纖維肌痛 PREGABALIN 用於治療纖維肌痛時的建議劑量為 300 至 450 毫克 / 天 開始時應先投予 75 毫克每天兩次 (150 毫克 / 天 ) 的劑量 視療效與耐受性而定, 可於 1 週內將劑量提高至 150 毫克每天兩次 (300 毫克 / 天 ) 若患者在 300 毫克 / 天

Transcription

1 BB47- 鼎利舒卡膠囊 75 毫克 Tirica Capsules 75mg (PREGABALIN) 衛部藥製字第 號 (GMP G ) 成 分 每膠囊中含有 :PREGABALIN.75mg 適 應 症 糖尿病周邊神經病變引起的神經性疼痛帶狀疱疹後神經痛成人局部癲癇的輔助治療纖維肌痛 (fibromyalgia) 脊髓損傷所引起的神經性疼痛 用法. 用量 本藥須由醫師處方使用口服, 空腹服用或, 亦可與食物併服 停止服用 PREGABALIN 時, 應以至少一週的時間逐漸減量 糖尿病周邊神經病變引起的神經性疼痛對於肌酸酐清除率 60 ml/min 以上的患者,PREGABALIN 的最高建議劑量是 150 mg 每天兩次或 100 mg 每天三次 (300 mg/ 天 ) 應從 75 mg 每天兩次或 50 mg 每天三次 (150 mg/ 天 ) 開始給藥, 根據療效和耐受性可在一週之內將劑量增加到 300 mg/ 天 PREGABALIN 主要經由腎臟排除, 因此用於腎功能衰退的患者應調整劑量 PREGABALIN 雖然也在 600 mg/ 天的劑量下做過研究, 但沒有證據顯示這個劑量能提供額外的顯著效益, 患者對這個劑量的耐受度也較差 由於劑量相關的不良反應, 故不建議用超過 300 mg/ 天的劑量治療 帶狀疱疹後神經痛對於肌酸酐清除率 60 ml/min 以上的患者,PREGABALIN 的建議劑量是 mg 每天二次或 mg 每天三次 ( mg/ 天 ) 應從 75 mg 每天二次或 50 mg 每天三次 (150 mg/ 天 ) 開始給藥, 根據療效和耐受性可在一週之內將劑量增加到 300 mg/ 天 PREGABALIN 主要經由腎臟排除, 因此用於腎功能減退的患者應調整劑量 [ 見用法用量 ] 用 300 mg/ 天治療 2-4 週之後仍顯著疼痛, 而且能耐受 PREGABALIN 的患者, 可以用高達 300 mg 每天二次或 200 mg 每天三次 (600 mg/ 天 ) 的劑量治療 由於劑量相關的不良反應, 而且因不良反應停止治療的比例較高, 所以超過 300 mg/ 天的劑量應保留給仍有顯著疼痛且能耐受每天 300 mg 之劑量的患者使用 [ 見不良反應 ] 成人局部癲癇的輔助治療業已證實 PREGABALIN 在 mg/ 天的劑量下是成人局部癲癇發作的有效輔助治療 每日總劑量應該分二次至三次給藥 PREGABALIN 的療效與不良事件已被證實與劑量有關 一般建議從不高於 150 mg/ 天 (75 mg 每天二次或 50 mg 每天三次 ) 的每日總劑量開始 劑量可以根據個別患者的反應與耐受性增加到 600 mg/ 天的最高劑量 PREGABALIN 主要經由腎臟排除, 因此用於腎功能減退的患者應調整劑量 [ 見用法用量 : 腎功能不全患者 ] 尚未正式研究調升劑量的速度對 PREGABALIN 耐受性的影響 尚未以對照性研究評估正在服用 gabapentin 之患者, 添加 PREGABALIN 的療效, 因此不能提供與 gabapentin 併用時 PREGABALIN 的劑量建議

2 纖維肌痛 PREGABALIN 用於治療纖維肌痛時的建議劑量為 300 至 450 毫克 / 天 開始時應先投予 75 毫克每天兩次 (150 毫克 / 天 ) 的劑量 視療效與耐受性而定, 可於 1 週內將劑量提高至 150 毫克每天兩次 (300 毫克 / 天 ) 若患者在 300 毫克 / 天的劑量下未能獲足夠的治療效益, 可將劑量進一步提高至 225 毫克每天兩次 (450 毫克 / 天 ) 雖然 PREGABALIN 也曾以 600 毫克 / 天的劑量進行過研究, 但並無任何證據顯示此劑量可提供額外的效益, 而患者也較無法耐受此劑量的作用 鑒於有些不良反應具有劑量相關性, 因此並不建議使用超過 450 毫克 / 天的劑量治療 [ 參見不良反應 ] 由於 PREGABALIN 主要是經由腎臟的排泄作用排出體外, 因此對腎功能減退的患者應調整劑量 [ 參見用法用量 ] 脊髓損傷所引起的神經性疼痛 PREGABALIN 用於治療脊髓損傷所引之神經性疼痛時的建議劑量為 150 至 600 毫克 / 天 建議的起始劑量為 75 毫克每天兩次 (150 毫克 / 天 ) 視療效與耐受性而定, 可於 1 週內將劑量提高至 150 毫克每天兩次 (300 毫克 / 天 ) 對以 150 毫克每天兩次之劑量治療 2 至 3 週後未能達到足夠之疼痛緩解效果, 且仍可耐受 PREGABALIN 之作用的患者, 可將治療劑量加至最高 300 毫克每天兩次 [ 參見臨床研究 ] 由於 PREGABALIN 主要是經由腎臟排出體外, 因此對腎功能減退的患者應調整劑量 [ 參見用法用量 ] 腎功能不全患者由於劑量相關的不良反應, 且因 PREGABALIN 主要經由腎臟排除, 所以用於腎功能減退的患者應調整劑量 腎功能不良患者應根據肌酸酐清除率 (CLcr) 調整劑量, 如表 1 所示 使用這個劑量表需要患者 CLcr 的估計值 ( 以 ml/min 為單位 ) CLcr (ml/min) 可利用 Cockcroft 及 Gault 公式從血清肌酸酐 (mg/dl) 算出 : [ 140-age (years) ] x weight (kg) CLCr = (x 0.85 for female patients) 72 x serum creatinine (mg/dl) 之後, 參閱用法用量依適應症決定一位正常腎功能患者 (CLcr 60 ml/min) 每日建議總劑量, 然後依照表一來決定相對應腎臟調整劑量 ( 例如 : 正常腎功能的患者開始使用 PREGABALIN 來治療帶狀疱疹後神經痛, 其每日總劑量為 150 毫克 PREGABALIN, 因此,CLcr 50 毫升 / 分鐘之腎功能損傷患者應服用每日總劑量 75 毫克, 再分二或三次服用 ) 就接受血液透析的患者而言,PREGABALIN 的每日劑量應根據腎功能加以調整 除了調整每日劑量之外, 每次做完 4 小時血液透析治療之後應立即給予一劑補充劑量 ( 見表 1)

3 禁忌 特別警語及注意事項 PREGABALIN 禁用於已知對 PREGABALIN 或本品其他任何成分過敏的患者 曾有使用 PREGABALIN 的患者發生血管性水腫與過敏的現象 警語及注意事項血管性水腫上市後曾有患者在 PREGABALIN 治療初期與長期治療期間發生血管性水腫的報告 特別的症狀包括顏面 嘴 ( 舌 唇與牙齦 ) 與頸部 ( 咽與喉 ) 腫脹 亦曾有危及生命的血管性水腫伴有呼吸受損而需要緊急治療的報告 患者若有這些症狀, 應立即停止使用 PREGABALIN 處方 PREGABALIN 給曾經發生血管性水腫的患者時應小心 此外, 患者同時服用其他可能會引起血管性水腫的藥物 ( 例如血管收縮素轉化酶抑制劑 [ACE 抑制劑 ]) 時, 發生血管性水腫的風險增加 過敏曾有患者開始使用 PREGABALIN 治療後不久便發生過敏的上市後報告 不良反應包括皮膚發紅 起水泡 蕁麻疹 皮疹 呼吸困難及喘鳴 患者若有這些症狀, 應立即停止使用 PREGABALIN 停用抗癲癇藥物 (AEDs) 如同所有 AEDs 一般,PREGABALIN 應以逐漸減量的方式停藥, 使癲癇患者癲癇發作頻率增加的可能性減至最低 若要停 PREGABALIN, 應以至少一週的時間逐漸減量 自殺行為與自殺意圖抗癲癇藥物 (AEDs), 包括 PREGABALIN, 會升高使用此類藥物治療任何適應症之患者出現自殺念頭或自殺行為的風險 對使用任何 AED 治療任何適應症的患者, 都應監視是否出現憂鬱症 憂鬱症惡化 自殺的念頭或行為 以及 ( 或 ) 情緒或行為異常改變的現象 針對 199 項涵蓋 11 種不同 AEDs 之安慰劑對照性臨床試驗 ( 單一藥物治療及輔助治療 ) 所進行的整合分析顯示, 在隨機分組後接受其中一種 AED 治療的患者中, 出現自殺念頭或自殺行為的風險幾近隨機分組後使用安慰劑之患者的兩倍 ( 修正相對風險為 1.8,95% CI:1.2, 2.7) 這些試驗 ( 中位治療期間為 12 週 ) 顯示, 在 27,863 位接受 AED 治療的患者中, 出現自殺行為或自殺念頭的估計發生率為 0.43%, 與 16,029 位使用安慰劑治療的患者之發生率 0.24% 相較, 表示每 530 位接受治療的患者就會增加將近一個出現自殺行為或自殺念頭的病例 在這些試驗中, 接受藥物治療的患者有 4 個自殺病例, 使用安慰劑治療的患者則無任何自殺病例, 但由於病例數太少, 因此無法做出任何關於藥物對自殺表現之影響的結論 出現自殺念頭或自殺行為之風險升高的現象可能在開始使用 AEDs 治療一週之後很快便會出現, 而且在治療評估期間會一直持續存在 由於這項分析中所收錄之試驗的進行時間大部份都未超過 24 週, 因此並無法評估超過 24 週之後的出現自殺念頭或自殺行為的風險 從分析的數據來看, 出現自殺念頭或自殺行為的風險在各種藥物中都相當一致 在各種作用機制不同之 AEDs 及各種適應症中所呈現的風險升高情形顯示, 所有用以治療各種適應症的 AEDs 都會伴隨這種風險 在所分析的臨床試驗中, 這種風險並不會因年齡 (5-100 歲 ) 而出現明顯的差異 表 2 所示為進行評估之所有 AEDs 在各種適應症中的絕對風險與相對風險

4 在癲癇的臨床試驗中, 出現自殺念頭或自殺行為的相對風險要高於精神病或其它疾病的臨床試驗, 但用於治療癲癇時的絕對風險差異則和用於治療精神病時相當 考慮處方 PREGABALIN 或任何其它 AED 的人都必須將出現自殺念頭或自殺行為的風險和疾病未加治療的風險放在一起衡量 癲癇和許多其它可使用 AEDs 治療的疾病本身就會引發其它的疾病及死亡, 也會升高出現自殺念頭及自殺行為的風險 如果在治療期間出現自殺的念頭與行為, 處方醫師應考慮特定患者出現這些症狀是否可能和所要治療的疾病有關 應告知患者 照顧者及其家人,PREGABALIN 與其他 AEDs 會升高出現自殺念頭及自殺行為的風險, 並應囑咐他們一定要注意是否出現憂鬱症的徵兆與症狀 憂鬱症惡化的現象 任何情緒或行為異常改變的現象 或是出現自殺的念頭 行為 或自殘的想法 如果出現令人擔心的行為, 應立即向健康照護人員通報 周邊水腫 PREGABALIN 治療可能會引起周邊水腫 在針對臨床上沒有顯著心臟或周邊血管疾病的患者進行的短期試驗中, 周邊水腫與心血管併發症 ( 諸如高血壓或充血性心衰竭 ) 之間沒有明顯的關連性 周邊水腫並未伴隨發生讓人聯想為肝功能或腎功能惡化的檢驗值改變 在對照性臨床試驗中, 周邊水腫的發生率 PREGABALIN 組是 6%, 安慰劑組是 2% 在對照性臨床試驗中,PREGABALIN 組有 0.5% 患者, 安慰劑組有 0.2% 患者因為周邊水腫退出試驗 併用 PREGABALIN 與 thiazolidinedione 抗糖尿病藥物的患者, 其發生體重增加與周邊水腫的頻率比單獨服用其中一種藥物的患者為高 在總體安全性資料庫中, 使用 thiazolidinedione 抗糖尿病藥物的患者大多是參加糖尿病周邊神經病變引起神經性疼痛臨床研究的患者 在這個族群中, 有 3% (2/60) 單獨使用 thiazolidinedione 抗糖尿病藥物的患者,8% (69/859) 單獨使用 PREGABALIN 的患者, 以及 19% (23/120) 併用 PREGABALIN 與 thiazolidinedione 抗糖尿病藥物的患者通報周邊水腫 同樣地, 有 0% (0/60) 單獨使用 thiazolidinedione 抗糖尿病藥物的患者,4% (35/859) 單獨使用 PREGABALIN 的患者, 以及 7.5% (9/120) 併用 PREGABALIN 與 thiazolidinedione 抗糖尿病藥物的患者通報體重增加 因為 thiazolidinedione 類抗糖尿病藥物可能引起體重增加及 / 或液體滯留, 也許會加重或導致心衰竭, 因此 PREGABALIN 與此類藥物同時給藥時應小心 因為關於心臟功能屬於紐約心臟學會 (NYHA) 分類第三級或第四級的充血性心衰竭患者資料有限, 因此 PREGABALIN 應慎用於這些患者 頭暈與嗜睡 PREGABALIN 可能會引起頭暈與嗜睡 應告知患者 PREGABALIN 所引起的頭暈與嗜睡可能會使其從事諸如駕駛或操作機器等工作的能力

5 受損 [ 見患者用藥須知 ] 在 PREGABALIN 對照性試驗中,PREGABALIN 治療組有 30% 患者, 安慰劑組有 8% 患者經歷到頭暈 ;PREGABALIN 治療組有 23% 患者, 安慰劑組有 8% 患者經歷到嗜睡 頭暈與嗜睡通常發生在開始 PREGABALIN 治療後不久, 而且在高劑量時發生頻率較高 頭暈與嗜睡是最常導致退出對照性試驗的不良反應 ( 各 4%) 在短期對照性試驗通報這些不良反應的 PREGABALIN 治療組患者中, 有 30% 患者直到最後一次劑量仍持續頭暈,42% 患者直到最後一次劑量仍持續嗜睡 體重增加 PREGABALIN 治療會使體重增加 在長達 14 週的 PREGABALIN 對照性臨床試驗中,PREGABALIN 治療組有 9% 患者, 安慰劑組有 2% 患者體重增加超過基準值 7% 以上 少數接受 PREGABALIN 治療的患者 (0.3%) 因為體重增加退出對照性試驗 PREGABALIN 伴隨的體重增加與劑量和暴露期間有關, 但似乎與基線 BMI 性別或年齡無關 體重增加不限於有水腫的患者 [ 見警語及注意事項 ] 體重增加雖然在短期對照性試驗中未伴隨臨床上重要的血壓變化, 但是 PREGABALIN 引起體重增加的長期心血管作用仍未知 在糖尿病患者當中, 接受 PREGABALIN 治療的患者體重平均增加 1.6 kg ( 範圍 :-16 至 16 kg), 安慰劑組患者體重平均增加 0.3 kg ( 範圍 :-10 至 9 kg) 在 333 名接受 PREGABALIN 治療至少 2 年的糖尿病患者中, 體重平均增加 5.2 kg 雖然 PREGABALIN 引起之體重增加對血糖控制的影響尚未經系統性評估, 但在對照性與較長期的開放性標記臨床試驗中,PREGABALIN 治療並未造成血糖失去控制 ( 由測量 HbA 1C 得知 ) 突然或快速停藥突然或快速停用 PREGABALIN 之後, 有些患者報告出現包括失眠 噁心 頭痛 焦慮 多汗及腹瀉等症狀 PREGABALIN 應以至少一週的時間逐漸減量, 而非突然停藥 致腫瘤可能性在 PREGABALIN 標準臨床前活體內終身致癌性研究中, 在兩個不同品種的小鼠發現到血管肉瘤的發生率增高 [ 見非臨床毒理學 : 致癌性 致突變性 損害生育力 ] 這個發現的臨床意義不明 在 PREGABALIN 上市前開發期間的臨床經驗並無直接的方法來評估其引發人類腫瘤的可能性 在橫跨各式各樣患者群的臨床研究中 ( 包含在大於 12 歲患者暴露的 6396 病人年 ), 有 57 名患者出現新腫瘤或原有的腫瘤惡化之報告 因為不知道在未接受 PREGABALIN 治療的類似族群的背景發生率與復發率, 所以無法知道在這些群體見到的發生率是否受到治療的影響 對眼睛的影響在對照性試驗中, 接受 PREGABALIN 治療的患者通報視力模糊的比例 (7%) 比接受安慰劑治療者 (2%) 高, 這些症狀在大部分病例會隨著繼續給藥而消失 不到 1% 的患者因視力相關事件 ( 主要是視力模糊 ) 停止 PREGABALIN 治療 對超過 3600 名患者進行前瞻性計畫的眼科檢查, 包括視力檢查 正式視野檢查 散瞳性眼底檢查 在這些患者中,7% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 5% 接受安慰劑治療的患者有視力減退的現象 ;13% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 12% 接受安慰劑治療的患者視野有變化 ;

6 2% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 2% 接受安慰劑治療的患者眼底檢查有變化 雖然這些眼科發現的臨床意義不明, 仍應告知患者如果視力發生變化, 應通知醫師 倘若視力障礙持續, 就該考慮作進一步的評估 對於已經定期監測眼睛狀況的患者, 應該考慮更頻繁的評估 肌酸激酶升高 PREGABALIN 治療會伴隨肌酸激酶 (creatine kinase) 升高 肌酸激酶從基線值到最大值的平均變化, 接受 PREGABALIN 治療的患者是 60 U/L, 接受安慰劑治療的患者是 28 U/L 在所有橫跨多種患者群的對照性試驗中, 有 1.5% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 0.7% 接受安慰劑的患者肌酸激酶值至少是正常值上限的 3 倍 在上市前的臨床試驗中, 有三名接受 PREGABALIN 治療的受試者發生被通報為橫紋肌溶解的事件 這些肌病與 PREGABALIN 之間的關係尚未完全瞭解, 因為這些案例有會引起或助長這些事件的因子 處方醫師應指導患者迅速通報不明原因的肌肉疼痛 壓痛或肌肉乏力, 尤其是如果這些肌肉症狀還伴隨倦怠或發燒的時候 如果診斷或疑似肌病, 或者如果肌酸激酶值顯著升高, 即應停止 PREGABALIN 治療 日本 A 研究 : 在日本 A 研究中, 觀察到肌酸激酶 (creatine kinase) 升高的現象, 升高的比例為 PREGABALIN 組 4.0% (n=250) vs 安慰組 0.4% (n=248) 血小板計數減少 PREGABALIN 治療會伴隨血小板計數減少 接受 PREGABALIN 治療的受試者血小板計數平均最多降低 /µl, 而接受安慰劑的患者平均最多降低 /µl 在對照性試驗的總體資料庫中,2% 安慰劑組患者與 3% PREGABALIN 治療組患者有可能會發生臨床上顯著的血小板減少, 其定義為比基線值低 20%, 而且 < /µl 有一名接受 PREGABALIN 治療的患者發生嚴重的血小板減少症, 血小板計數低於 /µl 在隨機對照試驗,PREGABALIN 並未伴隨出血相關性不良反應增加 PR 間期延長 PREGABALIN 治療會伴隨 PR 間期延長 分析臨床試驗的心電圖資料顯示, 當 PREGABALIN 的劑量 300 mg/ 天時, 平均 PR 間期增加 3-6 msec 這個平均變化差異, 並未足以伴隨有下列狀況之增加 :PR 較基線增加 25% 的風險, 治療期間 PR >200 msec 的受試者百分比, 二度或三度房室傳導阻滯的不良反應風險等 根據子群體的分析, 在基線 PR 間期延長的患者或正在服用其他會延長 PR 間期藥物的患者中, 並未發現 PR 間期延長的風險增加 然而, 因為這些患者類別的人數有限, 所以這些分析結果還不確定 不良反應 臨床試驗經驗因為臨床試驗進行的條件變化很大, 所以在一個藥品的臨床試驗觀察到的不良反應比率不能與在另一種藥品的臨床試驗觀察到的比率直接比較, 也可能反映不出實際臨床發生的比率 在 PREGABALIN 上市前開發期間, 有 10,000 多名患者在所有橫跨各種患者群的對照性與非對照性試驗中接受 PREGABALIN 約有 5000 名患者治療 6 個月以上, 超過 3100 名患者治療一年以上, 超過 1400 名患者至少治療 2 年 在所有上市前的對照性臨床試驗中最常導致停藥的不良反應

7 在結合所有患者群的上市前對照性試驗中, 有 14% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 7% 接受安慰劑治療的患者因為不良反應提早終止治療 在 PREGABALIN 治療組, 最常導致停藥的不良反應是頭暈 (4%) 與嗜睡 (4%) 安慰劑組有 1% 的患者因為頭暈停藥,<1% 的患者因為嗜睡停藥 相較於安慰劑組, 其他在 PREGABALIN 治療組較常導致患者退出對照性試驗的不良反應為運動失調 (ataxia) 精神紊亂 衰弱無力 思想異常 視力模糊 協調障礙與周邊水腫 ( 各 1%) 在所有上市前的對照性臨床試驗中最常見的不良反應在結合所有患者群的上市前對照性試驗中, 接受 PREGABALIN 治療者比接受安慰劑治療者較常通報頭暈 嗜睡 口乾 水腫 視力模糊 體重增加及 思考異常 ( 主要是專注力 / 注意力困難 ) 等不良反應 ( 5% 而且是在安慰劑組出現比率的 2 倍 ) 因糖尿病周邊神經病變引起神經性疼痛的對照性試驗導致停藥的不良反應在針對因糖尿病周邊神經病變引起神經性疼痛患者的臨床試驗中, 有 9% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 4% 接受安慰劑治療的患者因為不良反應提早終止治療 在 PREGABALIN 治療組, 最常導致停藥的不良反應是頭暈 (3%) 與嗜睡 (2%) 相較之下, 安慰劑組有 <1% 的患者因為頭暈與嗜睡終止治療 其他在 PREGABALIN 治療組比安慰劑組較常導致患者退出試驗的原因是衰弱無力 精神紊亂與周邊水腫 這些事件大約各使 1% 患者退出試驗 最常見的不良反應表 3 列出在綜合各 PREGABALIN 試驗組中, 1% 糖尿病周邊神經病變引起神經性疼痛的患者所發生的各種不良反應, 不論原因 這些不良反應在 PREGABALIN 組的發生率比安慰劑組為高 大多數在臨床試驗接受 PREGABALIN 治療的患者頂多發生 輕度 或 中度 不良反應 表 3 在糖尿病周邊神經病變引起神經性疼痛的對照性試驗中, 因臨床處置而出現不良反應的發生率 ( 至少 有 1% Pregabalin 治療組患者發生, 而且至少在數字上 Pregabalin 組比安慰劑組多的事件 )

8 帶狀疱疹引起之神經痛的對照性試驗導致停藥的不良反應在針對帶狀疱疹引起神經痛的患者所做的臨床試驗中, 有 14% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 7% 接受安慰劑治療的患者因為不良反應提早終止治療 在 PREGABALIN 治療組, 最常導致停藥的不良反應是頭暈 (4%) 與嗜睡 (3%) 相較之下, 不到 1% 的安慰劑組患者因為頭暈與嗜睡終止治療 相較於安慰劑組, 其他在 PREGABALIN 治療組較常導致患者退出對照性試驗的不良反應為精神紊亂 (2%), 以及周邊水腫 衰弱無力 運動失調和步態異常 ( 各 1%) 最常見的不良反應表 4 列出在綜合各 PREGABALIN 試驗組中 1% 帶狀疱疹引起之神經痛的患者所發生的各種不良反應, 原因不拘, 這些不良反應在 PREGABALIN 聯合組的發生率比安慰劑組為高 此外, 如果不良事件在 600 mg/ 天組的發生率比安慰劑組高出二倍, 即使在所有 PREGABALIN 組的發生率不比安慰劑高, 也納入該事件 大多數在臨床試驗接受 PREGABALIN 治療的患者頂多發生 輕度 或 中度 不良反應 總結, 有 12.4% 接受 PREGABALIN 治療與 9.0% 接受安慰劑的患者至少發生一個嚴重不良反應, 有 8% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 4.3% 接受安慰劑治療的患者至少發生一個與治療有關嚴重不良反應 表 4 在帶狀疱疹引起神經痛的對照性試驗中, 因臨床處置出現的不良反應發生率 ( 至少有 1% Pregabalin 治療組患者發生, 而且至少在數字上 Pregabalin 組比安慰劑組多的事件 )

9 成人局部癲癇的輔助治療 (Add-on) 試驗導致停藥的不良反應在添加癲癇試驗臨床試驗中,15% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 6% 接受安慰劑治療的患者因為不良反應提早終止治療 在 PREGABALIN 治療組, 最常導致停藥的不良反應是頭暈 (6%) 運動失調 (4%) 與嗜睡 (3%) 相較之下, 這些事件分別使 <1% 的安慰劑組患者終止治療 其他導致至少 1% PREGABALIN 治療組退出試驗, 且在 PREGABALIN 治療組發生的頻率比安慰劑組多兩倍以上的原因為衰弱無力 複視 視力模糊 思考異常 噁心 震顫 眩暈 頭痛 精神紊亂 ( 各使 2% 或更少患者退出試驗 ) 最常見的不良反應表 5 列出所有發生在至少 2% PREGABALIN 組患者的劑量相關不良反應 劑量相關的定義是在 600 mg/ 天劑量組的不良反應發生率比安慰劑組與 150 mg/ 天劑量組至少多出 2% 在這些試驗, 有 758 名接受 PREGABALIN 的患者與 294 名接受安慰劑的患者治療長達 12 週 因為患者也接受一至三種其他抗癲癇藥物 (AED), 所以不可能決定下列不良反應是否歸因於 PREGABALIN 抑或 PREGABALIN 和其他 AED 併用 大多數在臨床試驗接受 PREGABALIN 治療的患者頂多發生 輕度 或 中度 不良反應 表 5 在成人局部癲癇發作輔助治療對照性試驗中, 因臨床處置而出現並與劑量相關之不良反應的發生率 ( 至少有 2%Pregabalin 治療組患者發生, 而且在 600 mg/ 天劑量組的發生率至少比安慰劑組與 150 mg/ 天劑 量組多出 2% 的不良反應事件 )

10 纖維肌痛的對照性試驗導致停藥的不良反應在針對纖維肌痛患者所進行的臨床試驗中, 使用 PREGABALIN ( 毫克 / 天 ) 治療的患者有 19% 因發生不良反應而提早停止治療, 在使用安慰劑治療的患者中則有 10% 在 PREGABALIN 治療組中, 最常導致停藥的不良反應為暈眩 (6%) 與嗜睡 (3%) 相較之下, 使用安慰劑治療的患者只有 <1% 因暈眩與嗜睡而退出試驗 其它導致退出試驗且在 PREGABALIN 治療組中之發生頻率高於安慰劑組的原因包括疲倦 頭痛 平衡失調 以及體重增加 這些不良反應各造成 1% 左右的患者退出試驗 最常見的不良反應表 6 列出了在 所有 PREGABALIN 治療組的纖維肌痛患者中有 2% 的發生, 且發生率高於安慰劑組的所有不良反應 ( 不考慮發生原因 ) 大多數在臨床試驗中接受 PREGABALIN 治療的患者發生 輕度 或 中度 的不良反應

11 表 6 在纖維肌痛的對照性試驗中, 於治療期間出現之不良反應的發生率 ( 在所有接受 Pregabalin 治療之患 者中有至少 2% 的人發生, 且在所有 Pregabalin 治療組中之發生頻率高於安慰劑治療組的事件 ) 脊髓損傷所引起之神經性疼痛的對照性研究導致停藥的不良反應在針對因脊髓損傷而引發神經性疼痛之患者所進行的臨床試驗中, 使用 PREGABALIN 治療的患者有 13% 因發生不良反應而提早停止治療, 在使用安慰劑治療的患者中則有 10% 在 PREGABALIN 治療組中, 最常導致停藥的不良反應為嗜睡 (3%) 與水腫 (2%) 相較之下, 使用安慰劑治

12 療的患者則無人因嗜睡與水腫而退出試驗 其它導致退出試驗且在 PREGABALIN 治療組中之發生頻率高於安慰劑組的原因包括疲倦與平衡失調 這些不良反應各造成不到 2% 的患者退出試驗 最常見的不良反應表 7 列出了在對照性試驗中有 2% 因脊髓損傷而引發神經性疼痛之患者發生的所有不良反應 ( 不考慮發生原因 ) 大多數在臨床試驗中接受 PREGABALIN 治療的患者發生不良反應之最高嚴重程度為 輕度 或 中度 的不良反應 表 7. 在脊髓損傷所引起之神經性疼痛的對照性試驗中, 於治療期間出現之不良反應的發生率 ( 在所有接受 Pregabalin 治療之患者的發生頻率至少為 2%, 且在所有 Pregabalin 治療組中的發生頻率要高於安慰劑治 療組的事件 )

13 在 PREGABALIN 臨床試驗期間觀察到的其他不良反應以下列出在所有臨床試驗期間接受 PREGABALIN 治療的患者通報的因臨床處置而出現之需緊急治療不良反應, 其中不包括已在上述表格或在仿單其他地方列出的事件 與藥品關係不大的事件 很普通沒有情報價值的事件 以及只通報過一次且無嚴重生命威脅實質可能的事件 這些事件依身體系統分類, 並以發生頻率遞減的方式列出, 定義如下 : 常見指至少有 1/100 患者發生一次以上的不良反應 ; 不常見指發生於 1/100 至 1/1000 患者的不良反應 ; 罕見指少於 1/1000 患者發生的不良反應 有重大臨床重要性的不良事件在警語及注意事項欄內說明 全身 常見 : 腹痛 過敏反應 發燒 ; 不常見 : 膿瘍 蜂窩組織炎 寒顫 不適 頸部僵硬 用藥過量 骨盆痛 光過敏反應 ; 罕見 : 類過敏性休克反應 腹水 肉芽腫 殘留效應 蓄意傷害 腹膜後腔纖維變性 休克心血管系統 不常見 : 深部血栓靜脈炎 心衰竭 低血壓 姿勢性低血壓 視網膜血管障礙 昏厥 ; 罕見 :ST 節段下降 心室纖維顫動消化系統 常見 : 胃腸炎 食慾增加 ; 不常見 : 膽囊炎 膽石病 結腸炎 吞嚥困難 食道炎 胃炎 胃腸出血 黑糞症 口腔潰瘍 胰臟炎 直腸出血 舌水腫 ; 罕見 : 口瘡性口角炎 食道潰瘍 牙周膿瘍血液與淋巴系統 常見 : 瘀斑 ; 不常見 : 貧血 嗜伊紅血球增加 低血色素性貧血 白血球增多 白血球減少 淋巴腺病 血小板減少 ; 罕見 : 骨髓纖維變性 紅血球增多症 凝血酶原減少 紫斑症 血小板增多症代謝與營養障礙 罕見 : 葡萄糖耐受性減低 尿酸鹽晶尿症肌肉骨骼系統 常見 : 關節痛 腿部痙攣 肌痛 肌無力 ; 不常見 : 關節病 ; 罕見 : 軟骨發育不良 全身抽搐神經系統 常見 : 焦慮 人格解體 肌張力過強 知覺減退 性慾減退 眼球震顫 感覺異常 鎮靜 昏迷 抽搐 ; 不常見 : 異常的夢 精神激動 神情呆滯 失語症 口周異常感覺 發音困難 幻覺 敵意 痛覺過敏 感覺過敏 運動機能亢進 運動機能減退 肌張力過弱 性慾增加 肌陣攣 神經痛 ; 罕見 : 成癮 小腦症候群 齒輪性僵直 (cogwheel rigidity) 昏迷 譫妄 妄想 自主神經機能障礙 運動失調 肌緊張失調 腦病 椎體外徑症候群 GuillainBarré syndrome 痛覺遲鈍 顱內高血壓 躁症反應 妄想反應 末梢神經炎 人格障礙 精神病性鬱症 精神分裂反應 睡眠障礙 斜頸 牙關緊閉呼吸系統 罕見 : 停止呼吸 肺膨脹不全 細支氣管炎 打嗝 喉痙攣 肺水腫 肺纖維變性 打呵欠皮膚與附屬構造 常見 : 搔癢 ; 不常見 : 禿髮 皮膚乾燥 濕疹 多毛症 皮膚潰瘍 蕁麻疹 大小水泡皮疹 ; 罕見 : 血管性水腫 剝落性皮膚炎 苔鮮狀皮膚炎 黑變病 指甲障礙 瘀點疹 紫斑疹 膿疱疹 皮膚萎縮 皮膚壞死 皮膚結節 Stevens-Johnson 症候群 皮下結節特殊感官 常見 : 結膜炎 複視 中耳炎 耳鳴 ; 不常見 : 調節異常 瞼炎 眼睛乾澀 眼出血 聽覺過敏 畏光 視網膜水腫 味覺喪失 味覺倒錯 ; 罕見 : 瞳孔大小不等 失明 角膜潰瘍 眼球凸出 眼球外麻痺 虹膜炎 角膜炎 角膜結膜炎 瞳孔縮小 瞳孔放大 夜盲症 眼肌麻痺 視神經萎縮 視乳頭水腫 嗅覺反常 上眼瞼下垂, 葡萄膜炎生殖泌尿系統 常見 : 性冷感 陽痿 頻尿 尿失禁 ; 不常見 : 射精

14 異常 蛋白尿 停經 痛經 排尿困難 血尿 腎結石 白帶 月經過多 血崩 腎炎 寡尿 尿滯留 尿異常 ; 罕見 : 急性腎衰竭 龜頭炎 膀胱腫瘤 子宮頸炎 性交疼痛 附睪炎 女性泌乳 腎絲球炎 卵巢障礙 腎盂腎炎性別與種族之比較 PREGABALIN 的整體不良反應在男女皆類似 沒有充分的資料支持不良經驗報告按種族分佈的陳述 上市以後的經驗 PREGABALIN 獲准上市使用後已確認下列不良反應 由於這些反應是由大小不確定的群體通報的, 因此無法可靠地估計其發生頻率或者確定它們與藥品暴露的因果關係 神經系統障礙 頭痛胃腸障礙 噁心 腹瀉生殖系統與乳房障礙 女樣男乳 乳房變大此外, 當 PREGABALIN 與有可能造成便秘的藥物, 例如 : 鴉片鎮痛劑併用時, 在上巿後有與降低下胃腸道功能相關的事件報導 ( 例如 : 腸道阻塞 迴腸麻痹 便秘 ) 當病患服用 PREGABALIN 與其他中樞神經系統抑制劑併用時, 也有上巿後呼吸衰竭與昏迷的報導 藥品交互作用 特殊族群用藥 因為 PREGABALIN 主要以原型由尿液排除, 其在人體內的代謝微乎其微 (<2% 的劑量以代謝產物的形式在尿液中出現 ), 也不會與血漿蛋白結合, 所以它的藥動學不太會被其他藥物經由代謝交互作用或蛋白質結合置換影響 體外或體內試驗顯示,PREGABALIN 不可能涉及顯著的藥動學藥品交互作用 具體的說,PREGABALIN 與下列抗癲癇藥物不會發生藥動學交互作用 :carbamazepine valproic acid lamotrigine phenytoin phenobarbital 與 topiramate 預計 PREGABALIN 與常用抗癲癇藥物之間也不會發生重要的藥動學交互作用 [ 見臨床藥理學 ] 藥效學 PREGABALIN 的多次口服劑量是與 oxycodone lorazepam 或 ethanol 同時給藥 當 PREGABALIN 與這些藥物同時給藥時, 雖然沒有見到藥動學交互作用, 卻看到對認知與整體動作功能上的加成效果 對呼吸沒有臨床上重要的影響 懷孕懷孕用藥級數 C 級 大鼠與兔子在懷孕期間接受 PREGABALIN, 當 PREGABALIN 用量造成曝露量 (AUC) 5 倍於人類最高建議劑量 (MRD) 600 mg/ 天的曝露量時, 在其後代觀察到胎兒構造異常與其他發育毒性表現的發生率增加, 包括致死性 生長遲緩 以及神經與生殖系統功能損傷 對懷孕的大鼠在整個器官成形期時餵食 PREGABALIN ( 或 2500 mg/kg), 當劑量 1250 mg/kg 時, 由異常加速的骨化作用 ( 頰部與鼻縫早期融合 ) 引起的特定頭顱變化的發生率增加 而在所有劑量下, 骨骼變異與延遲的發生率都增加了 最高劑量組的胎兒體重減輕 在此項研究中, 低劑量伴隨的血漿曝露量 (AUC) 大概是人類在 MRD 600 mg/ 天之曝露量的 17 倍 對大鼠胚胎 - 胎兒發育毒性的無作用劑量尚未確立 對懷孕的兔子在整個器官成形期餵食 PREGABALIN ( 或 1250 mg/kg), 在最高劑量組觀察到胎兒體重減輕與骨骼畸形 內臟變異與骨化遲緩 對兔子發育毒性的無反應劑量 (500 mg/kg) 伴隨的血漿曝露量大

15 概是人類在 MRD 600 mg/ 天之曝露量的 16 倍 在一項對雌大鼠在整個懷孕期與授乳期投與 PREGABALIN ( 或 2500 mg/kg) 的研究中, 劑量 100 mg/kg 時, 後代發育減慢, 劑量 250 mg/kg 時, 後代存活率降低 劑量 1250 mg/kg 時, 對後代存活率的影響很明顯, 高劑量組的仔鼠死亡率為 100% 對後代如同成鼠進行測試時, 在 250 mg/kg 的劑量觀察到神經行為異常 ( 聽覺驚嚇反應減弱 ), 在 1250 mg/kg 的劑量觀察到生殖能力損害 ( 生育力與產仔數下降 ) 對大鼠出生前與出生後發育毒性的無反應劑量 (50 mg/kg) 造成的血漿曝露量大概是人類在 MRD 之曝露量的 2 倍 未在孕婦進行適當且有良好對照的研究 PREGABALIN 只有在對孕婦潛在效益大於對胎兒的潛在風險時方可在懷孕期間使用 生產與分娩 PREGABALIN 對孕婦生產與分娩的影響不明 在大鼠出生前 - 出生後的研究中, 當 PREGABALIN 的曝露量 50 倍人類在最高臨床建議劑量 600 mg/ 天之平均曝露量 (AUC (0 24) 123 µg hr/ml) 時, 會延長懷孕期並引發難產 授乳婦女不清楚 PREGABALIN 是否會分泌到人類乳汁中 ; 然而, 它會分泌至大鼠乳汁中 因為許多藥物會分泌到人類乳汁中, 又因動物實驗顯示 PREGABALIN 可能有致腫瘤性, 故須考量此藥對母親的重要性來決定停止授乳或停藥 兒童使用 PREGABALIN 用於兒童患者的安全性與療效尚未確立 在對年輕大鼠從出生後早期 ( 出生後第 7 天 ) 直到性成熟持續餵食 PREGABALIN ( mg/kg) 的研究中, 在劑量 50 mg/kg 時觀察到神經行為異常 ( 學習與記憶不足 運動活性改變 聽覺驚嚇反應減弱與成癮 ) 與生殖能力受損 ( 雌鼠與雄鼠的性成熟延緩與生育力減少 ) 停止給藥以後, 聽覺驚嚇反應的神經行為變化在 250 mg/kg 組仍持續, 運動活性和水迷宮學習表現的變化在 500 mg/kg 組仍持續, 因此代表長期效應 對年幼大鼠神經發育毒性與生殖損害的低效應劑量 (50 mg/kg) 伴隨的 PREGABALIN 血漿曝露量 (AUC) 大概等於人類在最高建議劑量 600 mg/ 天之曝露量 無作用劑量尚未確立 老年人使用在 PREGABALIN 治療糖尿病神經病引起的神經痛的對照性臨床試驗中, 有 246 位患者為 歲, 有 73 位患者是 75 歲或以上 在 PREGABALIN 治療帶狀疱疹後神經痛的對照性臨床試驗中, 有 282 名患者的年齡是 歲,379 名患者的年齡在 75 歲以上 在 PREGABALIN 治療癲癇的對照性臨床試驗中, 只有 10 名患者的年齡是 歲,2 名患者的年齡在 75 歲以上 在這些患者與年輕的患者之間, 並未觀察到安全性與療效的總體差異 在 PREGABALIN 治療纖維肌痛的對照性臨床試驗中, 有 106 名患者的年齡是 65 歲或以上, 雖然這兩個年紀族群的不良反應相似, 但在 65 歲或以上患者, 下列神經方面的不良反應較常見 : 頭暈 視覺模糊 平衡失調 震顫 意識混淆 協調異常與昏睡 已知 PREGABALIN 實質上由腎臟排除, 腎功能不全患者發生 PREGABALIN 毒性反應的風險比較大 PREGABALIN 主要經由腎排除排出體外, 因此用於腎功能不全的老年患者應調整劑量 [ 見用法用量 : 腎功能不全患者 ]

16 藥物濫用及依賴性 藥物濫用與依賴性未確知 PREGABALIN 在與藥物濫用有關的受體部位有無活性 如同任何一種有中樞神經系統活性的藥物一樣, 醫師應小心評估患者有無藥物濫用的病史, 並觀察他們有無誤用或濫用 PREGABALIN 的徵兆 ( 例如產生耐藥性 劑量提高 覓藥行為 ) 濫用在一項針對鎮靜 / 安眠藥 ( 包括酒精 ) 使用者 (N=15) 進行的研究中, PREGABALIN (450 mg 單一劑量 ) 在 藥效良好 快感 (high) 與 喜好 (liking) 項目中被做出與 diazepam (30 mg 單一劑量 ) 相似 的主觀評價 在患者超過 5500 名的對照性臨床試驗中, 有 4% 接受 PREGABALIN 治療的患者與 1% 接受安慰劑治療的患者將欣快感通報為不良反應, 然而在某些被研究的患者群, 此種通報率比較高, 從 1% 至 12% 依賴性在臨床試驗中, 突然或快速停用 PREGABALIN 之後, 有些患者報告出現包括失眠 噁心 頭痛或腹瀉等症狀 [ 見警語及注意事項 : 突然或快速停藥 ], 表示有生理依賴性 在上巿後經驗中, 除了已經報導的症狀外, 亦有些個案有焦慮與多汗的現象 過量人類急性中毒的徵候 症狀與實驗室檢驗發現 PREGABALIN 用藥過量的經驗有限 在臨床開發計畫期間通報的 PREGABALIN 意外過量的最高劑量是 8000 mg, 然其沒有值得注意的臨床後遺症 過量的治療與處置 PREGABALIN 過量沒有特定的解毒劑 需要的話, 可以催吐或洗胃, 試圖排除尚未吸收的藥物 ; 應遵循一般預防措施, 使呼吸道保持暢通 對患者的一般支持性照護包括監測生命徵象, 以及觀察患者的臨床狀態 應聯絡合格的毒藥物防治諮詢中心, 取得處置 PREGABALIN 過量的最新資訊 雖然未曾在少數已知的過量案例做過血液透析, 但依患者的臨床狀態或腎功能明顯受損的患者可能需要進行血液透析 標準血液透析程序可顯著清除 PREGABALIN(4 小時約清除 50%) 性質 PREGABALIN 的化學名為 (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid, 分子式是 C 8H 17NO 2, 分子量 臨床藥理學 PREGABALIN 是白色至灰白色結晶固體,pKa1 為 4.2, pka2 為 10.6, 易溶於水 鹼性與酸性水溶液 ph 7.4 時分配係數 ( 正辛醇 /0.05M 磷酸鹽緩衝液 ) 的對數值是 作用機制 1. PREGABALIN (PREGABALIN) 以高親和力與中樞神經系統組織中的 alpha 2 -delta 部位結合 ( 電位閘控型鈣離子通道的輔助單元 ) 雖然 PREGABALIN 的作用機制尚未完全闡明, 但是用基因修改的小鼠以及化學結構與

17 PREGABALIN 有關的化合物 ( 例如 gabapentin) 進行動物模型實驗的結果顯示, 與 alpha 2 -delta 子單元結合可能涉及 PREGABALIN 的止痛與抗癲癇作用 在神經受損的動物模型實驗中,PREGABALIN 已證實可降低脊髓中具鈣離子依賴性的致痛神經傳導物質釋出作用, 可能的作用方式為阻斷含有 alpha 2 -delta 子單元之鈣離子通道的流通性及 ( 或 ) 降低鈣離子流量 從其它的神經受損與持續性疼痛動物模型實驗中所獲得的證據顯示,PREGABALIN 可能也會透過與源自腦幹的下行正腎上腺素激性通路及血清素激性通路發生交互作用 ( 此作用可調節脊髓中的疼痛傳導 ) 的方式產生止痛的作用 PREGABALIN 雖然是抑制性神經傳導物質 gamma-aminobutyric acid (GABA) 的結構衍生物, 卻不會與 GABA A GABA B 或 benzodiazepine 受體直接結合, 不會加強組織培養神經元細胞的 GABA A 反應, 不會改變大鼠腦中 GABA 濃度, 對 GABA 吸收 (uptake) 或降解亦無急性作用 然而, 在培養的神經元中, 長期使用 PREGABALIN 會增加 GABA 轉運蛋白的密度, 也會增加功能性 GABA 轉運的速率 PREGABALIN 不會阻斷鈉離子通道, 對鴉片受體沒有活性, 不會改變環氧酶 (cyclooxygenase) 酵素活性 它對血清素 (serotonin) 受體與多巴胺 (dopamine) 受體沒有活性, 不會抑制多巴胺 血清素或正腎上腺素 (noradrenaline) 再吸收 2. 藥動學 PREGABALIN 口服給藥後吸收良好, 大部分經由腎臟排除, 排除半衰期約 6 小時 吸收與分佈空腹狀態下口服 PREGABALIN 膠囊後, 在 1.5 小時之內達到最高血漿濃度 (Cmax) PREGABALIN 的生體可用率 90%, 而且與劑量無關 投與單一劑量 ( mg) 與多劑量 ( mg/ 天 ) 之後, 最高血漿濃度 (Cmax) 與血漿濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) 以線性方式增加 重複給藥之後, 穩定狀態在 24 至 48 小時之內達到 多劑量藥動學可以從單一劑量的資料預測 與食物併服時,PREGABALIN 的吸收速率減慢, 以致 Cmax 降低約 25-30%, Tmax 增加約 3 小時 然而,PREGABALIN 與食物併服對 PREGABALIN 的總吸收量並無臨床相關影響, 因此 PREGABALIN 可以空腹服用, 亦可與食物併服 PREGABALIN 不與血漿蛋白質結合 口服給藥後,PREGABALIN 的擬似分佈體積約 0.5 L/kg PREGABALIN 是系統 L 轉運體的受質, 這種轉運體負責運送大的胺基酸越過血腦屏障 雖然沒有人體的資料, 但已證實 PREGABALIN 能通過小鼠 大鼠與猴子的血腦屏障 此外, 也證實 PREGABALIN 能通過大鼠的胎盤, 存在於授乳大鼠的乳汁中 代謝與排除 PREGABALIN 在人體進行的代謝微乎其微 投與具有放射線標記的 PREGABALIN 後, 大約 90% 的投與劑量以 PREGABALIN 原型在尿液中回收 在尿液中發現的 PREGABALIN N- 甲基化衍生物 (PREGABALIN 的主要代謝產物 ) 約佔投與劑量的 0.9% 在臨床前試驗中,PREGABALIN (S- 鏡像異構物 ) 在小鼠 大鼠 兔子或猴子體內不會進行消旋作用成為 R- 鏡像異構物 PREGABALIN 主要經由腎臟排除以原型從體循環排出, 其在腎功能正常者的平均排除半衰期是 6.3 小時 據估計其在年輕健康人的平均腎清除率為 ml/min 因為 PREGABALIN 不與血漿蛋白質結合, 此清除率顯示此藥會經腎小管再吸收 PREGABALIN 排除幾乎與肌酸酐清除率 (CLcr) 成正比 [ 見用法用量 : 腎功能不全患者 ]

18 用於特殊族群的藥動學 藥品交互作用 種族對各種族群進行的臨床試驗的族群藥動學分析顯示, 種族 ( 白人 黑人 拉丁美洲裔 ) 對 PREGABALIN 藥動學的影響並不明顯 性別臨床試驗的族群藥動學分析顯示, 每日劑量與 PREGABALIN 藥品暴露量之間的關係在不同性別間相似 腎功能不全與血液透析 PREGABALIN 清除率幾乎與肌酸酐清除率 (CLcr) 成正比 腎功能不全的患者需要減低劑量 血液透析能有效地從血漿排除 PREGABALIN 經過 4 小時血液透析治療之後,PREGABALIN 的血漿濃度降低約 50% 接受血液透析的患者必須調整劑量 [ 見用法用量 : 腎功能不全患者 ] 老年人 PREGABALIN 口服清除率隨年齡增長而降低 這種 PREGABALIN 口服清除率降低與年齡相關的肌酸酐清除率降低一致 有年齡相關性腎功能不全的患者, 可能必須減低 PREGABALIN 的劑量 [ 見用法用量 : 腎功能不全患者 ] 小兒藥動學尚未在兒童患者中充分地研究 PREGABALIN 的藥動學 藥品交互作用體外試驗一般而言,PREGABALIN 在臨床試驗所達濃度的 10 倍濃度時, 不會抑制人類 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 及 CYP3A4 酵素系統 體外藥品交互作用研究證明 PREGABALIN 不會誘導 CYP1A2 或 CYP3A4 活性 因此, 預計同時投予之 CYP1A2 受質 ( 例如 theophylline caffeine) 或 CYP 3A4 受質 ( 例如 midazolam testosterone) 的代謝不會增加 體內試驗本節描述的藥品交互作用研究係以健康成人與多種患者族群為試驗對象 Gabapentin PREGABALIN 與 gabapentin 的藥動學交互作用研究, 是在對 12 名健康人同時投與一次 PREGABALIN 100 mg 和 gabapentin 300 mg 的劑量, 以及對 18 名健康人投與多次 PREGABALIN 200 mg 8 小時一次與 gabapentin 400 mg 8 小時一次的劑量後進行的 單次或多次併用後, gabapentin 的藥動學不受同時投予 PREGABALIN 影響 PREGABALIN 的吸收量不受同時投與 gabapentin 影響, 然而吸收速率會小幅降低 口服避孕藥對健康人同時投與 PREGABALIN (200 mg 每天三次 ) 對 norethindrone/ethinyl estradiol (1 mg/35 µg) 的穩定狀態藥動學沒有影響 Lorazepam 對健康人投與多次 PREGABALIN 劑量 (300 mg 每天二次 ) 對 lorazepam 單一劑量藥動學的速率與程度沒有影響, 投與單一劑量的 lorazepam (1 mg) 對 PREGABALIN 的穩定狀態藥動學沒有影響 Oxycodone 對健康人投與多次 PREGABALIN 劑量 (300 mg 每天二次 ) 對 oxycodone 單一劑量藥動學的速率與程度沒有影響, 投與 oxycodone 單一劑量 (10 mg) 對 PREGABALIN 的穩定狀態藥動學沒有影響

19 Ethanol 對健康人投與多次 PREGABALIN 劑量 (300 mg 每天二次 ) 對 ethanol 單一劑量藥動學的速率與程度沒有影響, 投與單一劑量的 ethanol (0.7 g/kg) 對 PREGABALIN 的穩定狀態藥動學沒有影響 Phenytoin carbamazepine valproic acid 與 lamotrigine Phenytoin carbamazepine 與 carbamazepine 10,11 epoxide valproic acid 與 lamotrigine 的穩定狀態谷底濃度不受同時投與 PREGABALIN (200 mg 每天三次 ) 影響 對接受 PREGABALIN 與多種併用藥物治療的患者進行的族群藥動學分析顯示下列結果 : 臨床前毒理 非臨床毒理學致癌性 致突變性 損害生育力致癌性兩種小鼠 (B6C3F1 與 CD-1) 接受添加在食物中的 PREGABALIN ( 或 5000mg/kg) 兩年後, 其惡性血管腫瘤 ( 血管肉瘤 ) 的發生率有劑量依賴性增加的現象 接受最低劑量而血管肉瘤增加的小鼠, 其血漿 PREGABALIN 曝露量 (AUC) 大概等於人類在最高建議劑量 (MRD) 600 mg/ 天之曝露量 在小鼠誘導血管腫瘤的無效應劑量尚未確立 兩項以 Wistar 大鼠進行的研究在食物中添加 PREGABALIN 餵食大鼠兩年 ( 劑量 : 雄鼠 或 450 mg/kg, 雌鼠 或 900 mg/kg), 並未觀察到致癌性的證據, 雄鼠與雌鼠之 PREGABALIN 曝露量大約分別是人類在最高建議劑量時曝露量的 14 倍與 24 倍 致突變性 PREGABALIN 在細菌或哺乳動物細胞體外試驗中沒有致突變性, 在體外與活體內的哺乳細胞系統中不會使染色體斷裂, 在小鼠或大鼠肝細胞中也不會誘導非預定 DNA 合成 損害生育力在生育力研究中, 雄大鼠在與未接受治療的雌大鼠交配之前與交配期間先服食 PREGABALIN (50 至 2500 mg/kg), 結果觀察到一些不良生殖與發育反應 這些反應包括精子的數目與活動力減少, 精子異常增多, 受精力減退, 著床前胚胎流失增多, 產仔數減少, 胎兒體重減輕, 胎兒異常發生率增加 對精子與生育力參數的影響在為期 3-4 個月的研究中是可逆的 在這些研究中對雄大鼠生育毒性的無效應劑量 (100 mg/kg) 伴隨的 PREGABALIN 血漿曝露量 (AUC) 約為人類在最高建議劑量 (MRD) 600 mg/ 天時曝露量的 3 倍 此外, 在為期四週或更久的一般毒性研究中, 在曝露於 PREGABALIN (500 至 1250mg/kg) 的雄大鼠觀察到對生殖器官 ( 睪丸 副睪 ) 組織學的不良反應 對雄大鼠生殖器官組織學的無效應劑量 (250 mg/kg) 伴隨的 PREGABALIN 血漿曝露量 (AUC) 約為人類在 MRD 時曝露量的 8 倍

20 臨床研究 在一項生育力研究中, 雌大鼠在交配之前 交配期間與懷孕初期服食 PREGABALIN ( 或 2500 mg/kg), 結果在所有的劑量組都觀察到動情週期混亂與至交配日數增加, 最高劑量組還出現胚胎致死作用 這個研究的低劑量造成的血漿曝露量約為人類 MRD 時曝露量的 9 倍 對雌大鼠生殖毒性的無效應劑量尚未確立 人類的資料在一項評估 PREGABALIN 對精子活動力影響的雙盲安慰劑對照臨床試驗中,30 名健康的男性受試者接受 PREGABALIN 600 mg/ 天的劑量 治療 3 個月 ( 一個完整的精子週期 ) 之後, 在安慰劑與 PREGABALIN 治療組受試者之間活動力正常精子的平均百分比差異 <4%, 各組相較於基線的平均變化均未超過 2% 在人類對其他男性生殖參數的影響尚未經充分的研究 動物毒理學及 / 或藥理學皮膚病在大鼠與猴子的多劑量毒理學研究中都觀察到從紅斑至壞死不等的皮膚病灶 這些皮膚病灶的病因不明 在人體最高建議量 (MRD) 600 mg/ 天時, 皮膚病灶的安全性範圍是兩倍 牽涉壞死的較嚴重皮膚病與 PREGABALIN 曝露量 ( 以血漿 AUC 表示 ) 約與人類接受 MRD 之曝露量的 3 至 8 倍相關 臨床試驗未觀察到皮膚病灶的發生率增加 眼病灶在兩項以 Wistar 大鼠進行的終身致癌性研究中觀察到眼病灶 ( 特徵為視網膜萎縮 [ 包括喪失光受體細胞 ] 及 / 或角膜發炎 / 礦化作用 ) 這些發現見於血漿 PREGABALIN 曝露量 (AUC) 2 倍人類接受最高建議劑量 600 mg/ 天達到之曝露量 對眼病灶的無效應劑量尚未確立 在治療一年的猴子或兩種小鼠的終身致癌性研究中未觀察到類似的病灶 臨床研究因糖尿病周邊神經病變引起的神經性疼痛 PREGABALIN 治療因糖尿病周邊神經病變引起的神經性疼痛之最高建議劑量療效在三項每天使用三次的雙盲 安慰劑對照 多中心研究得到證實, 其中有兩項研究探討最高建議劑量 這些研究招收患有第一型或第二型糖尿病, 而且有疼痛的遠端對稱性感覺運動多發性神經病變 (distal symmetric sensorimotor polyneuropathy) 的診斷長達 1 至 5 年的患者 總共 89% 患者完成研究 DPN1 與 DPN2 患者的最小平均基線疼痛分數在從 0 分 ( 無疼痛 ) 至 10 分 ( 最痛 ) 的 11 分數字疼痛評量表上 4 橫跨這兩項研究的基線平均疼痛分數從 6.1 至 6.7 需要止痛時, 除了 PREGABALIN 以外, 允許患者最多每天服用 4 g acetaminophen 患者每天要將疼痛記錄在日誌裡 DPN 研究 1: 這個研究為期五週, 比較 PREGABALIN 或 200 mg 每天三次與安慰劑 以 PREGABALIN 100 與 200 mg 每天三次治療在統計學上顯著改善了終點平均疼痛分數, 而且提高了疼痛分數比基線至少減少 50% 的患者比例 沒有 200 mg 每天三次對疼痛分數的效果比 100 mg 每天三次好的證據, 但是有劑量相關的不良反應的證據 [ 見不良反應 ] 就疼痛從基線至研究終點改善的程度範圍來說, 圖 1 顯示達到各種改善程度的患者比率, 此圖為累進式, 因此舉例而言, 比基線改善 50% 的患者也包含在改善程度低於 50% 的各層級中 未完成研究的患者被視為 0% 改善 有些患者早在第 1 週疼痛就減輕了, 療效持續整個研究期

21 DPN 研究 2: 此項研究為期 8 週, 比較 PREGABALIN 100 mg 每天三次與安慰劑的效果 以 PREGABALIN 100 mg 每天三次治療在統計學上顯著改善了終點平均疼痛分數, 而且提高了疼痛分數比基線至少減少 50% 的患者比例 就疼痛從基線至研究終點改善的各種程度範圍而論, 圖 2 顯示達到各種改善程度的患者比率, 此圖為累進式, 因此舉例而言, 比基線改善 50% 的患者也包含在改善程度低於 50% 的各層級中 未完成研究的患者被視為 0% 改善 有些患者早在第 1 週疼痛就減輕了, 療效持續整個研究期 帶狀疱疹後神經痛 PREGABALIN 治療帶狀疱疹後神經痛的療效已在三項雙盲安慰劑對照多中心研究被探討 這些研究招收帶狀疱疹痊癒後神經痛持續至少 3 個月, 而且最小基線疼痛分數在從 0 分 ( 無疼痛 ) 至 10 分 ( 最痛 ) 的 11 分數字疼痛評量表上 4 的患者 百分之七十三的患者完成了研究 橫跨這兩項研究的基線平均疼痛分數從 6 至 7 需要止痛時, 除了 PREGABALIN 以外, 允許患者最多每天服用 4 g acetaminophen 患者每天要將疼痛記錄在日誌裡 PHN 研究 1: 這個研究為期 13 週, 比較 PREGABALIN 或 300 mg 每天二次與安慰劑的療效 肌酸酐清除率 (CLcr) 介於 30 至 60 ml/min 之間的患者隨機接受 75 mg 150 mg 或安慰劑每天二次 肌酸酐清除率大於 60 ml/min 的患者, 隨機接受 75 mg 150 mg 300 mg 或安慰劑每天二次 在肌酸酐清除率大於 60 ml/min 的患者中, 各種 PREGABALIN 劑量的治療都在統計學上顯著改善了終點疼痛分數, 而且提高了疼痛分數比基線至少減少 50% 的患者比例 即使根據腎功能而有給藥的差異, 肌酸酐清除率介於 30 至 60 ml/min 之間的患者, 耐受性仍比肌酸酐清除率大於 60 ml/min 的患者差, 此點可由因不良反應停藥的比率較高得到證

22 實 就疼痛從基線至研究終點改善的程度範圍而論, 圖 3 顯示達到各種改善程度的患者比率, 此圖為累進式, 因此舉例而言, 比基線改善 50% 的患者也包含在改善程度低於 50% 的各層級中 未完成研究的患者被視為 0% 改善 PHN 研究 2 : 此項研究為期 8 週, 比較 PREGABALIN 100 或 200 mg 每天三次與安慰劑的效果, 劑量係根據肌酸酐清除率分配 肌酸酐清除率 (CLcr) 介於 30 至 60 ml/min 之間的患者, 接受 100 mg 每天三次 ; 肌酸酐清除率大於 60 ml/min 的患者, 接受 200 mg 每天三次 以 PREGABALIN 治療在統計學上顯著改善了終點平均疼痛分數, 而且提高了疼痛分數比基線至少減少 50% 的患者比例 就疼痛從基線至研究終點改善的各種程度範圍來說, 圖 4 顯示達到各種改善程度的患者比率, 此圖為累進式, 因此舉例而言, 比基線改善 50% 的患者也包含在改善程度低於 50% 的各層級中 未完成研究的患者被視為 0% 改善 PHN 研究 3: 此項研究為期 8 週, 比較 PREGABALIN 50 或 100 mg 每天三次與安慰劑的效果, 分配的劑量與肌酸酐清除率無關 以 PREGABALIN 50 及 100 mg 每天三次治療在統計學上顯著改善了終點平均疼痛分數, 而且提高了疼痛分數比基線至少減少 50% 的患者比例 肌酸酐清除率介於 30 至 60 ml/min 之間的患者, 耐受性比肌酸酐清除率大於 60 ml/min 的患者差, 此點可由因不良反應停藥的比率較高得到證實 就疼痛從基線至研究終點改善的各種程度範圍而論, 圖 5 顯示達到各種改善程度的患者比率, 此圖為累進式, 因此舉例而言, 比基線改善 50% 的患者也包含在改善程度低於 50% 的各層級中 未完成研究的患者被視為 0% 改善

23 成人局部癲癇發作的輔助治療 PREGABALIN 治療成人局部癲癇發作輔助治療的效果已在三項針對成人患者進行的 12 週隨機 雙盲 安慰劑對照多中心研究確立 這些研究招收有局部癲癇發作 ( 有無次發性全身性發作不拘 ), 而且用一至三種抗癲癇藥物 (AED) 仍不能充分控制病情的患者 服用 gabapentin 的患者必須在進入基線前一週停止 gabapentin 治療 在 8 週基線期間, 患者必須至少有六次局部癲癇發作, 無發作期不超過 4 週 在這三項研究中, 癲癇平均持續 25 年, 平均與中位基線癲癇發作頻率分別是每個月 22.5 與 10 次 約有半數患者在基線時服用兩種 AEDs 有 80% 接受 PREGABALIN 治療的患者完成研究的雙盲期 表 8 按照劑量組別列出基線癲癇發作比率中位數與癲癇發作頻率減少的中位百分比 第一項研究 (E1) 證明 PREGABALIN 在每日總劑量 150 與 600 mg/ 天之間的劑量反應關係,50 mg/ 天的劑量無療效 在第一項研究 (E1), 將各種每日劑量分成二等分給藥 ( 每天二次 ) 在第二項研究 (E2), 將各種每日劑量分成三等分給藥 ( 每天三次 ) 在研究 E3 中, 相同的每日總劑量分成二等分給其中一組 ( 每日二次 ) 與分成三等分 ( 每天三次 ) 給另外一組 雖然在研究 E3 中數字上每天三次組的效果比每天二次組好, 不過這個差異很小, 在統計上也不顯著 次要評估指標包括反應率 ( 局部癲癇發作頻率比基線減少 50% 的患者比例 ) 下圖按照劑量組別顯示研究 E1 與 E3 的反應者比率

24 PREGABALIN 抗癲癇效果在子集合評估顯示, 年齡 性別或種族不會造成在臨床上重要的療效差別 纖維肌痛 PREGABALIN 對纖維肌痛的治療效果已在一項 14 週 雙盲 安慰劑對照性多中心研究 (F1) 及一項為期 6 個月的隨機分組停藥研究 (F2) 中獲得確立 研究 F1 與 F2 都是收錄依據美國風濕病學會 (ACR) 的標準 ( 有 3 個月的廣泛性疼痛病史, 並且在 18 個特定壓痛點部位中有至少 11 個部位出現疼痛反應 ) 確定診斷的纖維肌痛患者 這些研究都顯示疼痛症狀可獲得減輕 ( 依據視覺類比量表 VAS 的評估結果 ) 此外, 病患整體評估 (PGIC) 與纖維肌痛影響問卷 (FIQ) 的評估結果也顯示病情有所改善 研究 F1: 這項為期 14 週的研究係針對每日總劑量為 300 毫克 450 毫克及 600 毫克的 PREGABALIN 和安慰劑進行比較 所收錄的患者在 11 分疼痛量表中的最低平均基礎疼痛分數為大於或等於 4, 在 100 毫米疼痛視覺類比量表 (VAS) 中的評分為大於或等於 40 毫米 這項試驗中的基礎平均疼痛分數為 6.7 在最初的 1 週導入期間對安慰劑產生療效反應的受試者並未被隨機分組進入後續的研究階段 在隨機分組後進入 PREGABALIN 治療組的患者共有 64% 完成研究 並無任何證據顯示每日 600 毫克的劑量對疼痛分數的影響大於每日 450 毫克的劑量, 但有證據顯示有些不良反應具有劑量依賴性 [ 參見不良反應 ] 有部份患者及早在第 1 週便出現疼痛症狀減輕的現象, 並且一直持續到研究結束 這些結果皆列於圖 8 及表 9 研究終點相較於基礎期的疼痛症狀改善程度不盡相同, 圖 8 所示即為達到該改善程度的病患比例 此圖的數據為累加數據 未完成研究之患者的改善程度皆視為 0% 有部份患者及早在第 1 週便出現疼痛症狀減輕的現象, 並且一直持續到研究結束

25 研究 F2: 這項隨機分組停藥研究係針對 PREGABALIN 與安慰劑進行比較 患者都在一段為期 6 週的開放治療劑量調整最佳化期間將每日總劑量調整至 300 毫克 450 毫克或 600 毫克 患者如果兼有下列兩種現象, 即視為產生治療反應者 :1) 疼痛症狀減輕至少 50% (VAS 量表 ), 且 2) 在 PGIC 量表上對其整體改善程度的評價為 改善很多 或 改善極多 然後將對治療產生反應的患者隨機分組, 並於雙盲治療期中分別接受於開放治療期中所達到之劑量或安慰劑的治療 患者在隨機分組後接受最長達 6 個月的治療 療效的評估依據為治療反應開始減弱的時間, 其定義為 1) 在雙盲階段的連續兩次回診中, 和開放性基礎期相比較的疼痛症狀減輕程度都低於 30% (VAS 量表 ), 或是 2) 纖維肌痛症狀出現惡化的現象, 並須改用不同的治療方式 在為期 6 週的開放治療期間, 有 54% 的患者可調整至有效且可耐受的 PREGABALIN 劑量 在進入隨機分組治療期並維持接受 PREGABALIN 治療的患者中, 有 38% 完成 26 週的治療, 在接受安慰劑治療的患者中則有 19% 將疼痛症狀復發及因不良事件而停藥都視為治療反應減弱 (LTR) 時的評估結果顯示, 和安慰劑相比較, 使用 PREGABALIN 治療會延緩出現治療反應減弱現象的時間 使用 PREGABALIN 治療的受試者有 53% 持續使用研究藥物並維持治療反應至研究的第 26 週, 在使用安慰劑治療的患者中則有 33% 使用 PREGABALIN 治療也會延緩以 FIQ 為評估基礎之治療反應出現減弱現象的時間 1, 並且會延緩利用 PGIC 進行評估之病患狀態整體評估出現改善程度降低現象的時間 2 1 到 FIQ 評估結果惡化之時間的定義為各個子量表的評分較雙盲基礎期升高 1 分, 且 FIQ 總分較雙盲基礎期的評估結果升高 5 分的時間 2 PGIC 改善不足之時間的定義為 PGIC 評估結果顯示改善程度低於 改善很多 的時間

26 脊髓損傷所引起的神經性疼痛 PREGABALIN 對脊髓損傷所引起之神經性疼痛的治療效果已在兩項雙盲 安慰劑對照性多中心研究中獲得確立 研究所收錄的都是因脊髓損傷而引發神經性疼痛, 且症狀持續不退至少 3 個月, 或症狀反反復復至少 6 個月的患者 共有 63% 的患者完成研究 1, 並有 84% 的患者完成研究 2 在從 0 分 ( 無疼痛 ) 至 10 分 ( 最痛 ) 的 11 分數字疼痛量表上, 患者的最小平均基線疼痛分數為 4 綜合兩項研究的基線平均疼痛分數的範圍為 6.5 至 6.7 分 患者允許使用鴉片類鎮痛劑 非鴉片類鎮痛劑 抗癲癇藥物 肌肉鬆弛劑及抗憂鬱藥物, 只要所使用之藥物的劑量在篩檢前已維持穩定 30 天即可 患者在研究期間允許使用 acetaminophen 及非類固醇抗發炎藥 研究 SCI 1: 這項 12 週 隨機 雙盲 平行分組 多中心 彈性劑量 ( 毫克 / 天 ) 研究係針對 PREGABALIN 與安慰劑進行比較 這項 12 週研究可分成一個為期 3 週的劑量調整期, 以及一個為期 9 週的劑量維持期 使用 PREGABALIN 毫克 / 天治療在統計學上明顯改善了終點每週平均疼痛分數, 並且提高了疼痛分數較基線值降低至少 30% 及 50% 的病患比例 自基線至第 12 週達到不同程度之疼痛緩解效果的病患比例如圖 10 所示 有些患者在第 1 週就達到疼痛減輕的效果, 且療效可維持整個研究期間 研究 SCI 2: 這項 16 週 隨機 雙盲 安慰劑對照性 平行分組 多中心 彈性

27 劑量 ( 毫克 / 天, 每次增量為 150 毫克 ) 研究係針對 PREGABALIN 與安慰劑比較其療效 安全性與耐受性 這項 16 週研究可分成一個為期 4 週的劑量調整期, 以及一個為期 12 週的劑量維持期 使用 PREGABALIN 治療在統計學上明顯改善了終點每週平均疼痛分數, 並且提高了疼痛分數較基線值降低至少 30% 及 50% 的病患比例 自基線至第 16 週達到不同程度之疼痛緩解效果的病患比例如圖 11 所示 有些患者在第 1 週就達到疼痛減輕的效果, 且療效可維持整個研究期間 賦型劑 Lactose H 2 O Corn Starch Talc HARD GELATIN CAPSULE(Gelatin Titanium Dioxide New Coccin Tartrazine Sodium Lauryl Sulfate Brilliant Blue FCF Purified Water) 儲存條件 本品應貯於陰涼 (25 ) 乾燥處所保存 包裝 4~1,000 粒 HDPE 塑膠瓶裝及 P.T.P. 鋁箔盒裝 Code No.:B-47 委託者 : 鼎豐宇藥品生技股份有限公司製造廠 : 強生化學製藥廠股份有限公司 地址 : 高雄市左營區大順一路 91 號 12 樓之 5 廠址 : 新北市三重區三和路四段 號