流行病学全球约 45% 的人口生活在慢性乙型肝炎高发 ( 8% 的人口 ) 地区,43% 的人口生活在慢性乙型肝炎患病率为中等 (2% 到 <8% 的人口 ) 的地区 [10] 非洲和西太平洋地区的患病率普遍超过 8%, 共占慢性乙型肝炎病例的三分之二以上 [1] 在非洲, 超过 25% 的慢性乙

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歪富
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哪些人是慢性乙型肝炎患者? 如何诊断? 以及诊断后如何进行治疗? 慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 患者的鉴别与评估 www.medscape.org/cliniclupdate/chronic-hbv 简介慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是在全球和美国造成发病和死亡的重要原因据估计, 全球有 2.

1 哪些人是慢性乙型肝炎患者? 如何诊断? 以及诊断后如何进行治疗? 慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 患者的鉴别与评估简介慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是在全球和美国造成发病和死亡的重要原因据估计, 全球有 2.57 亿人患有慢性乙型肝炎 (CHB), 每年导致 884,000 人死亡 [1] 尽管有乙肝疫苗可供使用, 但世界某些地区, 尤其是非洲和西太平洋地区, 慢性乙型肝炎的发病率仍然很高 ( 图 1) 仅在美国, 就有超过 200 万的慢性乙型肝炎患者,2015 年有近 22,000 个新报告的病例 [2], 慢性乙型肝炎每年约导致 14,000 例死亡 [3] 图 1. 全球各国的乙型肝炎发病率 [4] 高患病率 ( 8%) 中等患病率 (5-7.9%) 低中等患病率 (2-4.9%) 低患病率 ( 1.9%) 无可用数据慢性乙型肝炎所导致的肝脏相关并发症的发生率正在上升 [5] 高达 40% 的慢性乙型肝炎病例将发展为肝硬化肝功能衰竭和肝细胞癌 (HCC), 导致 25% 的感染者死亡 [6] 在美国, 肝癌相关性死亡率的增幅高于任何其他的癌症 [6] 此外, 美国慢性乙型肝炎患者人群正在老化, 商业保险患者人群的年龄中值为 51 岁, 联邦医疗保险患者人群的年龄中值为 73 岁 [7] 非肝脏合并症 ( 高血压高脂血症糖尿病肾功能损害 ) 的患病率增加了 4 倍 [7] 特别是肾功能损伤和慢性肾病的患病率正在增加 [8] 早期估计的慢性乙型肝炎在美国的直接和间接医疗保健费用数目惊人, 为每年超过 10 亿美元 [9]

2 流行病学全球约 45% 的人口生活在慢性乙型肝炎高发 ( 8% 的人口 ) 地区,43% 的人口生活在慢性乙型肝炎患病率为中等 (2% 到 <8% 的人口 ) 的地区 [10] 非洲和西太平洋地区的患病率普遍超过 8%, 共占慢性乙型肝炎病例的三分之二以上 [1] 在非洲, 超过 25% 的慢性乙型肝炎病例合并人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染, 尤其是在西部和南部国家 [6] 由于慢性乙型肝炎的影响, 亚太地区的肝细胞癌发病率很高 [6] 即使在如北美和西欧等低流行地区, 移民潮在疾病流行和负担方面也占据重要位置尽管采用了婴儿疫苗接种方案, 但由于乙型肝炎流行国家的移民的流入, 美国乙型肝炎新发病例的流行率保持稳定 [6] 在美国,95% 的新诊断的慢性乙型肝炎病例发生在外国出生的个体中, 尤其是在亚裔美国人和太平洋岛民 (API) 人群中 [11] 所有乙型肝炎病毒感染者中有一半来自太平洋岛民人群, 尽管该人群仅占美国总人口的 5% [11] 肝细胞癌是这些人群因癌症死亡的第三大主要原因 [9] 传播和传染性乙型肝炎病毒是一种具有高度传染性的 DNA 病毒, 受感染的血液或体液可经皮经粘膜或经受损的皮肤接触而传播 [4] 病毒在血液中的浓度最高, 但也可在唾液精液和阴道分泌物, 泪液胆汁脑脊髓液胸膜液腹膜液心包液和羊水中检测到 [4] 此外, 乙肝病毒感染通常为无症状性感染传播可以发生在受感染个体出现症状之前期间或之后的几个月内, 并且在任何时候都可以在感染个体的血液中检测到病毒抗原 [10] 在美国成年人中, 最常见的传播方式是注射吸毒和性接触 [4] 性传播可通过接触血液精液阴道分泌物或其他体液而发生风险最高的群体是未接种疫苗的男男性接触者 (MSM) 和有多个性伴侣的个体 [12] 即使不存在肉眼可见的体液, 职业性医院内和意外性暴露也可能会通过接触微量的血液或体液发生 [12] 乙型肝炎病毒可在自然环境表面保持至少 7 天的传染性 [10] 因此, 当缺乏彻底的感染控制程序时, 可能会在医疗机构中发生乙肝传播密切接触的个体之间的水平传播也是一个问题, 例如在家庭内或小孩之间的传播 [12] 甚至是微量的血液和体液都可以传播乙型肝炎病毒 [12] 乙型肝炎病毒在尿液粪便呕吐物鼻咽分泌物和母乳等体液中的含量较低 [4] 但是, 对于感染乙型肝炎病毒的母亲而言, 母乳喂养并不是禁忌 [4] 围产期传播仍然是乙肝病毒流行国家中导致慢性乙型肝炎最重要的原因 [12] 在出生后或出生后不久, 乙型肝炎病毒很容易从母亲传播给婴儿, 特别是如果母亲在妊娠第二或第三期发生急性感染时 [12] 在缺乏暴露后预防的情况下, 血清反应阳性的母亲有 70% 到 90% 的机会将乙型肝炎病毒传播给其婴儿 [10] 除乙型肝炎病毒 DNA 水平高的母亲外, 通过适当的被动和主动免疫预防 ( 乙型肝炎免疫球蛋白 [HBIG] 和疫苗系列 ), 传播率可降至 <5%; 已证明妊娠晚期抗病毒治疗是安全的, 并可有效将传播率降至 <1% 的水平 [13-15] 在生命的头 6 个月感染的婴儿有 90% 的发展为慢性乙型肝炎的风险 [12] 围产期传播是许多地区的重要疾病传染途径, 尤其是中国和东南亚地区, 该地区乙型肝炎病毒感染的终生风险为 >60%, 慢性肝病和肝细胞癌的发病率非常高 [10]

3 存在乙型肝炎病毒感染风险的群体以下是乙型肝炎病毒感染风险最高的群体 : 共感染艾滋病病毒的男男性接触者 ; 其他的艾滋病病毒阳性者 ; 出生在乙肝表面抗原 (HBsAg) 流行率 2% 的地区的人员 ; 与 HBsAg 阳性人员共用针头和 / 或有性接触者 ; 以及终末期肾病患者, 包括透析前血液透析腹膜透析和家庭透析患者 [3] 由于慢性感染者是乙型肝炎病毒新发感染的传染源, 鉴定传染源是有效消除乙肝策略的关键 [16] 美国疾病控制与预防中心 (CDC) 美国肝病研究协会 (AASLD) 和美国预防服务工作组 (USPSTF) 已经发布了详细的筛查指南尽管不同的指南间存在一些差异, 但各指南一致认为, 应该定期筛查乙型肝炎病毒感染高风险的个体 ( 表 1) [4,17,18] 特定人群的慢性乙型肝炎的患病率高于总体人群 [3] 表 1. 高危人群乙型肝炎病毒筛查指南 [16-18] 风险人群 AASLD CDC USPSTF 2018 [17] 2008 [16] 2014 [18] 出生于乙型肝炎病毒高度或中度流行 (HBsAg 流行率 2%) 地区的人群 X X X 美国出生的婴儿期未接种疫苗并且其父母出生在乙型肝炎病毒高流行区 ( 8%) 的人员 X X X 所有的妊娠女性 X X X 过去或目前的注射吸毒者 X X X 男男性接触者 X X X HBsAg 阳性者的家庭人员针头分享者和性接触者 X X X 艾滋病病毒阳性者 X X X 需要免疫抑制治疗的人员, 包括化疗与器官移植相关的免疫抑制治疗以及用于治疗风湿或胃肠疾病的免疫抑制治疗由不明病因导致门冬氨酸转氨酶 (ALT) 或丙氨酸转氨酶 (AST) 升高的人员 X X 捐献血液血浆器官组织或精液的人员 X X 终末期肾脏疾病 (ESRD) 患者, 包括透析前血液透析腹膜透析和家庭透析患者 X X HBsAg 阳性母亲所生的婴儿 X X 存在职业性接触血液或血液污染体液风险的医疗保健和公共安全工作人员 X X 作为血液或体液暴露源的人 ( 可能需要暴露后预防 ( 如果需要可进行暴露后预防 )) X X 丙型肝炎 (HCV) 患者 * X X 慢性肝病患者 * 有多个性伴侣的人员 * 寻求评估或治疗性传播疾病的人员 * 发育障碍人士服务机构内的寄宿患者和工作人员前往乙型肝炎病毒感染中度或高度流行国家的旅行者 * 监狱的囚犯 * X X 年龄在 19 至 59 岁之间未接种疫苗的糖尿病患者 ( 未接种疫苗的年龄 60 岁的糖尿病成年人由临床医生裁定 )* AASLD = 美国肝病研究协会 ;ALT = 丙氨酸转氨酶 ;AST = 天冬氨酸转氨酶 ;CDC = 疾病预防与控制中心 ;ESRD = 终末期肾脏疾病 ; HCV = 丙型肝炎病毒 *CDC 建议接种疫苗, 但不建议常规筛查 X X X X X X X X

4 出生于乙型肝炎病毒流行国家的人员及其子女最新指南建议, 筛查出生在乙型肝炎病毒高度或中度流行地区的人员, 以及筛查其父母出生在乙型肝炎病毒高度流行地区的未接种疫苗的美国出生者 [4,17,18] 这些人群中的慢性乙型肝炎的患病率为 3.5%, 远高于美国总人口的患病率 (0.3%) [4,6] 大多数慢性乙型肝炎病毒感染者为亚裔美国人和太平洋岛民 [4] 血清阳性母亲所生的婴儿 : 由于乙型肝炎病毒高度集中于血液和羊水中, 大多数的围产期传播发生在分娩过程中 [4] 如果不应用乙肝 (HepB) 疫苗接种和乙肝免疫球蛋白 (HBIG) 进行暴露后预防, 血清阳性母亲所生婴儿的乙型肝炎的发病率为 70% 到 90% [10] 应用暴露后预防并完成乙肝疫苗系列接种后, 发病率为 0.7% 至 1.1%, 仍高于一般人群 [4] 分娩时高病毒载量的母亲所生婴儿的风险最高 [4] 对于乙肝病毒 DNA >200,000 IU/mL 的母亲, 另建议在孕晚期进行抗病毒治疗以防止突破性传播 [13] 无论先前是否接种过疫苗或进行过检测, 所有孕妇都应筛查乙肝病毒 [4] 注射吸毒者已报道, 注射吸毒者慢性乙型肝炎的发病率高达 20%, 其中 23% 有既往乙型肝炎病毒感染的证据 [4] 患病率随吸毒年数的增加而增加, 并与共用药物配制工具相关 [19] 肯塔基州西弗吉尼亚州和田纳西州的报告显示, 注射吸毒者的乙肝病例显著增长, 从 2009 年的 53% 的增幅上升到 2013 年的 75% 的增幅 [4] 超过 1 个性伴侣的男男性接触者和异性恋者超过四分之一的乙型肝炎病例报告与 2 个或更多伴侣发生性接触相关 [4] 据报告, 在乙型肝炎病毒感染的男性中, 有 11.8% 与另一男性发生性接触 [4] 在男男性接触者中, 慢性乙型肝炎的发病率随年龄增加而增加 [19] 在感染乙型肝炎病毒之前, 近 40% 的急性乙型肝炎病毒感染的成人先前已筛查或治疗过性传播感染 (STI) [4] 与 HBsAg 阳性人群分享针头并与其进行性接触的人员在报告的乙型肝炎病毒病例中,3.3% 报告与血清阳性个体发生过性接触 [4] 所有住在慢性乙型肝炎感染者家庭的人员中, 有近一半的人有既往乙肝病毒感染的证据, 其中 16% 的人有现时感染的证据 [4] 未接种婴儿期疫苗的儿童之间的水平传播也是一个因素, 全球儿童感染中的 50% 与围产期传播无关 [12] 艾滋病病毒阳性者同时感染乙型肝炎病毒的艾滋病病毒阳性个体具有较高的肝硬化和肝细胞癌相关性死亡率 [4] 在艾滋病病毒阳性个体中慢性乙型肝炎的发病率为 6% 至 14%, 其中艾滋病病毒阳性的男男性接触者的发病率高达 17%, 艾滋病病毒阳性的注射吸毒者的发病率高达 10 [4] 在艾滋病病毒阳性人群中, 较高水平的慢性乙型肝炎发病率归因于与宿主免疫功能低下相关的慢性病的增加 [19] 慢性丙型肝炎病毒感染者计划接受丙型肝炎治疗的人员存在乙肝病毒再激活的风险, 推荐将乙肝病毒筛查作为这些患者治疗前检测的一部分, 以排除之前发生过乙型肝炎暴露 [17] 在 2006 年至 2012 年期间, 肯塔基州西弗吉尼亚州田纳西州和弗吉尼亚州报告的丙型肝炎病例数在青少年中增加了 3 倍以上, 这与使用注射毒品和合并乙型肝炎病毒感染的病例增加相关 [4] 正接受免疫抑制治疗的人员即使肝酶检测正常且病毒载量较低, 免疫抑制治疗也可导致慢性感染者的乙型肝炎病毒的再激活和发作, 也会增加乙型肝炎病毒相关的死亡风险 [20] 在免疫抑制治疗前强烈建议实施筛查和预防性治疗, 包括化疗器官移植相关性免疫抑制治疗以及用于风湿或胃肠疾病的免疫抑制治疗接受干细胞移植和 B 细胞耗竭药物的患者风险最高, 即使是在仅存在先前暴露证据的人群 ( 抗乙型肝炎核心抗体 (HBc) 阳性 HBsAg 阴性 ) 中, 也建议采用预防性抗病毒治疗 [21]

5 ALT 和 AST 水平升高的人员 ALT 和 AST 是免疫介导的肝脏炎症和坏死的生化指标在常规血液检查中发现病因未明的持续性 ALT/AST 升高时, 应开始进行乙型肝炎病毒检测 [22] 慢性肝病患者如果不存在额外的协同风险因素, 患有非病毒性慢性肝病的人员不存在更高的乙肝病毒感染风险 ; 然而, 在该群体的个体中, 乙肝病毒的暴露可能会增加疾病恶化的风险 [4] 需要透析的终末期肾病患者随着感染控制和与血液透析相关的其他预防性措施的实施, 医院内乙型肝炎病毒的传播已显著降低 ; 但是, 许多国家都报道过暴发的发生 [4,10] 在美国, 血液透析患者中乙型肝炎病毒感染的发病率为 1% [4] 未接种疫苗的糖尿病患者糖尿病患者 ( 尤其是需要协助进行血糖监测的患者 ) 的乙型肝炎病毒感染的发生率显著增加, 患急性乙型肝炎的概率是无糖尿病患者的两倍 [4] 糖尿病也与较高的病死率相关 [4] 应为年龄在 19 至 59 岁的糖尿病患者进行乙型肝炎病毒筛查, 并根据实施治疗的临床医师的判断筛查 60 岁或以上的患者 [4] 存在职业性暴露风险的人员随着机构在录用医疗服务人员 (HCP) 和公共安全工作者时, 要求实施记录疫苗接种和筛查抗体这一政策, 职业性乙型肝炎病毒感染的风险已显著降低 [4] 当没有抗体检测记录的已接种疫苗的工作人员发生职业性暴露时, 应尽快对医疗服务人员和源患者进行 HBsAg 检测 [4] 如果确定源患者为血清阳性, 未接种疫苗的医疗服务人员应接受疫苗接种和暴露后疫苗接种 [4] 发育障碍人士服务机构内的寄宿患者和工作人员在长期护理机构实施常规乙肝疫苗接种之前, 在为发育障碍者提供长期护理的机构中, 慢性乙型肝炎的患病率高达 20% [4] 筛查和疫苗接种计划已将患病率大幅降低监狱的囚犯监狱囚犯中乙型肝炎病毒感染率的增加 ( 高达 3.7%) 归因于监狱人口中高风险群体的人数过多 [4] 监狱的囚犯应该在刑事司法系统内进行筛查疫苗接种并联系进行必要的诊疗护理 [23] 前往乙型肝炎病毒感染中度或高度流行国家的旅行者长期到乙型肝炎病毒流行的国家旅行导致每月 /100,000 的发病率 [4] 在短期前往这些国家旅行时, 风险升高仅见于在医疗救灾或性活动中接触血液的病例 [4] 您应该如何去做? 了解 HBV 感染的一般风险因素, 特别是了解您所在地区的风险因素

乙型肝炎的连续治疗乙型肝炎的连续治疗涵盖从预防到治疗后监测的多项服务 ( 图 2) 虽然接种乙肝疫苗有效, 但并未得到普遍实施除预防之外, 连续治疗还包括鉴别高危人群 ; 做出诊断, 联系感染个体进行治疗, 为符合条件的患者使用抗病毒药物治疗, 监测治疗以确认是否达到病毒学抑制 ; 并持续对肝细胞癌等并发症进行长期的监测慢性乙型肝炎患者的连续治疗具有挑战性,

6 乙型肝炎的连续治疗乙型肝炎的连续治疗涵盖从预防到治疗后监测的多项服务 ( 图 2) 虽然接种乙肝疫苗有效, 但并未得到普遍实施除预防之外, 连续治疗还包括鉴别高危人群 ; 做出诊断, 联系感染个体进行治疗, 为符合条件的患者使用抗病毒药物治疗, 监测治疗以确认是否达到病毒学抑制 ; 并持续对肝细胞癌等并发症进行长期的监测慢性乙型肝炎患者的连续治疗具有挑战性, 因为许多感染的个体在发展为肝硬化或肝细胞癌之前处于无症状状态 [6] 在美国, 仅 30% 的受感染者知晓他们的诊断, 并且这些人中只有一小部分接受了治疗 ( 图 2) [24] 由于发展为肝硬化或肝细胞癌之后才作出延迟诊断, 患者的发病率和死亡率风险大大增加因此, 鉴定出处于疾病早期的感染者至关重要图 2. 乙型肝炎的连续治疗 [24] 获取并参与美国乙型肝炎的阶梯式治疗所有人疫苗接种和预防活动高危人群提高对筛查和疾病状态的认识参与医疗监测和肝细胞癌监测对活动性肝炎患者进行抗病毒治疗持续治疗和病毒抑制慢性病监测预防检测提供诊疗护理治疗长期诊疗护理持续服务治疗的障碍在整个连续治疗的所有环节中均存在治疗障碍, 一小部分存在乙肝病毒感染风险的患者进行了筛查, 而更少的检测呈阳性的患者接受了治疗 ( 图 3) [6,24] 医疗保健系统的因素, 包括缺乏保险或保险不足缺乏常规初级保健以及不完善的患者召回策略, 可能会妨碍患者在疾病早期接受咨询和治疗 [24] 医生知识不足和工作量超负荷可能会延迟对患者的鉴别以及转介给专科医生 [24] 风险最大的患者缺乏对慢性乙肝传播和后果的认识和教育, 并且更可能存在语言障碍低健康素养贫困, 以及将乙型肝炎与耻辱和歧视相关联 [11]

7 图 3. 美国 2017 年乙型肝炎病毒的阶梯式治疗阶梯治疗万万患者万万 HBsAg + 感染经诊断经治疗标题 : 经 CDA 基金会许可转载 Polaris - HepB - Dashboard.

8 乙型肝炎病毒的预防乙肝疫苗包含 10 µg/ml 到 40 µg/ml 的 HBsAg, 为不含硫柳汞的溶液 [4] 可以单一抗原注射液或联合注射液的形式提供 ( 表 2) 根据年龄相关指南, 疫苗系列接种常规包括按计划的 3 次肌肉内注射最近,2 剂接种疫苗被批准用于成人 [25] 表 2. FDA 批准的预防乙型肝炎病毒的疫苗 [4,25] 疫苗批准的接受疫苗接种的年龄疫苗包括单一抗原疫苗联合疫苗 Recombivax HB 从出生到成人 HBV Engerix-B 从出生到成人 HBV Heplisav-B * >18 岁 HBV Pediarix 6 周到 <7 岁 HBV; 白喉 ; 破伤风 ; 百日咳 ; 脊髓灰质炎 Twinrix >18 岁 HBV;HAV FDA = 美国食品和药物管理局 *Heplisav-B 为 FDA 于 2017 年 11 月 9 日批准的 2 剂疫苗 [25] 可通过检测抗 HBsAg 抗体 ( 抗 -HBsAg) 的存在测量疫苗诱导的血清保护接种疫苗后 1 至 2 个月抗 HBsAg 水平 10mIU/mL 的个体被认为是血清保护应答者 [4] 随着时间推移, 与接种年龄时的抗体水平相比, 抗体水平会呈降低趋势 ; 但是, 初始应答者被认为即使在抗 HBsAg 水平 <10 U/mL 时也会受到保护 [4] 对于血清阳性的母亲或血清状态未知的母亲分娩的婴儿, 为其注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 作为疫苗的辅助预防措施, 乙型肝炎免疫球蛋白也用于需要暴露后预防的其他个体 [4] 乙型肝炎免疫球蛋白由含有高浓度抗体的供体血浆制备, 可在产生疫苗免疫反应之前提供临时性保护 [4] 美国儿童青少年和成人的乙型肝炎病毒感染的预防建议所有 19 岁以下的儿童和青少年接种乙肝疫苗 ( 表 3) [4] 多种疫苗补种方案可为该组中任何年龄的个体提供血清保护经鉴定的高危组中的成人 ( 表 1) 和独立寻求疫苗保护的成人应给予疫苗接种 [4] 基于年龄的疫苗接种指南在表 3 中列出不推荐在接种疫苗后进行常规血清学检测, 除非是需要了解其免疫状态来指导临床治疗的患者, 对这些患者的检测应在最后一剂疫苗接种后 1 至 2 个月进行 [4] 应为抗 HBsAg 水平 <10IU/mL 的患者重新接种疫苗并重新检测, 如果进一步检测为 HBsAg 阳性应为患者实施治疗 [4]

9 表 3. 儿童青少年和成人的疫苗接种指南 [4] 年龄组推荐的时间表 * ( 从第一剂起的月数 ) 疫苗特异性评论 1 到 10 岁的儿童个月个月 11 到 19 岁的青少年个月个月 0 4 到 6 个月个月 0 7 天,21 到 30 天,12 个月用于 11 至 15 岁患者的 2 剂 RecombivaxHB 成人制剂年龄 15 岁的青少年应以儿科剂量接受第 2 剂和第 3 剂接种用于年龄 18 岁的患者的 Twinrix 20 岁的成人个月个月个月用于血液透析患者的 4- 剂 Engerix 0 7 天 21 到 30 天,12 个月用于年龄 18 岁的患者的 Twinrix * 在计划中断时, 不需要重新实施疫苗系列接种如果在接种首次剂量后疫苗接种系列中断, 应尽快接种第二剂疫苗, 并在至少 8 周后接种第三剂疫苗如果仅第三剂疫苗接种延迟, 应尽快接种第一剂与第二剂疫苗接种之间的最小间隔为 4 周, 第二剂与第三剂之间的最小间隔为 8 周如果在短于这些时间间隔内接受疫苗接种, 则应该重新进行接种, 并且应该遵循建议的时间表自颁布 2018 年 ACIP 疫苗接种指南以来,Hepsilav-B 疫苗已在美国上市 Hepsilav-B 为 2 剂乙肝疫苗, 批准用于 >18 岁的成人, 间隔 1 个月分 2 次接种 [25] 您应该如何去做? 了解应推荐哪些人接种乙肝疫苗可供使用的疫苗和乙肝疫苗接种时间表乙肝筛查高危人群的患者筛查应包括 HBsAg 血清学检测以及风险咨询 [16] 测试结果为阳性时应重复测试以确认阳性结果, 并且应该将患者转诊以进行进一步的临床评估和治疗 [16] 这种基础水平的筛查和转诊对增加乙肝感染患者联系参与和维持连续治疗的比例至关重要尽早鉴别感染患者是预防乙肝传播并降低与慢性乙肝并发症 ( 包括肝硬化肝功能衰竭和肝细胞癌 ) 相关的发病率和死亡率的最简单创伤性最小并且是最具成本效益的方法 [3,16]

10 乙型肝炎病毒感染的血清标志物及临床诊断临床诊断依赖于应用几种血清标志物来解释病毒特异性血清学检测结果 ( 表 4) 表 4. 用于乙肝病毒筛查的血清学检测结果的解释 [10] 血清学结果 HBsAg 抗 HBs 抗 HBc IgG 抗 HBc IgM 诊断 HBV 易感疫苗诱导的免疫先前感染引起的天然免疫急性感染慢性感染种可能的诊断 [17] : HBs = 乙型肝炎表面 ;IgG = 免疫球蛋白 G;IgM = 免疫球蛋白 M 从急性乙肝病毒感染中恢复由于先前感染产生的免疫时间久远,HBsAg 检测的灵敏度不足以检测出低水平的抗体 HBsAg 被清除的慢性感染假阳性 ( 尽管现代检测中罕见 ) HBsAg 是见于急性期和慢性期乙型肝炎病毒感染的标志物 [17] 它是最常见的用于乙型肝炎病毒诊断的检测方法, 可在感染后 21 至 30 天检测到该抗原 [16] 抗 HBs 抗体的存在表明产生了针对乙型肝炎病毒的免疫性, 无论是天然免疫还是疫苗诱导的免疫 [10] 在血清中检测到抗 HBc 抗体则表明先前发生过感染 ; 抗 HBc IgM 表明近期发生了感染 [10] 应将抗 HBc 与 HBsAg 抗 HBs 结果一同解释, 以区分当前感染与之前的暴露 [17] 产生疫苗诱导免疫的患者的抗 HBs 检测将为阳性, 抗 HBc 检测将为阴性 [17] 抗 HBc 阳性结果提示乙型肝炎病毒暴露 [17] 您应该如何去做? 了解应为哪些人筛查乙肝病毒感染以及用于筛查的测试

11 乙型肝炎病毒感染的自然史乙肝病毒有很长的潜伏期 ( 图 4) 发生急性乙肝病毒感染时, 在 HBsAg 出现后 1 到 2 周可在血液中检测到抗 HBc( 最初为 IgM 和 IgG) 在 6 个月内抗 HBc IgM 通常会逐渐检测不到, 占主导地位的抗体为抗 HBc IgG, 并且可以终生检测到该抗体抗 HBc IgM 的存在表明发生有急性感染, 而抗 HBc IgG 的存在提示先前发生过感染图 4. 处于恢复期的急性乙型肝炎病毒感染的血清标志物症状抗 HBe HBsAg 总抗 HBc 抗 HBc IgM 抗 HBs 滴度 HBV DNA 暴露后周数从乙型肝炎病毒感染中恢复的患者通常会在 3 到 4 个月内清除血液中的 HBsAg 并产生抗 HBs 抗体抗 HBs 的存在通常表明产生了对乙型肝炎病毒感染的免疫力从天然乙型肝炎病毒感染中恢复的人员通常抗 HBs 和抗 HBc 均为阳性, 而对乙型肝炎疫苗产生应答的人员只有抗 HBs 呈阳性每年约 0.5% 至 2% 的慢性感染者自发清除 HBsAg; 这些人中的大多数会产生抗 HBs 抗体 [4] 临床上, 从感染病毒到可检测到血清 ALT 水平异常的时间为 60 天, 从感染病毒到黄疸发作的时间为 90 天 [4] 但急性感染的婴儿儿童和 50% 的急性感染的成人在急性感染期没有症状 [10] 急性乙型肝炎病毒感染的临床症状包括不适厌食恶心呕吐腹痛发烧深色尿粪便颜色变化肝肿大, 脾肿大和黄疸 [10]

12 表 5. 慢性乙型肝炎患者的自然史和血清学评估 B [26] 评估参数 HBeAg 阳性 HBeAg 阴性慢性感染 ( 免疫耐受 ) 慢性肝炎 ( 免疫激活 ) 慢性感染 ( 非活动性携带者 ) 慢性肝炎 (HBeAg 阴性的慢性肝炎 ) HBsAg 高高至中等低中等 HBeAg 阳性阳性阴性阴性 ALT 正常升高正常升高或波动 HBV DNA 非常高 (>10 7 IU/mL) 高 (10 4 IU/mL 到 10 7 IU/mL) 低或检测不到 (<2000 IU/mL) 中等到高 ( 波动 ) (>2000 IU/mL) 肝组织学无或轻微肝炎中度至重度坏死性炎症和纤维化正常或轻度炎症中度至重度纤维化 ± 肝硬化 HBeAg = 乙肝 e 抗原您应该如何去做? 了解如何对乙肝感染者的进行疾病分期

13 评估分期和监测 HBsAg 阳性的慢性乙型肝炎患者的初始评估 ( 表 6) 应包括详细的病史和体格检查病史应包括全面的风险评估 ( 疫苗接种状况饮酒合并症家族史 ) [17] 除上述乙型肝炎病毒特异性血清学标志物外, 常规实验室检查应包括含血小板计数的全血细胞计数 ; 肝脏生化全项 ; 排除其他肝病病因的检测 ; 以及检测甲胎蛋白水平以发现早期肝癌 [26,27] 应检测其他肝炎病毒和艾滋病病毒以排除病毒合并感染 [26,27] 肝纤维化的分期通常不用于确定是否实施治疗, 而是用于确定治疗的持续时间以及用于指导监测应用无创方法, 如超声波 ; 血清指标如 Fib-4 FibroTest 和 AST- 血小板比值 (APRI); 和弹性成像 [27] 评估炎症和纤维化程度 [17] 对于缺乏确切治疗适应症的肝病患者, 可能需要应用肝活检来排除其他病因表 6. HBsAg 阳性患者的初步评估 [17,21,26] 临床检查实验室检测血清学检测成像和分期检查疫苗接种状态饮酒史代谢性疾病或其他合并症的存在肝病家族史肝硬化的体征含血小板计数的全血细胞计数 AST ALT 凝血酶原时间 GGT 总胆红素碱性磷酸酶血清白蛋白国际标准化比值甲胎蛋白 HBeAg 抗 HBe HBV DNA 抗 HAV* 抗 HCV* 抗 HDV* 抗 HIV* 腹部超声振动控制瞬时弹性成像和血清纤维化全项 (APRI FIB-4 或 FibroTest) 在选定病例中实施肝活检 AFP = 甲胎蛋白 ;Fib-4 = FibroTest;GGT = γ- 谷氨酰转肽酶 ;HAV = 甲型肝炎病毒 ;HDV = 丁型肝炎病毒 ;INR = 国际标准化比值 ;PT = 凝血酶原时间 ;VCTE = 振动控制瞬时弹性成像 * 存在风险因素的患者, 需排除慢性肝病的其他病因已证明无创方法对排除肝硬化和严重纤维化的准确性优于对这两种疾病的诊断准确性 [26] 一次检测是不够的对 ALT 和 HBV DNA 水平的纵向监测以及无创性肝纤维化评估有助于在感染阶段明确患者的状态, 并有助于连续治疗 [17] 应该在整个治疗过程中以及治疗后监测肝病的恶化检测肝细胞癌和病毒的再激活肝细胞癌监测对于存在患肝细胞癌风险的患者, 建议每 6 个月进行一次腹部超声检查以检测肝细胞癌 [17] 甲胎蛋白检测是超声检查的替代方法 ; 但甲胎蛋白检测的灵敏度和特异性较低, 不建议单独使用, 除非无法进行超声检查或成本过高 [17] 所有肝硬化患者都应定期进行筛查 [17] 除病毒宿主和环境风险之外, 其他的风险增加的亚群包括合并丙型肝炎病毒丁型肝炎病毒和艾滋病病毒感染人群 [17] 重要的是, 抗病毒治疗并不能消除肝细胞癌的患病风险即使在达到病毒抑制的患者中, 如果存在肝硬化证据肝细胞癌家族史或感染持续时间较长, 应继续应用超声检查进行肝细胞癌监测 [17]

14 鉴定抗病毒治疗的合适患者初步评估后, 临床医生必须决定, 是否应开始抗病毒治疗还是应长期监测治疗或监测的决定取决于 ALT 水平 HBV DNA 水平和肝病的严重程度治疗的主要目标是降低与慢性乙型肝炎感染相关的发病率和死亡率与此目标相关的治疗终点包括长期抑制病毒复制诱导 HBeAg 消失血清 ALT 正常化和 HBsAg 消失 [26,27] 对于不存在已知肝硬化的患者, 适合接受治疗的患者通常为 ALT 水平升高具有中等或高水平的 HBV DNA 的慢性肝炎患者升高的 ALT 水平截止值的定义在不同的指南中存在差异, 从大于 ULN(ULN=40 U/L) [26] 到大于或等于 2 倍的 ULN (ULN 即正常上限水平, 男性的 ULN=35 U/L, 女性的 ULN = 25 U/L) [17] 对 ALT 水平的解读非常复杂, 这是因为肝损伤程度与 ALT 水平之间并不总是确切相关 [21] ALT 活性可能与多种其他因素相关, 包括性别体重指数和代谢过程 [21] 临床研究数据表明, 之前设定的 ALT 和 AST 的正常范围高估了正常上限水平 (ULN) [17,22] 为设定标准化的 ULN, 美国胃肠病学会 (ACG) 和美国肝病研究学会 (AASLD) 对健康志愿者的近期队列研究进行了评估美国胃肠病学会确定了 ALT 的正常上限水平, 男性应该为 29 到 33 U/L, 女性为 19 到 25 U/L [22] 美国肝病研究学会同样推荐, 在慢性乙型肝炎患者中使用 35U/L( 男性 ) 和 25 U/L( 女性 ) 的正常上限水平进行疾病分类以及制定治疗决策 [17] 慢性乙型肝炎的治疗存在多个重要目标, 例如防止活动性疾病的进展, 预防疾病和相关并发症发病率和死亡率的恶化, 以及预防疾病的传播总之, 治疗的目标是减轻疾病的负担提高感染者的生活质量和存活率确定哪些患者应该接受治疗的建议见表 7 表 7. 哪些慢性乙型肝炎患者应接受治疗的建议 AASLD [17] EASL [26] 免疫激活状态的慢性乙型肝炎成年患者 a (HBeAg- 或 HBeAg+) 所有的 HBeAg+ 或 HBeAg- 慢性乙型肝炎患者 b 无论 ALT 水平如何,HBV DNA>2000 IU/mL 的免疫激活状态的慢性乙型肝炎和肝硬化患者 >40 岁的 ALT 正常但 HBV DNA 升高 ( 1,000,000 IU/mL) 并且肝活检显示存在显著的坏死性炎症或纤维化的患者无论 ALT 水平如何, 患有代偿性或失代偿性肝硬化并具有任何可检测水平 HBV DNA 的患者 HBeAg+ 的慢性乙型肝炎病毒感染者 c 有肝细胞癌或肝硬化家族史以及存在肝外临床表现的 HBeAg+ 或 HBeAg- 的慢性乙型肝炎感染者 d AASLD = 美国肝病研究协会 ;EASL = 欧洲肝脏研究协会 a 定义为 ALT >2 倍的正常值上限或存在显著组织学病变的证据以及 HBV DNA >2000 IU/mL(HBeAg 阴性 ) 或 >20,000 IU/mL (HBeAg 阳性 ) b 定义为 HBV DNA >2000 IU/mL ALT 正常值上限和 / 或至少存在中度的肝脏坏死性炎症或纤维化 c 定义为持续的 ALT 水平正常以及 HBV DNA 水平升高 ; 无论肝脏组织学损伤的严重程度如何, 如果患者 >30 岁则可接受治疗 d 即使不符合典型的治疗适应症免疫耐受状态的慢性乙型肝炎成年患者不应接受治疗 ; 免疫耐受状态由 ALT 水平定义, 应用 35 U/L( 男性 ) 和 25 U/L( 女性 ) 作为正常值上限, 而不应应用当地实验室的正常值上限 [17] 目前美国有 7 种药物可用于治疗慢性乙型肝炎成人患者 ( 表 8); 干扰素 α-2b 也被批准用于治疗患有慢性乙型肝炎的儿童核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs) 的首选药物是恩替卡韦 (efficacy) 和替诺福韦 (tenofovir), 这是因为与类似药物相比, 这两种药物在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎患者中具有优异的疗效并且不易产生耐药性 [21] 美国肝病研究学会 [17,27] 和欧洲肝脏研究学会 [26] 指南已列出如何应用这些药物的详细信息, 治疗乙型肝炎病毒感染患者的临床医生和希望了解更多信息的人员应参考上述指南

15 表 8. 批准用于慢性乙型肝炎成年患者的治疗药物聚乙二醇干扰素 α-2a 拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦酯替诺福韦艾拉酚胺用量 180 µg/ 周, 皮下注射 100 mg/ 天, 口服 600 mg/ 天, 口服 0.5 mg/ 天或 1.0 mg/ 天, 口服 10 mg/ 天, 口服 300 mg/ 天, 口服 25 mg/ 天, 口服 IFN = 干扰素 ;SC = 经皮下与富马酸替诺福韦酯相比, 替诺福韦艾拉酚胺的肾脏和骨骼毒副作用的发生率较低 [28] 未接受治疗的慢性乙型肝炎患者的监测应该定期监测未接受抗病毒治疗的患者 HBeAg 阳性的慢性感染者需要每 3 到 6 个月监测一次 ALT 水平 [17] 如果 ALT 水平高于正常值上限, 应提高监测频率并且应包括监测 HBV DNA 水平 [17] 应至少每年检测一次 HBeAg 状态 [17] HBeAg 阴性的慢性感染患者应在第一年每 3 个月监测一次 ALT 和 HBV DNA 水平, 之后应至少每年监测一次 [17] 应每年检测一次 HBsAg 状态 [17] 应继续常规监测直至达到 HBsAg 血清清除对于 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者, 应考虑为 35 至 40 岁或以上的患者进行肝纤维化评估, 因为临床研究表明, 高达三分之一的 ALT 持续正常的患者存在显著的纤维化或炎症的组织学证据 [21] 应开始为存在这些证据的患者实施治疗此外, 无论标准治疗的适应症如何, 有肝细胞癌或肝硬化家族史并且存在肝外临床表现的慢性乙型肝炎患者均可接受治疗 [17,26] 您应该如何去做? 了解应为慢性乙型肝炎患者推荐哪些长期监测, 以及如何确定哪些慢性乙型肝炎患者应接受治疗

16 消除乙型肝炎病毒的美国国家策略美国国家科学院消除乙型肝炎和丙型肝炎国家战略委员会设定了到 2030 年将慢性乙型肝炎死亡率降低 50% 的目标 [23] 实现这一目标需要大幅度增加鉴定和确诊个体的比例, 从目前的约 30% 增至约 90% [23] 需要为 90% 的确诊患者适当提供诊疗护理, 其中 80% 的符合治疗条件的患者需要接受治疗 [23] 尽管感染者将继续从乙型肝炎病毒流行的国家移居入境, 但所列出的步骤将极大降低疾病的发病率和死亡率结论医疗服务人员可采用的短期内降低慢性乙型肝炎威胁的最有效方式是筛查高危患者通过适当的诊断检测方法鉴定出感染患者及为这些患者提供治疗弥补医疗服务人员和患者的知识不足至关重要医疗服务人员可以通过提高确诊患者的数量并为其提供诊疗护理, 帮助实现在今后几年消除乙型肝炎病毒威胁的国家和全球目标

17 缩写 AASLD = 美国肝病研究协会 ACG = 美国胃肠病学会 AFP = 甲胎蛋白 ALT = 丙氨酸转氨酶 API = 亚裔美国人和太平洋岛民 APRI = 天冬氨酸转氨酶 - 血小板比值 AST = 天冬氨酸转氨酶 CDC = 疾病控制和预防中心 CHB = 慢性乙型肝炎 DNA = 脱氧核糖核酸 EASL= 欧洲肝脏研究学会 ESRD = 终末期肾病 FDA = 美国食品和药物管理局 Fib-4 = 肝纤维化 fibrosis-4 指数 GGT = γ 谷氨酰转移酶 HBc = 乙肝病毒核心 HBcAg = 乙肝病毒核心抗原 HBeAg = 乙肝 e 抗原 HBIG = 乙肝免疫球蛋白 HBs = 乙肝表面 HBsAg = 乙肝表面抗原 HBV = 乙型肝炎病毒 HCC = 肝细胞癌 HCP = 医疗服务人员 HCV = 丙型肝炎病毒 HDV = 丁型肝炎病毒 HepB = 乙肝疫苗 HIV = 人体免疫缺陷病毒 IFN = 干扰素 IgG = 免疫球蛋白 G IgM = 免疫球蛋白 M MSM = 男男性接触者 NRTI = 核苷逆转录酶抑制剂 PT = 凝血酶原时间 SC = 皮下 STI = 性传播感染 ULN = 正常值上限 USPSTF = 美国预防服务工作组 VCTE = 振动控制瞬态弹性成像

18 参考文献 1. World Health Organization. Global Hepatitis Report, Geneva, Switzerland: World Health Organization; Viral hepatitis statistics and surveillance May 19, 2016 March 19, 2018]. Centers for Disease Control and Prevention website. Accessed April 8, Abara WE, Qaseem A, Schillie S, et al. Hepatitis B vaccination, screening, and linkage to care: best practice advice from the American College of Physicians and the Centers for Disease Control and Prevention. Ann Intern Med. 2017;167: Schillie S, Vellozzi C, Reingold A, et al. Prevention of hepatitis B virus infection in the United States Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recomm Rep. 2018;67: GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet. 2016;388,: Chang MS, Nguyen MH. Epidemiology of hepatitis B and the role of vaccination. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2017;31: Nguyen MH, Lim J, Ozbay AB, et al. Advancing age and comorbidities in chronic hepatitis B patients: results of 10-year longitudinal analysis of a diverse population based cohort of 44,026 chronic hepatitis B patients in the United States. J Hepatol. 2017;66(suppl):S Nguyen MH, Lim J, Liou I, et al. Higher and rising prevalence and incidence of renal impairment and chronic kidney disease in chronic hepatitis B patients compared to matched non-chronic hepatitis B controls in the USA: Results of a real-world analysis. Gastroenterology. 2017;152(suppl 1):S1051-S Cohen C, Evans AA, London WT, et al. Underestimation of chronic hepatitis B virus infection in the United States of America. J Viral Hepat. 2008;15: Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis B. In Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S, eds. Epidemiology and Prevention of Vaccine- Preventable Diseases. Washington, DC: Public Health Foundation National Academies of Sciences Engineering and Medicine. Eliminating the Public Health Problem of Hepatitis B and C in the United States: Phase One Report. Buckley G, Strom B, eds The National Academies Press: Washington (DC). 12. World Heath Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva, Switzerland: World Health Organization; Li J, Chang MS, Tran TT, et al. Management of chronic hepatitis B in pregnancy. J Clin Gastroenterol. 2017;51: Pan CQ, Duan Z, Dai E, et al; for the China Study Group for the Mother-to-Child Transmission of Hepatitis B. Tenofovir to prevent hepatitis B transmission in mothers with high viral load. N Engl J Med. 2016;374: Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Harrison L, et al. Tenofovir versus placebo to prevent perinatal transmission of hepatitis B. N Engl J Med. 2018;378: Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, et al. Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep. 2008;57: Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment and of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67: LeFevre ML. Screening for hepatitis B virus infection in nonpregnant adolescents and adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2014;161: Weinbaum CM, Mast EE, Ward JW. Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology. 2009;49(suppl 5):S Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann Intern Med. 2008;148: Martin P, Lau DT-Y, Nguyen MH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2015 update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13: Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG clinical guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112:18-35.

19 23. National Academies of Sciences Engineering and Medicine. A national strategy for the elimination of hepatitis B and C: Phase two report. Strom BL, Buckley GJ, eds The National Academies Press: Washington (DC). 24. Liou I, Nguyen MH. The cascade of care in chronic hepatitis B. Curr Hepatology Rep. 2016;15: Heplisav-B March 23, 2018 [cited 2018 March 30]. US Food and Drug Administration website. BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm htm. Accessed April 27, European Association for the Study of the Liver, EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67: Lim JK, Flamm S, Singh S, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Role of Elastography in the Evaluation of Liver Fibrosis. Gastroenterology. 2017;152: Vemlidy [package insert]. Foster City, CA: Gilead Sciences Inc; 免责声明本文档仅用于教学目的阅读本文档内容并不会获得继续医学教育 (CME) 学分欲参与本次活动, 请访问 clinicalupdate/chronic-hbv 如有关于本次活动内容方面的问题, 请发送电子邮件给本次教育活动的提供方 :CME@medscape.net 若需技术支持, 请联系 CME@medscape.net 以上介绍的教育活动可能涉及基于病例的模拟场景在这些场景中描述的患者都是虚构的, 与任何实际的患者没有关联, 也不应推断存在此种关联这里给出的材料并不一定代表 Medscape, LLC 或者那些在 medscape.org 网站上支持教育立项的公司的观点这些信息可能讨论尚未获得美国食品药品管理局批准的治疗性产品以及已获批产品的超说明书用药使用任何被讨论的治疗性产品前, 请咨询合格的医疗保健专业人员阅读这些材料的医疗保健专业人员在治疗患者或者使用本教育活动中描述的任何治疗前, 应当确认所有的信息和数据 Medscape Education 2018 Medscape, LLC

對被利器刺傷及經黏膜與乙型肝炎、丙型肝炎及愛滋病病毒-接觸後的處理方法及預防措施-策略原則-2003年3月

對被利器刺傷及經黏膜與乙型肝炎、丙型肝炎及愛滋病病毒-接觸後的處理方法及預防措施-策略原則-2003年3月 - SCA SWGVHP SCA SWGVHP 145 5 (852) 2304 6100 (852) 2337 0897 aca@dh.gov.hk - 1. 2. SCA SWGVHP SCA 1992 Prevention of transmission of HIV in health care settings guidelines and practices SCA SWGVHP 3.