, 建议受者进行有效的乙肝疫苗免疫接种 ( 以获得足够的抗 HBs 滴度 ); 预防性应用拉米夫定替诺福韦或恩替卡韦 ( 依据患者年龄进行选择 ), 用药时

14 间不确定 ; 给予 HBIG 等 (C1)[126] 不管怎样, 儿科患者进行肝移植时, 因移植术后有较长的预期寿命, 建议弃用抗 HBc 阳性捐献者的肝脏 (C2) 合并 HIV HCV 或 HDV 感染在 HBV 高流行区, 包括有注射毒品史的青少年应排除 HIV 感染 HBV/HIV 混合感染增加疾病进展的风险 [127] 而且如果单用拉米夫定进行抗病毒治疗, 出现耐药的风险也增加 [128] 因为可诱导出 HIV 耐药, 恩替卡韦只能应用于已经进行了有效的抗逆转录病毒治疗的患者 [129](A1) 在 HBV 和 HIV 合并感染的成人患者推荐应用替诺福韦 ( 已批准用于 2 岁的 HIV 感染患儿 ) 联合恩曲他滨或拉米夫定抗病毒治疗 (A1) 因为有 HIV 耐药的风险, 不推荐替诺福韦单药应用于 HBV/HIV 合并感染者 (A1) 在获得更强的关于儿童患者的证据之前, 上述建议可推广至 HBV/HIV 合并感染的儿童 (C2)[130,131] 抗病毒治疗的指征同 HIV 阴性患者一样依据 HHS 儿童指南, 对于 5 岁儿童, 当 CD4 计数 500/mm3 时, 不需要抗 HIV 治疗 (3~<5 岁时, 为 750/mm3 ;0~<3 岁时, 为 1000/mm3) 对于这些患者, 可在抗 HIV 治疗前应用对 HIV 无治疗作用的抗病毒药物进行治疗 ( 例如干扰素 α 或聚乙二醇干扰素 )(C2) HBV/HCV 合并感染罕见, 几乎没有什么数据干扰素 α( 推荐应用抗乙肝病毒的剂量 ) 联合利巴韦林可能是较好的选择 (C2) HBV/HDV 合并感染的儿童比单纯 HBV 感染有更严重的肝脏疾病对这部分患者也可以选择干扰素 α, 尽管目前仅有的一份研究资料显示, 长期 (24 个月 ) 的抗病毒治疗与中期 (12 个月 ) 治疗相比只显示出短暂的效果, 未见远期的治疗获益 (C2) [132,133] 急性乙型肝炎有症状的急性感染在儿童中罕见, 可介于轻度至暴发性肝炎 30%~50% 的急性乙型肝炎大龄儿童或青少年出现典型的症状, 症状包括发热黄疸恶心呕吐腹痛肝区压痛及疲乏, 可持续 2~3 个月母亲为 HBeAg 阳性的新生儿有不到 10% 可出现急性乙型肝炎, 黄疸可能是唯一体征 [183,184] 暴发性肝炎在婴儿和儿童中不常见, 但如果不进行肝移植, 死亡率超过 40%[185,186] 因此, 暴发性肝炎患儿必须进行肝移植的评估 (A1) 此类患儿可受益于恩替卡韦替诺福韦( 按患儿年龄选择 ) 或拉米夫定抗病毒治

15 疗 (C2)[187] 尽管其疗程未确定, 但建议出现 HBsAg 血清学转换后继续抗病毒治疗至少 3 个月, 或在 HBeAg 血清学转换后至少 1 年 (C2)[8] 妊娠女性目前 FDA 还未批准任何抗病毒药物应用于孕妇拉米夫定和恩替卡韦被归为 C 类药物, 而替诺福韦和替比夫定为 B 类尽管核苷类药物通过影响线粒体 DNA 复制干扰器官形成的可能性还未完全排除, 来自抗逆转录病毒治疗孕妇登记中心数据显示, 应用拉米夫定并未增加出生缺陷的发生率 ( 在妊娠早期应用为 3.1% ; 妊娠中晚期应用为 2.7%) 国家疾病预防控制中心普通人群出生缺陷监测系统的数据, 总的发生率为 2.72%[134] 孕妇禁用聚乙二醇干扰素 (A1) 应用拉米夫定治疗的母亲所生的孩子的宫内感染率降低了 13%~23%, 母婴传播率降低了 1%~2%[135,136] 在孕晚期应用替比夫定治疗已被证明在降低母亲病毒载量防止围产期传播方面是有效的 ( 治疗组 0%, 对照组 8%)[137] 替诺福韦还未见这方面的资料但为降低母婴传播风险, 目前推荐在孕晚期用替诺福韦治疗高病毒血症 ( 血清 HBV DNA>106 IU/ml) 的 HBsAg 阳性孕妇, 因为该药耐药基因屏障较高, 必要时产后可继续应用 (B1)[8] 尽管目前还没有关于未成年孕妇的研究数据, 但同样推荐应用孕晚期的抗病毒治疗策略 (C1) 家庭接触乙肝病毒有极强的存活力, 在干燥物体的表面可存活 1 周以上, 这是乙肝病毒家庭内水平传播风险的主要原因因此对 HBV 感染者进行宣教及对未感染 HBV 的家庭成员进行免疫接种是非常重要的 [33,138] 奇怪的是, 有报道称有 8%~24% 的家庭成员接触 HBV 感染者后成为了 HBsAg 阳性 [ ], 但在这些高危人群中乙肝疫苗接种的覆盖率仍较低 (15%~25%), 甚至在一些发达国家也是如此 [141, ] 所有跟 HBV 感染儿童接触的家庭成员均应检测 HBsAg 抗 HBs 及抗 HBc, 以便对那些没有保护性抗体的人提供免疫接种, 同时把那些既往未知感染的人诊断出来结论在大多数儿童或青少年中,CHB 是一种轻度的疾病然而, 有一小部分患者有快速进展的风险, 在早期出现并发症, 且有 1/4 的患者在成年时发生各种严重的并发症对于 ALT 升高的患者进行治疗总体上是满意的, 但也有几个没有解决的问题 ( 表 4) 干扰素 α 对大部分儿童患者仍是主要的治疗选择虽然在某些专门的治疗中心已开始应用聚乙二醇干扰素, 但在这些正在进行的药物临床试验结果发布之前, 该类药物不能被推荐高效的 NA 获批用于大龄儿童或青少年, 为治疗提供了新的可能但耐药病毒株的出现成为了一个公共卫生问题, 并且是儿童患者长期治疗的主要问题因此, 在治疗前, 应仔细权衡治疗的风险和可能的获益, 而且只给那些需要治疗并容易出现应答的患者进行治疗在没有获得新的药物临床试验的证据之前, 免疫耐受期的患儿不应进行治疗, 但需要定期进行监测, 以发现早期肝损伤的证据对于特殊人群的抗病毒治疗还存在很多问题, 而且并非基于证据, 因此强烈建议将这些患者转诊至专科诊疗中心 ( 王豪译校 )

16 北京大学人民医院肝病研究所王豪我国拥有全世界最多的乙型肝炎 ( 乙肝 ) 患者, 也包括儿童乙肝患者对成年乙肝患者, 世界上包括我国已有多个不同版本的诊疗指南, 对乙肝的治疗起到了很好的引导和规范作用但面对大量的儿童乙肝患者, 多年来却没有一个很好的诊疗指南可供临床应用其主要原因在于小儿乙肝抗病毒治疗的循证医学证据太少, 被批准用于小儿乙肝抗病毒治疗的药物更少能应用于 1~3 岁婴幼儿的药物甚至只有一种干扰素获得批准, 而 1 岁以内的婴儿目前无药可用因此小儿乙肝的治疗面临着很大的窘境, 即几乎无药可治, 且不知道如何去治欧洲儿科胃肠病肝病及营养学会组织部分专家撰写的这份儿童乙肝诊疗指南从小儿乙肝的流行病学预防自然史及治疗等方面对小儿乙肝的诊疗进行了全面的阐述, 为小儿乙肝的临床管理提供了非常有价值的指导意见和建议当然, 本指南也存在着一些缺陷, 所引用的优质证据不多, 很多推荐仅仅是专家意见或病例报道, 循证医学等级较低, 影响了该诊疗建议的可靠性但无论如何, 该指南依然是多年来最佳的儿童乙肝指南, 相信该指南必将对我国儿童乙肝的诊疗起到重要的规范和推进作用

1 乙肝病毒的真面目乙肝病毒的英文简写为 HBV 体积极其微小人眼如果不借助电子显微镜是看不到它的但是它无处不在公共汽车上超市的手推车上银行的柜台上菜市场的门帘上电梯的扶手上钞票上都能找到它的影子乙肝病毒侵入人体后会进入肝细胞进行复制繁衍

1 乙肝病毒的真面目乙肝病毒的英文简写为 HBV 体积极其微小人眼如果不借助电子显微镜是看不到它的但是它无处不在公共汽车上超市的手推车上银行的柜台上菜市场的门帘上电梯的扶手上钞票上都能找到它的影子乙肝病毒侵入人体后会进入肝细胞进行复制繁衍第一部分乙肝来了 1 乙肝病毒的真面目乙肝病毒的英文简写为 HBV 体积极其微小人眼如果不借助电子显微镜是看不到它的但是它无处不在公共汽车上超市的手推车上银行的柜台上菜市场的门帘上电梯的扶手上钞票上都能找到它的影子乙肝病毒侵入人体后会进入肝细胞进行复制繁衍乙肝病毒很容易发生变异因此如果用药不合理吃吃停停或者不遵医嘱用药