進行白內障手術須告知其眼科醫師有服用本品的情形服用本品的情形 8. 臨床試驗未觀察到有實驗室檢驗值之干擾服用本品長達 52 週對 prostate-specific antigen (PSA) 沒有影響 [ 交互作用 ] Silodosin 主要經過 cytochrome P450 3A4 (CY

Size: px

Start display at page:

Download "進行白內障手術須告知其眼科醫師有服用本品的情形服用本品的情形 8. 臨床試驗未觀察到有實驗室檢驗值之干擾服用本品長達 52 週對 prostate-specific antigen (PSA) 沒有影響 [ 交互作用 ] Silodosin 主要經過 cytochrome P450 3A4 (CY"

泳航宗
9 years ago
Views:

1 選擇性 α 1A-adrenergic receptor 阻斷劑前列腺肥大症所伴隨的排尿障礙改善藥優列扶膠囊 4 毫克 Urief Capsules 4 mg [ 成分 ] 每粒膠囊含有 Silodosin. 4 mg. [ 說明 ] Silodosin 為一種選擇性 α 1A-adrenergic receptor 阻斷劑化學名稱 : 1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indole- 7-carboxamide 分子式 :C 25H 32F 3N 3O 4 分子量為結構式: F 3 C O O H N O NH 2 H CH 3 N Silodosin 為白色至微黃粉末, 熔點為 105 ~109, 極易溶於醋酸, 易溶於酒精, 極微溶於水 [ 適應症 ] 治療前列腺肥大症所伴隨的排尿障礙 < 與適應症適應症有關之使用上注意處 > 本品以射精障礙為常見的特定副作用本品使用時要充分權衡其風險, 並對病患詳細說明副作用情況 ( 請參考注意事項與副作用段落 ) [ 用法用量 ] 本藥須由醫師處方使用通常, 成人以 1 日 2 次,1 次 4 毫克於早晚餐後口服投與本品, 並且依病患症狀可適當減少劑量 < 與用法用量有關之使用上注意處 > 腎功能障礙 : 中度腎功能障礙者 (CCr ml/min) 服用本品已有 Silodosin 血中濃度上昇的報告中度腎功能障礙者, 建議以低劑量 (1 次 2 mg,1 日 2 次 ) 作為治療的開始劑量輕度腎功能障礙者 (CCr ml/min) 無須調整劑量 ( 請參考藥物動力學段落 ) 肝功能障礙 : 嚴重肝功能障礙者 (Child-Pugh score 10) 使用本品的臨床研究未執行, 因此本品禁用於嚴重肝功能障礙者 ( 請參考禁忌段落 ) 中度及輕度肝功能障礙者(Child-Pugh score= 7~9) 無須調整劑量 [ 禁忌 ] ( 對下列患者禁止投與 ) 1. 已知對本品成分有過敏歷史的患者 2. 嚴重腎功能障礙者 (CCr <30 ml/min) 3. 嚴重肝功能障礙者 (Child-Pugh score 10) 4. 與強效 CYP3A4 抑制劑 ( 如 ketoconazole clarithromycin itraconazole ritonavir) 併用 [ 請參考交互作用交互作用段落 ] [ 注意事項 ] 1. 本品剛開始使用時, 可能引起起立起立性低血壓, 因此服用本品的初期, 患者駕駛駕駛車輛車輛操作機械或從事較危險的工作時須小心事較危險的工作時須小心 2. 中度腎功能腎功能障礙障礙者, 有 silodosin 血中濃度上昇濃度上昇的報告, 須調整劑量 ( 請參考與用法用量有關之使用上注意處部分 )] 3. 嚴重肝功能障礙功能障礙者 (Child-Pugh score 10) 使用本品的臨床研究未執行, 因此本品禁用於嚴重肝功能障礙者 4. 禁止與強效 CYP3A4 抑制劑 ( 如 ketoconazole clarithromycin itraconazole ritonavir) 併用 5. Silodosin 和其他 α- 阻斷劑的藥效交互作用情形尚未確定的藥效交互作用情形尚未確定但是交互作用是可以預期的但是交互作用是可以預期的因此 Silodosin 不應該和其他 α- 阻斷劑併用併用使用本使用本品之前, 請先詢問病患有無服用降壓劑, 若有服用者, 需小心併用時的血壓變化, 若發生起立性低血壓性低血壓時, 請降低劑量或停用本品並作適當處置並作適當處置 6. 前列腺癌及良性前列腺肥大症常常有相同的徵狀, 因此良性前列腺肥大症患者, 須確實檢查以排除前列腺癌的可能性, 再使用本品 7. 手術中虹膜鬆弛症候群 (Intraoperative floppy iris syndrome) 在一些正服用服用或術前有服用 α-adrenergic receptor 阻斷劑的病患進行白內障病患進行白內障手術手術時會發生會發生服用本品的服用本品的病患病患應被告知, 若 OH 1

[ 說明 ] Silodosin 為一種選擇性 α 1A-adrenergic receptor 阻斷劑化學名稱 : 1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indole- 7-carboxamide 分子式 :C 25H 32F

2 進行白內障手術須告知其眼科醫師有服用本品的情形服用本品的情形 8. 臨床試驗未觀察到有實驗室檢驗值之干擾服用本品長達 52 週對 prostate-specific antigen (PSA) 沒有影響 [ 交互作用 ] Silodosin 主要經過 cytochrome P450 3A4 (CYP3A4),UDP-glucuronosyltransferase,alcohol dehydrogenase, 和 aldehyde dehydrogenase 代謝 ( 請參考藥物動力學藥物動力學段落 ) 與強效阻斷 CYP3A4 活性的藥物併用時, 可能會使 Silodosin 代謝受阻, 可能會造成 Silodosin 血中濃度的上昇體外試驗顯示 silodosin 不會誘導或抑制 cytochrome P450 酵素系統 1. 併用 Digoxin 16 位健康成年男性同時服用一天 2 次一次 silodosin 4 mg 與一天一次 digoxin 0.25 mg, 連續服用 8 天, 確認 silodosin 對 digoxin 的藥物動力學無影響 2. 併用 PDE-5 的抑制劑 24 位健康成年男性同時服用 100 mg sildenafil 或 20 mg tadalafil 和 silodosin, 併服 PDE-5 的抑制劑組比單獨服用 silodosin 組, 有較多起立性低血壓性低血壓的測試反應, 但併服 PDE-5 的抑制劑組的受試者並未有起立性低血壓性低血壓的症狀或症狀或頭暈案例報告出來頭暈案例報告出來 3. 與下列藥物併用時須注意降壓藥藥品名稱臨床症狀 / 處理方式作用機轉與危險因子既然可能會有起立性低血壓發服用降壓劑患者會降低站立時調生, 應該注意是否需要降低劑量整血壓的能力中度 CYP3A4 的抑制劑如 diltiazem, erythromycin, verapamil 當併用時可能可能會使得 silodosin 的血中濃度上昇, 併用時要注意病患是否有副作用產生有副作用產生中度 CYP3A4 的抑制劑抑制 CYP3A4, 與這些藥物這些藥物合併服用可能造成 silodosin 血漿濃度上昇強效的 P-glycoprotein 的抑當併用時可能可能會使得 silodosin Silodosin 為 P-glycoprotein 的制劑 :cyclosporine 的血中濃度上昇, 故不建議併用併用 substrate, 合併服用可能造成 silodosin 血漿濃度上昇其他的 α-adrenergic receptor 阻斷劑可能會有起立性低血壓發生, 故不應該與 silodosin 併用藥理機轉會有交互作用, 起立性低血壓作用作用增強增強 4. 與食物之交互作用中度脂肪及中度熱量的食物對 silodosin 的藥動學參數有影響, 三個不同的試驗所得數據顯示 silodosin 的 C max 約降低 18-43%,AUC 約降低 4-49% 由於安全性及有效性的臨床試驗執行中, silodosin 皆有和食物併服, 因此應指導病患與食物併服, 以降低副作用產生的風險 [ 副作用 ] 直到 2006 年取得許可取得許可前, 在日本所執行臨床試驗之 873 位受試者中有 391 位 (44.8%) 有副作用報告常見副作用為射精障礙 ( 逆行性射精等 )150 例 (17.2%) 口渴 50 例 (5.7%) 下痢 35 例 (4.0%) 軟便 34 例 (3.9%) 起立時有頭暈 31 例 (3.6%) 鼻塞 29 例 (3.3%) 頭暈 23 例 (2.6%) 搖晃感 22 例 (2.5%) 頭痛 19 例 (2.2%) 在 853 位受試者中有 185 位 (21.7%) 有生化檢驗值異常主要異常為三酸甘油脂值上昇 62 例 (7.4%) CRP 值上昇 21 例 (3.9%) ALT(GPT) 值上昇 20 例 (2.3%) AST(GOT) 值上昇 19 例 (2.2%) γ-gtp 值上昇 19 例 (2.2%) 在臨床三期臨床三期雙盲比較性試驗的 175 位受試者中 39 位 (22.3%) 有射精障礙 ( 逆行性射精等 ) 的報告 (1). 臨床有意義的副作用 1) 失神失去意識 ( 頻度不明 ): 曾有類似藥物因低血壓而造成短暫失去意識情況發生故使用本劑時需要小心監測病患情況, 若有任何異常發生時請停藥並作適當處置 2) 肝功能障礙黃疸 ( 頻度不明 ): 曾有類似藥物會使得 AST(GOT) 及 ALT(GPT) 值上昇情況發生故使用本劑時需要小心監測病患情況, 若有任何異常發生時請停藥並作適當處置 (2). 其他副作用因為下列副作用會下列副作用會出現, 當發現異常時需作降低劑量及停藥等的適當適當處置泌尿 / 生殖系統頻度不明 > 5% 1~5% 0.1~1% 射精障礙 ( 逆行陽痿尿失禁性射精等 ) 2

代謝 ( 請參考藥物動力學藥物動力學段落 ) 與強效阻斷 CYP3A4 活性的藥物併用時, 可能會使 Silodosin 代謝受阻, 可能會造成 Silodosin 血中濃度的上昇體外試驗顯示 silodosin 不會誘導或抑制 cytochrome P450 酵素系統 1.

3 胃腸道口渴胃部不適下嘔吐噁心噁心食慾不振食慾不振胃痢軟便軟便便痛腹部疼痛腹部疼痛腹部膨脹感腹部膨脹感秘上腹部不適下腹部疼痛下腹部疼痛胃潰瘍胃炎胃炎萎縮性胃炎萎縮性胃炎心灼熱感胃重感胃重感十二指腸潰瘍增加排氣增加排氣增加排便解便不乾淨感解便不乾淨感肛門不適感精神 / 神經系統頭暈起立時肩膀僵硬手指發麻手指發麻注意頭暈感搖晃力不集中嗜睡嗜睡性慾降低性慾降低感頭痛頭重感呼吸道鼻出血鼻塞鼻塞流鼻涕咳嗽心臟血管系統心房顫動心悸心悸頻脈頻脈不整脈上心室性期外收縮心室性期外收縮起立性低血壓性低血壓血壓降低血壓降低血壓上昇過敏性臉部腫脹眼起紅疹皮膚疹皮膚疹濕疹濕疹蕁麻疹癢瞼水腫嘴唇腫脹舌頭腫脹咽喉水腫眼手術中虹膜鬆眼充血眼搔癢眼搔癢結膜出血弛症候群肝臟 AST(GOT) 值肝功能障礙上昇 ALT(GPT) 值上昇 γ-gtp 值上昇總膽紅素值上昇 Al-P 值上昇 LDH 值上昇腎臟 BUN 值上昇 creatinine 值上昇血液白血球降低白血球增多血小板數量減紅血球降低少血紅素降低血容比降低其他三酸甘油脂增加倦怠感 CRP 臉部潮紅耳鳴耳鳴苦味苦味胸上昇總膽固痛腰痛腰痛下肢無力感下肢無力感盜醇增加尿糖汗熱潮紅熱潮紅心神不寧心神不寧血增加尿液沉鉀值上昇總蛋白降低總蛋白降低前澱物增加列腺特異抗原增加尿酸增加尿蛋白增加在美國的臨床試驗, 有 897 名良性前列腺肥大病患服用 silodosin 8 mg/ 日其中 486 名病患使用 6 個月,168 名病患使用 1 年病人年齡層介於 44 歲到 87 歲, 主要為白種人 42.8% 為 65 歲以上病患,10.7% 為 75 歲以上病患另一個雙盲安慰劑做對照, 為期 12 週的臨床試驗,466 名病患服用 silodosin 8 mg/ 日,457 名病患服用安慰劑, 至少有一次須緊急治療的副作用發生率在治療組的病患的比例為 55.2%( 安慰劑組則是 36.8%) 在治療組 (72.1%) 大部分的副作用 ( 安慰劑組則是 59.8%) 經醫師診斷後皆是屬於輕微的 6.4% 治療組的病患因為須緊急治療的副作用產生而停止治療 ( 安慰劑組則是 2.8%), 其中最常見的副作用是逆行性射精 ( 治療組病患發生率 2.8%), 逆行性射精的副作用, 停藥後會消失副作用發生率大於 2%: 下表是基於兩個為期 12 週, 多中心雙盲雙盲安慰劑做對照的臨床試驗, 良性前列腺肥大病患服用 silodosin 8 mg/ 日, 所收集到的副作用發生率的情形副作用發生率的情形治療組副作用發生率大於 2% 的且比安慰劑組發生率高的情形整理於下表為期 12 週, 安慰劑做對照的臨床試驗, 其副作用發生率大於 2% 的情形副作用治療組 / N=466 安慰劑組 /N=457 n(%) n(%) 逆行性射精 131(28.1) 4(0.9) 頭昏 15(3.2) 5(1.1) 腹瀉 12(2.6) 6(1.3) 3

ALT(GPT) 值上昇 γ-gtp 值上昇總膽紅素值上昇 Al-P 值上昇 LDH 值上昇腎臟 BUN 值上昇 creatinine 值上昇血液白血球降低白血球增多血小板數量減紅血球降低少血紅素降低血容比降低其他三酸甘油脂增加倦怠感 CRP 臉部潮紅耳鳴耳鳴苦味苦味胸上昇總膽固痛腰痛腰痛下肢無力感下肢無力感盜醇增加尿糖汗熱潮紅熱潮紅心神不寧心神不寧血增加

4 起立性低血壓 12(2.6) 7(1.5) 頭痛 11(2.4) 4(0.9) 鼻咽炎 11(2.4) 10(2.2) 鼻塞 10(2.1) 1(0.2) 在兩個為期 12 週, 安慰劑做對照的臨床試驗, 以下的副作用為在治療組發生率 1% 到 2% 之間, 且比安慰劑組發生率高 : 失眠 PSA 升高, 鼻竇炎腹痛腹痛衰弱衰弱流鼻水流鼻水治療組有一個案例是與 prazosin 併用而引起暈厥, 另有一個案例為異常勃起一個為期 9 個月, 開放的安全性臨床試驗, 有一個手術中虹膜鬆弛症候群的案例被報告出來手術中虹膜鬆弛症候群的案例被報告出來上市後的經驗以下的副作用是 silodosin 核准上市後被發現的由於這些不良反應是由一群不確定數目的病患族群自願性地提報出來, 與藥品使用的因果關係與發生頻率尚無法估計 : 皮膚及皮下組織的疾病 : 毒性皮膚疹皮膚疹紫斑症紫斑症肝膽的疾病 : 黃疸肝功能障礙肝功能障礙而引起 AST(GOT) 及 ALT(GPT) 值上昇 [ 老年人的使用 ] 一般而言老年人的生理機能是下降的, 若肝或腎功能降低時, 請以低劑量 (1 次 2 毫克 ) 開始治療, 並嚴格監視病患情況 ( 請參考與用法用量有關之使用上注意處與用法用量有關之使用上注意處部分 ) [ 孕婦 ] 懷孕用藥分級 :B 本品不適用於女性兔子的胚胎 / 新生兒的研究顯示投與 silodosin 200 mg/kg/day 時會使母兔的體重減輕 ( 此劑量依 silodosin AUC 換算約相當於倍的人類最大建議劑量 ) 在此劑量下, 未觀察到統計上有意義之致畸性情形 Silodosin 1000 mg/ kg/day ( 此劑量換算約相當於 20 倍的人類最大建議劑量 ) 投與器官形成期之懷孕老鼠, 在此劑量下, 未觀察到對母鼠或胎兒有影響胎兒有影響老鼠和兔子皆不會產生 glucuronidated silodosin 而人的血清中 glucuronidated silodosin 濃度是 silodosin 的四倍,glucuronidated silodosin 與 silodosin 的藥理作用相似懷孕期及哺乳期的老鼠投與 silodosin 300 mg/ kg/day, 皆未觀察到對到對其子代有外觀肢體其子代有外觀肢體及行為發展上有影響 [ 小兒科的使用 ] 本品不適用於兒童用於小兒科病患之安全性及有效性尚未確立用於小兒科病患之安全性及有效性尚未確立 [ 過量 ] 過量會引起低血壓, 維持病患仰臥的姿勢, 以幫助血壓及心跳恢復正常, 若此方法尚不足, 可以考慮投與靜脈輸液如有必要, 可以使用升壓素, 並監測腎臟功能透析似乎沒有明顯的好處, 因為 Silodosin 與蛋白結合率很高 (97%) [ 藥物動力學 ] 1. 吸收和血漿中濃度健康成年男性 ( 每組各 6 位 ) 以 0.5 mg 到 12 mg 的劑量下單次經口投與 Silodosin 血漿中濃度與投與劑量增加而有增加的情況產生,Cmax 及 AUC 0- 亦呈現線性情況分別以 2 mg 和 4 mg 單次經口投與後的血漿中濃度變化情況, 如圖 m g 4 m g Time after administration (hr) 圖 1. 健康成年男子於空腹分別投與 2 mg 與 4 mg 後,Silodosin 的血中濃度變化情況, 數據以平均值 ± 標準差表示 (6 例 ) 5 位健康成年男性在 7 天內給予 1 日 2 次每次 4 mg 以的方式投與 ( 第 1 天與第 7 天為單次給藥 ),Silodosin 的血中濃度在第 3 天達到穩定狀態, 由投與開始的蓄積率為 1.1 倍 ( 表 1) 表 1 成年健康男性飯後投與 4 mg 劑量的藥物動力學參數 ( 平均值 ± 標準差 ) 4

有一個手術中虹膜鬆弛症候群的案例被報告出來手術中虹膜鬆弛症候群的案例被報告出來上市後的經驗以下的副作用是 silodosin 核准上市後被發現的由於這些不良反應是由一群不確定數目的病患族群自願性地提報出來, 與藥品使用的因果關係與發生頻率尚無法估計 : 皮膚及皮下組織的疾病 : 毒性皮膚疹皮膚疹紫斑症紫斑症肝膽的疾病 : 黃疸肝功能障礙肝功能障礙而引起 AST(GOT) 及

5 藥動參數 C max AUC 0- T max t 1/2 參數單位 (ng/ml) (ng hr/ml) (hr) (hr) 單次投與 26.8± ± ± ±3.1 重覆投與 28.7± ± ± ±4.6 重覆投與的藥物動力學參數是以第 7 天的藥物濃度變化結果扣除到第 6 天的累積濃度表示以 4 mg 飯後單次投與方式給予在 12 位高齡男性 (65~75 歲 ) 與 9 位非高齡男性 (21~31 歲 ), 兩組的藥物動力學參數無明顯差異以本劑當治療用之老年患者的藥物動力學參數 ( 表 2) 表 2 高齡男性與非高齡男性於飯後單次投與 4 mg 後的藥物動力學參數 ( 平均值 ± 標準差 ) 藥動參數 C max AUC 0- T max t 1/2 參數單位 (ng/ml) (ng hr/ml) (hr) (hr) 高齡男性 21.8± ± ± ±4.0 非高齡男性 20.5± ± ± ± 位成年健康男性分別在飯後 30 分鐘及空腹時單次投與 4 mg 劑量, 飯後 30 分鐘與空腹的 Cmax 分別為 23.0 與 28.0 ng/ml,auc 0-48 hr 分別為與 ng hr/ml,tmax 分別為 2.1 與 1.4 小時及 t 1/2 分別為 6.0 與 4.7 小時 ( 表 3) 表 3 健康成年男性投與 4 mg 後的藥物動力學參數 ( 平均值 ± 標準差 ) 藥動參數 C max AUC 0- T max t 1/2 參數單位 (ng/ml) (ng hr/ml) (hr) (hr) 飯後 23.0± ± ± ±4.8 空腹 28.0± ± ± ±3.7 將 2 mg Silodosin 的溶液以 4 小時靜脈點滴方式給予 11 位成年健康男性, 該清除率與分布體積分別為 ± 33.8 ml/min and 49.5 ± 17.3 L, 單次投與 4 mg 的生體可用率為 32.2% 2. 蛋白結合率 Silodosin 在人體的蛋白結合率 ( 體外試驗 ) 為 95.6%(100 ng/ml 添加時 ), 主要的結合蛋白為 α 1 酸性醣蛋白 3. 代謝與排泄 Silodosin 主要經過 CYP3A4, UDP-glucuronosyltransferase, alcohol dehydrogenase, and aldehyde dehydrogenase 所代謝, 血中主要代謝物為 Silodosin 的 glucuronide 和氧化代謝物以 8 mg 14 C-labeled silodosin 單次投與於 6 位西洋成年健康男性,Silodosin Silodosin 的 glucuronide 和氧化代謝物和總 Silodosin AUC 0-12 h 放射性相較下的 AUC 0-12 h 分別為 24.0, 21.9, 和 34.9% 其他代謝物量低於 5% 在投藥 240 小時後可在尿中與糞便中測得 33.5% 與 54.9% 的放射活性以 4 mg 單次投與於 12 位老年男性與 9 位非老年男性, 兩組在尿中 48 小時累積的 Silodosin Silodosin glucuronide 和氧化代謝物的量分別為 2.3 與 2.4%,1.6 與 1.8% 及 4.5 與 4.9% 4. 在前列腺肥大前列腺肥大症伴隨排尿障礙患者的藥物動力學從長期服用 Silodosin 的前列腺肥大伴隨排尿障礙患者群內作探究群的藥物動力學分析 (258 例 ) 的結果, 推測在服藥後穩定的 2 小時與 12 小時之血漿中濃度 ( 以平均值 ± 標準差表示 ) 分別為 24.8±8.0 ng/ml and 7.4±3.3 ng/ml 對與 Silodosin 血漿中濃度相關的變動因子作分析, 顯示 Silodosin 的清除率受到體重年齡 CRP ALT (GPT) 及血清肌酸酐所影響, 其分布體積則受到體重年齡 CRP 和 ALT (GPT) 所影響在這些影響因子中尤其以 ALT (GPT) 對 Silodosin 血中濃度影響最大, 當 ALT (GPT) 值增加時 ( 如 IU/L) 則顯示 Silodosin 的清除率與分布體積也許可能會分別降低大約 47% 與 27% 5. 腎功能損害損害者的藥物動力學 6 位腎功能損害受試者 ( 肌酸酐清除率 : ml/min) 與 7 位腎功能正常受試者 ( 肌酸酐清除率 : ml/min) 分別單次經口投與 4 mg 的 Silodosin, 和腎功能正常者相較下, 腎功能損害者的 Silodosin 血中濃度增加 (Cmax: 3.1 倍 ; AUC 0- : 3.2 倍 ) 此藥物血中濃度的增加可能經由藥物與血清 α 1 酸性醣蛋白結合所致因為觀察到藥物血中濃度與血清 α 1 酸性醣蛋白之間有很高的關聯性故 Silodosin 發揮藥效與副作用的發生與未結合之 Silodosin 的血中濃度有關, 而與總藥物濃度關聯較小 (Cmax: 1.5 倍 ; AUC 0- : 2.0 倍 )( 表 5) 表 4 腎功能損害者與腎功能正常者空腹單次投與 4 mg 的藥物動力學參數 ( 平均值 ± 標準差 ) 藥動參數 C max AUC 0- T max t 1/2 參數單位 (ng/ml) (ng hr/ml) (hr) (hr) 腎功能損害者腎功能正常者 72.22±44.12 (1.48±1.30) 21.51±8.52 (0.71±0.13) ( ) 表未結合 Silodosin 的血中濃度 [ 臨床試驗結果 ] 1. 日本臨床二期臨床二期雙盲比較試驗 ± (6.34±3.43) 94.75±41.28 (2.96±1.09) 0.67±0.26 (0.83±0.26) 0.86±0.56 (0.86±0.56) 7.55±1.50 (8.71±3.94) 3.94±1.57 (4.39±1.34) 以前列腺肥大症所伴隨的排尿障礙者為受試者, 依每天 2 次, 每次分別投與 Placebo Silodosin 2 mg 與 4 mg, 5

標準差 ) 藥動參數 C max AUC 0- T max t 1/2 參數單位 (ng/ml) (ng hr/ml) (hr) (hr) 高齡男性 21.8±11.6 142.4±54.7 2.5±1.4 10.5±4.0 非高齡男性 20.5±6.5 121.5±38.1 2.3±0.5 8.7±3.

6 連續服用 4 週與服用的 placebo 的病患結果相較下, 服用 4 mg 病患的自覺症狀 ( 總 I-PSS) 有明顯改善情況 ( 表 5) 表 5 和治療前比較下總 I-PSS a) 的變化受試組開始投與時之值投與 4 週後變化情況和 placebo 相比 Dunnett s 多重比較檢定 Placebo 18.1±5.6(88) -3.0±5.8(88) 2 mg 2/ 日 18.3±6.5(84) -5.7±6.1(84) P = mg 2/ 日 18.7±6.0(87) -6.6±5.5(86) P =0.000 單位 : 分數平均值 ± 標準差,() 表受試者人數 a) I-PSS: 國際前列腺症狀評分表 ( 輕微者 :0-7, 中度者 :8-19, 嚴重者 :20-35) 2. 日本臨床三期臨床三期雙盲比較試驗以前列腺肥大所伴隨的排尿障礙者為受試者, 依每天 2 次, 每次分別投與 Placebo 與 Silodosin 4 mg, 連續服用 12 週試驗結束後與治療前相比下, 治療組與 placebo 組的總 I-PSS 分別降低 8.3 與 5.3( 如圖 2 與表 6) 受試者與治療前相比總 I-PSS 有改善 25% 以上在治療組與 placebo 組比率分別為 76.4%(133/174 人 ) and 50.6% (45/89 人 ), 治療組與 placebo 組中症狀由嚴重改善至輕微 ( 總 I-PSS<8) 比率分別為 47.7% (83/174 人 ) and 31.5% (28/89 人 ) 治療組自覺症狀改善約在 1 週後即可見, 且對嚴重症狀有改善效果 sample t-test (silodosin vs placebo) **:P< *** 8 Silodosin Placebo 6 Baseline Wk 1 Wk 2 Wk 4 Wk 8 Wk 12 On completion (discontinuation) Period Mean±SD a) 投與群人數開始投與時之值圖 2. 總 I-PSS 在試驗期間變化情況表 6 治療前後總 I-PSS 的變化情況與兩組間差異 a) 完成試驗的 a) 治療值治療後變化 a) 情況 Silodosin ± ± ±6.4 安慰劑 ± ± ±6.7 平均值 ± 標準差 3. 日本長期投與試驗組間變化差異兩側 95% 信賴區間 , -1.3 對 364 位前列腺肥大症所伴隨的排尿障礙患者投與每次 4 mg, 每天 2 次服用期間長達 52 週, 結果有持續改善作用與藥物安全性確立, 穩定的自覺症狀 ( 總 I-PSS) 和觀察到有改善最大尿流速率效果 4. 美國的臨床試驗兩個為期 12 週, 隨機雙盲, 安慰劑做對照的多中心臨床試驗, 總共 923 名病患 ( 平均年齡 64.6 歲 ; 白種人 89.3%; 西裔人 4.9%; 黑種人 3.9%; 亞洲人種 1.2%; 其他人種 0.8%) 隨機分組, 其中 466 名病患每天服用 silodosin 8 毫克兩個試驗在設計上是相同, 只是 Study 1 有包括藥動學的取樣分析主要的療效評估指標是依據國際前列腺症狀評分表 (I-PSS), 來評估排尿刺激 ( 頻率急迫感及夜尿 ) 及排尿障礙 ( 遲滯排尿殘尿感間歇排尿及尿流減速 ) 症狀最大尿流速率 (Qmax) 為次要療效評估指標最後一次評估 ( 第 12 週 ) 與基礎值的差異所得之總 I-PSS 值, 兩個試驗中 silodosin 治療組比安慰劑組數值較大且具有統計上明顯差異 ( 見表 7) 兩個試驗中,silodosin 治療組比安慰劑組在總 I-PSS 數值在預計觀察的第一天就有降低, 並且在整個 12 週的治療中, 都保持比安慰劑組總 I-PSS 數值為低 6

日本臨床三期臨床三期雙盲比較試驗以前列腺肥大所伴隨的排尿障礙者為受試者, 依每天 2 次, 每次分別投與 Placebo 與 Silodosin 4 mg, 連續服用 12 週試驗結束後與治療前相比下, 治療組與 placebo 組的總 I-PSS 分別降低 8.3 與 5.

7 表 7 兩個為期 12 週, 隨機雙盲有對照組的臨床試驗, 第 12 週與基礎值的總 I-PSS 值差異總 I-PSS 值 Study 1 Study 2 Silodosin 安慰劑 p-value Silodosin 安慰劑 p-value 8 mg (n=228) 8 mg (n=229) (n=233) (n=233) 基礎值 21.5(5.38) 21.4(4.91) 21.2(4.88) 21.2(4.92) 第 12 週或 LOCF 與基礎值的差異 -6.5(6.73) -3.6(5.85) < (6.54) -3.4 (5.83) < LOCF: Last observation carried forward for those not completing 12 weeks of treatment 兩個試驗中,silodosin 治療組比安慰劑組在最大尿流速率有具統計上明顯差異的增加, 在預計觀察的第一天, 平均尖峰尿流速率即有增加, 並且在整個 12 週的治療中, 都保持比安慰劑組平均尖峰尿流速率大 ( 見表 8) 表 8 兩個為期 12 週, 隨機雙盲有對照組的臨床試驗, 第 12 週與基礎值的最大尿流速率 (ml/sec) 差異最大尿流速率 (ml/sec) Study 1 Study 2 Silodosin 安慰劑 p-value Silodosin 安慰劑 p-value 8 mg (n=228) 8 mg (n=229) (n=233) (n=233) 基礎值 9.0(2.60) 9.0(2.85) 8.4(2.48) 8.7(2.67) 第 12 週或 LOCF 與基礎值的差異 2.2(4.31) 1.2(3.81) < (4.53) 1.9 (4.82) [ 藥效藥理作用 ] 1. 藥理作用 (1). 對人體組織作用 1). 對交感神經系統 α-adrenergic receptors 的親合力在人類 α 1-adrenergic receptors 作接受體結合分析試驗發現,Silodosin 對 α 1A-adrenergic receptor subtype 有很高親和力 2). 對前列腺的效果用人類前列腺細胞膜樣本作接受體結合分析,Silodosin 對 α 1A-adrenergic receptor subtype 有很高親和力 Silodosin 抑制 noradrenalin 所引起之人類前列腺平滑肌的收縮 (2). 對動物的作用 1). 對下泌尿道組織 ( 前列腺尿道和膀胱三角部位 ) 的效果 Silodosin 對 noradrenalin 所引起由兔子取出的前列腺尿道和膀胱三角部位組織之收縮作用有很強的拮抗作用 2). 對尿道內壓的作用於麻醉的雄性大白鼠上, 發現 Silodosin 對由 phenylephrine 所引起前列腺區域的尿道內壓增加作用有選擇性抑制, 此劑量較降血壓所需的劑量還低於麻醉的雄性狗上, 發現對由電擊刺激下腹神經所引起前列腺區域的尿道內壓增加作用有選擇性抑制, 此劑量較降血壓所需的劑量還低 3). 對前列腺增生模式的作用在由性賀爾蒙刺激造成的前列腺增生雄性大白鼠模式, 發現由尿滯留所引起的膀胱刺激症狀亦可被抑制 2. 作用機轉 Silodosin 藉經由分布於下泌尿道組織 ( 前列腺尿道和膀胱三角部位 ) 的 α 1A-adrenergic receptor subtype 作用阻斷交感神經系統傳導, 造成降低下泌尿道組織平滑肌的張力與抑制尿道內壓, 而改善前列腺肥大症所伴隨的排尿障礙 [ 非臨床毒理研究 ] 致癌性突變性及生育力受損情形一個 2 年期大鼠口服致癌性試驗中, 最高投與劑量為 150 mg/kg/day( 依 AUC 換算, 約 8 倍於人類最大建議劑量 ), 雄性大鼠投與到最高劑量有發生甲狀腺濾泡細胞腫瘤 Silodosin 誘發雄性大鼠促甲狀腺激素的分泌, 造成新陳代謝之增加, 及降低 thyroxine (T4) 的血中濃度這些改變被認為是造成大鼠甲狀腺特定形態及功能改變包括過度增生及癌變的原因臨床試驗上,Silodosin 並未改變促甲狀腺激素 (TSH) 及 T4 的濃度, 並且檢查甲狀腺也沒有受到影響大鼠甲狀腺細胞腫瘤與人類的風險相關性目前並不清楚一個 2 年期小鼠口服致癌性試驗中, 雄性小鼠最高投與劑量為 100 mg/kg/day( 依 AUC 換算, 約 9 倍於人類最大建議劑量 ), 雌性小鼠最高投與劑量為 400 mg/kg/day( 依 AUC 換算, 約 72 倍於人類最大建議劑量 ), 在雄性小鼠未發現腫瘤雌性小鼠投與 150 mg/kg/day 或更高劑量 ( 依 AUC 換算, 約 29 倍於人類最大建議劑量 ), 發生乳腺的腺棘及腺癌的案例具有統計意義的增加這種發生雌鼠乳腺癌變的原因一般認為是 silodosin 誘導出高泌乳素血症, 進而造成乳腺癌變臨床試驗上未觀察到泌乳素升高的情形小鼠泌乳素造成的內分泌腫瘤與人類的風險相關性目前並不清楚大鼠及小鼠不會產生 glucuronidated silodosin 而人的血清中 glucuronidated silodosin 濃度是 silodosin 的四倍, glucuronidated silodosin 與 silodosin 的藥理作用相似 Silodosin 在 Ames assay mouse lymphoma assay unscheduled DNA synthesis assay 的體外試驗及老鼠微核的體內試驗皆無突變性及遺傳毒性的證據在高濃度有細胞毒性的濃度之下, 兩個體外的用中國田鼠肺來研究染色體異 7

0001 LOCF: Last observation carried forward for those not completing 12 weeks of treatment 兩個試驗中,silodosin 治療組比安慰劑組在最大尿流速率有具統計上明顯差異的增加, 在預計觀察的第一天, 平均尖峰尿流速率即有增加, 並且在整個 12 週的治療中, 都保持比安慰劑組平均尖峰尿流速率大 ( 見表

8 常的試驗中, 有輕微的陽性反應雄性大鼠為期 15 天, 投與劑量 20 mg/kg/day( 約 2 倍於人類最大建議劑量 ) 會降低生育力, 但停止投與兩週後, 生育力會恢復投與劑量 6 mg/kg/day 之試驗組, 則生育力沒有受到影響這個發現與臨床的相關性並不清楚在雌性大鼠的生育力研究, 投與劑量 20 mg/kg/day( 約 1-4 倍於人類最大建議劑量 ) 造成發情週期改變, 但對生育力沒有影響投與劑量 6 mg/kg/day 之試驗組, 發情週期沒有受到影響在雄性大鼠的生育力研究, 投與劑量到 600 mg/kg/day ( 約 65 倍於人類最大建議劑量 ) 為期一個月, 精子存活率與精子數目明顯變少投與劑量 200 mg/kg/day ( 約 30 倍於人類最大建議劑量 ), 不孕的雄鼠病理組織學檢查上發現睪丸與副睪丸有變化 [ 貯存條件 ] 請保存於密閉容器避光 25 C 以下及兒童伸手不及之處 [ 包裝 ] 4~1000 粒鋁箔盒裝塑膠瓶裝衛署藥製字第 G 號日本橘生 (KISSEI) 藥品工業股份有限公司股份有限公司授權 SYNMOSA 健喬信元醫藥生技股份有限公司藥商地址 :303 新竹縣湖口鄉光復北路 21 巷 4 號製造廠名 : 健喬信元醫藥生技股份有限股份有限公司健喬廠地址 : 303 新竹縣湖口鄉新竹工業區工業一路 6 號 8

精子存活率與精子數目明顯變少投與劑量 200 mg/kg/day ( 約 30 倍於人類最大建議劑量 ), 不孕的雄鼠病理組織學檢查上發現睪丸與副睪丸有變化 [ 貯存條件 ] 請保存於密閉容器避光 25 C 以下及兒童伸手不及之處 [ 包裝 ] 4~1000 粒鋁箔盒裝塑膠瓶裝衛署藥製字第

Zytiga... Zytiga... Zytiga Zytiga Zytiga

Zytiga... Zytiga... Zytiga Zytiga Zytiga 250 本資料僅提供醫護人員衛教使用 ............... Zytiga... Zytiga... Zytiga... 2 3 4 5 6 7 8 9 Zytiga... 10 Zytiga... 10...... 13 18 Zytiga Zytiga 2 25% 3 PSA PSA 3~4 ng/ml PSA bone scan CT scan MRI 4 5 攝護腺癌之治療治療方面

進行白內障手術須告知其眼科醫師有服用本品的情形服用本品的情形 8. 臨床試驗未觀察到有實驗室檢驗值之干擾 服用本品長達 52 週對 prostate-specific antigen (PSA) 沒有影響 [ 交互作用 ] Silodosin 主要經過 cytochrome P450 3A4 (CY

進行白內障手術須告知其眼科醫師有服用本品的情形服用本品的情形 8. 臨床試驗未觀察到有實驗室檢驗值之干擾服用本品長達 52 週對 prostate-specific antigen (PSA) 沒有影響 [ 交互作用 ] Silodosin 主要經過 cytochrome P450 3A4 (CY