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1 人 乳 头 瘤 病 毒 通 讯 进 展 经 过 30 年 有 关 近 代 HPV 的 研 究, 有 多 少 种 人 类 的 癌 症 与 HPV 有 关? 现 已 明 确 了 男 性 和 女 性 生 殖 道 粘 膜 HPV 感 染 引 起 外 生 殖 道 癌 症 的 病 原 学 机 制 所 有 宫 颈 鳞 状 细 胞 癌 和 腺 癌, 及 某 些 类 型 外 阴 阴 道 肛 门 和 阴 茎 癌 发 生 要 归 咎 于 HPV 感 染 唯 一 有 同 样 强 度, 非 生 殖 部 位 HPV 感 染 致 癌 的 病 原 学 证 据 仅 见 于 某 些 类 型 的 口 咽 癌, 尤 其 是 扁 桃 体 腺 癌 根 据 目 前 观 点,HPV 在 口 腔 癌 咽 癌 喉 癌 和 食 道 癌 中 起 什 么 作 用? 采 访 Keerti V. Shah 在 转 录 活 跃 的 肿 瘤 细 胞 中 存 在 HPV DNA 是 生 殖 道 HPV 引 起 癌 症 的 决 定 性 特 征, 然 而 在 基 于 PCR 的 众 多 头 颈 部 肿 瘤 的 研 究 中 均 检 测 到 HPV16 序 列 1 通 过 原 位 杂 交 (ISH) 的 方 法, 我 们 仅 在 口 咽 癌 / 扁 桃 体 腺 癌 中 发 现 了 定 位 于 癌 细 胞 细 胞 核 中 的 HPV DNA 2 HPV-16E6/E7 转 录 也 仅 在 口 咽 / 扁 桃 体 腺 癌 中 被 发 现,HPV 相 关 的 口 咽 / 扁 桃 体 腺 癌 也 具 有 其 他 由 HPV 所 引 起 癌 症 的 典 型 特 征, 即 基 底 细 胞 学 病 理 改 变 ( 与 HPV 相 关 外 阴 癌 的 基 底 细 胞 病 理 改 变 相 似 ), 细 胞 间 p16 蛋 白 的 高 度 表 达 和 罕 见 的 p53 和 prb 基 因 的 突 变 HPV 相 关 口 咽 / 扁 桃 体 腺 癌 病 人 中 常 可 检 测 到 HPV16 E6E7 蛋 白 的 抗 体, 而 在 未 患 癌 症 对 照 组 或 者 非 HPV 相 关 癌 症 组 中 则 很 罕 见, 故 通 常 来 讲, HPV 相 关 癌 症 患 者 预 后 较 好 ( 转 至 第 三 页 ) 第 13 期 2007 年 10 月 HPV 在 筛 查 和 分 诊 中 的 作 用 初 级 筛 查 中 使 用 HPV 检 测 与 阴 道 镜 转 诊 率 关 系 专 题 报 道 HPV 疫 苗 研 究 的 基 础 科 学 病 例 研 究 HPV- 相 关 的 多 位 点 上 皮 内 瘤 变

2 2 长 期 随 访 研 究 和 临 床 试 验 : 大 量 的 信 息 和 众 多 的 新 问 题 据 报 道,HPV 和 宫 颈 病 变 的 自 然 史 研 究 传 播 研 究 和 筛 查 研 究 目 前 已 监 测 到 第 10 年 对 参 加 HPV 疫 苗 接 种 试 验 妇 女 的 深 入 调 研 也 进 行 到 了 随 访 阶 段 的 第 5-6 年 因 此, 这 个 领 域 有 丰 富 的 最 新 资 料, 可 以 有 力 地 澄 清 之 前 以 细 胞 学 阴 道 镜 检 查 活 组 织 检 查 为 唯 一 诊 断 工 具 所 获 得 的 对 宫 颈 疾 病 的 认 识 其 中 一 项 关 键 的 成 果 是 : 认 识 到 HPV-16( 在 某 种 程 度 上 也 包 括 HPVs-18 和 HPV-45) 导 致 持 续 感 染 与 宫 颈 病 变 进 展 的 潜 力 已 显 著 增 加 虽 然 现 在 对 持 续 性 感 染 尚 无 明 确 的 时 间 界 定, 近 来 对 不 明 意 义 的 非 典 型 鳞 状 细 胞 (ASCUS)/ 低 鳞 状 上 皮 内 病 变 (LSIL) 分 级 研 究 (ALTS) 的 分 析 表 明 : 妇 女 患 ASCUS / LSIL 或 体 内 HPV DNA 阳 性 持 续 存 在 24 个 月 甚 至 更 长 时 间, 或 许 意 味 着 其 持 续 感 染 HPV 和 宫 颈 病 变 进 展 的 概 率 具 有 临 床 意 义 在 制 定 宫 颈 癌 筛 查 试 验 异 常 妇 女 的 处 理 指 南 时, 该 观 察 结 果 值 得 参 考 无 论 怎 样 定 义 病 毒 持 续 性 感 染, 至 少 两 次 HPV 试 验 阳 性 的 妇 女 与 重 复 宫 颈 癌 筛 查 结 果 一 直 为 阴 性 或 HPV 短 暂 阳 性 的 妇 女, 其 病 变 进 展 的 相 对 和 绝 对 危 险 度 与 是 截 然 不 同 的 采 用 高 度 敏 感 HPV 检 测 准 确 的 细 胞 学 和 病 理 学 检 查 的 HPV 疫 苗 试 验 发 现 了 大 量 的 临 床 样 本, 尤 其 是 已 经 发 展 到 宫 颈 上 皮 内 瘤 样 变 (CIN)2 级 的 标 本, 包 含 了 不 同 组 织 学 诊 断 和 多 种 HPV 型 别 就 确 立 病 因 归 属 而 言 ( 评 价 疫 苗 效 果 所 必 须 ), 多 种 生 物 标 志 物 正 陆 续 被 研 制 出 来, 如 HPV 病 毒 载 量,mRNA, 特 异 型 基 因 早 期 表 达, 原 位 杂 交, 显 微 切 割 等, 但 现 今 仍 缺 乏 一 个 经 确 证 有 效 的 方 法 此 外, 对 某 些 型 别 的 HPV 来 说, 当 它 们 伴 随 主 要 HPV 型 别 出 现 时, 目 前 所 用 的 检 测 系 统 的 灵 敏 度 和 特 异 度 会 有 所 不 同 有 趣 的 是, 各 研 究 似 乎 均 提 供 了 宫 颈 癌 模 型 中 病 毒 与 致 癌 和 单 克 隆 ( 例 如, 一 种 HPV 型 别 引 起 一 种 病 变, 两 种 型 别 引 起 两 种 相 互 独 立 的 病 变 ) 无 关 的 证 据 宿 主 因 素 操 控 的 针 对 HPV 的 局 部 和 系 统 免 疫 应 答 似 乎 是 影 响 HPV 感 染 预 后 的 关 键 因 素, 但 其 临 床 特 征 仍 有 待 进 一 步 研 究 最 后, 在 HPV 的 检 测 和 分 型 方 面, 研 究 基 底 层 组 织 活 检 结 果 和 脱 落 细 胞 检 测 结 果 的 比 较 进 一 步 证 实 了 潜 伏 期 感 染 的 存 在 : 微 量 非 表 达 性 HPV 可 以 在 基 底 膜 保 持 非 活 化 状 态, 并 最 终 在 免 疫 抑 制 时 复 活 化 HPV 是 研 究 人 类 病 毒 致 癌 机 制 的 优 秀 模 型, 但 目 前 的 研 究 也 提 示, 在 某 些 领 域 我 们 还 是 空 白, 亟 待 进 一 步 研 究 F. Xavier Bosch HPV 进 展 编 辑 委 员 会 主 编 : F. Xavier Bosch ( 西 班 牙 ) 全 球 协 调 员 : Xavier Castellsagué ( 西 班 牙 ) Patti Gravitt ( 美 国 ) 亚 太 地 区 协 调 员 : Suzanne Garland ( 澳 大 利 亚 ) 西 班 牙 编 委 : Silvia de Sanjosé Xavier Cortés 拉 丁 美 洲 编 委 : Eduardo Lazcano ( 墨 西 哥 ) Silvio Tatti ( 阿 根 廷 ) Gonzalo Pérez ( 哥 伦 比 亚 ) 葡 萄 牙 和 巴 西 编 委 : Clara Bicho ( 葡 萄 牙 ) 德 国 编 委 : Karl Ulrich Petry 法 国 编 委 : Christine Clavel 意 大 利 编 委 : Flavia Lillo 俄 罗 斯 及 独 联 体 国 家 编 委 : Aurelija Vaitkuviené ( 立 陶 宛 ) 中 国 编 委 : 乔 友 林 日 本 编 委 : Ryo Konno 科 学 委 员 会 成 员 Th Agorastos ( 希 腊 ), L Alexander ( 美 国 ), Ch Bergeron ( 法 国 ), HV Bernard 美 国 ), JC Boulanger ( 法 国 ), T Broker ( 美 国 ), Ll Cabero ( 西 班 牙 ), S Campo ( 苏 格 兰 ), P Coursaget ( 法 国 ), T Cox ( 美 国 ), J Cuzick ( 英 国 ), Ph Davies ( 英 国 ), L Denny ( 南 非 ), S Dexeus ( 西 班 牙 ), E Diakomanolis ( 希 腊 ), A Ferenczy ( 加 拿 大 ), S Franceschi ( 法 国 ), E Franco ( 加 拿 大 ), I Frazer ( 澳 大 利 亚 ), L Gissmann ( 德 国 ), S Goldie ( 美 国 ), F Guijon ( 加 拿 大 ), A Guerra ( 西 班 牙 ), M Hernández ( 墨 西 哥 ), R Herrero ( 哥 斯 达 黎 加 ), T Iftner ( 德 国 ), I-Wuen Lee ( 新 加 坡 ), D Jenkins ( 英 国 ), A Jenson ( 美 国 ), WM Kast ( 美 国 ), V Késic ( 南 斯 拉 夫 ), S Krüger Kjaer ( 丹 麦 ), R Kurman ( 美 国 ), Ch Lacey ( 英 国 ), CJLM Meijer ( 荷 兰 ), J Monsonego ( 法 国 ), L Olmos ( 西 班 牙 ), G de Palo ( 意 大 利 ), H Pfister ( 德 国 ), L Pirisi-Creek ( 美 国 ), R Prado ( 智 利 ), W Prendiville ( 爱 尔 兰 ), Ll M Puig-Tintoré ( 西 班 牙 ), T Rohan ( 美 国 ), R Richart ( 美 国 ), S Robles ( 美 国 ), P Sasieni ( 英 国 ), J Schiller ( 美 国 ), KV Shah ( 美 国 ), J Sherris ( 美 国 ), A Singer ( 英 国 ), P Snijders ( 荷 兰 ), M Stanley ( 英 国 ), M Steben ( 加 拿 大 ), P Stern ( 英 国 ), S Syrjanen ( 芬 兰 ), R Testa ( 阿 根 廷 ), M Tommasino ( 法 国 ), M van Ranst ( 比 利 时 ), L Villa ( 巴 西 ), R Viscidi ( 美 国 ), G Von Krogh ( 瑞 典 ). 中 文 版 负 责 单 位 : 中 国 癌 症 基 金 会 中 文 版 编 译 人 员 : 王 少 明, 向 往, 李 丽, 许 丽 娜, 王 建 炳, 姜 勇, 乔 友 林 网 址 : 通 信 与 合 作 方 式 : box@hpvtoday.com 发 行 : BYPASS Ediciones C/ Bruselas, 7C Torres de la Alameda. Madrid. Spain. 编 辑 : Alejandro Santos, Cristina Rajo and Mar García 法 定 许 可 证 号 : M ISSN: 版 权 : 版 权 所 有, 未 经 书 面 授 权 许 可, 本 出 版 物 的 任 何 部 分 均 不 得 重 印 存 储 于 任 何 检 索 系 统 中, 或 以 电 子 机 械 影 印 录 制 或 者 以 其 他 任 何 方 式 或 形 式 传 播 BYPASS 出 版 社 本 刊 所 载 署 名 文 章 不 一 定 代 表 编 辑 和 科 学 委 员 会 的 观 点, 文 责 作 者 自 负

3 Keerti V. Shah 美 国 霍 普 金 斯 大 学 公 共 卫 生 学 院 教 授 接 第 1 页 ) 经 鉴 定,HPV 相 关 癌 前 病 变 是 从 扁 桃 体 隐 起 的 仅 占 50% 若 预 防 性 HPV 疫 苗 对 男 性 也 有 效, 窝 深 部 引 发 的 则 其 可 能 预 防 大 量 的 非 生 殖 道 癌 症 是 否 有 充 足 的 负 面 证 据 让 我 们 停 止 HPV 在 肿 瘤 中 的 HPV 前 列 腺, 卵 巢, 膀 胱, 子 宫 内 膜 等 位 点 的 癌 症 口 咽 口 腔 喉 中 作 用 的 研 究? 在 一 些 罕 见 病 例 中,HPV 在 口 咽 以 外 其 他 部 位 或 许 仍 扮 演 着 病 原 学 角 色 其 中 最 具 说 服 力 的 非 生 殖 道 癌 症 HPV 病 原 学 的 病 例 报 告 是 一 例 口 腔 癌 病 例 3 在 宫 颈 癌 模 型 中,HPV 似 乎 与 吸 烟 有 正 交 互 作 用 在 口 咽 癌 模 型 中 是 否 也 是 如 此? 性 行 为 和 口 咽 癌 之 间 是 否 有 确 切 关 联? 这 些 问 题 在 最 近 发 表 的 一 篇 关 于 口 咽 癌 的 病 例 - 对 照 研 究 4 中 都 有 涉 及 研 究 选 择 了 100 名 病 例 ( 其 中 90 例 定 位 在 扁 桃 体 或 舌 基 底 部 ) 和 200 名 以 医 院 为 基 础 的 非 癌 症 对 照 组, 通 过 原 位 杂 交 的 方 法, 在 100 名 病 例 中 72 人 的 肿 瘤 细 胞 中 发 现 了 HPV-16 基 因 同 时, 在 未 暴 露 于 HPV-16 的 病 例 中 观 察 到 HPV 感 染 与 吸 烟 的 正 交 互 作 用, 而 在 未 暴 露 于 HPV-16 的 病 例 中 未 观 察 到 该 现 象 另 一 方 面, 我 们 发 现 阴 道 性 行 为 和 口 腔 -- 生 殖 器 直 接 接 触 与 口 咽 癌 高 度 相 关, 这 种 相 关 性 在 HPV- 16 阳 性 癌 症 患 者 中 尤 为 突 出 作 者 指 出 人 们 罹 患 此 种 癌 症 的 两 种 不 同 路 径 : 一 种 是 使 用 酒 精 和 烟 草 ; 另 一 种 是 性 行 为 获 得 性 HPV 感 染 该 文 还 指 出 过 去 数 十 年 中 几 位 研 究 者 所 报 道 的 扁 桃 体 癌 症 发 病 增 多 的 情 况 可 能 是 由 HPV 相 关 性 扁 5 数 目 (% 预 防 ) 数 目 (% 预 防 ) 数 目 (% 预 防 ) HPV-16 by PCR (30.9) 2642 (16.0) 1535 (16.6) HPV-16 by ISH 2 45 (82.0) 61(0) (0) 54(0) (0) 桃 体 癌 症 的 增 多 所 致 HPV-16 似 乎 再 次 成 为 除 子 宫 颈 以 外 的 黏 膜 癌 中 最 常 见 的 黏 膜 HPV 型 别, 这 给 我 们 什 么 启 示? 在 HPV 阳 性 的 口 咽 癌 中, 超 过 90% 的 病 例 是 由 HPV-16 引 起 的, 而 HPV 阳 性 的 宫 颈 癌 中 HPV-16 引 这 些 位 点 的 癌 症 似 乎 确 实 与 HPV 感 染 无 关 我 们 有 适 宜 的 技 术 来 研 究 像 皮 肤 癌 那 样 的 其 他 部 位 的 癌 症 吗? 你 认 为 存 在 用 HPV 疫 苗 来 预 防 皮 肤 癌 的 可 能 性 吗? 我 的 研 究 不 涉 足 这 个 领 域, 但 有 关 表 皮 上 的 HPV 相 关 数 据 确 实 令 人 感 到 困 惑 我 认 为 任 何 人 都 无 法 预 见 正 常 皮 肤 能 如 此 普 遍 且 毫 无 症 状 地 感 染 这 么 多 种 HPV 型 别 这 些 情 况 属 于 感 染 吗? 它 们 与 非 黑 色 素 瘤 皮 肤 癌 的 关 系 同 样 另 人 困 惑 除 非 我 们 弄 清 楚 表 皮 HPV 的 自 然 史, 否 则 对 这 些 病 变 进 行 分 类 若 预 防 性 HPV 疫 苗 对 男 性 也 有 效, 则 其 可 能 预 防 大 量 的 非 生 殖 道 癌 症 是 很 困 难 的 这 是 一 个 充 满 吸 引 力 和 挑 战 性 的 研 究 领 域, 但 目 前 看 来 HPV 似 乎 在 非 黑 色 素 瘤 皮 肤 癌 进 展 中 并 未 发 挥 关 键 作 用 你 认 为, 我 们 领 域 发 展 的 重 中 之 重 是 什 么? 如 果 能 够 在 发 展 中 国 家 不 受 任 何 限 制 地 生 产 预 防 性 HPV 疫 苗, 就 意 味 着 将 有 数 以 万 计 的 女 性 很 快 地 从 这 项 科 学 成 就 中 获 益 最 近, 为 表 彰 Shah 博 士 在 教 育 和 研 究 领 域 的 杰 出 贡 献, 美 国 霍 普 金 斯 大 学 公 共 卫 生 学 院 以 他 的 名 字 设 立 了 一 个 奖 项, 用 于 奖 励 那 些 致 力 于 感 染 性 疾 病 转 移 研 究 的 学 生 参 考 文 献 : 1. Kreimer AR et al. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(2): Begum S et al. Tissue distribution of human papillomavirus 16 DNA integration in patients with tonsillar carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11(16): Steenbergen RDM et al. Integrated human papillomavirus type 16 and loss of heterozygosity at 11a22 and 18q21 in an oral carcinoma and its derivative cell line. Cancer Res 1995;55: D Souza G et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. New Engl J Med 2007;356: Hammarstedt L et al. Human papillomavirus as a risk factor for the increase in incidence of tonsillar cancer. Int J Cancer 2006;119:

4 Jennifer S. Smith 1, 乔 友 林 2 1 美 国 北 卡 罗 来 纳 大 学 助 研 教 授 2 中 国 医 学 科 学 院 / 北 京 协 和 医 学 院 肿 瘤 研 究 所, 肿 瘤 流 行 病 学 研 究 室 主 任, 教 授 中 国 拥 有 13 亿 人 口 1, 据 WHO 估 计 是 世 界 上 浸 润 性 宫 颈 癌 (ICC) 发 病 人 数 第 二 多 的 国 家 ( 每 年 约 有 45,689 例 新 发 病 例 和 25,561 例 ICC 相 关 性 死 亡 病 例 ), 其 数 量 相 当 于 全 球 宫 颈 癌 总 数 的 10% 2 如 果 可 以 证 明 中 国 致 癌 型 HPV 的 分 布 与 世 界 上 其 他 地 区 相 同, 那 么 在 中 国 成 功 推 广 高 度 有 效 的 预 防 性 HPV 疫 苗 将 大 幅 度 减 轻 ICC 的 负 担 我 们 的 目 标 是 在 中 国 患 浸 润 性 宫 颈 癌 妇 女 的 宫 颈 活 检 标 本 中 确 定 HPV 的 型 别 分 布, 以 此 来 估 计 在 该 地 区 实 施 HPV-16/-18 预 防 性 疫 苗 接 种 的 潜 在 影 响, 并 确 定 第 二 代 HPV 疫 苗 研 发 中 应 优 先 考 虑 的 问 题, 以 便 在 中 国 更 好 的 预 防 宫 颈 癌 为 比 较 中 国 使 用 聚 合 酶 链 式 反 应 (PCR) 对 子 宫 颈 活 检 标 本 进 行 HPV DNA 检 测 的 研 究, 有 学 者 对 Medline 中 所 有 已 发 表 的 文 章 进 行 了 系 统 综 述 文 章 的 入 选 标 准 是 研 究 必 须 提 供 多 于 20 个 ICC 病 例 的 数 据, 并 报 告 除 HPV-6,-11,-16 和 -18 之 外 至 少 一 个 HPV 型 别 的 流 行 情 况, 这 和 以 前 的 综 述 要 求 一 样 3 HPV-6, -16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58,-59, -66, -68, -70, -73, 和 -82 的 流 行 情 况 都 被 进 行 过 估 计 该 研 究 包 括 了 1,555 名 患 ICC 的 中 国 女 性 4 据 文 献 报 道,ICC 患 者 中 总 HPV 感 率 约 为 82.5%, 从 34% 到 96% 不 等 HPV-16 是 最 主 要 的 型 别 (60.2%), 其 次 为 HPV-18 (8.2%), -58 (6.1%), -52 (2.8%), -33 (2.2%), -31(1.2%), -6 (0.8%), -59 (0.7%), -45 (0.6%), 及 -35 (0.2%); 图 1 中 显 示,HPV-16/-18 阳 性 者 所 占 比 例 约 为 68.4% 在 中 国 活 检 样 本 中 测 定 HPV 型 别 最 常 用 的 方 法 是 MY09/11 和 GP5+/6+ 检 测 相 结 合 的 方 法 所 获 得 的 数 据 来 自 北 京, 长 沙, 广 州, 香 港, 江 西, 上 海, 四 川 和 西 安 数 据 显 示 : 中 国 HPV-16/-18 相 关 性 宫 颈 癌 所 占 比 例 与 全 球 其 他 国 家 的 报 道 相 吻 合 因 此, 可 以 认 为 HPV-16/-18 疫 苗 能 保 护 中 国 约 70% 的 ICC 患 者 继 HPV-16 和 -18 之 后, 应 考 虑 研 制 HPV-58, -52, -33, 和 -31 等 第 二 代 保 护 性 疫 苗 在 中 国 不 同 地 区 获 得 的 数 据 显 示 东 北 和 西 北 地 区 HPV 型 别 有 显 著 差 异 1,555) 中 国 (n= HPV 疫 苗 需 要 优 先 考 虑 的 问 题 : 中 国 妇 女 浸 润 型 宫 颈 癌 中 HPV 的 型 别 分 布 在 HPV-16 和 -18 之 后, 中 国 需 要 优 先 考 虑 HPV-58 和 -52 型 % 病 例 图 1 1,555 例 中 国 浸 润 性 宫 颈 癌 患 者 活 检 标 本 中 人 乳 头 瘤 病 毒 DNA 型 别 分 布 各 研 究 中 运 用 的 研 究 方 法 和 检 测 技 术 的 不 同 造 成 了 ICC 患 者 中 HPV 流 行 情 况 的 差 异, 也 正 因 为 如 此, 中 国 各 地 区 ICC 患 者 中 HPV 型 别 分 布 的 比 较 受 到 限 制 在 中 国 各 地 区 进 行 一 项 集 中 控 制 的 ICC 流 行 情 况 调 查, 并 采 用 中 心 实 验 室 统 一 进 行 检 测, 将 有 助 于 进 一 步 了 解 中 国 ICC 患 者 中 HPV 型 别 分 布 系 统 化 的 数 据 有 可 能 为 HPV 预 防 性 疫 苗 适 用 于 中 国 各 地 区 的 妇 女 提 供 基 础 保 障 4 参 考 文 献 : 1. Data report of 1% population sampling survey in 2005, National Bureau of Statistics of the People s Public of China. Available at: stats.gov.cn/tjgb/rkpcgb/qgrkpcgb/t _ htm 2. Ferlay J et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide Lyon, IARCPress. 3. Clifford GM et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: A meta-analysis. Br J Cancer 2003;88: Bao YP, Li N, Smith JS, Qiao YL, ACCPAB members, Human Papillomavirus Type-Distribution in women from Asia: A Meta-Analysis, Int J Gynecol Cancer 2007;17:1-9.

5 Kirsten McCaffery 澳 大 利 亚 悉 尼 大 学 公 共 卫 生 学 院 筛 查 及 检 测 评 估 项 目 组 资 深 研 究 员 尽 管 全 球 已 有 很 多 国 家 推 行 了 HPV 检 测, 同 时 详 尽 研 究 了 HPV 检 测 的 临 床 和 经 济 学 影 响, 但 其 心 理 学 和 社 会 学 影 响 仍 有 待 进 一 步 研 究 研 究 宫 颈 筛 检 和 筛 检 异 常 者 接 受 治 疗 的 心 理 学 及 社 会 学 结 局 是 非 常 重 要 的 筛 检 的 目 标 群 体 是 无 症 状 的, 同 时 考 虑 到 宫 颈 肿 瘤 的 低 流 行 率 和 高 转 归 率, 个 体 从 中 获 益 的 可 能 性 很 小 1 因 此, 筛 检 过 程 对 个 体 造 成 的 任 何 危 害 如 果 影 响 到 了 筛 检 人 群 中 的 大 部 分 人, 将 难 以 平 衡 收 益 / 损 害 比, 以 致 于 弊 大 于 利 2 与 HPV 检 测 相 关 的 心 理 学 和 社 会 学 损 害 的 证 据 与 日 俱 增, 这 些 资 料 从 横 断 面 定 量 及 定 性 研 究 中 获 得, 测 试 了 HPV 检 测 作 为 筛 检 工 具 和 分 流 手 段 的 作 用 这 些 研 究 的 结 果 很 相 似, 几 乎 都 认 为 HPV 检 测 可 能 对 女 性 的 生 活 质 量 有 不 良 影 响, 至 少 短 期 内 是 这 样 3-6 定 性 资 料 表 明, 女 性 面 对 HPV 检 测 阳 性 结 果 时 产 生 了 震 惊 焦 虑 苦 恼 窘 迫 和 内 疚 等 情 绪, 并 对 将 检 测 结 果 告 知 其 配 偶 或 家 庭 心 怀 恐 惧 和 愧 疚 5,7,8 研 究 表 明 接 受 宫 颈 筛 查 和 HPV 检 测 的 女 性 对 病 毒 所 知 甚 少 9-11, 这 种 认 知 的 缺 乏 和 困 惑 引 发 了 面 对 HPV 感 染 的 焦 虑 和 苦 恼 3,12 据 英 国 国 民 健 康 保 险 制 度 (NHS)HPV 分 流 试 点 研 究 报 道,HPV 检 测 结 果 阴 性 并 不 能 打 消 妇 女 的 疑 虑 尽 管 检 测 后 6 个 月 内 妇 女 的 细 胞 学 情 况 才 是 决 定 其 焦 虑 状 态 最 重 要 的 因 素, 13 但 对 检 测 结 果 的 困 惑 可 认 为 是 检 测 后 4 个 星 期 时 焦 虑 的 一 项 独 立 预 报 因 子 3,12 这 些 资 料 确 实 提 供 了 一 些 信 息, 但 信 息 仍 相 当 有 限 我 们 同 样 应 认 识 到 心 理 效 应 的 评 估 不 仅 与 检 测 有 关, 也 与 整 个 处 理 过 程 相 关, 包 括 后 继 检 测 的 等 待 时 间 随 访 检 查 和 治 疗 不 同 的 筛 检 和 处 理 方 案 在 这 些 方 面 相 差 很 大, 并 能 对 总 体 心 理 负 担 造 成 影 响 例 如,HPV 分 流 检 测 提 供 给 受 检 妇 女 即 时 检 测 结 果, 以 鉴 定 其 所 处 的 危 险 状 态, 并 对 不 明 意 义 的 非 典 型 鳞 状 细 胞 (ASCUS) 的 后 继 处 理 有 指 导 意 义, 这 在 心 理 学 方 面 具 有 优 势 然 而, 获 得 这 些 优 势 的 代 价 是 阴 道 镜 转 诊 率 的 上 升 和 对 可 能 自 发 退 化 的 宫 颈 异 常 的 检 出 及 治 疗 率 的 增 加 14 这 将 与 每 六 个 月 一 次 的 重 复 巴 氏 涂 片 监 测 政 策 进 行 比 较, 后 者 给 妇 女 带 来 不 便 压 力 并 且 对 部 分 人 意 味 着 结 果 不 确 定 时 间 的 延 长 每 种 方 法 的 心 理 学 成 本 与 效 益 并 不 是 直 截 了 当 的, 需 要 细 致 的 评 估 以 确 定 最 佳 方 法 宫 颈 癌 预 防 的 进 展 非 常 令 人 鼓 舞, 但 我 们 作 为 筛 查 服 务 的 提 供 者, 有 责 任 确 保 宫 颈 筛 查 对 参 加 筛 查 的 妇 女 至 少 是 无 害 的 我 们 知 道 西 方 国 家 民 众 对 宫 颈 筛 查 热 情 极 高 15,16, 并 且 筛 查 对 降 低 该 疾 病 负 担 非 常 有 效 17,18 随 着 技 术 的 进 步, 为 保 持 这 种 成 功 我 们 必 须 保 证 我 们 的 政 策 在 临 床 经 济 和 心 理 结 局 方 面 是 最 佳 的 更 为 重 要 的 是, 我 们 需 要 在 事 前 进 行 评 估, 而 非 在 实 践 修 改 之 后 H P V 感 染 的 社 会 视 角 参 考 文 献 : 1. Raffle AE et al. BMJ 2003;326(7395): Irwig L et al. BMJ 2006;332(7550): Maissi E et al. BMJ 2004;328(7451): McCaffery K et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111: McCaffery KJ et al. Sex Transm Infect 2006;82(2): Ramirez JE et al. J Womens Health 1997;6(1): McCaffery K et al. Br J Cancer 2003;88(1): Waller J et al. Psychooncology 2007;16(3): Anhang R et al. Cancer 2004;100(2): Waller J et al. Sex Transm Infect 2003;79(4): Waller J et al. Br J Cancer 2005;92(2): McCaffery K, Irwig L. J Med Screen 2005;12(3): Maissi E et al. Br J Cancer 2005;92(6): Legood R et al. BMJ 2006;332(7533): Schwartz LM et al. JAMA 2004;291(1): Sirovich BE, Woloshin S, Schwartz LM. Am J Med 2005;118(2): Quinn M et al. EBMJ 1999;318(7188): Sasieni P, Adams J. BMJ 1999;318(7193):

6 HPV 在 筛 查 和 分 诊 中 的 作 用 与 细 胞 学 检 测 相 比, 高 危 型 HPV 检 测 能 发 现 更 多 的 高 度 宫 颈 上 皮 内 瘤 样 变 2 期 (CIN2+) 病 例, 并 且 将 HPV 检 测 用 于 初 级 筛 查 即 将 成 为 现 实, 至 少 在 荷 兰 如 此 然 而, 该 策 略 给 可 实 施 阴 道 镜 的 诊 所 带 来 的 负 担 仍 令 人 担 忧 相 较 细 胞 学 检 查,HPV 检 测 可 发 现 更 多 的 一 过 性 HPV 感 染, 这 会 导 致 阴 道 镜 检 查 例 数 的 增 多 因 此, 只 有 针 对 HPV 阳 性 涂 片 制 定 有 效 的 处 理 策 略,HPV 检 测 才 能 被 成 功 实 施 这 项 政 策 应 涉 及 特 定 时 间 间 隔 后 的 复 查 而 不 是 建 议 立 即 转 诊 目 前,30 到 60 岁 的 荷 兰 女 性 被 建 议 参 加 5 年 一 次 的 细 胞 学 筛 查 为 评 估 HPV 检 测 在 宫 颈 筛 查 项 目 中 的 效 果, 以 人 群 为 基 础 的 阿 姆 斯 特 丹 筛 查 试 验 (POBASCAM) 于 1999 年 启 动 该 试 验 中, 筛 查 对 象 被 随 机 分 配 到 HPV 和 细 胞 学 检 测 联 合 筛 查 组 或 仅 进 行 细 胞 学 检 测 组 基 线 试 验 的 结 果 被 进 行 了 分 析 1-3 这 些 数 据 显 示 了 将 HPV 检 测 用 于 初 级 筛 查 时 的 阴 道 镜 转 诊 率, 这 也 是 人 们 一 直 期 望 获 得 的 资 料 对 组 织 学 确 诊 的 CIN2+,HPV 检 测 的 灵 敏 度 为 94% [95% 置 信 区 间 (CI): 92-96] 而 常 规 细 胞 学 检 查 的 灵 敏 度 仅 为 68% (95% CI: 64-72). 1 和 其 它 研 究 的 结 论 一 样 4, 该 结 果 强 调 了 HPV 检 测 在 灵 敏 度 上 的 优 势 在 临 界 / 轻 度 核 异 常 [ 较 之 不 明 意 义 的 非 典 型 鳞 状 细 胞 (ASCUS) / 低 度 鳞 状 上 皮 内 病 变 (LSIL)] 女 性 和 细 胞 学 结 果 正 常 的 女 性 中 分 别 评 估 HPV 检 测 对 阴 道 镜 检 转 诊 率 的 作 用 临 界 / 轻 度 核 异 常 的 女 性 于 6 个 月 和 18 个 月 后 接 受 常 规 细 胞 学 复 查 临 界 和 轻 度 核 异 常 女 性 的 阴 道 镜 转 诊 率 分 别 为 29% 和 68% 5 临 界 / 轻 度 核 异 常 女 性 涂 片 的 HPV 阳 性 率 为 35%, 从 而 说 明 对 HPV 阳 性 妇 女 的 立 即 转 诊 并 未 增 加 阴 道 镜 转 诊 率 但 对 那 些 HPV 阳 性 但 涂 片 正 常 的 女 性 来 说, 情 况 却 并 非 如 此, 选 择 转 诊 行 阴 道 镜 检 查 并 不 可 取, 因 为 它 使 阴 道 镜 检 率 增 加 了 两 倍 以 上 评 价 一 项 新 的 筛 检 策 略 时, 与 ( 社 会 ) 可 接 受 的 HPV 阳 性 但 涂 片 正 常 女 性 的 转 诊 率 达 到 一 致 是 很 必 要 的 ; 我 们 认 为, 如 果 每 个 转 诊 女 性 患 CIN2+ 的 几 率 不 变, 那 么 新 的 筛 检 策 略 才 可 被 接 受 用 以 替 代 细 胞 学 筛 检 POBASCAM 结 果 表 明, 若 HPV 阳 性 但 涂 片 正 常 的 女 性 接 受 细 胞 学 随 访, 该 标 准 将 得 以 实 现 HPV 阳 性 但 涂 片 正 常 和 6 个 月 时 细 胞 学 检 查 异 常 的 女 性 中,18 个 月 时 患 CIN2+ 的 危 险 性 很 高 ( 见 表 1) 这 对 阴 道 镜 转 诊 工 作 是 一 种 警 示 也 可 以 考 虑 用 HPV 检 测 进 行 随 访, 但 18 个 月 时 患 CIN2+ 的 女 性 在 6 个 月 时 HPV 持 续 感 染 率 仅 为 20% ( 见 表 1) 并 且, POBASCAM 试 验 中 显 示 仅 56% 的 女 性 在 18 个 月 后 显 示 出 病 毒 清 除 2, 这 意 味 着 用 HPV 检 测 随 访 有 可 能 使 那 些 虽 有 持 续 性 HPV 感 染 但 无 病 变 进 展 的 女 性 进 行 阴 道 镜 检 查 的 数 量 增 加 每 位 女 性 都 有 权 利 在 其 一 生 中 至 少 进 行 一 次 宫 颈 筛 查, 在 资 源 欠 缺 的 情 况 下, 达 到 公 共 卫 生 最 大 效 应 的 筛 查 最 佳 年 龄 是 30 到 40 岁 之 间 关 于 有 效 宫 颈 癌 筛 查 和 治 疗 项 目 2007 变 对 于 单 次 就 诊 ( 目 前 可 能 用 VIA 结 合 冷 冻 疗 法 ) 的 效 果 而 言, 该 策 略 是 最 佳 选 择, 并 且 可 被 职 业 医 师 和 非 医 师 共 同 执 行, 后 者 包 括 护 士 和 助 产 士. * 尽 管 在 宫 颈 涂 片 中 运 用 基 于 细 胞 学 的 筛 检 程 序 是 很 有 效 的, 但 是 在 美 国 和 其 它 发 达 国 家, 维 持 高 质 量 的 细 胞 学 检 测 程 序 是 很 困 难 的 因 此, 在 健 康 保 健 资 源 缺 乏 的 情 况 下 资 源 应 以 成 本 效 用 策 略 来 分 配, 这 样 使 资 源 供 应 充 足 且 保 证 高 质 研 究 发 现 在 低 资 源 配 置 情 况 下, 宫 颈 癌 二 级 预 防 最 有 效 和 最 有 影 响 力 的 策 略 是 筛 检 中 运 用 HPV DNA 检 测 或 VIA ( 肉 眼 观 察 ), 继 而 用 冷 冻 疗 法 ( 冰 冻 ) 治 疗 癌 前 病 与 其 它 筛 查 和 治 疗 方 法 相 比,HPV DNA 检 测 和 后 继 冷 冻 疗 法 的 联 合 应 用 使 宫 颈 癌 前 期 病 变 的 发 生 显 著 降 低 若 由 合 格 的 医 师 进 行 操 作, 冷 冻 疗 法 是 安 全 的, 并 可 达 85% 甚 至 更 高 的 治 愈 率 研 究 显 示, 冷 冻 疗 法 对 目 前 感 染 HPV 的 女 性 有 防 止 宫 颈 病 变 进 展 的 作 用 6

7 Johannes Berkhof, 1 Saskia Bulk, 2 Nicole W. Bulkmans, 2 Peter J. Snijders, 2 and Chris J. Meijer 2 1 荷 兰 阿 姆 斯 特 丹 VU 大 学 医 学 中 心, 临 床 流 行 病 和 生 物 统 计 学 系, 2 荷 兰 阿 姆 斯 特 丹 VU 大 学 医 学 中 心, 病 理 学 系 需 要 提 及 的 第 三 项 策 略 涉 及 到 对 HPV 检 测 阳 性 但 细 胞 学 涂 片 正 常 的 女 性 按 HPV-16/-18 基 因 型 进 行 分 层 HPV-16/-18 阳 性 的 女 性 患 CIN2+ 的 危 险 度 明 显 高 于 感 染 其 它 高 危 HPV 型 别 的 女 性 3,6 尽 管 针 对 HPV-16/-18- 阳 性 但 无 细 胞 学 异 常 的 女 性 的 最 佳 处 理 策 略 仍 需 进 一 步 评 估, 以 HPV 和 细 胞 学 检 测 为 基 线 添 加 基 因 型 分 型 是 很 有 希 望 的 总 而 言 之, 我 们 相 信 HPV 检 测 可 以 被 应 用 于 初 级 筛 查 但 同 时 也 应 保 持 对 起 阴 道 镜 转 诊 率 的 控 制 这 就 需 要 对 HPV- 阳 性 但 涂 片 正 常 者 在 特 定 时 间 间 隔 进 行 复 查 的 保 守 处 理 尽 管 HPV-16/-18 基 因 型 分 型 有 待 进 一 步 考 虑, 细 胞 学 随 访 同 样 是 一 个 可 行 的 选 择 参 考 文 献 : 1. Bulk S et al. Risk of high-grade cervical intra-epithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline and at 6-months. Int J Cancer 2007, Epub ahead of print. 2. Bulkmans NW et al. High-risk HPV type-specific clearance rates in cervical screening. Br J Cancer 2007;96: Berkhof J et al. Human papillomavirus type-specific 18- month risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with a normal or borderline/mildly dyskaryotic smear. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15: Cuzick J et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119: Berkhof J et al. When to test women for human papillomavirus: testing is possible without increasing colposcopy referral rate. BMJ 2006;332: Khan MJ et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97: 检 查 结 果 基 线 6 个 月 N N 18 个 月 危 险, % HPV 阴 性 165 (38%) 2 2 细 胞 学 阳 性 266 (62%) 正 常 细 胞 学 但 正 常 399 (81%) 14 6 BMD (ASC-US/LSIL) 70 (14%) HPV >BMD (>LSIL) 24 (5%) 阳 性 CIN2+ 95%CI CIN2+ 危 险 %(95 % CI ) 表 1. POBASCAM 研 究 : 基 线 研 究 显 示 的 HPV- 阳 性 但 细 胞 学 涂 片 正 常 的 女 性 中 HPV 和 细 胞 学 检 测 结 果 得 到 的 6 个 月 和 18 个 月 累 积 CIN2+ 危 险 度 BMD: 临 界 / 轻 度 核 异 常 的 10 项 重 要 发 现 和 建 议.04 鉴 于 这 个 原 因 和 冷 冻 疗 法 的 低 死 亡 率, 对 筛 检 阳 性 但 未 证 实 为 宫 颈 疾 病 的 女 性 进 行 临 时 治 疗 是 可 行 的 除 非 怀 疑 有 侵 润 性 宫 颈 癌, 否 则 在 筛 检 和 治 疗 之 间 常 规 采 用 中 间 诊 断 步 骤 ( 如 阴 道 镜 检 ) 通 常 来 讲 是 无 效 的, 并 可 能 造 成 项 目 成 功 率 的 下 降 并 增 加 费 用 女 性 其 配 偶 社 区 市 民 团 体 必 须 和 卫 生 部 门 携 手 参 与 到 该 服 务 的 规 划 和 实 施 工 作 中 该 项 目 需 要 有 效 的 培 训, 监 督 和 持 续 的 质 量 改 良 机 制, 以 发 挥 最 大 的 影 响 力 10 我 们 仍 需 努 力, 以 发 展 快 速 易 操 作 低 花 费 的 HPV 检 测 方 法 和 改 良 冷 冻 疗 法 仪 器 * 需 要 重 视 的 是 运 用 VIA 进 行 分 诊 对 采 用 HPV DNA 检 测 进 行 的 筛 查 仍 是 必 须 且 很 重 要 的, 以 发 现 不 适 合 于 冷 冻 疗 法 的 患 者 参 考 文 献 : 1. Sankaranarayanan R et al. Int Cancer 2005;116(4): Goldie SJ et al. N Eng J Med 2005;353(20): Royal Thai College of Obstetricians and Gynecologists (RTCOG)/JHPIEGO Corporation, CervicalCancer Prevention Group (JCCCPG). Safety, acceptability, and feasibility of a single-visit approach to cervical cancer prevention in rural Thailand: a demonstration project. The Lancet 2003;361(9360): Denny L et al.j Am Med Assoc 2005;294(17): Sankaranarayanan R et al. Int JGynaecol Obstet 2005:89(S2):S4-S Jacob M et al. Int J Gynaecol Obstet. 2005;89(2):S13-S20. 7

8 mon 专o HPV 疫苗研究背后的基础科学 Lutz Gissmann Deutsches Krebsforschungszentrum, 德国海德堡大学教授 Mo 现代HPV 研究 The recent a 近代人乳头瘤病毒的研究是伴 随着核酸简单分析的分子生物方法 的发现而启动的 其中最重要的技 术是DNA克隆 关于人乳头瘤病毒生物学的许多重 要研究 尤其是那些和动物有关 如白尾野兔 的研究 可追溯到 上世纪早期 然而 人乳头瘤病毒 研究总体上讲却被一个事实所阻 碍 即该病毒不能在标准细胞培养 系统中生长 这就意味着很多年来 对病毒颗粒的描述一直依赖于从病 变部位获得的临床样本 这些病毒 都是自然复制的 不幸的是 大多 数人乳头瘤病毒活体内扩增的效率 非常低 所以它们不适合标准生化 分析和生物物理分析 因此 与其 它很多病毒不同, 象病毒复制周期 的描述等 经典 病毒实验 是不 适用于人乳头瘤病毒的 我 们 必 须 牢 记 目 前 的 100 多 种 HPV基因型最初被识别大多是依 靠其DNA 而其DNA是从临床样 本中识别和克隆的 也正因为它 们极低的复制率 我们从未获得 过很多人乳头瘤病毒的病毒颗 粒 而是仅获得其基因组 在 一个被称为逆转病毒学的过程中 8 病毒蛋白由为其编码的基因序列所 决定 这些蛋白随后通过现有的生 物技术方法的表达而被生产出来 这些技术同时也让作为当前HPV疫 苗有效成分的病毒样颗粒(VLP)的生 产成为可能 通往当前HPV疫苗的关键里程碑 到19世纪80年代 病毒学家已 明白在细胞甚至试管中构建病毒颗 粒并不是特别困难 同时人们还发 现病毒结构蛋白具备集结成更高序 列结构的内在特性 比如病毒衣壳 蛋白在 生 物 技 术 方 法 表 达 后 达 到某特定的浓度时 事实上 一个最重要的发现是病毒样 颗粒的形成中 具备主要结构蛋白L1 就足够了 二代预防性疫苗 由于当前疫苗仅包含HPV-16和 18 理论上 它们仅能保护约70 的 宫颈癌患者 即使这些疫苗对相关 HPV型别存在某种程度上的交叉保护 作用 仍有至少20 的病例无法预 防 原因是缺乏针对导致这些病例的 特定HPV型别的免疫 因此现在世界 各国都在积极寻找解决方法来填补这 项缺陷 最直接但并不算科学的方法 是在疫苗中添加从稀少HPV型别中分 离出的VLPs 这些型别每种约造成1 2 的癌症 尽管我们仍不清楚添加其它VLPs会在什么程度上影响个体的免疫应答 但 在接种包含有来自HPV-6, -11, -16 和-18的VLPs的四价HPV疫苗时 尚没有免疫系统耗竭的证据 因此 当用疫苗病毒 杆状病 毒或酵母等重组载体来生产时 研 究人乳头瘤结构蛋白形成颗粒的能 力相对来讲比较容易 很明显 对 于象HPV这样衣壳蛋白很少的 简 单 病毒 颗粒形成的过程更简 单 尽管我们仍不清楚添加其它VLPs 会在什么程度上影响个体的免疫应 答 但在接种包含有来自HPV-6, -11, 16 和-18的VLPs的四价HPV疫苗时 尚没有免疫系统耗竭的证据 然而无 须多言 以HPV-16和18保护率下降为 代价来拓宽保护谱是不明智的

9 aph 题 图 1 自 由 五 聚 物 仅 仅 是 体 外 装 配 L1 的 产 物 多 价 疫 苗 的 其 他 选 择 包 括 利 用 L2 蛋 白 进 行 免 疫, 该 蛋 白 比 L1 颗 粒 型 别 特 异 性 低 很 多 然 而, 当 被 作 为 完 整 VLPs 的 菌 体 ( 包 括 360 份 L1 蛋 白 复 制 物 和 仅 少 数 的 L2 蛋 白 复 制 物 ) 或 者 提 纯 蛋 白 质 时, 这 种 蛋 白 仅 诱 导 产 生 低 水 平 抗 体 L2 免 疫 原 性 抗 原 决 定 簇 的 多 聚 化 也 许 是 一 种 可 行 的 解 决 方 法 近 来 报 道 的 一 种 更 好 的 方 法 是 生 成 嵌 合 VLPs 后 将 这 些 抗 原 决 定 簇 与 L1 相 连 该 策 略 结 合 了 VLPs 的 高 免 疫 原 性 和 L2 蛋 白 的 交 叉 反 应 性 然 而, 一 般 来 讲, 全 面 的 HPV 疫 苗 是 很 难 实 现 的, 因 为 对 导 致 一 小 部 分 病 例 的 HPV 类 型 的 效 果 很 难 证 实, 需 要 进 行 大 型 队 列 和 长 期 随 访 研 究 需 能 量 也 是 免 费 的!) 疫 苗 的 稳 定 性 是 另 一 个 关 键 问 题 ( 当 前 疫 苗 需 要 持 续 冷 藏 ) VLPs 亚 单 位 ( 壳 粒 ) 的 使 用 也 许 是 其 可 行 的 解 决 方 案, 该 物 质 可 在 室 温 下 低 压 冻 干 储 存 并 在 使 用 前 可 以 再 溶 解 治 疗 性 疫 苗 或 结 合 预 防 与 治 疗 性 疫 苗 的 前 景 展 望 尽 管 有 学 者 曾 尝 试 过 发 明 针 对 宫 颈 癌, 癌 前 病 变, 外 阴 或 肛 周 病 变 的 治 疗 性 疫 苗, 但 与 VLPs 情 况 相 似, 现 在 仍 无 可 行 的 预 防 方 案 虽 然 持 续 感 染 的 免 疫 控 制 机 制 尚 未 彻 底 弄 清 楚, 但 是 当 前 学 术 团 体 的 观 点 认 为 : 治 疗 性 疫 苗 中 早 期 病 毒 蛋 白 在 感 染 细 胞 中 的 表 达 是 免 疫 应 答 T 细 胞 攻 击 的 靶 目 标 葛 兰 素 (GSK) (Cervarix ) 生 产 的 候 补 疫 苗 都 是 预 防 性 的, 所 以 对 那 些 已 获 得 持 续 感 染 的 妇 女 是 没 有 用 处 的 因 此, 清 除 已 存 在 感 染 和 预 防 进 一 步 感 染 的 混 合 疫 苗 是 很 重 要 的, 因 为 这 些 患 病 女 性 通 常 很 年 轻 因 而 对 生 殖 道 乳 头 瘤 病 毒 有 高 暴 露 的 危 险 保 护 作 用 不 仅 是 疫 苗 的 构 成 组 分 的 问 题 ( 例 如, 若 HPV-16 感 染 已 被 清 除 则 可 预 防 HPV-18), 对 相 同 的 病 毒 入 侵 也 是 如 此, 因 为 相 同 的 暴 露 并 不 总 引 发 免 疫 性 因 此, 我 们 所 需 要 的 是 一 种 不 仅 能 诱 导 产 生 对 抗 结 构 蛋 白 的 中 和 抗 体 ( 正 如 当 前 预 防 性 疫 苗 针 对 的 病 例 ), 同 时 也 能 诱 发 针 对 感 染 细 胞 免 疫 攻 击 的 疫 苗 已 公 布 的 这 种 双 重 疫 苗 之 一 是 嵌 合 VLPs, 该 疫 苗 通 过 了 动 物 实 验 并 在 第 一 期 临 床 试 验 中 展 示 了 良 好 的 前 景 该 概 念 应 该 进 一 步 深 入 研 究 以 便 真 正 弄 清 楚 该 疫 苗 的 效 力 第 二 代 HPV 疫 苗 重 要 的 问 题 毫 无 疑 问 是 其 能 否 适 用 于 宫 颈 癌 负 担 最 重 的 国 家 尽 管 目 前 上 市 疫 苗 (Gardasil ) 的 制 造 商 默 沙 东 公 司 (MSD) 向 帕 斯 适 宜 卫 生 科 技 组 织 (PATH) 捐 赠 了 其 产 品 在 秘 鲁 越 南 乌 干 达 和 印 度 开 展 的 预 试 验, 但 在 资 源 贫 乏 地 区 达 到 必 要 的 覆 盖 率 仍 需 要 持 续 不 断 的 努 力 才 会 达 到 持 久 的 效 果 因 此, 发 明 一 种 专 用 于 这 些 地 区 的 疫 苗 是 很 有 必 要 的 由 于 主 要 的 问 题 仍 是 成 本 太 高, 研 究 者 正 在 研 究 使 用 大 肠 杆 菌, 甚 至 采 用 更 加 廉 价 且 易 于 生 产 的 转 基 因 植 物 ( 植 物 生 长 所 目 前 为 止, 该 方 法 应 用 的 成 功 率 较 低, 可 能 是 因 为 靶 向 损 害 太 高 级 以 至 于 它 在 某 种 意 义 上 已 学 会 免 疫 逃 避 的 机 制, 例 如 对 免 疫 系 统 隐 藏 病 毒 分 子 或 者 积 极 抑 制 免 疫 攻 击 等 如 果 在 肿 瘤 形 成 的 早 期 阶 段 进 行 干 预, 换 言 之, 就 是 当 发 现 有 持 续 感 染 却 未 检 测 到 细 胞 学 异 常 或 其 他 临 床 感 染 标 记 时 进 行 干 预, 我 们 成 功 的 几 率 就 会 很 大 该 方 案 对 预 防 性 疫 苗 同 样 很 重 要, 因 为 当 前 由 MSD (Gardasil ) 生 产 的 疫 苗 与 有 关 佐 剂 的 作 用 和 关 联 性 的 当 前 观 点 氢 氧 化 铝 是 应 用 最 广 泛 的 佐 剂, 它 能 有 效 的 引 导 抗 体 应 答 它 是 Gardasil 和 Cervarix 的 组 成 成 分, 这 两 种 疫 苗 都 诱 导 了 高 滴 度 的 抗 体 GSK 候 选 疫 苗 也 包 含 一 种 来 自 细 菌 细 胞 壁 成 分 的 无 毒 脂 多 糖 (LPS), 衍 生 为 MPL(3-O-desacyl-4'- 单 磷 酰 脂 质 A), 该 物 质 能 积 极 引 发 先 天 免 疫 应 答 和 记 忆 性 B 细 胞 免 疫 应 答 由 于 随 访 时 间 限 制 ( 约 5 年 ), 仍 未 清 楚 这 两 种 佐 剂 在 对 HPV 感 染 长 效 的 保 护 作 用 方 面 是 否 有 益 9

10 新 闻 在 2007 年 7 月, 位 于 日 内 瓦 世 界 卫 生 组 织 以 及 位 于 巴 塞 罗 那 的 加 泰 兰 肿 瘤 研 究 所 (ICO) 推 出 了 WHO/ICO HPV 与 子 宫 颈 癌 信 息 中 心 网 站 并 做 了 大 量 工 作 推 动 各 国 地 区 乃 至 全 球 对 当 前 及 新 型 子 宫 颈 癌 预 防 选 择 的 决 策 HPV 信 息 中 心 以 一 种 友 好 界 面 的 形 式, 整 理 并 发 布 宫 颈 癌 负 担 宫 颈 癌 患 病 率 HPV 感 染 在 有 子 宫 颈 癌 和 无 子 宫 颈 癌 妇 女 中 的 型 别 特 异 性 分 布 等 资 料, 以 及 社 会 人 口 指 标 免 疫 和 子 宫 颈 癌 筛 查 等 相 关 数 据, 例 如 宫 颈 癌 的 决 定 因 素 这 些 数 据 在 评 价 规 划 和 实 施 子 宫 颈 癌 预 防 策 略 时 非 常 重 要 用 户 可 以 按 国 家 或 地 区 查 询 并 获 知 其 感 兴 趣 的 指 标 此 外, 很 容 易 就 可 下 载 总 结 某 一 国 家 或 地 区 的 所 有 数 据 的 标 准 报 告 全 球 193 个 国 家 和 5 个 地 区 ( 非 洲, 亚 洲, 美 洲, 欧 洲 和 大 洋 洲 ) 的 报 告 和 资 料 都 可 以 获 得 这 个 HPV 信 息 中 心 旨 在 定 期 更 新 数 据 和 扩 展 数 据 的 应 用 范 围 HPV 信 息 中 心 另 一 个 作 用 就 是 支 持 对 一 系 列 有 关 HPV 疫 苗 和 筛 查 在 宫 颈 癌 预 防 中 作 用 的 专 著 的 编 辑, 既 可 针 对 全 球, 也 可 针 对 特 定 地 区 综 合 性 论 著 出 版 于 2006 年 (Vaccine 第 24 卷,S3,2006 年 8 月 ), 其 西 班 牙 语 译 本 出 版 于 2007 年 初 该 论 著 的 最 新 版 以 及 拉 丁 美 洲 和 亚 太 地 区 的 区 域 性 专 著 目 前 正 在 筹 备 之 中 HPV 信 息 中 心 和 相 关 活 动 经 费 主 要 由 比 尔 与 梅 琳 达 盖 茨 基 金 会 提 供, ICO 和 西 班 牙 卫 生 部 提 供 部 分 资 助 阻 击 子 宫 颈 癌 全 球 倡 议 阻 击 子 宫 颈 癌 全 球 倡 议 创 立 于 2007 年 7 月 6 日, 当 时 全 球 青 年 女 性 基 督 教 协 会 (YWCA) 国 际 女 性 峰 会 正 在 肯 尼 亚 首 都 内 罗 毕 举 行 阻 击 子 宫 颈 癌 全 球 倡 议 是 一 项 行 动 计 划, 目 的 是 提 高 人 们 认 识, 并 激 发 必 要 行 动 以 确 保 迅 速 获 取 挽 救 世 界 各 地 的 妇 女 和 女 孩 生 命 的 新 技 术, 包 括 HPV 疫 苗 以 及 子 宫 颈 癌 筛 检 及 治 疗 计 划 依 靠 由 洛 克 菲 勒 基 金 会 (RF) 和 PATH 提 供 的 资 金, 全 球 卫 生 策 略 组 织 将 由 13 名 成 员 组 成 的 战 略 顾 问 委 员 会 集 合 起 来, 该 委 员 会 起 草 了 呼 吁 行 动, 目 前 行 使 代 理 秘 书 处 的 职 责 该 倡 议 发 起 人 参 加 者 有 : 国 际 计 划 生 育 联 合 会 (IPPF), 国 际 妇 产 科 联 合 会 (FIGO), 国 际 家 庭 护 理, JHPIEGO, 美 国 癌 症 协 会, 艾 滋 病 疫 苗 倡 导 联 盟 (AVAC), 国 际 艾 滋 病 疫 苗 倡 议 (IAVI), 国 际 女 医 师 联 合 会 (MWIA ), 国 际 抗 癌 联 盟 ( UICC ), 拉 美 及 加 勒 比 内 科 肿 瘤 学 学 会 (SLACON) 这 项 阻 击 子 宫 颈 癌 倡 议 将 被 作 为 宣 传 工 具 来 向 关 键 决 策 者 证 明 : 有 强 大 的 全 球 支 持 可 以 确 保 妇 女 和 女 孩 有 快 速 可 持 续 和 可 负 担 的 途 径 来 获 取 人 类 乳 头 瘤 病 毒 疫 苗 子 宫 颈 癌 的 筛 查 和 治 疗 阻 击 子 宫 颈 癌 全 球 倡 议 将 在 高 层 次 的 政 治 活 动 中 提 出, 以 便 争 取 到 各 类 组 织 主 要 领 袖 和 决 策 者 的 认 可 通 过 签 署 抵 制 子 宫 颈 癌 的 全 球 性 倡 议, 这 些 组 织 会 加 入 到 一 个 全 球 倡 导 小 组 中, 该 小 组 明 确 要 求 捐 赠 人 和 国 际 机 构 提 供 预 防 宫 颈 癌 的 重 要 资 源 10

11 观 点 很 多 年 来, 人 们 就 知 道 宫 颈 筛 检 异 常 涂 片 和 对 宫 颈 异 常 情 况 的 治 疗 可 以 导 致 焦 虑 和 性 心 理 学 问 题 1 造 成 忧 虑 的 主 要 原 因 之 一 是 宫 颈 癌 ( 及 涂 片 异 常 ) 与 性 乱 交 相 关 在 研 究 HPV 检 测 时, 我 们 又 发 现 了 另 一 个 问 题 : 大 多 数 人 ( 普 通 人 或 健 康 职 业 者 ) 从 未 听 说 过 HPV, 也 不 知 道 它 和 宫 颈 癌 相 关 2 当 他 们 知 道 自 己 患 了 性 传 播 感 染 性 疾 病 并 且 该 病 有 可 能 致 癌, 还 可 能 影 响 以 后 的 生 育 3 他 们 感 到 极 其 震 惊 和 痛 苦 对 于 那 些 来 自 少 数 民 族 的 女 性 来 讲, 她 们 有 额 外 的 担 忧, 担 心 会 因 感 染 该 疾 病 而 受 到 谴 责 甚 至 仅 因 她 们 参 加 了 筛 检 检 测 就 受 到 大 家 的 怀 疑 在 这 些 群 体 的 HPV 检 测 方 面 还 需 要 更 多 的 工 作, 因 为 HPV 检 测 可 能 会 给 她 们 带 来 巨 大 的 社 会 心 理 伤 害 4 几 项 定 性 研 究 已 经 就 如 何 向 女 性 宣 传 HPV 信 息 的 方 式 提 供 了 建 议 或 许 最 重 要 的 问 题 也 是 最 基 础 的 问 题 : 女 性 想 获 得 更 多 的 有 关 HPV 的 信 息 3,5 因 此, 筛 检 程 序 必 须 向 参 检 女 性 和 能 给 予 其 忠 告 的 健 康 专 业 人 士 提 供 尽 可 能 多 的 信 息 这 不 仅 应 作 为 筛 检 程 序 的 一 部 分 来 完 成, 更 应 作 为 提 高 公 众 对 HPV 的 认 知 的 一 种 尝 试 这 些 研 究 同 时 也 突 显 了 可 能 影 响 女 性 反 应 的 HPV 认 知 的 一 些 关 键 特 征 理 解 了 HPV 是 一 种 及 其 常 见 的 传 染 病 并 具 备 自 行 清 除 的 潜 能 会 让 女 性 觉 得 安 心, 正 如 它 不 会 造 成 生 殖 器 疣, 知 道 这 点 同 样 使 人 安 心 " 疣 病 毒 " 这 个 术 语 不 应 使 用, 它 会 与 生 殖 器 疣 混 淆, 使 性 传 播 疾 病 罪 名 增 加 该 病 毒 对 男 性 健 康 的 影 响 很 小, 并 且 避 孕 套 并 不 一 定 能 提 供 保 护, 这 样 的 事 实 会 减 轻 女 性 的 焦 虑, 因 为 这 或 许 意 味 着 女 性 不 需 要 告 知 性 伙 伴 其 感 染 情 况, 也 不 用 为 自 己 可 能 传 播 HPV 而 自 责 一 个 主 要 的 问 题 是 女 性 从 不 同 健 康 专 业 人 士 那 里 获 得 不 一 致 的 信 息, 这 造 成 了 她 们 的 困 惑 和 忧 虑 女 性 因 缺 乏 相 关 知 识 的 挫 折 感 和 获 得 准 确 信 息 的 困 难 是 现 在 许 多 研 究 的 所 共 同 面 临 的 威 胁 2 在 美 国 社 会 健 康 协 会 的 赞 助 下,Gilbert et al. 6 汇 编 了 10 条 有 关 HPV 最 常 见 的 问 题 和 由 HPV 研 究 人 员 临 床 医 生 和 公 共 卫 生 教 育 人 员 组 成 的 专 家 小 组 一 致 通 过 的 答 案 问 题 见 表 1, 获 得 全 面 合 理 的 答 案 请 登 陆 网 站 ( org/learn/learn_hpv_myths.cfm), 这 些 资 料 对 患 者 和 健 康 专 业 人 士 均 会 有 很 大 帮 助 美 国 社 会 健 康 协 会, 有 关 HPV 常 见 问 题 1. 我 从 哪 里, 何 时, 从 何 人 那 里 获 得 HPV? 2. HPV 会 影 响 到 怀 孕 或 小 孩 吗? 3. 人 们 能 通 过 口 交 或 手 淫 获 得 或 传 播 HPV 吗 4. 我 如 何 能 获 得 HPV 检 测? 5. 我 会 长 期 携 带 HPV 吗? 6. 我 如 何 避 免 获 得 或 传 播 HPV? 7. 性 交 伙 伴 能 造 成 对 方 的 HPV 二 次 感 染 吗? 8. HPV 能 导 致 宫 颈 癌 吗? 9. 关 于 HPV, 我 应 告 知 我 性 伙 伴 什 么? 10. 对 于 HPV, 最 佳 治 疗 方 案 是 什 么? 以 谨 慎 乐 观 态 度 说, 只 要 有 足 够 的 时 间, 或 许 再 加 上 媒 体 对 即 将 上 市 的 HPV 疫 苗 的 关 注, 公 众 对 HPV 认 知 总 体 上 会 有 所 提 高 当 然, 这 也 有 赖 于 媒 体 和 健 康 专 业 人 士 向 公 众 提 供 准 确 的 信 息 正 如 人 们 常 说 的 : 科 学 中 存 在 太 多 的 偶 然 性, 其 所 导 致 的 进 步 通 常 会 先 于 人 类 的 理 解 7 参 考 文 献 : 1. Gray NM, Sharp L et al. Psychological effects of a low-grade abnormal cervical smear test result: anxiety and associated factors. Br J Cancer 2006;94: Cuschieri KS et al. Public Awareness of Human Papillomavirus. J Med Scree 2006;13: McCaffery K et al. Social and psychological impact of HPV testing in cervical screening: a qualitative study. Sex Transm Infect 2006;82: McCaffery KJ et al. Attitudes towards HPV testing: a qualitative study of beliefs among Indian, Pakistani, African Caribbean and white British women in the UK. Br J Cancer 2003;88: Anhang R et al. Women s desired information about human papillomavirus. Cancer 2004;100: Gilbert LK et al. Answering frequently asked questions about HPV. Sex Transm Dis 2003;30: Gladwell M, John Rock s error. New Yorker, March

12 Brian J. Morris 澳 大 利 亚 悉 尼 大 学 医 学 院 / 博 世 研 究 所, 基 础 & 临 床 基 因 学 实 验 室, 分 子 医 学 教 授 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 的 预 防 近 来, 大 量 报 道 都 围 绕 验 证 包 皮 环 切 术 是 否 可 以 预 防 HIV 感 染 的 三 项 大 型 随 机 对 照 试 验 (RCTs) 而 展 开. 1-3 每 项 方 案 保 护 率 (76%, 68%, 和 60% ) 都 很 高, 以 致 每 项 试 验 均 在 早 期 阶 段 就 停 止 了, 以 便 对 未 行 包 皮 环 切 组 尽 早 实 施 干 预 在 排 除 所 有 潜 在 混 杂 因 素, 我 们 进 行 了 大 量 分 析 根 据 预 测,HIV 疫 苗 大 约 还 要 15 年 才 会 产 生, 但 其 或 许 可 以 提 供 一 项 重 要 的 措 施 来 降 低 HIV 感 染 的 威 胁 1 超 过 99% 的 男 性 对 他 们 的 包 皮 环 切 术 非 常 满 意 极 少 数 的 男 性 有 不 良 反 应, 但 问 题 很 快 得 以 解 决 有 一 半 的 人 报 告 说 术 后 无 疼 痛, 另 一 半 人 仅 有 轻 微 的 疼 痛 没 有 因 手 术 行 为 引 发 危 险 导 致 赔 偿 的 记 录 这 些 研 究 结 果 与 过 去 20 年 来 的 40 多 项 观 察 性 研 究 以 及 meta 分 析 数 据 相 一 致 包 皮 环 切 术 在 以 前 并 不 实 施 该 手 术 的 地 区 接 受 度 很 高, 不 仅 在 非 洲, 在 韩 国 也 是 如 此, 该 国 手 术 实 施 率 从 50 年 前 的 几 乎 为 零 上 升 到 现 在 的 85% 抗 病 毒 治 疗 价 格 昂 贵, 且 已 不 能 治 疗 新 的 HIV 感 染, 只 是 改 善 了 肺 结 核 药 物, 相 反 包 皮 环 切 术 是 一 种 廉 价 的 预 防 方 法, 在 从 儿 童 到 成 年 人 的 很 长 年 龄 范 围 内 仅 需 施 行 一 次 并 且 显 著 减 少 了 HIV 感 染 的 数 量 1 另 一 种 使 用 阴 道 除 菌 剂 的 方 法 至 今 尚 未 被 证 实, 最 近 进 行 的 一 项 试 验 也 因 试 验 组 HIV 感 染 率 更 高 而 在 试 验 早 期 阶 段 终 止 尽 管 避 孕 套 在 随 机 对 照 试 验 中 是 免 费 发 放 给 所 有 男 性 的, 其 使 用 率 仍 然 很 低 这 与 发 达 国 家 观 察 到 的 结 果 是 相 似 的 4 不 管 怎 样, 除 安 全 性 行 为 ( 安 全 套 ) 和 对 配 偶 忠 诚 外, 包 皮 环 切 术 也 必 须 作 为 这 些 措 施 的 一 部 分 加 以 提 倡 由 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 联 合 国 HIV/AIDS 联 合 项 目 (UNAIDS) 和 其 他 组 织 专 家 对 基 于 南 非 随 机 对 照 实 验 的 数 据, 进 行 的 一 项 分 析 发 现, 包 皮 环 切 术 可 能 在 未 来 10 年 内 在 下 撒 哈 拉 非 洲 地 区 将 预 防 2 百 万 例 新 发 感 染 和 30 万 例 死 亡 病 例, 并 在 其 后 10 年 内 进 一 步 预 防 4 百 万 例 新 发 感 染 和 3 百 万 例 死 亡 病 例, 其 中 四 分 之 一 的 病 例 本 将 发 生 在 南 非 5 10 年 间,1,000 例 包 皮 环 切 术 可 预 防 308 例 HIV 感 染, 每 预 防 一 例 感 染 花 费 $181 ( 净 节 余 $2.4 百 万 ). 6 另 外 新 生 儿 包 皮 环 切 术 或 幼 童 时 期 包 皮 环 切 术 是 一 个 更 简 单 安 全 和 经 济 的 选 择 3 这 些 仅 仅 涉 及 其 抗 HIV 感 染 的 作 用, 尚 未 提 及 其 抗 泌 尿 道 感 染 ( 尤 其 是 在 出 生 后 一 年 内 ) 包 皮 过 长 ( 约 有 10% 的 男 性 患 此 病 ) 其 他 性 传 播 性 疾 病 (STIs) 男 性 及 其 性 伴 侣 的 癌 症 以 及 性 功 能 问 题 ( 特 别 是 那 些 因 年 龄 增 长 和 糖 尿 病 造 成 的 性 功 能 问 题 ) 的 显 著 作 用 ( 见 表 ) 7 HPV 与 生 殖 器 癌 症 在 未 实 施 包 皮 环 切 术 的 男 性 和 其 性 伴 侣 中 HPV 感 染 率 更 高 一 些 7 HPV 可 导 致 阴 茎 癌, 在 发 达 国 家 未 实 行 包 皮 环 切 术 的 男 性 中 约 有 1/500 的 人 受 其 影 响, 而 发 展 中 国 家 该 比 例 更 高 7 与 实 施 包 皮 环 切 术 的 男 性 相 比, 未 实 施 包 皮 环 切 术 的 男 性 患 阴 茎 癌 的 概 率 要 高 22 倍 8 1 一 项 大 型 跨 国 研 究 发 现,HPV 在 未 行 包 皮 环 切 术 的 男 性 中 感 染 率 为 20%, 而 在 行 包 皮 环 切 术 的 男 性 中 仅 为 5.5%, 排 除 潜 在 混 杂 因 素 后 的 总 体 优 势 比 是 墨 西 哥 健 康 军 人 中 未 施 行 包 皮 环 切 术 的 男 性 患 持 久 性 HPV 感 染 的 优 势 比 比 术 后 男 性 高 了 10 倍 10 包 皮 过 长 ( 包 皮 过 紧 ) 与 侵 袭 性 阴 茎 癌 高 度 相 关 7 尽 管 吸 烟 卫 生 状 况 不 良 和 其 它 性 传 播 疾 病 等 因 素 也 与 该 癌 症 相 关, 但 未 实 施 包 皮 环 切 术 是 主 要 原 因 事 实 上, 我 们 并 无 科 学 证 据 证 明 改 善 未 行 包 皮 环 切 术 男 性 的 阴 茎 卫 生 状 况 可 有 效 降 低 感 染 HPV 的 危 险 性 11 阴 茎 癌 的 发 病 率 是 宫 颈 癌 的 1/10, 高 危 型 HPV 是 病 例 发 病 的 主 要 原 因 HIV 感 染 HPV 感 染, 及 子 宫 颈 和 阴 茎 癌 溃 疡 性 STIs 女 性 衣 原 体 感 染 泌 尿 道 感 染 包 皮 过 长 炎 症 性 皮 肤 病 阴 垢 和 卫 生 问 题 由 年 龄 和 糖 尿 病 导 致 的 勃 起 功 能 不 良 1/3 未 行 包 皮 环 切 术 的 男 性 会 患 一 种 需 要 医 治 的 疾 病 包 皮 环 切 术 的 益 处 与 危 险 ( 极 低 且 容 易 治 疗 ) 比 率 大 于 100/1. 事 实 上, 正 是 获 得 了 HPV 检 测 多 聚 酶 链 反 应 (PCR) 专 利 的 HPV 研 究, 全 面 激 发 了 我 研 究 包 皮 环 切 术 的 兴 趣 7 尽 管 这 些 年 来 不 断 有 关 于 未 行 包 皮 环 切 术 男 性 的 性 伴 侣 患 宫 颈 癌 概 率 更 高 的 报 道, 但 直 到 2002 年, 一 项 设 计 完 善 的 大 型 跨 国 研 究 才 真 正 证 实 了 这 种 关 联 性 9 12

13 包 皮 未 切 包 皮 环 切 如 果 包 皮 环 切 的 男 性 性 行 为 危 险 指 数 为 中 度 ( 宫 颈 癌 比 值 比 =0.50), 包 皮 环 切 术 对 其 来 讲 也 具 保 护 性 阴 茎 HPV 感 染 与 其 性 伴 侣 宫 颈 HPV 感 染 危 险 性 高 出 4 倍 有 关 在 该 研 究 中, 宫 颈 HPV 感 染 使 宫 颈 癌 的 危 险 性 增 加 了 77 倍, 但 未 行 包 皮 环 切 术 所 造 成 的 危 险 可 能 仍 被 低 估 了 12 HPV 可 从 性 交 前 戏 中 感 染, 避 孕 套 只 能 轻 微 降 低 其 感 染 率 9 为 什 么 阴 茎 包 皮 能 诱 发 感 染? 与 阴 茎 其 他 部 位 的 皮 肤 不 同, 阴 茎 包 皮 内 部 的 皮 肤 是 一 层 更 加 脆 弱 微 薄 的 粘 膜, 这 种 特 性 使 它 更 容 易 感 染 HIV 和 HPV. 7 包 皮 环 切 场 景 公 元 前 2300 年, 纸 草 画 开 罗 博 物 馆 在 勃 起 时, 该 层 黏 膜 随 挺 立 的 阴 茎 露 出, 因 此 也 就 完 全 暴 露 于 已 感 染 女 性 的 阴 道 分 泌 液 同 时 内 层 中 有 大 量 易 受 HIV 攻 击 的 免 疫 细 胞 此 外, 这 种 树 枝 状 结 构 会 延 伸 至 表 皮 层. 13 对 其 它 STIs 的 保 护 作 用 和 新 的 假 设 溃 疡 性 STIs, 尤 其 是 软 下 疳 和 梅 毒, 普 遍 与 未 行 包 皮 环 切 有 着 密 切 联 系 11 在 HIV 随 机 对 照 试 验 中, 行 包 皮 环 切 术 的 男 性 危 险 性 降 低 了 48% 3 早 期 研 究 发 现, 淋 病 沙 眼 衣 原 体 和 单 纯 疱 疹 病 毒 (HSV)-2 的 发 病 率 在 未 行 包 皮 环 切 得 男 性 中 要 高 很 多, 但 近 来 有 数 据 显 示 在 淋 浴 洗 澡 的 条 件 下, 这 几 种 病 的 发 病 率 没 有 差 异 11 不 过 未 行 包 皮 环 切 男 性 的 女 性 伴 侣 患 衣 原 体 感 染 的 危 险 性 要 高 出 5.6 倍, 14 不 孕 异 位 妊 娠 盆 腔 炎 症 等 疾 病 的 危 险 性 也 相 应 升 高 同 时, 一 些 研 究 显 示 包 皮 环 切 对 预 防 前 列 腺 癌 也 有 一 定 的 保 护 作 用 7,15 结 论 证 据 表 明, 男 性 必 须 进 行 包 皮 环 切 术 1. Auvert B et al. Randomized, controlled intervention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: The ANRS 1265 Trial. PLoS Med 2005;2(e298). 2. Bailey RC et al. Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu, Kenya: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369: Gray RH et al. Male circumcision for HIV prevention in men in Rakai, Uganda: a randomised trial. Lancet 2007;369: Donovan B, Ross MW. Preventing HIV: determinants of sexual behaviour. Lancet 2000;355: Williams BG et al. The potential im-pact of male circumcision on HIV in Sub- Saharan Africa. PLoS Med 2006;3(e262): Kahn JG, Marseille E, Auvert B. Cost-effectiveness of male circumcision for HIV prevention in a South African setting. PLoS Med 2006;3(e517): Morris BJ. Benefits of circumcision: medical, health and sexual. (2006). 8. Schoen EJ et al. The highly protective effect of newborn circumcision against invasive penile cancer. Pediatrics 2000;105:E Castellsague X et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346: Lajous M et al. Determinants of preva-lence, acquisition, and persistence of human papillomavirus in healthy Mexican military men. Cancer Epidemiol Biomark-ers Prev 2005;14: Moses S, Bailey RC, Ronald AR. Male circumcision: assessment of health benefits and risks. Sex Transm Infect 1998;74: Adami H-O, Trichopoulos D. Cervical cancer and the elusive male factor. N Engl J Med 2002;346: McCoombe SG, Short RV. Potential HIV-1 target cells in the human penis. AIDS 2006;20: Castellsague X et al. Chlamydia trachomatis infection in female partners of circumcised and uncircumcised adult men. Am J Epidemiol 2005;162: Morris BJ, Waskett J, Bailis SA. Case number and financial impact of circumcision in reducing prostate cancer. BJU Int 2007;100:

14 Rafael Soler Tomacruz 1 Aileen Padua Tomboc 2 1 菲 律 宾, 马 尼 拉, 桑 托 斯 主 教 医 疗 中 心 主 席, 妇 产 科 主 任 2 菲 律 宾, 马 尼 拉, 桑 托 斯 主 教 医 疗 中 心, 妇 产 科 医 生 一 位 26 岁 的 2 孕 2 产 妇 女, 现 已 确 诊 为 患 有 宫 颈 阴 道 阴 门 肿 瘤 她 有 三 位 性 伙 伴 (15 岁 初 次 性 交 ), 同 时, 她 六 年 前 有 生 殖 器 疣 糜 烂 的 病 史 她 4 年 前 患 宫 颈 上 皮 內 瘤 变 (CIN) 但 随 后 失 访 当 她 两 年 后 再 次 来 医 院 时, 她 已 怀 孕 26 周 并 伴 有 阴 道 病 变 症 状 阴 道 镜 显 示 她 有 一 个 突 起 自 宫 颈 口 的 息 肉 样 出 血 块, 活 检 发 现 是 内 膜 息 肉 伴 随 蜕 膜 改 变 但 目 前 这 次 并 未 发 现 CIN 病 变 她 在 另 一 所 医 疗 机 构 中 行 剖 腹 产 手 术 进 行 分 娩, 情 况 良 好 无 并 发 症 分 娩 后 一 年 随 访 发 现, 她 高 危 型 HPV 检 测 结 果 为 阳 性 阴 道 镜 发 现 很 厚 的 醋 酸 白 上 皮 细 胞 层 和 延 伸 至 子 宫 颈 内 管 的 点 状 病 变 她 做 了 环 状 电 切 手 术 (LEEP), 组 织 病 理 学 结 果 显 示 为 CIN1 尽 管 多 次 告 诫 她 要 密 切 随 访, 她 再 次 失 访 了 在 确 诊 前 的 三 个 月, 她 抱 怨 阴 道 一 直 有 大 量 的 分 泌 物 并 且 感 到 搔 痒 盆 腔 检 查 发 现 大 阴 唇 和 小 阴 唇 部 位 高 度 显 色 ( 表 1) 阴 道 镜 暴 露 了 连 接 左 侧 阴 道 壁 的 宫 颈 转 移 带 处 多 位 点 的 厚 醋 酸 白 表 皮 ( 表 2 和 表 3) 她 接 受 了 外 阴 和 阴 道 病 变 的 切 除 和 电 烙 手 术, 以 及 移 行 带 大 环 状 切 除 (LLETZ) 组 织 病 理 学 检 查 结 果 表 明 为 CIN2 ( 表 2), 阴 道 上 皮 內 瘤 样 变 3 级 (VAIN3) 并 伴 有 HPV 相 关 性 改 变 ( 表 3) 和 外 阴 上 皮 3 级 內 瘤 变 (VIN3) ( 表 1). 由 于 随 访 的 低 顺 从 性, 我 们 建 议 她 接 受 针 对 这 些 病 情 的 最 终 处 理 方 式 她 接 受 了 子 宫 外 带 切 除 术, 上 阴 道 切 除 术, 外 阴 病 变 切 除 和 电 烙 术 ( 我 们 建 议 其 做 单 纯 外 阴 切 除 但 她 认 为 影 响 美 观 而 拒 绝 ) 最 终 的 组 织 病 理 学 报 告 显 示 为 CIN2, VAIN3, 和 VIN3 病 变 石 蜡 切 片 被 用 于 做 特 定 HPV 型 别 分 析, 结 果 三 个 位 点 都 分 离 出 了 HPV-16 我 们 建 议 她 进 行 三 个 月 内 每 周 三 次 的 阴 道 部 位 咪 喹 莫 特 治 疗 随 后 在 三 个 月 和 六 个 月 时 进 行 的 随 访 显 示 阴 道 细 胞 学 正 常 并 且 阴 道 镜 检 和 阴 道 外 观 均 正 常 a. 大 阴 唇 和 小 阴 唇 部 位 高 度 显 色 b. 组 织 学 检 查 为 VIN3 表 2 a. 宫 颈 厚 醋 酸 白 上 皮 ( 绿 色 箭 头 ) 和 阴 道 外 侧 壁 ( 蓝 色 箭 头 ) 资 料 来 源 Dr. Maria Juieta V. Germar and Joellen Klaustermeyer 提 供 的 特 异 性 HPV 型 别 样 本 14

15 病 例 研 究 讨 论 多 位 点 病 变 是 指 生 殖 道 有 2 个 或 3 个 区 域 发 生 上 皮 内 病 变, 包 括 宫 颈 阴 道 和 外 阴 等 Menguellet 等 综 述 了 CIN 伴 多 位 点 病 变 病 人 中 4.4% 的 病 例 (998 中 的 44 人 ), 其 中 91% 有 CIN + VIN 或 者 CIN + VAIN,9% 的 人 有 3 个 位 点 以 上 的 生 殖 道 病 变 1 病 人 的 平 均 年 龄 为 36.8 岁. 下 生 殖 道 内 发 生 多 重 恶 性 改 变 的 趋 势 被 定 义 为 局 部 缺 陷 这 意 味 着 下 生 殖 道 发 生 鳞 状 上 皮 细 胞 瘤 样 变 的 危 险 性 增 加 2 外 阴 和 阴 道 病 变 大 多 发 生 在 有 高 危 型 HPV 介 导 的 宫 颈 病 变 史 的 妇 女, 并 且 现 已 普 遍 认 为 高 危 型 HPV (HR- HPV) 持 续 感 染 在 这 些 病 变 的 发 展 中 是 必 须 的 3-5 多 位 点 病 变 既 有 同 步 的 ( 病 变 在 同 一 时 间 产 生 ) 也 有 非 同 步 的 ( 在 原 发 宫 颈 病 变 发 生 后 数 年 产 生 的 其 他 病 变 ) 我 们 的 病 人 可 能 属 于 后 者, 因 为 VAIN 和 VIN 大 约 在 确 诊 为 CIN 后 4 年 出 现 在 Vinokurova 等 的 研 究 中 显 示 :HPV DNA 结 合 位 点 可 以 作 为 克 隆 能 力 的 标 志 6 他 们 做 了 这 样 一 种 假 设 : 同 步 和 非 同 步 病 变 同 时 存 在 意 味 着 多 次 独 立 的 局 限 性 感 染 事 件 引 起 特 定 解 剖 学 位 点 多 克 隆 畸 形 病 变 的 进 展 另 一 种 可 能 就 是, 这 些 多 中 心 病 变 可 能 均 起 源 于 在 播 散 前 被 HR- HPV 感 染 和 转 化 的 特 定 细 胞 群 在 后 一 种 情 况 里, 所 有 病 变 都 可 以 认 为 是 起 源 于 同 一 个 已 转 化 的 克 隆 体 他 们 的 研 究 表 明 多 中 心 非 同 时 的 阴 道 或 外 阴 病 变 的 病 毒 基 因 整 合 位 点 与 之 前 存 在 的 宫 颈 病 变 是 类 似 的, 这 也 就 表 明 了 它 们 有 一 个 共 同 的 无 性 起 源 根 据 以 上 结 果, 作 者 推 测 : 继 发 病 变 应 该 来 自 在 致 癌 作 用 早 期 阶 段 播 散 的 休 眠 且 发 育 不 良 的 HPV 转 化 细 胞, 但 常 规 组 织 病 理 学 检 查 是 检 测 不 到 这 些 细 胞 的 他 们 推 断 多 位 点 高 度 病 变 的 常 见 病 因 是 来 自 宫 颈 移 行 带 的 既 发 单 克 隆 发 育 不 良 细 胞 的 局 部 扩 散 6 下 生 殖 道 多 位 点 病 变 的 治 疗 采 用 切 除 或 烧 蚀 法, 治 疗 时 CIN, VAIN, 和 VIN 被 作 为 单 独 病 变 HPV 介 导 的 下 生 殖 道 上 皮 内 瘤 变 可 能 随 HPV 疫 苗 的 广 泛 接 种 而 被 根 除, 这 意 味 着 HPV 引 发 的 前 期 病 变 ( 并 随 后 引 发 宫 颈 肿 瘤 ) 或 许 很 快 将 不 复 存 在 b. 组 织 学 显 示 CIN2 图 3 a. Lugol s 碘 染 色 以 后 的 阴 道 上 皮 组 织 b. 组 织 学 显 示 为 VAIN3 参 考 文 献 : 1. Menguellet SA et al. Management of Multicentric Lesions of the Lower Genital Tract. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006 May 17; [Epub ahead of print]. 2. Stenchever M et al. Cervical Intraepithelia Neoplasia, Comprehensive Gynecology. 14th edition. Missouri: Mosby Inc, Dodge JA et al. Clinical Features and Risk of Recurrence Among Patients with Vaginal Intraepithelial Neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83(2): Hording U, et al. Vulvar Intraepithelial Neoplasia III: A viral Disease of Undetermined Progressive Potential. Gynecol Oncol 1995;56(2): van Beurden M et al. Multifocal Vulvar Intraepithelial Neoplasia Grade III and Multicentric Lower Genital Tract Neoplasia is Associated with Transcriptionally Active Human Papillomavirus. Cancer 1995;75(12): Vinokurova S et al. Clonal History of Papilloma-Induced Dysplasia in the Female Lower Genital Tract. J Natl Cancer Inst 2005;97(24):

16 国 际 会 议 日 程 泰 国, 曼 谷 第 五 届 儿 科 感 染 性 疾 病 全 球 协 会 代 表 大 会 会 址 : Queen Sirikit National Convention Center wspid@kenes.com 网 址 :ww.kenes.com/wspid 美 国, 费 城 第 6 届 国 际 癌 症 预 防 研 究 国 界 会 议 会 址 : 费 城 万 豪 酒 店 网 址 : 美 国, 加 利 福 尼 亚 州, 科 罗 拉 多 高 级 阴 道 镜 : 完 整 的 下 生 殖 道 会 址 : The Hotel del Coronado 网 址 : 荷 兰, 阿 姆 斯 特 丹 疫 苗 大 会 会 址 : Möevenpick Hotel Amsterdam City Centre jm.seabrook@elsevier.com 网 址 : 葡 萄 牙, 里 斯 本 第 20 届 欧 洲 妇 产 科 代 表 大 会 EBCOG 第 18 届 葡 萄 牙 妇 产 科 代 表 大 会 会 址 : 里 斯 本 会 议 中 心 monica_ribeiro@mundiconvenius.pt 网 址 : pt/2008/ebcog/ 美 国, 佛 罗 里 达 州, 奥 兰 多 年 美 国 阴 道 镜 和 子 宫 颈 病 理 学 会 双 年 会 会 址 : Disney's Contemporary Resort Web: 美 国, 得 克 萨 斯 州, 圣 安 东 尼 奥 综 合 性 阴 道 镜 网 址 : future.shtml 美 国, 弗 吉 尼 亚 州, 阿 林 顿 年 国 际 疫 苗 大 会 会 址 : Hyatt Regency Crystal City gina.geldenhuys@terrapinn.com 网 址 : wvc_dc/index.stm 捷 克 斯 洛 伐 克, 布 拉 格 第 10 届 欧 洲 避 孕 学 会 大 会 会 址 : Prague Congress Centre congress@contraception-esc.com 网 址 : 西 班 牙, 巴 塞 罗 那 第 3 届 国 际 病 理 学 大 会 会 址 : Palau de Congressos de Catalunya soniamolero@academia.cat 网 址 : esspathology.org 土 尔 其, 伊 斯 坦 布 尔 欧 洲 儿 科 会 议 会 址 : Istanbul Convention and Exhibition Center ep2008@topkon.com 网 址 : 瑞 典, 蒙 特 勒 第 25 届 国 际 乳 头 瘤 病 毒 会 议 和 临 床 研 讨 会 会 址 : Malmö Exhibition & Convention Center info@destinationoresund.com 网 址 : 由 以 下 单 位 非 限 制 性 教 育 基 金 赞 助 发 行 : 黄 金 赞 助 商 免 费 订 阅 电 子 版 请 登 录 白 银 赞 助 商 电 子 邮 递 先 睹 为 快 有 意 提 供 赞 助 索 取 本 刊 印 刷 版 会 议 广 告 及 信 息 交 流, 请 发 邮 件 至 : box@hpvtoday.com