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1 新特滋膜衣錠 150 毫克 /300 毫克 CELSENTRI film-coated tablets 150mg/300mg 150 毫克衛署藥輸字第 號 300 毫克衛署藥輸字第 號 警語 : 肝毒性 在使用 CELSENTRI 時曾有發生肝毒性的副作用報告 在發生肝毒性之前可能會先出現嚴重皮疹或全身性過敏反應的跡象 ( 如發燒 嗜伊紅性白血球增多或 IgE 升高 ) 對使用 CELSENTRI 之後出現肝炎或過敏反應之徵兆或症狀的患者, 應立即進行評估 [ 參見警語及注意事項 (5.1)] 1 適應症 CELSENTRI 與其他抗反轉錄病毒藥物併用, 適用於對第一線抗反轉錄病毒藥物無法耐受或治療失敗, 且只具 CCR5 趨性之 HIV-1 感染之成人患者 說明 : 此適應症的依據為兩項 CELSENTRI 對照性研究於具治療經驗之受試者, 以及一項研究於無治療經驗之受試者, 其血中 HIV-1 RNA 含量分析結果 這兩項於具治療經驗之受試者的研究都是曾經使用過三類抗反轉錄病毒藥物 (NRTI NNRTI PI, 或 enfuvirtide) 治療的臨床晚期成人患者, 儘管持續接受抗反轉錄病毒藥物,HIV-1 仍出現複製跡象 在開始使用 CELSENTRI 治療時應考慮下列幾點 : 只具 CCR5 趨性之 HIV-1 感染的成人患者應使用 CELSENTRI 必須以高度敏感的趨性分析來執行趨性試驗, 趨性試驗已證實能夠鑑別適合使用 CELSENTRI 的患者 已存在低程度 CXCR4 或雙重 / 混合趨性之 HIV-1 感染但篩選時趨性試驗未檢出, 與 CELSENTRI 病毒學治療失敗相關 [ 參見微生物學 (12.4) 臨床研究 (14.3)] 對感染具雙重 / 混合趨性或具 CXCR4 趨性之 HIV-1 的患者, 並不建議使用 CELSENTRI, 因為在針對此病患群所進行的第 2 期研究中並未證實其療效 CELSENTRI 在小兒病患中的安全性與療效尚未確立 於無治療經驗的受試者中, 相較於以 efavirenz 治療, 比較多以 CELSENTRI 治療的受試者經歷病毒學治療失敗和對 lamivudine 產生抗藥性 [ 參見微生物學 (12.4) 臨床研究 (14.3)] 2 用法用量 2.1 正常腎功能患者建議劑量 因為藥物交互作用的緣故,CELSENTRI 的建議劑量須視併用之藥物而定 [ 參見表 1] 1

2 CELSENTRI 可空腹服用, 亦可與食物併服 CELSENTRI 必須與其它抗反轉錄病毒藥物合併使用 建議的劑量調整方式如表 1 所示 [ 參見藥物交互作用 (7.1)] 表 1 建議給藥方式 併用藥物 CELSENTRI 的劑量 強力的 CYP3A4 抑制劑 ( 併用或未併用強力的 CYP3A4 誘導劑 ), 包括 : 蛋白酶抑制劑 (tipranavir/ritonavir 除外 ) delavirdine elvitegravir/ritonavir ketoconazole itraconazole clarithromycin 其它強力的 CYP3A 抑制劑 ( 如 nefazodone telithromycin) boceprevir 其它併用藥物, 包括 tipranavir/ritonavir nevirapine raltegravir 所有的 NRTIs 以及 enfuvirtide 強力的 CYP3A 誘導劑 ( 未併用強力的 CYP3A 抑制劑 ), 包括 : efavirenz rifampin etravirine carbamazepine phenobarbital 及 phenytoin 150 毫克每天兩次 300 毫克每天兩次 600 毫克每天兩次 2.2 腎功能損害患者建議劑量依據腎功能和併用的藥物提供建議的劑量調整方式如表 2 所示 表 2 依腎功能建議給藥方式 * 併用藥物強力的 CYP3A 抑制劑 ( 併用或未併用 CYP3A inducer) * * 其他併用藥物 強力的 CYP3A 誘導劑 ( 無併用強力的 CYP3A (CrCl>80 ml/min) 150 毫克每天兩次 2 依腎功能之 CELSENTRI 劑量 正常 輕度 中度 重度 (CrCl >50 (CrCl 30 and 80 and 50 (CrCl <30 ml/min) ml/min) ml/min) 300 毫克每天兩次 600 毫克每天兩次 150 毫克每天兩次 300 毫克每天兩次 600 毫克每天兩次 150 毫克每天兩次 300 毫克每天兩次 600 毫克每天兩次 不建議 300 毫克每天兩次不建議 + 末期腎疾病 (ESRD) On Regular Hemodialysis 不建議 300 毫克每天兩次不建議 +

3 抑制劑 ) * * 併用藥物參見表 1 + 若有任何姿勢性低血壓症狀,CELSENTRI 劑量應該調降至 150 毫克每天兩次 [ 參見禁忌 (4) 和警語及注意事項 (5.3)] 3 劑型與含量 150 毫克藍色橢圓形膜衣錠, 一面刻有 MVC 150 字樣, 另一面無 300 毫克藍色橢圓形膜衣錠, 一面刻有 MVC 300 字樣, 另一面無 4 禁忌 CELSENTRI 禁用於正服用強力的 CYP3A 抑制劑或誘導劑之重度腎功能損害或末期腎疾病 (ESRD)( CrCl < 30 ml/min) 患者 [ 參見警語及注意事項 (5.3)] 5 警語及注意事項 5.1 肝毒性在臨床試驗和上市後研究中, 有發生 CELSENTRI 所引發之肝毒性並出現包含致死過敏特徵的病例報告 報告中也有出現與肝毒性有關的嚴重皮疹或系統性過敏反應包括發燒伴隨藥物相關皮疹 嗜伊紅性白血球增加 IgE 上升或其他系統症狀 [ 參見警語與注意事項 (5.2)] 這些事件大概發生在療程開始後一個月左右 在這些肝毒性案例中, 有些人並沒有產生過敏症狀或過去並無肝臟疾病 在開始使用 CELSENTRI 治療及治療期間必要的時間點, 應執行包括 ALT AST 與膽紅素的實驗室檢驗 若病人出現皮疹 肝炎的徵兆或症狀或過敏性反應, 應進行肝功能實驗室檢驗 患者如果出現肝炎的徵兆或症狀, 或肝臟轉胺酶升高並同時出現皮疹或其它全身性症狀, 即應考慮停用 CELSENTRI 目前尚未曾特別針對併有重大肝病的患者進行過探討 CELSENTRI 之安全性與療效的研究 對原先即併有肝功能不全問題或合併感染病毒性 B 型或 C 型肝炎的患者, 投予 CELSENTRI 時應謹慎 5.2 嚴重皮膚和過敏反應服用 CELSENTRI 的病人曾有報導發生嚴重 可能危及生命的皮膚和過敏反應, 多數案例為與這些反應相關的藥物併用 案例包括史帝文生強森症候群 (SJS) 毒性表皮溶解症 (TEN) 及伴隨嗜伊紅性白血球增加與全身性症狀的藥物皮疹 (DRESS) [ 參見不良反應 (6.2)] 這些案例依特徵分類包括皮疹 體質的發現和有時是器官功能障礙包含肝衰竭 若發生嚴重皮膚或過敏反應的徵候或症狀 ( 包含但不限於嚴重皮疹或皮疹伴隨發燒 萎靡不振 肌肉或關節疼痛 水泡 口腔病變 結膜炎 臉部水腫 嘴唇腫脹 嗜伊紅性白血球增加 ), 應立即停用 CELSENTRI 和其他可疑藥物 在皮疹發生後延遲停止 CELSENTRI 或其他可疑藥物的治療可能導致危及生命的反應 應監測和適當開始治療包括肝轉氨酶的臨床狀況 3

4 5.3 心血管事件對發生心血管事件之風險較高的患者應謹慎用藥 在第 3 期研究有治療經驗受試者期間, 曾有 11 位 (1.3%) 使用 CELSENTRI 的受試者發生心血管事件, 包括心肌局部缺血及 ( 或 ) 心肌梗塞 [ 總曝藥時間為 609 個病患年數 (patient-years)( 其中 300 個病患年數為每天服用一次 CELSENTRI, 另 309 個病患年數則為每天服用兩次 )], 在使用安慰劑的受試者中則無人發生此類事件 ( 總曝藥時間為 111 個病患年數 ) 這些受試者通常在使用 CELSENTRI 之前即已併有心臟病或心臟危險因子, 目前 CELSENTRI 與這些事件的相關性仍不明確 在無治療經驗受試者之第 2 b /3 期研究中, 有 3 位 (0.8%) 使用 CELSENTRI 的受試者發生缺血性心臟疾病相關事件, 使用 efavirenz 的受試者中則有 5 位 (1.4%) 發生此類事件 [ 總曝藥時間分別為 CELSENTRI 506 個病患年數 (patient-years) 和 efavirenz 508 個病患年數 (patient-years)] 對健康志願者投予高於建議劑量的 CELSENTRI 時, 症狀性姿勢性低血壓的發生頻率有較安慰劑組高的現象 然而, 在第 3 期研究中對感染 HIV-1 患者投予建議劑量的 CELSENTRI 時, 姿勢性低血壓的發生率和安慰劑組相當 ( 約 0.5%) 對有姿勢性低血壓病史或有風險因子 或心血管共病症 或併用已知會降低血壓之藥物的患者, 投予 CELSENTRI 時應謹慎 對於有心血管共病症之病患, 姿勢性低血壓可能會增加心血管不良反應的風險 腎功能損害患者之姿勢性低血壓因為增加 maraviroc 的曝藥, 姿勢性低血壓的風險上升可能發生在重度腎功能不足或末期腎疾病 (ESRD) 患者 CELSENTRI 使用於重度腎功能不足或末期腎疾病 (ESRD) 患者, 只有在未併用強力的 CYP3A 抑制劑或誘導劑之情況下 然而, 這些患者使用 CELSENTRI 應該只考慮在無其他替代性治療可選擇時 若重度腎損害或末期腎疾病 (ESRD) 患者使用 300 毫克每天兩次有任何姿勢性低血壓症狀, 劑量應調降至 150 毫克每天兩次 5.4 免疫重建症候群在合併使用抗反轉錄病毒藥物 ( 包括 maraviroc) 治療的患者中曾有發生免疫重建症候群的報告 在合併使用抗反轉錄病毒藥物治療初期, 免疫系統有反應的患者可能會對不活躍或殘留的伺機性感染原, 諸如鳥型結核菌 (Mycobacterium avium) 巨細胞病毒 (cytomegalovirus) 肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jirovecii pneumonia [ 舊名 :PCP]) 結核菌 (tuberculosis), 或是單純皰疹或帶狀皰疹再度活化等 ) 產生嚴重的發炎反應, 此時可能需要進一步的評估與治療 在免疫重建時, 曾有報告發生自體免疫疾病, 如葛瑞夫茲氏症 (Graves disease) 多發性肌炎 (polymyositis) 和格林 - 巴利症候群 (Guillain-Barré syndrome); 然而發生的時間不固定, 也可能在開始治療後數個月才發生 5.5 發生感染的潛在風險 CELSENTRI 會對某些免疫細胞上的 CCR5 輔助接受體產生拮抗的作用, 因此可能會增加發生感染的風險 在 CELSENTRI 的有治療經驗受試者第 3 期研究期間, 各治療組中所發生之各類感染或定義為 AIDS 之 C 類感染的整體發生率與嚴重度大致相當 雖然 CELSENTRI 治療組中有些上呼吸道感染的發生率要高於安慰劑組 ( 分別為 23% 與 13%), 但接受 CELSENTRI 治療之受試者中的肺炎發生率則要比安慰劑組低 (2 % 與 5%) 在依曝藥時間校 4

5 正過後,CELSENTRI 治療組中的皰疹病毒感染發生率 ( 每 100 個病患年數 11 例 ) 也有較安慰劑組 ( 每 100 個病患年數 8 例 ) 高的現象 在無治療經驗受試者之第 2 b /3 期研究中,AIDS 之 C 類事件的發生率依曝藥時間校正過後, 每 100 個病患曝藥年數 CELSENTRI 治療組為 1.8 例, 相較於 efavirenz 治療組為 2.4 例 患者在接受 CELSENTRI 治療期間應嚴密監視是否出現感染的跡象 5.6 發生惡性腫瘤的潛在風險雖然在使用 CELSENTRI 期間並未發現惡性腫瘤病例增加的現象, 但從作用機制來看, 本品可能會影響免疫監視功能, 從而升高發生惡性腫瘤的風險 有治療經驗受試者之研究中, 對於惡性腫瘤依曝藥時間校正的發生率, 每 100 個病患曝藥年數 CELSENTRI 治療組為 4.6, 相較於安慰劑組為 9.3 在無治療經驗受試者之研究中, 依曝藥時間校正後分別為每 100 個病患曝藥年數 CELSENTRI 治療組為 1.0,efavirenz 治療組為 2.4 必須進行長期的追蹤才能更加完整地評估這項風險 6 不良反應 下列不良反應在本仿單的其它段落中有詳細的說明 : 肝毒性 [ 參見加框警語 警語及注意事項 (5.1)] 嚴重皮膚和過敏反應 [ 參見加框警語 警語及注意事項 (5.2)] 心血管事件 [ 參見警語及注意事項 (5.3)] 6.1 臨床試驗經驗 由於臨床試驗的進行條件有很大的差異, 因此, 在一種藥物之臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率並不能直接和另一種藥物之臨床試驗中的發生率進行比較, 可能也無法反映實務中所見的發生率 有治療經驗受試者之研究 CELSENTRI 的安全性資料主要是以 840 位在兩項第 3 期試驗期間曾接受至少一劑 CELSENTRI 治療的 HIV-1 感染患者為依據 其中共有 426 位受試者是接受每天投藥兩次的給藥方式 治療期間出現之不良事件的評估依據為源自兩項針對感染 CCR5 趨性 HIV-1 之受試者所進行之研究 (A 及 A ) 的綜合數據 在這兩項研究的受試者中,maraviroc 的中位治療時間為 48 週,CELSENTRI 每天兩次治療組中的總曝藥時間為 309 個病患年數, 而安慰劑 +OBT 治療組則為 111 個病患年數 受試對象中有 89% 為男性, 有 84% 為白人, 平均年齡為 46 歲 ( 年齡範圍為 歲 ) 受試者都採用相當於每天一次或兩次 maraviroc 300 毫克的劑量 在 CELSENTRI 每天兩次治療組中, 最為常見且發生率高於安慰劑組的不良事件 ( 不考慮導因 ) 為上呼吸道感染 咳嗽 發燒 皮疹及暈眩 在這兩項研究中, 接受 CELSENTRI 每天 5

6 兩次 + 最佳背景療法 (OBT) 治療的受試者因發生不良事件而停藥的比率為 5%, 在接受安慰劑 +OBT 治療的受試者中亦為 5% 大部份通報的不良事件嚴重度都被判定為輕至中度 以下所陳述的數據乃是 CELSENTRI 每天兩次治療組中的不良事件發生情形 在 CELSENTRI 每天兩次治療組與安慰劑組中, 通報發生感染之受試者的總數分別為 233 例 (55%) 與 84 例 (40%) 針對 CELSENTRI 組的曝藥時間較安慰劑組長的情形進行修正之後, 這些事件在 CELSENTRI 每天兩次治療組與安慰劑組中的曝藥時間修正後發生頻率 ( 每 100 個受試者年數中的發生率 ) 皆為 133 例 在 CELSENTRI 組與安慰劑組中皆有 8% 的受試者發生暈眩或姿勢性暈眩 ; 其中有 2 位使用 CELSENTRI 的受試者 (0.5%) 永久性地停用 CELSENTRI ( 其中一位是因暈厥, 另一位則是因姿勢性低血壓 ), 並有 1 位使用安慰劑的受試者 (0.5%) 因發生暈眩症狀而永久性地停止治療 根據 A 與 A 的資料, 於治療期間出現的不良事件 ( 不考慮導因 ) 如表 3 所示 此表僅列出在使用 CELSENTRI 治療之受試者中發生率較高且 2% 的特定事件 ; 在安慰劑組中之發生率相同或較高的事件並未列於其中 表 3 於治療期間出現特定不良事件 ( 所有導因 ) 的患者比例 ( 在使用 CELSENTRI 治療者中之發生率 2% 且高於安慰劑組的事件 ) 研究 A 與 A ( 綜合分析,48 週 ) CELSENTRI 每天兩次 * N=426 (%) 曝藥時間修正後發生率 ( 每 100 個病患年數 ) PYE=309** 安慰劑 N=209 (%) 曝藥時間修正後發生率 ( 每 100 個病患年數 ) PYE=111** 眼睛疾患 結膜炎 眼睛感染 發炎及出現相關的表徵 胃腸道疾患 便秘 全身性症狀與投藥部位反應 發燒 疼痛與不適 感染與寄生蟲侵染上呼吸道感染 皰疹感染 鼻竇炎 支氣管炎

7 7 CELSENTRI 每天兩次 * 曝藥時間修正後發生率 ( 每 100 個病患年數 ) PYE=309** 安慰劑 曝藥時間修正後發生率 ( 每 100 個病患年數 ) PYE=111** 毛囊炎 肺炎 尖形濕疣 流行性感冒 中耳炎 代謝與營養疾患 食慾失調 肌肉骨骼與結締組織疾患 關節相關徵兆與症狀 肌肉疼痛 良性 惡性及未指明之腫瘤 良性皮膚贅瘤 神經系統疾患暈眩 / 姿勢性暈眩 皮膚感覺異常及感覺遲鈍 知覺異常 意識混亂 周邊神經病變 精神疾患入睡障礙及睡眠維持障礙 憂鬱症 焦慮症狀 腎臟及泌尿系統疾患 膀胱與尿道症狀 尿道相關徵兆與症狀 呼吸 胸腔與縱膈疾患咳嗽與相關症狀 上呼吸道相關徵兆與症狀 鼻充血與發炎 呼吸異常 副鼻竇疾患 皮膚與皮下組織疾患皮疹 泌離腺與外分泌腺疾患 搔癢

8 CELSENTRI 每天兩次 * 曝藥時間修正後發生率 ( 每 100 個病患年數 ) PYE=309** 安慰劑 曝藥時間修正後發生率 ( 每 100 個病患年數 ) PYE=111** 脂肪分佈異常 紅斑 血管疾患 血管性高血壓性疾患 * 相當於 300 毫克的劑量 ** PYE = 曝藥病患年數 實驗室檢驗異常表 4 所示為在接受 CELSENTRI 治療之患者中發生率 2% 的於治療期間出現的第 3-4 級實驗室檢驗異常 表 4 實驗室檢驗值的最大變化 ( 不考慮基礎值 ) 發生率 2% 的第 3-4 級檢驗異常 (ACTG 標準 ) 研究 A 與 A ( 綜合分析,48 週 ) 實驗室參數建議術語 變化限度 CELSENTRI 每天兩次 +OBT N =421* % 8 安慰劑 +OBT N =207* % 天冬胺酸轉胺酶 (AST) >5.0 倍 ULN 丙胺酸轉胺酶 (ALT) >5.0 倍 ULN 總膽紅素 >2.5 倍 ULN 澱粉酶 >2.0 倍 ULN 脂解酶 >2.0 倍 ULN 絕對嗜中性白血球計數 <750/mm * 百分比的計算係以各項實驗室參數的總評估患者數為基礎 ULN= 正常值上限 無治療經驗受試者之研究 治療期間出現之不良事件研究 A 為一雙盲 對照性研究,721 位無治療經驗受試者接受 CELSENTRI 300 毫克每日兩次 (N=360) 或 efavirenz 600 毫克每日一次 (N=361), 分別與 zidovudine/lamivudine (Combivir) 併用 96 週, 根據其資料, 不考慮導因於治療期間出現的不良事件如表 5 所示 此表僅列出在使用 CELSENTRI 治療之受試者中發生率較高且 2% 的特定事件 ; 在 efavirenz 組中之發生率相同或較高的事件並未列於其中 表 5 於治療期間出現特定不良事件 ( 所有導因 ) 的患者比例 ( 在使用 CELSENTRI 治療者中之發生率 2% 且高於 efavirenz 組的事件 )

9 研究 A (96 週 ) CELSENTRI + Zidovudine/Lamivudine 300 毫克每天兩次 N=360 (%) Efavirenz + Zidovudine/Lamivudine 600 毫克每天一次 N=361 (%) 血液和淋巴系統疾患 貧血 NEC 8 5 嗜中性白血球減少症 4 3 耳朵和內耳迷路疾患 耳朵疾患 NEC 3 2 胃腸道疾患胃腸氣脹 鼓脹和膨脹 10 7 胃腸道肌肉張力缺乏和運動機能減弱 NEC 9 5 胃腸道徵兆與症狀 NEC 3 2 全身性症狀與投藥部位反應 身體溫度感知 3 1 感染與寄生蟲侵染支氣管炎 13 9 皰疹感染 7 6 上呼吸道感染 細菌感染 NEC 6 3 帶狀疱疹 / 水痘 5 4 下呼吸道和肺感染 3 2 奈瑟氏菌 (Neisseria) 感染 3 0 癬感染 4 3 病毒感染 3 2 肌肉骨骼與結締組織疾患 關節相關徵兆與症狀 6 5 神經系統疾患 記憶喪失 ( 不包括痴呆 ) 3 1 皮膚感覺異常及感覺遲鈍 4 3 腎臟及泌尿系統疾患 膀胱與尿道症狀 4 3 生殖系統和乳房疾患 勃起和射精狀況和疾患 3 2 呼吸 胸腔與縱膈疾患 9

10 CELSENTRI + Zidovudine/Lamivudine 300 毫克每天兩次 Efavirenz + Zidovudine/Lamivudine 600 毫克每天一次 上呼吸道相關徵兆與症狀 9 5 皮膚與皮下組織疾患痤瘡 3 2 掉髮 2 1 脂肪分佈異常 4 3 指甲和指甲床狀況 ( 不包括感染與寄生蟲侵染 ) 6 2 實驗室檢驗異常 表 6 實驗室檢驗值的最大變化 ( 不考慮基礎值 ) 發生率 2% 的第 3-4 級檢驗異常 (ACTG 標準 ) 研究 A (96 週 ) 實驗室參數建議術語 變化限度 CELSENTRI 300 毫克每天兩次 + Zidovudine/Lamivudine N =353* % 10 Efavirenz 600 毫克每天一次 + Zidovudine/Lamivudine N =350* % 天冬胺酸轉胺酶 (AST) >5.0x ULN 丙胺酸轉胺酶 (ALT) >5.0x ULN 肌酸激酶 (CK) 澱粉酶 >2.0x ULN 絕對嗜中性白血球計數 <750/mm 血紅素 <7.0 g/dl * N 為實驗室檢驗異常的總評估患者數 ULN= 正常值上限 百分比的計算係以各項實驗室參數的總評估患者數為基礎 若同一受試者在該治療組中同一實驗室檢驗異 常發生次數高於一次, 只計算最嚴重的檢驗異常 臨床研究較不常見的不良事件下列不良事件曾發生於 <2% 的使用 CELSENTRI 或在類似比較藥物治療的患者 在此列出這些事件乃因為它們的嚴重性, 以及在使用 CELSENTRI 治療之患者中的發生率有升高的現象亦或本身就是源自作用機制的潛在風險 若為可歸因於患者之基礎 HIV-1 感染的事件則未列出 血液與淋巴系統 : 骨髓抑制與再生不良性貧血 心臟疾患 : 不穩定型心絞痛 急性心臟衰竭 冠狀動脈疾病 冠狀動脈阻塞 心肌梗塞 心肌局部缺血 肝膽疾患 : 肝硬化 肝衰竭 膽汁鬱滯性黃疸 肝門靜脈血栓 黃疸

11 感染與寄生蟲侵染 : 心內膜炎 感染性肌炎 病毒性腦膜炎 肺炎 螺旋體感染 敗血性休克 梭狀芽孢桿菌腸炎 腦膜炎 肌肉骨骼與結締組織疾患 : 肌炎 骨壞死 橫紋肌溶解 血中 CK 值升高 良性 惡性及未指明之腫瘤 ( 包括囊腫與息肉 ): 腹部癌 肛門癌 基底細胞癌 鮑恩氏病 ( 原位鱗狀細胞癌 ) 膽管癌 瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 淋巴瘤 肝轉移 食道癌 鼻咽癌 鱗狀細胞癌 皮膚鱗狀細胞癌 舌贅瘤 ( 惡性期未指明 ) T 細胞型與無細胞型退行性大細胞淋巴瘤 惡性膽管腫瘤 惡性及未指明的內分泌腫瘤 神經系統疾患 : 腦血管意外 痙攣與癲癇 顫抖 ( 不包括先天性疾患 ) 臉部麻痺 偏盲 意識喪失 視覺範圍缺陷 6.2 上市後經驗下列事件為 CELSENTRI 核准使用後期間所確立且未在上述列出 因為這些反應是由不知人數的族群主動性通報, 無法評估發生頻率或建立與使用 CELSENTRI 之因果關係 皮膚與皮下組織疾患史帝文生強森症候群, 伴隨嗜伊紅性白血球增加與全身症狀的藥物反應, 毒性表皮溶解症 7 藥物交互作用 7.1 併用藥物對 Maraviroc 之藥物動力學表現的影響 Maraviroc 乃是 CYP3A4 和 P-gp 的受質, 因此, 這些酵素 / 轉運體的抑制劑和誘導劑可能會使其藥物動力學表現發生改變 所以, 將 maraviroc 和此類藥物併用時可能必須調整劑量 [ 參見用法用量 (2)] Maraviroc 並不建議和聖約翰草 ( 貫葉連翹 ) 或含有聖約翰草的產品合併使用 一般認為, 將 maraviroc 和聖約翰草併用會使 maraviroc 的濃度大幅降低, 這可能會導致血中 maraviroc 含量未臻理想, 繼而造成病毒學反應喪失, 並可能引發 maraviroc 抗藥性 其它的藥物交互作用相關資訊請參見臨床藥理學 (12.3) 8 特殊族群之使用 8.1 懷孕懷孕用藥分級 :B 級 目前並無適當且控制良好的孕婦研究 由於動物生殖研究並不一定能預測人類的反應, 因此, 只有在明確必要的情況下才可於懷孕期間使用 CELSENTRI 為監視使用過 CELSENTRI 及其它抗反轉錄病毒藥物之孕婦的母體 - 胎兒狀況, 目前美國已設立了一個抗反轉錄病毒藥物孕婦登錄中心 動物資料 11

12 在胚胎毒性研究中, 對大鼠及兔子分別投予 20 倍及 5 倍人類每日 maraviroc 曝藥量的劑量時 ( 大鼠與兔子的劑量分別高達 1000 mg/kg/day 與 75 mg/kg/day), 其胎兒變異與畸形的發生率並未出現升高的現象 在針對子代所進行的出生前後發育研究期間, 子代的發育, 包括生育力與生殖能力, 並未因母體投予 maraviroc 而受到影響 8.3 授乳母親美國疾病控制預防中心 (CDC) 建議, 在美國感染 HIV-1 的母親不要為嬰兒餵哺母乳, 以避免產後傳染 HIV-1 感染的危險 對授乳大鼠進行的研究顯示,maraviroc 會大量分泌進入大鼠的乳汁 目前並不確知 maraviroc 是否會分泌進入人類的乳汁 由於餵哺母乳的嬰兒可能會發生 HIV 傳染及潛在可能的不良反應, 因此, 應指示正在服用 CELSENTRI 的母親不要餵哺母乳 8.4 兒童之使用 Maraviroc 在 <18 歲之患者中的藥物動力學表現 安全性及療效目前尚未確立 因此, maraviroc 不可用於這個病患群 8.5 老年人之使用由於臨床研究中所收錄的 65 歲 ( 含 ) 以上的受試者並不夠多, 因此無法確認其治療反應是否不同於較年輕的受試者 一般而言, 對老年病患投予 CELSENTRI 時都應謹慎, 也要考慮老年人較常併有肝腎功能減退 合併症以及使用其它藥物治療的情形 8.6 腎功能損害對腎功能損害患者 (CrCl 80 ml/min) 之 CELSENTRI 建議劑量是依據對不同程度腎功能損害和健康受試者執行之一個藥物動力學研究結果 Maraviroc 的藥物動力學在輕至中度腎功能損害受試者是與正常腎功能受試者相似的 [ 參見臨床藥理學 (12.3)] 於第 3 期臨床研究, 有限的輕至中度腎功能損害受試者 ( 分別為 n=131 和 n=12) 與正常腎功能受試者接受相同的 CELSENTRI 劑量 這些受試者與正常腎功能受試者並無明顯不同的不良事件數據 若無併用強力的 CYP3A 抑制劑或誘導劑之重度腎功能損害或末期腎疾病 (ESRD) 患者, 使用 CELSENTRI 300 毫克每天兩次時發生任何姿態性低血壓症狀, 劑量應調降至 150 毫克每天兩次 沒有對於重度腎功能損害或末期腎疾病 (ESRD) 患者併用強力的 CYP3A 抑制劑或誘導劑之研究 因此,CELSENTRI 禁用於此類患者亦無 CELSENTRI 的建議劑量,[ 參見用法用量 (2.2) 禁忌 (4) 警語及注意事項 (5.3) 臨床藥理學 (12.3)] 8.7 肝功能損害由於 maraviroc 主要係經由肝臟代謝, 因此, 對併有肝功能損害的患者投予本品時應謹慎, 因為 maraviroc 的濃度可能會升高 當 CELSENTRI 150 毫克併用強力的 CYP3A 抑制劑, 相較 300 毫克無併用強力的 CYP3A 抑制劑, 前者之 maraviroc 濃度較高 因此, 中度腎功能損害接受 CELSENTRI 150 毫克併用強力的 CYP3A 抑制劑的患者應該密切監控 maraviroc 相關 12

13 的不良事件 目前尚未曾針對併有嚴重肝功能損害的患者進行過 maraviroc 的研究 [ 參見警語及注意事項 (5.1), 臨床藥理學 (12.3)] 8.8 性別綜合第 1/2a 期研究數據所進行的群體藥物動力學分析顯示, 性別 ( 女性 :n=96, 佔總研究人口的 23.2%) 並不會影響 maraviroc 的濃度 毋須因性別而調整劑量 8.9 種族綜合第 1/2a 期研究數據所進行的群體藥物動力學分析顯示, 亞洲人 (N=95) 的曝藥量要比非亞洲人 (n=318) 高出 26.5% 不過, 一項評估白人 (n=12) 與新加坡人 (n=12) 間之藥物動力學差異的研究顯示, 這兩個種族之間並無任何差異 毋須因種族而調整劑量 10. 過量 在臨床研究中曾使用過的最高單一劑量為 1200 毫克 具劑量限制性的不良反應為在 600 毫克之劑量下出現的姿勢性低血壓 雖然使用 CYP3A 誘導劑但未併用 CYP3A 抑制劑之患者的 CELSENTRI 建議劑量為 600 毫克每天兩次, 但因代謝作用增強的緣故, 此劑量仍為適當的劑量 在狗與猴子的研究中發現, 當血中濃度分別為人類在每天兩次 300 毫克等效劑量之預期曝藥量下所達到之預期血中濃度的 6 倍與 12 倍時,QT 間期有延長的現象 不過, 在針對有治療經驗之 HIV 患者使用建議劑量之 maraviroc 治療的研究中, 或是在一項特別針對 maraviroc 延長 QT 間期之可能性進行評估的藥物動力學研究中, 皆未發現任何明顯的 QT 間期延長現象 [ 參見臨床藥理學 (12.3)] Maraviroc 過量時並沒有特定的解毒劑 過量時的處置方式應為一般性的支持療法, 包括使患者保持仰臥, 並仔細評估患者的生命徵象 血壓及心電圖 可採用投予活性炭的方式來幫助排除尚未吸收的藥物 在試驗中, 利用血液透析來移除 maraviroc 在併有 ESRD 之病患上只有極小的幫助 11. 產品說明 CELSENTRI (maraviroc) 是一種可阻斷人類 CCR5 與 HIV-1 gp120 間之交互作用的選擇性 緩慢可逆性 小分子拮抗劑 阻斷此交互作用可遏阻具 CCR5 趨性的 HIV-1 進入細胞 CELSENTRI 為口服用膜衣錠, 內含 150 或 300 毫克的 maraviroc 和下列非活性成分 : 微晶纖維素 磷酸氫鈣 ( 無水 ) 甘醇酸澱粉鈉及硬脂酸鎂 膜衣 [Opadry II Blue (85G20583)] 中含有 FD&C 藍色 2 號鋁麗基 大豆卵磷脂 聚乙二醇 (macrogol 3350) 聚乙烯醇 滑石及二氧化鈦 Maraviroc 的化學式為 4,4-difluoro-N-{(1S)-3-[exo-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl)- 8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide 13

14 其分子式為 C 29 H 41 F 2 N 5 O, 結構式則為 : F F O NH N H 3 C N H 3 C CH 3 N N Maraviroc 為白色至灰白色的粉末, 其分子量為 在生理 ph 範圍 (ph 1.0 至 7.5) 內極易溶解 12. 臨床藥理學 12.1 作用機制 Maraviroc 是一種抗病毒藥物 [ 參見微生物學 (12.4)] 12.2 藥效學有治療經驗受試者之曝藥量療效反應關係研究人員曾針對研究 A 與 A 中的 973 位有併用不同最佳化背景療法的有治療經驗的 HIV-1 感染患者評估 maraviroc 模擬血中谷值濃度 (C min ) ( 每位病患在最多 7 次的回診中共採集 1-9 次血液樣本 ) 與病毒學治療反應間的關聯性 結果發現,C min 基礎病毒量 基礎 CD4 + 細胞計數及整體敏感性分數 (OSS) 乃是病毒學治療成功 (virologic success)( 定義為第 24 週時的病毒量 <400 copies/ml) 的重要預測因子 表 7 所示為 150 毫克每天兩次治療組與 300 毫克每天兩次治療組中在各個 C min 四分位數範圍內達到病毒學治療成功效果的受試者比例 (%) 表 7 在各個 C min 四分位數範圍內 (Q1-Q4) 達到病毒學治療成功效果的有治療經驗受試者 150 毫克 BID ( 併用 CYP3A 抑制劑 ) 300 毫克 BID ( 未併用 CYP3A 抑制劑 ) n C min 中位數 病毒學治療成功病毒學治療成功 n C 受試者比例 (%) min 中位數受試者比例 (%) 安慰劑 Q Q Q Q 無治療經驗受試者之曝藥量療效反應關係針對研究 A 中的 294 位接受 maraviroc 300 毫克每天兩次併用 zidovudine/ lamivudine 的無治療經驗的 HIV-1 感染患者, 評估 maraviroc 模擬血中谷值濃度 (C min ) ( 每位病患在最多 8 次的回診中共採集 1-12 次血液樣本 ) 與病毒學治療反應間的關聯性 表 14

15 8 所示為 300 毫克每天兩次治療組在各個 C min 四分位數範圍內第 48 週達到病毒學治療成功效果 <50 copies/ml 的受試者比例 (%) 表 8 在各個 C min 四分位數範圍內 (Q1-Q4) 達到病毒學治療成功效果的無治療經驗受試者 300 毫克每天兩次 n C min 中位數 病毒學治療成功受試者比例 (%) Q Q Q Q 在 Q1 範圍內的 75 位受試者中,18 位 (24%) 有至少一次無測得 maraviroc 濃度,Q3 範圍和 Q4 範圍內分別為 73 位受試者中 1 位與 74 位受試者中 1 位 對心電圖的影響一項安慰劑對照性 隨機 交叉研究曾針對健康的男性及女性志願者評估三種單一口服劑量之 maraviroc 和 moxifloxacin 對 QT 間期的影響 投予 及 900 毫克的 maraviroc 之後, QTc 相對於基礎值的安慰劑修正後平均最大增加幅度 (upper 1-sided 95% CI) 分別為 -2 (0) - 1 (1) 和 1 (3) 毫秒, 而 moxifloxacin 400 毫克組則為 13 (15) 毫秒 各組中皆無任何受試者的 QTc 相對於基礎值的增加幅度達到 60 毫秒的程度 也沒有任何受試者出現間期超過可能具臨床關聯性之閾值 (500 毫秒 ) 的現象 12.3 藥物動力學 表 9 Maraviroc 的藥物動力學參數平均值 Maraviroc 劑量 N AUC 12 (ng.h/ml) C max (ng/ml) C min (ng/ml) 健康志願者 ( 第 1 期研究 ) 300 毫克每天兩次 無症狀的 HIV 患者 ( 第 2a 期研究 ) 300 毫克每天兩次 有治療經驗的 HIV 受試者 ( 第 3 期 300 毫克每天兩次 研究 )* 150 毫克每天兩次 (+CYP3A 抑制劑 ) 無治療經驗的 HIV 受試者 ( 第 2b/3 期研究 )* 300 毫克每天兩次 * 估計曝藥量較其它研究低, 可能是因為少數的抽樣 食物影響 病患順從性及併用藥物的緣故 吸收對未受感染的志願者單次口服投予 毫克的劑量之後, 可於 小時後達到 maraviroc 的尖峰血中濃度 在此劑量範圍內, 口服 maraviroc 的藥物動力學表現並未與劑量成比例 100 毫克劑量的絕對生體可用率為 23%,300 毫克的預估生體可用率則為 33% Maraviroc 乃是排出轉運體 P 醣蛋白的受質 食物對口服吸收的影響在健康受試者中, 將 300 毫克錠劑和高脂早餐併服會使 maraviroc 的 C max 和 AUC 降低 15

16 33% 在探討 maraviroc 之療效與安全性的研究中並無飲食限制 [ 參見臨床研究 (14)] 因此, 在建議劑量範圍內,maraviroc 可與食物併服, 亦可空腹服用 [ 參見用法用量 (2)] 分佈 Maraviroc 會與人類的血漿蛋白結合 ( 約 76%), 並且對白蛋白和 α1 酸性醣蛋白具有中度的親和力 Maraviroc 的分佈體積約為 194 公升 代謝人體研究和利用人類肝臟微粒體及表現酵素所進行的體外研究顯示,maraviroc 主要是透過細胞色素 P450 系統的作用代謝成基本上不具抗 HIV-1 活性的代謝物 體外研究顯示, CYP3A4 乃是 maraviroc 的主要代謝酵素 體外研究也顯示, 多形性酵素 CYP2C9 CYP2D6 和 CYP2C19 並不會明顯促進 maraviroc 的代謝 單次口服投予 300 毫克的 [ 14 C]-maraviroc 之後, 主要的循環中成分為 maraviroc ( 約佔 42% 的藥物相關放射活性 ) 人體中最主要的循環中代謝產物是一種經 N 位脫烷作用後所形成的二級胺 ( 約佔 22% 的放射活性 ) 這種極性代謝產物並不具任何明顯的藥理活性 其它的代謝產物皆為單氧化作用後的產物, 且僅佔一小部份的血中藥物相關放射活性 排除對健康受試者口服投藥至達到穩定狀態之後的 maraviroc 終端半衰期為 小時 研究人員曾利用 300 毫克以 14 C 標識的 maraviroc 進行一項質量平衡 / 排泄研究 在 168 小時期間, 經由尿液回收的放射標識物約佔 20%, 經由糞便回收者約佔 76% 出現於尿液 ( 平均為總劑量的 8%) 和糞便 ( 平均為總劑量的 25%) 中的主要成分皆為 maraviroc 其餘則是以代謝產物的形式排出 肝功能損害 Maraviroc 主要係經由肝臟代謝與排除 有一項研究曾針對併有輕度 (Child-Pugh Class A, n=8) 中度 (Child-Pugh Class B,n=8) 肝功能損害的受試者及健康受試者 (n=8) 比較投予單劑 300 毫克之劑量後的藥物動力學表現 結果顯示, 相較於肝功能正常的受試者, 併有輕度肝功能損害之受試者的平均 C max 與 AUC 分別要高出 11% 與 25%, 在併有中度肝功能損害的受試者中則分別要高出 32% 與 46% 這些變化並不一定需要調整劑量 但由於將 CELSENTRI 150 毫克與強力的 CYP3A 抑制劑合併投予時所達到的 maraviroc 濃度要比投予 300 毫克但未併用 CYP3A 抑制劑時還高, 因此, 對併有中度肝功能損害又同時使用 CELSENTRI 150 毫克及強力的 CYP3A 抑制劑治療的患者, 應予以嚴密監視, 以防發生 maraviroc 相關不良事件 目前尚未研究過 maraviroc 在併有嚴重肝功能損害之受試者中的藥物動力學表現 [ 參見警語及注意事項 (5.1)] 腎功能損害有一項研究曾針對具有重度腎功能損害 (CrCl <30 ml/min,n=6) 末期腎疾病 (ESRD)( n=6) 的受試者及健康受試者 (n=6) 比較投予單劑 300 毫克 CELSENTRI 單一劑量後的藥物動力學表現 結果顯示, 相較於腎功能正常的受試者, 併有重度腎功能損害之受試者的平均 C max 與 AUC inf 分別要高出 2.4 倍與 3.2 倍, 在併有末期腎疾病的受試者中則分別要高出 1.7 倍與

17 倍 對併有末期腎疾病的受試者而言, 血液透析對 maraviroc 清除與曝藥有極小的影響 觀察併有重度腎功能損害和末期腎疾病的受試者, 其曝藥量落於健康正常腎功能志願者先前的 CELSENTRI 300 毫克單一劑量研究範圍內 然而, 於此研究中, 正常腎功能受試者 maraviroc 曝藥量比先前的研究低了百分之五十 依據此研究之結果, 接受 CELSENTRI 未併用強力的 CYP3A 抑制劑或誘導劑的腎功能損害患者建議不需要調整劑量 不過, 若重度腎功能損害或末期腎疾病 (ESRD) 患者, 使用 CELSENTRI 300 毫克每天兩次時發生任何姿態性低血壓症狀, 劑量應調降至 150 毫克每天兩次 [ 參見用法用量 (2.2) 警語及注意事項 (5.3)] 另外, 有一項研究針對輕度腎功能損害 (CrCl >50 ml/min 和 80 ml/min,n=6) 中度腎功能損害 (CrCl 30 ml/min 和 50 ml/min,n=6) 的受試者及腎功能正常健康受試者 (n=6) 比較多次投予 CELSENTRI 併用 saquinavir/ritonavir 1000/100 毫克每天兩次 ( 併用強力的 CYP3A 抑制劑 ) 連續 7 天後的藥物動力學表現 受試者接受 150 毫克 CELSENTRI 不同給藥頻率 ( 健康志願者 - 每 12 小時 ; 輕度腎功能損害 - 每 24 小時 ; 中度腎功能損害 - 每 48 小時 ) 相較於健康志願者 ( 每 12 小時給藥 ), 併有輕度腎功能損害之受試者 ( 每 24 小時給藥 ) 的平均 AUC tau C max 與 C min 分別要高出 50% 高出 20% 與低於 43%, 併有中度腎功能損害之受試者 ( 每 48 小時給藥 ) 的平均 AUC tau C max 與 C min 分別要高出 16% 低於 29% 與低於 85% 依據此研究之結果, 輕度或中度腎功能損害患者建議不需要調整劑量 [ 參見用法用量 (2.2)] 併用藥物對 Maraviroc 之藥物動力學表現的影響 Maraviroc 乃是 CYP3A4 和 P-gp 的作用受質, 因此, 這些酵素 / 轉運體的抑制劑和誘導劑可能會使其藥物動力學表現發生改變 CYP3A4/P-gp 的抑制劑, 如 ketoconazole boceprevir lopinavir/ritonavir ritonavir darunavir/ritonavir saquinavir/ritonavir 及 atazanavir ±ritonavir, 都會升高 maraviroc 的 C max 和 AUC [ 參見表 10] CYP3A4 誘導劑, 如 rifampin etravirine 與 efavirenz, 則會降低 maraviroc 的 C max 和 AUC [ 參見表 10] Tipranavir/ritonavir (CYP3A 抑制劑 /P-gp 誘導劑的淨作用 ) 並不會影響 maraviroc 的穩定狀態藥物動力學表現 [ 參見表 10] Co-trimoxazole 與 tenofovir 並不會影響 maraviroc 的穩定狀態藥物動力學表現 表 10: 併用藥物對 Maraviroc 之藥物動力學表現的影響 併用藥物和劑量 N Maraviroc 劑量 CYP3A 及 ( 或 ) P-gp 的抑制劑 Ketoconazole 400 毫克 QD 毫克 BID 3.75 (3.01, 4.69) Ritonavir 100 毫克 BID 毫克 BID 4.55 (3.37, 6.13) 使用 / 未使用併用藥物時之 maraviroc 藥物動力學參數的比率 (90% CI) ( 無任何影響 =1.00) Cmin AUC tau Cmax 5.00 (3.98, 6.29) 2.61 (1.92, 3.56) 3.38 (2.38, 4.78) 1.28 (0.79, 2.09) Saquinavir ( 軟膠囊 ) /ritonavir 1000 毫克 /100 毫克 BID 毫克 BID 11.3 (8.96, 14.1) 9.77 (7.87, 12.14) 4.78 (3.41, 6.71) 17

18 併用藥物和劑量 N Maraviroc 劑量 Lopinavir/ritonavir 400 毫克 /100 毫克 BID Atazanavir 400 毫克 QD Atazanavir/ritonavir 300 毫克 /100 毫克 QD Darunavir/ritonavir 600 毫克 /100 毫克 BID Boceprevir 800 毫克 TID Elvitegravir/ritonavir 150 毫克 /100 毫克 QD 毫克 BID 9.24 (7.98, 10.7) 毫克 BID 4.19 (3.65, 4.80) 毫克 BID 6.67 使用 / 未使用併用藥物時之 maraviroc 藥物動力學參數的比率 (90% CI) ( 無任何影響 =1.00) (5.78, 7.70) 毫克 BID 8.00 (6.35, 10.1) 毫克 BID 2.78 (2.40, 3.23) 毫克 BID 4.23 (3.47, 5.16) 3.95 (3.43, 4.56) 3.57 (3.30, 3.87) 4.88 (4.40, 5.41) 4.05 (2.94, 5.59) 3.02 (2.53, 3.59) 2.86 (2.33, 3.51) 1.97 (1.66, 2.34) 2.09 (1.72, 2.55) 2.67 (2.32, 3.08) 2.29 (1.46, 3.59) 3.33 (2.54, 4.36) 2.15 (1.71, 2.69) CYP3A 及 ( 或 ) P-gp 的誘導劑 Efavirenz 600 毫克 QD 毫克 BID 0.55 (0.43, 0.72) Efavirenz 毫克 BID 毫克 QD (+efavirenz): (0.89, 1.35) 100 毫克 BID ( 單獨 ) Rifampicin 600 毫克 QD Rifampicin 600 毫克 QD Etravirine 200 毫克 BID Nevirapine* 200 毫克 BID (+lamivudine 150 毫克 BID tenofovir 300 毫克 QD) 毫克 BID 毫克 BID (+rifampicin): 100 毫克 BID ( 單獨 ) (0.17, 0.28) 毫克 BID (0.54, 0.82) (0.53, 0.71) (0.492, 0.620) 1.15 (0.98, 1.35) (0.328, 0.413) 1.04 (0.89, 1.22) (0.38, 0.58) 毫克 SD (0.65, 1.55) (0.377, 0.626) 1.16 (0.87, 1.55) (0.260, 0.431) 0.97 (0.72, 1.29) (0.28, 0.57) 1.54 (0.94, 2.51) CYP3A 及 ( 或 ) P-gp 的抑制劑與誘導劑 Lopinavir/ritonavir+efavirenz 毫克 BID 毫克 /100 毫克 BID+600 毫克 QD (4.72, 8.39) Saquinavir( 軟膠囊 ) /ritonavir+efavirenz 1000 毫克 /100 毫克 BID+600 毫克 QD 毫克 BID 8.42 (6.46, 10.97) 2.53 (2.24, 2.87) 5.00 (4.26, 5.87) 1.25 (1.01, 1.55) 2.26 (1.64, 3.11) 18

19 併用藥物和劑量 N Maraviroc 劑量 使用 / 未使用併用藥物時之 maraviroc 藥物動力學參數的比率 (90% CI) ( 無任何影響 =1.00) Darunavir/ritonavir +etravirine 600 毫克 /100 毫克 BID+200 毫克 BID Fosamprenavir/ritonavir 700 毫克 /100 毫克 BID Fosamprenavir/ritonavir 1,400 毫克 /100 毫克 QD 毫克 BID 毫克 BID 毫克 QD 1.80 (4.51, 6.15) (4.03, 5.57) (1.53, 2.13) 3.10 (2.57, 3.74) 2.49 (2.19, 2.82) 2.26 (1.99, 2.58) 1.77 (1.20, 2.60) 1.52 (1.27, 1.82) 1.45 (1.20, 1.74) Tipranavir/ritonavir 500 毫克 /200 毫克 BID 毫克 BID 1.80 (1.55, 2.09) 1.02 (0.850, 1.23) 0.86 (0.61, 1.21) 其他 Raltegravir 毫克 BID 毫克 BID (0.85, 0.96) (0.80, 0.92) (0.67, 0.94) * 和歷史數據相比較的結果 Maraviroc 對併用藥物之藥物動力學表現的影響 Maraviroc 不太可能會抑制透過下列細胞色素 P 酵素 (CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 及 CYP3A) 進行代謝之藥物的代謝作用, 因為體外試驗顯示, 在臨床相關濃度下,maraviroc 並不會抑制這些酵素的活性 體外試驗顯示,maraviroc 並不會誘導 CYP1A2 體外試驗的結果顯示,maraviroc 會抑制腸道中的 P 醣蛋白 然而,maraviroc 不會顯著影響體內 digoxin 的藥動學資料, 表示臨床上 maraviroc 可能不會顯著抑制或誘導 P 醣蛋白 研究人員曾針對 maraviroc 和其它可能會合併使用或常用於作為藥物動力學交互作用測試劑的藥物進行藥物交互作用研究 [ 參見表 10] 合併使用一天兩次 fosamprenavir 700 毫克 /ritonavir 100 毫克和 maraviroc 300 毫克會降低 amprenavir 36% 的 C min 和 35% 的 AUC 合併使用一天一次 fosamprenavir 1400 毫克 /ritonavir 100 毫克和 maraviroc 300 毫克會降低 amprenavir 15% 的 C min 和 30% 的 AUC 當一天兩次 CELSENTRI 150mg 合併使用一天兩次或一天一次的 fosamprenavir /ritonavir 劑量, 都不需要做劑量調整 當併用 CELSENTRI 時, Fosamprenavir 和 ritonavir 應一起服用 Maraviroc 並不會顯著影響 elvitegravir boceprevir zidovudine 或 lamivudine 的藥物動力學表現 Maraviroc 降低 raltegravir 的 C min 與 AUC 分別為 27% 和 37%, 並無臨床性意義 Maraviroc 對 midazolam 口服避孕藥 ethinylestradiol 及 levonorgestrel 的藥物動力學表現都不會造成任何具臨床關聯性的影響, 也不會影響尿中的 6β-hydroxycortisol/cortisol 比值, 這表示在體內 19

20 並不會產生 CYP3A 誘導作用 體內研究顯示, 在 300 毫克每天兩次或較低的劑量下, maraviroc 並不會影響 debrisoquine 的代謝比率 (MR), 此外, 在體外試驗中也不會引發 CYP2D6 抑制作用, 除非濃度 >100µM 不過, 在 600 毫克每天一次的劑量下,debrisoquine MR 會較基礎值升高 234%, 這表示在較高的劑量下可能會產生 CYP2D6 抑制作用 12.4 微生物學 作用機制 Maraviroc 是一種治療類別稱為 CCR5 輔助接受體拮抗劑的藥物 Maraviroc 會選擇性地與出現於細胞膜上的人類化學激素接受體 CCR5 相結合, 從而遏阻 HIV-1 gp120 與 CCR5 間的交互作用, 具 CCR5 趨性的 HIV-1 必須經過這種交互作用才能進入細胞 但 maraviroc 並無法抑制具 CXCR4 趨性與具雙重趨性之 HIV-1 進入細胞的作用 細胞培養試驗中的抗病毒活性 Maraviroc 可抑制具 CCR5 趨性之實驗室病毒株與急性末梢血液白血球感染模型中之主要 HIV-1 分離株的複製作用 在細胞培養試驗中,maraviroc 對 HIV-1 之 M 族分離株 ( 亞型 A-J 與循環重組亞型 AE) 與 O 族分離株的平均 EC 50 值 (50% 有效的濃度 ) 為 0.1 至 4.5 nm (0.05 至 2.3 ng/ml) 在細胞培養試驗中和其它抗反轉錄病毒藥物併用的結果顯示, 將 maraviroc 與 NNRTIs (delavirdine efavirenz 和 nevirapine) NRTIs (abacavir didanosine emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir zalcitabine 和 zidovudine) 或蛋白酶抑制劑 (amprenavir atazanavir darunavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir 和 tipranavir) 合併使用並不會出現不相容的現象 Maraviroc 和 HIV 融合抑制劑 enfuvirtide 併用不會產生拮抗的效果 Maraviroc 並無法有效對抗具 CXCR4 趨性與具雙重趨性的病毒 (EC 50 值 >10 μm) 目前尚未評估過 maraviroc 對 HIV-2 的抗病毒活性 細胞培養試驗中的抗藥性在細胞培養試驗中, 兩種具 CCR5 趨性的病毒 (CC1/85 與 RU570) 在連續傳代 (serial passage) 之後, 曾篩選出對 maraviroc 之敏感性降低的 HIV-1 變異株 這些對 maraviroc 具抗藥性的病毒仍保有 CCR5 趨性, 並且未發現任何由 CCR5 趨性病毒轉變成 CXCR4 利用型病毒的跡象 發生於 HIV-1 外鞘醣蛋白 (gp160) V3 環區之 A316T 與 I323V (HXB2 編號 ) 位置的兩個胺基酸殘基取代反應已證實乃是 HIV-1 分離株 CC1/85 形成 maraviroc 抗藥性表現型所必需的反應 在 RU570 分離株中, 引發 maraviroc 抗藥性的則是發生於 V3 環區的 3- 胺基酸殘基 ΔQAI (HXB2 位置 ) 刪除反應 目前並不確知在細胞培養試驗篩選出來之 maraviroc 抗藥性病毒株中所發現的特定 gp120 突變現象和臨床 maraviroc 抗藥性間的關聯性 具 maraviroc 抗藥性之病毒的表現型特徵為濃度反應曲線顯示未能達到表現型藥物分析中的 100% 抑制效果, 而非 EC 50 值升高 細胞培養試驗中的交叉抗藥性在細胞培養試驗中,maraviroc 對具有 NRTIs NNRTIs PIs 及融合抑制劑 enfuvirtide 抗藥性的 HIV-1 臨床分離株仍可產生抗病毒活性 (EC 50 值為 0.7 至 8.9 nm [0.36 至 4.57 ng/ml]) 在細 20

21 胞培養試驗中出現的 maraviroc 抗藥性病毒對 enfuvirtide 與蛋白酶抑制劑 saquinavir 仍具感受性 臨床抗藥性使用 maraviroc 時出現病毒學治療失敗的結果可能是病毒對 maraviroc 具有基因型或表現型抗藥性所致, 也可能是使用 maraviroc 治療前即已存在但未檢出的 CXCR4 利用型病毒過度生長所致 ( 參見下文的趨性 ), 也可能是由於背景治療藥物的抗藥性 ( 表 11) 或 maraviroc 低曝藥導致 [ 參見臨床藥理學 (12.2)] 有抗反轉錄病毒藥物治療經驗之受試者 ( 研究 A 和 A ) 曾在使用含 maraviroc 療法治療 CCR5 趨性病毒結果失敗的有治療經驗之受試者 (n=58) 的 48 週資料中發現 22 株對 maraviroc 之敏感性降低的病毒, 其在表現型藥物分析中的特徵為濃度反應曲線顯示未能達到 100% 抑制的效果 此外, 在這些治療失敗的受試者中, 有 2 位受試者的 CCR5 趨性病毒 maraviroc EC 50 值在治療失敗時已達到增加 3 倍的程度 針對其中 15 株病毒的 gp120 編碼區域進行序列分析的結果發現, 它們都是在不同的 V3 環區發生獨特模式的多重胺基酸取代反應 有 7 位 maraviroc 敏感性降低的受試者是 V3 環區的胺基酸位置 308 或 323 (HXB2 編號 ) 發生變化 發生於 gp120 之 V3 環區外部的取代作用可能也會促使其對 maraviroc 的敏感性降低 無抗反轉錄病毒藥物治療經驗之受試者 ( 研究 A ) 無治療經驗之受試者使用 CELSENTRI, 相較於使用 efavirenz, 有較多的病毒學治療失敗和對背景治療藥物較多的治療抗藥性 ( 表 11) 表 11 無治療經驗研究 A 對於感染 CCR5 趨性病毒使用增強敏感度趨性分析篩檢,maraviroc 或 efavirenz 和背景藥物抗藥性之發展 Maraviroc Efavirenz 資料組全部人數 (As-Treated) 全部病毒學治療失敗 (As-Treated) 85(31%) 56 (23%) 以基礎線之後基因型和表現型資料評估病毒學治療失敗 Lamivudine 抗藥性 39 (53%) 13 (30%) Zidovudine 抗藥性 2 (3%) 0 Efavirenz 抗藥性 (53%) * 對 maraviroc 之表現型抗藥性 19 (26 % ) * 包括 CXCR4 或雙重 / 混合趨性失敗之受試者, 因為這些病毒對 maraviroc 無實際的感受性 對無治療經驗之受試者的 96 週資料進行 as-treated 分析,32 位受試者在使用含 maraviroc 療法治療 CCR5 趨性病毒結果失敗, 且在治療失敗時有趨性結果 這些治療失敗的受試者中有 7 位顯示有 maraviroc 表現型抗藥性, 其定義為濃度反應曲線顯示未能達到 95% 抑制的效果 有 1 位受試者的 maraviroc EC 50 值在治療失敗時已達到增加 3 倍的程度 6 至 7 位受試者有執行外套膜 V3 環區的胺基酸序列的病毒株分析,V3 環區的胺基酸序列改變於每位受試者皆不一樣, 即使是感染相同的病毒分化枝仍顯示對於 maraviroc 的抗藥性有 21

22 多種不同的途徑 CCR5 趨性病毒治療失敗但未偵測到 maraviroc 敏感性轉變的受試者未評估具基因型抗藥性 使用含 maraviroc 療法治療 CCR5 趨性病毒結果失敗的 32 位受試者, 其中 20 位 (63%) 對此療法的背景藥物 (lamivudine zidovudine) 也具基因型和 / 或表現型抗藥性 趨性對於有治療經驗和無治療經驗之受試者, 開始治療前檢測出 CXCR4 利用型病毒與 maraviroc 的病毒學治療反應降低有關 有抗反轉錄病毒藥物治療經驗之受試者在大部份的 maraviroc 治療失敗病例中通常都可檢出在治療前之趨性分析中並未檢出的 CXCR4 利用型 ( 即具 CXCR4 趨性或具雙重 / 混合趨性 ) 病毒 在使用 maraviroc 治療失敗的受試者中, 約有 55% 在治療失敗時檢出 CXCR4 利用型病毒, 在安慰劑組的出現治療失敗現象的受試者中則只有 9% 檢出此類病毒 為探討治療期間出現之 CXCR4 利用型病毒的可能起源, 研究人員曾針對取自 20 位於治療失敗時檢出 CXCR4 利用型病毒之代表性受試者 (16 位受試者來自 maraviroc 治療組,4 位受試者來自安慰劑組 ) 的病毒進行詳細的病毒株分析 從胺基酸序列差異及譜系學資料的分析結果來看, 這些受試者中的 CXCR4 利用型病毒應係源自治療前即已存在但在趨性分析 ( 以人口為基礎的分析 ) 中並未檢出的少量 CXCR4 利用型病毒, 而非 CCR5 趨性病毒因病毒內部發生突變而轉變成 CXCR4 利用型病毒 ( 輔助接受體轉換 ) 所致 在開始治療前如果檢出 CXCR4 利用型病毒,maraviroc 的病毒學治療反應便會出現降低的現象 此外, 在使用 maraviroc BID 治療 48 週結果失敗且檢出 CXCR4 利用型病毒的受試者中,CD4 + 細胞計數的中位升高幅度 (+41 cells/mm 3 ) 要比治療失敗且檢出 CCR5 趨性病毒的受試者 (+162 cells/mm 3 ) 小 在安慰劑組的治療失敗受試者中,CD4 + 細胞計數的中位升高幅度為 +7 cells/mm 3 無抗反轉錄病毒藥物治療經驗之受試者無抗反轉錄病毒藥物治療經驗受試者的一個 96 週研究,14%(12/85) 利用增強敏感度之趨性分析 (Trofile ) 檢出具 CCR5 趨性病毒而以 maraviroc 治療失敗者, 在治療失敗時有 CXCR4 利用型病毒感染 於一個 Phase 2a 單一治療研究, 對 2 位以 maraviroc 治療 10 天後檢出有 CXCR4 利用型病毒之先前無抗反轉錄病毒藥物治療經驗受試者進行詳細的病毒株分析 與有抗反轉錄病毒藥物治療經驗受試者詳細的病毒株分析一致,CXCR4 利用型病毒應係源自治療前即已存在但並未檢出的 CXCR4 利用型病毒 以增強敏感度之趨性分析篩檢, 與以原始的趨性分析相比較, 前者降低了具 CXCR4 或雙重 / 混合趨性病毒造成的 maraviroc 病毒學治療的失敗數, 由 24 降至 12 全部除了 1 位 (11/12) 有 CXCR4 或雙重 / 混合趨性病毒而以 maraviroc 治療失敗者, 在治療失敗時也對背景治療藥物 lamivudine 產生基因型和表現型抗藥性治療失敗 33%(4/12) 受試者發展出 zidovudine 相關抗藥性取代作用 基礎期有 CCR5 趨性病毒但 maraviroc 治療失敗檢出 CXCR4 利用型病毒者, 其 CD4 + 細胞計數的中位升高幅度 +113 cells/mm 3 ; 治療失敗且檢出 CCR5 趨性病毒的受試者之升高幅度為 +135 cells/mm 3 efavirenz 組治療失敗的受試者升高幅度為 +95 cells/mm 3 22

23 13. 非臨床毒性學 13.1 致癌性 致突變性與生育力損害 致癌性研究人員曾針對 rash2 基因轉殖小鼠進行長期口服致癌性研究 (6 個月 ), 也曾針對大鼠進行長達 96 週 ( 母大鼠 ) 與 104 週 ( 公大鼠 ) 的口服致癌性研究 在投予 1500 mg/kg/day 之劑量的小鼠中, 以及投予 900 mg/kg/day 之劑量的公大鼠與母大鼠中, 均未發現任何與藥物相關的腫瘤發生率升高的現象 大鼠中的最高曝藥量約為人類在 300 毫克每天兩次的 HIV-1 感染治療劑量下所達到之曝藥量的 11 倍 致突變性在細菌回復突變試驗 ( 以 Salmonella 及 E. coli 所進行的 Ames 試驗 ) 以人類淋巴球所進行的染色體變異試驗 以及大鼠骨髓微核試驗中,maraviroc 皆未出現基因毒性 生育力損害在較人類於 300 毫克每天兩次之建議劑量下所達到之曝藥量高出約 20 倍的曝藥量 (AUC) 下,maraviroc 並不會損害公大鼠或母大鼠的交配能力或生育力, 也不會對服藥之公大鼠的精子造成任何影響 14. 臨床研究 CELSENTRI 之臨床療效與安全性的依據為三項於感染 CCR5 趨性 HIV-1 的成人受試者之研究的數據分析結果 :A 及 A 這兩項研究的對象為有抗反轉錄病毒藥物治療經驗的成人受試者 而 A 研究的對象為無抗反轉錄病毒藥物治療經驗的成人受試者 另外並有一項針對感染雙重 / 混合趨性 HIV-1 且有抗反轉錄病毒藥物治療經驗之成人受試者所進行的 24 週研究 (A ) 可做為這些研究的佐證 14.1 針對感染 CCR5 趨性病毒且有治療經驗之受試者所進行的研究研究 A 與 A 都是雙盲 隨機 安慰劑對照性多中心研究, 且對象皆為感染 CCR5 趨性 HIV-1 的受試者 受試者必須曾經在四類抗反轉錄病毒藥物的三類中各使用過至少一種藥物 [ 1 種核苷反轉錄酶抑制劑 (NRTI) 1 種非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTI) 2 種蛋白酶抑制劑 (PI) 及 ( 或 ) enfuvirtide], 並且在使用這些藥物治療至少 6 個月後, HIV-1 RNA 仍超過 5,000 copies/ml, 或已證實在各類藥物中皆已對至少一種藥物產生抗藥性 所有的受試者都接受由 3-6 種抗反轉錄病毒藥物 ( 低劑量 ritonavir 除外 ) 所組成之最佳背景療法 (OBT) 的治療, 這些藥物的選擇係以受試者先前的治療史以及基礎基因型和表現型病毒抗藥性評估的結果為依據 除了最佳背景療法之外, 受試者以 2:2:1 的比例隨機分組後即分別另外接受 maraviroc 300 毫克每天一次 maraviroc 300 毫克每天兩次 或安慰劑的治療 研究人員並依據背景療法來調整劑量, 調整方式一如用法用量之表 1 中的說明 在研究 A 與 A 的綜合分析中, 各治療組的人口統計學特性與基礎特性大致相當 ( 表 12) 在 1043 位於篩檢時呈現 CCR5 趨性之分析結果的受試者中, 有 7.6% 在 4 至 6 週 23

24 之後的基礎診察中呈現出雙重 / 混合趨性的分析結果 這正說明了這個有治療經驗之族群中的 CCR5 趨性在改變抗反轉錄病毒療法或投予 CCR5 輔助接受體拮抗劑之前隨時間轉變成雙重 / 混合趨性的背景變化 表 12 研究 A 與 A 中之受試者的人口統計學特性及基礎特性 CELSENTRI 安慰劑 BID N=426 N=209 年齡 ( 歲 ) 平均值 ( 範圍 ) 46.3 (21-73) 45.7 (29-72) 性別男性 382 (89.7%) 185 (88.5%) 女性 44 (10.3%) 24 (11.5%) 種族白人 363 (85.2%) 178 (85.2%) 黑人 51 (12.0%) 26 (12.4%) 其他種族 12 (2.8%) 5 (2.4%) 區域美國 276 (64.8%) 135 (64.6%) 非美國 150 (35.2%) 74 (35.4%) 先前曾使用 Enfuvirtide 的受試者 142 (33.3%) 62 (29.7) 以 Enfuvirtide 作為 OBT 部分的受試者 182 (42.7%) 91 (43.5%) 基礎血中 HIV-1 RNA (log 10 copies/ml) 平均值 ( 範圍 ) 4.85 ( ) 4.86 ( ) 篩檢時之病毒量 100,000 copies/ml 的受試者 179 (42.0%) 84 (40.2%) 基礎 CD4+ 細胞計數 (cells/mm 3 ) 中位數 ( 範圍 ) 167 (2-820) 171 (1-675) 基礎 CD4+ 細胞計數 200 cells/mm 3 的受試者 250 (58.7%) 118 (56.5%) 呈現下列整體敏感性分數 (OSS) 的受試者 : a (13.4%) 136 (31.9%) 104 (24.4%) 125 (29.3%) 35 (16.7%) 44 (21.1%) 59 (28.2%) 66 (31.6%) 檢出 enfuvirtide 抗藥性變種的受試者 90 (21.2%) 45 (21.5%) 下列抗藥性相關變種的中位數 : b PI 變種 NNRTI 變種 NRTI 變種 a OSS 依據基因型和表現型試驗所獲得的綜合資料, 在 OBT 中的活性藥物總數 b 1 以 IAS 準則為評估依據的抗藥性變種

25 研究 A 與 A 之綜合分析的 48 週治療結果如表 13 所示 表 13 第 48 週的隨機分組治療結果 研究 A 與 A 治療結果 自基礎期至第 48 週的 HIV-1 RNA 平均變化 (log 10 copies/ml) CELSENTRI BID N=426 安慰劑 N=209 平均差異 第 48 週時 <400 copies/ml 239 (56%) 47 (22%) 34% 第 48 週時 <50 copies/ml 194 (46%) 35 (17%) 29% 停藥 臨床反應不足 不良反應 其它 97 (23%) 19 (4%) 27 (6%) 113 (54%) 11 (5%) 18 (9%) 於治療期間出現 CDC 分級為 C 級之事件的受試者 死亡 ( 發生於研究期間或投予最後一劑藥物的 28 天之內者 ) 22 (5%) 16 (8%) 9 (2%) a 1 (0.5%) a 1 位受試者因為不足的反應, 在停止雙盲的安慰劑後接受標示揭露的 maraviroc 治療時死亡 經過 48 週的治療之後, 在 maraviroc 每天兩次組與安慰劑組中,HIV-1 RNA <400 copies/ml 的受試者比例分別為 56% 與 22% 在接受 maraviroc +OBT 治療的受試者中, 自基礎期至第 48 週的血中 HIV-1 RNA 平均變化分別為 -1.84, 在僅接受 OBT 治療的受試者中則為 log 10 copies/ml 接受 maraviroc 每天兩次 +OBT 治療之受試者中的 CD4 + 細胞計數平均升高幅度為 124 cells/mm 3, 要比接受安慰劑 + OBT 治療的受試者 (60 cells/mm 3 ) 大 14.2 針對感染雙重 / 混合趨性病毒且有治療經驗之受試者所進行的研究研究 A 是一項針對感染雙重 / 混合輔助接受體趨性 HIV-1 之患者評估 maraviroc 之安全性與療效的探索性 隨機 雙盲 多中心試驗 其納入 / 排除標準與上述的研究 A 及 A 大致相同, 受試者以 1:1:1 的比例隨機分組後分別接受 CELSENTRI 每天一次 CELSENTR 每天兩次 或安慰劑的治療 在接受 CELSENTRI 治療的受試者中, 發生感染或 HIV-1 病情惡化的風險並未出現升高的現象 在這些受試者中, 和安慰劑相比較, 使用 CELSENTRI 並未能使 HIV-1 RNA 出現明顯降低的現象, 此外, 在 CD4 計數方面並未發現任何不良的影響 25

26 14.3 針對感染 CCR5 趨性病毒且無治療經驗之受試者所進行的研究研究 A 是正在進行中的隨機 雙盲 多中心研究, 對象為依原始的 (Trofile ) 趨性分析分類具 CCR5 趨性 HIV-1 病毒感染的受試者 受試者必須血中 HIV-1 RNA 2000 copies/ml, 且不能有 :1) 曾經使用過任何抗反轉錄病毒藥物治療超過 14 天,2) 活動性或近期的伺機性感染, 或懷疑初發性 HIV-1 感染, 或 3) 對 zidovudine lamivudine 或 efavirenz 具表現型或基因型之抗藥性 受試者以 1:1:1 的比例隨機分組後即接受 maraviroc 300 毫克每天一次 maraviroc 300 毫克每天兩次 或 efavirenz 600 毫克每天一次, 分別與 zidovudine/lamivudine 併用的治療 CELSENTRI 的療效與安全性是根據 CELSENTRI 每天二次與 efavirenz 之比較 於 16 週的預先計畫中間分析結果, 每天一次 maraviroc 300 毫克之治療組未達到原先明定對於顯示 non-inferiority 之標準, 而停止研究 比較 Maraviroc 和 efavirenz 治療組的人口統計學特性與基礎特性 ( 表 14) 受試者依篩檢 HIV-1 RNA 值和地理區域加以分層 二個治療組於基礎期之 CD4 細胞計數中位數和平均 HIV-1 RNA 值是相似的 表 14 研究 A 之受試者的人口統計學特性及基礎特性 年齡 ( 歲 ) 平均值範圍 CELSENTRI 300mg BID + zidovudine/lamivudine N = Efavirenz 600mg QD + zidovudine/lamovudine N = 女性人數 ( 百分比 ) 104(29) 102(28) 種族人數 ( 百分比 ) 白人 204 (57) 198 (55) 黑人 123 (34) 133 (37) 亞洲人 6 (2) 5 (1) 其他 27(8) 25 (7) CD4 細胞計數 (cells/µl) 中位數 ( 範圍 ) 241 (5-1422) 254 (8-1053) HIV-1 RNA (log 10 copies/ml) 中位數 ( 範圍 ) 4.9 (3-7) 4.9 (3-7) 研究 A 的 96 週治療結果呈現於表 15 治療的結果為依據使用敏感性較高的趨性檢測對篩檢的樣本再次分析 於 48 週的分析後, 取得了增強敏感度之 (Trofile )HIV 趨性分析 原始分析中具 CCR5 趨性者, 有將近百分之十五的受試者偵測出有雙重 / 混合或 CXCR4 趨性的病毒 以增強敏感度之 (Trofile ) 趨性分析篩檢, 與以原始的 (Trofile ) 趨性分析相比較, 前者降低了具 CXCR4 或雙重 / 混合趨性病毒造成的 maraviroc 病毒學治療的失敗數, 由 24 降至 12 表 15 使用增強敏感性分析之第 96 週的研究結果 ( 簡要說明 ) + 26

27 * 第 96 週結果 CELSENTRI 300mg BID + zidovudine/lamivudine N = 311 n(%) Efavirenz 600mg QD + zidovudine/lamovudine N = 303 n(%) 產生病毒學治療反應者 : (HIV-1 RNA <400 copies/ml) 199(64) 195(64) 病毒學治療失敗 : 非持續的 HIV-1 RNA 抑制 39(13) 22(7) 從未抑制 HIV-1 RNA 9(3) 1(<1) 產生病毒學治療反應者 : (HIV-1 RNA <50 copies/ml) 183(59) 190(63) 病毒學治療失敗 : 非持續的 HIV-1 RNA 抑制 43(14) 25(8) 從未抑制 HIV-1 RNA 21(7) 3(1) 停藥不良反應 19(6) 47(16) 死亡 2(1) 2(1) 1 其他 43(14) 36(12) * 第 48 週結果 : 產生病毒學治療反應者 (<400): CELSENTRI 組 228/311(73%),Efavirenz 組 219/303(72%) 產生病毒學治療反應者 (<50): CELSENTRI 組 213/311(69%),Efavirenz 組 207/303(68%) + 表 15 全部的受試者人數為使用敏感性較高的趨性檢測篩檢樣本再分析 具 CCR5 趨性病毒的受試者 此再分析重新分類表 14 中將近百分之十五的受試者有雙重 / 混合或 CXCR4 趨性病毒 受試者人數與表 14 不同, 因為表 14 中反映出具 CCR5 趨性病毒的受試者人數乃依照原始的趨性檢測 1 停藥的其他原因包括沒有繼續追蹤 退出研究 違反研究計畫書和其他 CD4+ 細胞計數自基礎期增加於第 96 週之中位數,CELSENTRI 組為 184 cells/mm 3, efavirenz 組為 155 cells/mm 參考資料 1 IAS-USA Drug Resistance Mutations Figures 包裝 / 儲存與處理 CELSENTRI 膜衣錠的包裝規格如下 : 150 與 300 毫克錠劑為藍色的雙凸橢圓形膜衣錠, 一面刻有 MVC 150 或 MVC 300 的字樣, 另一面無 150 毫克 :4~1000 粒鋁箔盒裝 300 毫克 :2~1000 粒鋁箔盒裝 CELSENTRI 膜衣錠應貯存於 30 C (86 F) 的環境中 ; 短期運送時允許介於 15 o 至 30 o C (59 o - 86 o F) 的溫度 [ 參見 USP 中的控制室溫相關說明 ] 貯架期請參閱外盒 本藥須由醫師處方使用 27

28 17. 病患諮詢須知肝毒性告知病患曾發生服用 CELSENTRI 後有肝臟問題包括危及生命之案例, 在使用 CELSENTRI 之後如果發生肝炎或過敏反應的徵兆或症狀 ( 皮疹 皮膚或眼睛發黃 尿液顏色深沉 嘔吐 腹痛 ), 應立即停用 CELSENTRI 並就醫評估 建議病患在服用 CELSENTRI 之前, 或若產生嚴重皮疹或肝臟發炎徵兆或在治療中有過敏反應時, 檢測肝臟酵素和膽紅素數據 [ 參見警語及注意事項 (5.1) (5.2)] 關於 HIV-1 感染 CELSENTRI 並不能治癒 HIV 感染, 患者仍可能會繼續發生和 HIV-1 感染相關的疾病, 包括伺機性感染 建議病患將目前所使用的其它任何處方藥 非處方藥或草藥都告知醫師 建議病患若已懷孕 準備懷孕 或在服用 CELSENTRI 期間懷孕, 務必告知醫師 建議病患在使用 CELSENTRI 時應持續接受醫師的照護 建議病患避免做會散播 HIV-1 病毒感染給其他人的事情 建議病患不要重複或共用針頭或其他注射器具 建議病患不要共用有血液或體液之個人物品, 如牙刷和剃刀 務必使用乳膠或聚氨酯材質的保險套進行安全性行為, 以降低因性行為而接觸精液陰道分泌物或血液 因為不確定 CELSENTRI 是否會透過乳汁到嬰兒或是否會因此傷害嬰兒, 因此應建議女性病患不要餵母乳給嬰兒, 而感染 HIV-1 的母親不應該哺育母乳 告知病患每天遵照處方指示定時服用 CELSENTRI 及其它的抗反轉錄病毒藥物 CELSENTRI 一定要和其他抗病毒藥物併用, 且未徵詢醫師意見不得擅自改變 CELSENTRI 或任何抗反轉錄病毒藥物的劑量或停止療程 萬一忘記服藥時, 應盡快服用漏服的 CELSENTRI, 再於正常時間服用下一劑預定服用的藥物 如果距離下次預定服藥的時間不到 6 小時, 則不要服用漏服的劑量, 並應等到下一個正常服藥的時間再服用下一劑藥物 當 CELSENTRI 快服用完畢時, 應要求其醫師再處方 心血管事件對有姿勢性低血壓病史或同時服用已知會降低血壓之藥物的患者, 投予 CELSENTRI 時應謹慎 應告誡患者, 在服用 CELSENTRI 期間如果出現暈眩的現象, 應避免開車或操作機器 CELSENTRI 和 COMBIVIR 是 GSK( 國外許可證持有者 ViiV healthcare group) 的藥品商標 版本 :USPI

29 製造廠 :Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 地址 :Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1, Freiburg, Germany 藥商 : 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市忠孝西路一段 66 號 24 樓 29