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1 人 乳 头 瘤 病 毒 通 讯 进 展 您 的 研 究 团 队 为 HPV 免 疫 学 和 当 前 HPV 疫 苗 的 研 发 作 出 了 巨 大 贡 献, 您 和 您 的 团 队 是 在 什 么 时 候 取 得 了 哪 些 重 大 突 破? 我 和 Zhou Jian 博 士 是 致 力 于 全 球 预 防 HPV 相 关 肿 瘤 疫 苗 研 发 的 一 份 子 我 对 这 一 领 域 产 生 兴 趣 要 追 溯 到 上 世 纪 80 年 代 初, 我 和 Gabrielle Medley 博 士 观 察 到 感 染 人 免 疫 缺 陷 病 毒 / 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 症 (HIV/AIDS) 的 病 人, 其 免 疫 功 能 低 下 增 加 了 肛 门 生 殖 器 癌 前 病 变, 尤 其 是 肛 门 上 皮 内 瘤 变 的 发 病 风 险 这 一 发 现 与 Harald zur Hausen 博 士 的 研 究 成 果 ( 确 定 了 HPV 与 子 宫 颈 癌 的 联 系 ), 促 使 我 和 Robert Tindle 博 士 于 80 年 代 末 开 始 研 发 HPV 持 续 感 染 的 免 疫 治 疗 因 子 我 们 很 快 意 识 到 适 宜 体 外 免 疫 反 应 研 究 靶 点 缺 乏 是 一 个 瓶 颈 与 Margaret Stanley 博 士 在 剑 桥 大 学 休 假 时, 我 遇 到 了 Zhou 博 士, 我 们 设 计 应 用 他 的 COS 细 胞 牛 痘 载 体 表 达 蛋 白 技 术 在 体 外 培 养 HPV 病 毒 我 们 认 为 可 以 用 这 些 技 术 产 生 适 宜 体 外 检 测 免 疫 治 疗 因 子 的 靶 点 这 一 计 划 的 第 一 部 分 是 制 作 HPV-16 衣 壳, 该 部 分 工 作 是 1990 年 Zhou 博 士 加 盟 后 在 Brisbane 进 行 的 我 们 取 得 的 第 一 个 突 破 是 L1 和 L2 蛋 白 的 共 表 达 我 仍 然 记 得 1991 年 初 当 我 们 看 见 电 镜 下 的 HPV 类 病 毒 样 颗 粒 (VLPs) 时 有 多 激 动, 同 年 我 们 在 西 雅 图 HPV 研 讨 会 上 向 HPV 委 员 会 报 告 了 该 成 果 ( 转 第 3 页 ) HPV 疫 苗 : 从 研 发 到 应 用 Ian Frazer 访 谈 第 10 期 2007 年 1 月 专 题 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 瘤 病 : 临 床 和 分 子 方 面 病 例 研 究 无 HIV 感 染 病 人 高 度 外 阴 上 皮 内 瘤 变 (VIN) 和 肛 门 上 皮 内 瘤 变 (AIN) 的 关 系 研 究 进 展 HPV 生 命 周 期 事 件 和 生 物 标 志 物 的 选 择

2 2 编 者 按 子 宫 颈 癌 预 防 策 略 的 新 动 向 30 多 年 来, 北 欧 加 拿 大 某 些 省 以 及 其 他 工 业 化 国 家 的 一 些 发 达 地 区 的 子 宫 颈 癌 预 防 策 略 被 作 为 典 范 进 行 推 广 这 一 策 略 要 求 进 行 经 常 性 重 复 细 胞 学 检 查 如 果 怀 疑 病 变 有 发 展 为 癌 的 高 危 险 性, 则 要 进 行 阴 道 镜 检 查 和 手 术 治 疗 或 其 他 形 式 的 切 除 治 疗 50 多 年 来 该 方 案 满 足 了 许 多 发 达 国 家 的 需 求, 但 对 大 多 数 发 展 中 国 家 则 不 太 可 行 目 前 的 科 学 研 究 提 供 了 一 系 列 新 的 预 防 手 段 ( 包 括 醋 酸 染 色 肉 眼 观 察 (VIA) 和 醋 酸 染 色 肉 眼 观 察 加 放 大 (VIAM))) 以 及 相 应 的 干 预 策 略 ( 即 筛 即 治 ), 同 时 也 对 传 统 巴 氏 涂 片 予 以 了 发 展 ( 如 : 液 基 细 胞 学 计 算 机 辅 助 细 胞 学 以 及 新 的 肿 瘤 标 记 物 ), 并 开 发 出 新 的 高 效 诊 断 方 法 ( 混 合 型 和 型 别 特 异 性 HPV 检 测 ) 从 2006 年 起, 我 们 第 一 次 可 以 选 择 使 用 预 防 性 HPV 疫 苗 进 行 一 级 预 防 ( 预 防 两 种 致 癌 型 HPV) 此 外, 子 宫 颈 癌 自 然 史 信 息 的 空 前 可 获 得 性 以 及 模 型 和 决 策 科 学 的 发 展, 都 为 预 测 和 评 价 不 同 预 防 策 略 提 供 了 方 法, 而 这 些 预 防 策 略 也 在 世 界 很 多 地 方 被 证 明 是 有 效 可 行 的 显 然, 未 来 的 推 荐 方 案 将 会 以 HPV 疫 苗 为 基 础, 并 配 有 针 对 接 种 妇 女 的 最 优 随 访 方 案 以 及 针 对 未 接 种 妇 女 的 更 有 效 的 新 筛 查 方 案 然 而, 疫 苗 界 的 经 验 必 须 得 到 癌 症 界 的 理 解 和 认 可, 我 们 还 需 要 汲 取 经 验 和 教 训 最 重 要 的 问 题 之 一 就 是, 单 一 独 立 的 方 案 不 可 能 适 用 于 全 世 界, 不 同 国 家 应 有 机 会 选 择 不 同 的 适 合 于 当 地 的 方 法, 并 且 可 以 进 行 不 同 方 法 的 组 合 在 发 展 中 国 家, 其 他 种 类 疫 苗 的 一 些 接 种 方 案 已 经 显 示 了 一 定 效 果, 如 包 含 在 EPI 疫 苗 ( 儿 童 常 规 免 疫 接 种 疫 苗 ) 接 种 计 划 中 的 婴 幼 儿 免 疫, 或 者 针 对 青 少 年 和 年 轻 妇 女 的 短 期 集 中 的 大 规 模 免 疫 计 划, 这 些 接 种 方 案 也 许 可 以 应 用 到 HPV 疫 苗 领 域 在 发 展 中 国 家 开 展 的 试 验 更 多 侧 重 于 评 价 二 剂 免 疫 计 划 的 效 果, 而 进 一 步 的 剂 量 范 围 研 究 可 能 会 对 疫 苗 成 本 的 降 低 有 所 帮 助 目 前 人 们 正 在 探 索 疫 苗 有 关 的 财 政 运 行 机 制, 以 确 保 其 在 发 展 中 国 家 广 泛 使 用,HPV 领 域 正 在 着 手 一 系 列 工 作 来 阐 明 这 种 不 断 变 化 的 形 势 及 其 远 景 40 多 个 国 家 ( 其 中 一 些 国 家 的 发 展 中 人 口 面 临 着 宫 颈 癌 的 高 度 危 险 性 ) 已 经 批 准 使 用 第 一 个 HPV 疫 苗, 这 是 该 领 域 极 其 鼓 舞 人 心 的 一 个 消 息 公 共 卫 生 研 究 正 在 迅 速 向 大 规 模 干 预 试 验 和 示 范 项 目 靠 近, 其 中 大 部 分 项 目 又 将 HPV 疫 苗 视 为 不 可 或 缺 的 必 要 组 成 部 分 : 一 个 预 防 妇 女 子 宫 颈 癌 的 新 起 点 F. Xavier Bosch HPV Today 编 辑 委 员 会 主 任 : F. Xavier Bosch ( 西 班 牙 ) 全 球 委 员 : Xavier Castellsagué( 西 班 牙 ) Patti Gravitt ( 美 国 ) 西 班 牙 委 员 : Silvia de Sanjosé Xavier Cortés 葡 萄 牙 和 巴 西 委 员 : Clara Bicho ( 葡 萄 牙 ) 德 国 委 员 : Karl Ulrich Petry 法 国 委 员 : Christine Clavel 意 大 利 委 员 : Flavia Lillo 俄 罗 斯 及 独 联 体 委 员 : Aurelija Vaitkuviené (Lithuania) 拉 丁 美 洲 委 员 : Eduardo Lazcano ( 墨 西 哥 ) Silvio Tatti ( 阿 根 廷 ) Gonzalo Pérez ( 哥 伦 比 亚 ) 亚 太 地 区 委 员 : Suzanne Garland ( 澳 大 利 亚 ) 中 国 委 员 : You-Lin Qiao 日 本 委 员 : Ryo Konno 科 学 委 员 会 成 员 Th Agorastos ( 希 腊 ), L Alexander ( 美 国 ), Ch Bergeron ( 法 国 ), HV Bernard ( 美 国 ), JC Boulanger ( 法 国 ), T Broker ( 美 国 ), Ll Cabero ( 西 班 牙 ), S Campo ( 苏 格 兰 ), P Coursaget ( 法 国 ), T Cox ( 美 国 ), J Cuzick ( 英 国 ), Ph Davies ( 英 国 ), L Denny ( 南 非 ),S Dexeus ( 西 班 牙 ), E Diakomanolis ( 希 腊 ), A Ferenczy ( 加 拿 大 ), S Franceschi ( 法 国 ), E Franco ( 加 拿 大 ), I Frazer ( 澳 大 利 亚 ), L Gissmann ( 德 国 ), S Goldie ( 美 国 ), F Guijon ( 加 拿 大 ), A Guerra ( 西 班 牙 ), M Hernández ( 墨 西 哥 ), R Herrero ( 格 斯 达 黎 加 ), T Iftner ( 德 国 ), I-Wuen Lee ( 新 加 坡 ), D Jenkins ( 英 国 ), A Jenson ( 美 国 ), WM Kast ( 美 国 ), V Késic ( 南 斯 拉 夫 ), S Krüger Kjaer ( 丹 麦 ), R Kurman ( 美 国 ), Ch Lacey ( 英 国 ), CJLM Meijer ( 荷 兰 ), J Monsonego ( 法 国 ), L Olmos ( 西 班 牙 ), G de Palo ( 意 大 利 ), H Pfister ( 德 国 ), L Pirisi-Creek ( 美 国 ), R Prado ( 智 利 ), W Prendiville ( 爱 尔 兰 ), Ll M Puig-Tintoré ( 西 班 牙 ), T Rohan ( 美 国 ), R Richart ( 美 国 ), S Robles ( 美 国 ), P Sasieni ( 英 国 ), J Schiller ( 美 国 ), KV Shah ( 美 国 ), J Sherris ( 美 国 ), A Singer ( 英 国 ),P Snijders ( 荷 兰 ), M Stanley ( 英 国 ), M Steben ( 加 拿 大 ), P Stern ( 英 国 ), S Syrjanen ( 芬 兰 ), R Testa ( 阿 根 廷 ), M Tommasino ( 法 国 ), M van Ranst ( 比 利 时 ), L Villa ( 巴 西 ), R Viscidi ( 美 国 ), G Von Krogh ( 瑞 典 ). 中 文 版 负 责 单 位 : 中 国 癌 症 基 金 会 中 文 版 编 译 人 员 : 王 鹤, 杨 云, 章 渝, 姜 勇, 乔 友 林 网 址 : 联 系 方 式 : 邮 箱 : [email protected] 发 行 : BYPASS Ediciones C/ Bruselas, 7C Torres de la Alameda. Madrid. Spain. 英 文 版 编 辑 : Alejandro Santos, Cristina Rajo and Mar García 法 定 许 可 证 号 : M ISSN: 版 权. 版 权 所 有, 未 经 书 面 授 权 许 可, 本 出 版 物 的 任 何 部 分 均 不 得 被 复 制 存 储 于 任 何 检 索 系 统 中, 或 以 电 子 机 械 影 印 记 录 或 其 他 任 何 方 式 传 播 BYPASS 出 版 社 本 刊 所 载 署 名 文 章 不 代 表 编 辑 委 员 会 和 科 学 委 员 会 的 立 场, 文 责 作 者 自 负

3 Ian Frazer 教 授 澳 大 利 亚 昆 士 兰 州 布 里 斯 班 免 疫 与 癌 症 研 究 中 心 主 任 ( 续 第 1 页 ) 我 们 发 现, 如 果 基 因 表 达 从 第 二 起 始 密 码 子 开 始,L1 基 因 产 物 将 会 自 我 组 装 成 VLPs 其 后 我 们 和 其 他 同 事 ( 包 括 John Schiller 研 究 组 Dick Schlegel 研 究 组 和 Robert Rose 研 究 组 ) 进 一 步 发 现, 尽 管 产 生 L2 蛋 白 是 DNA 组 装 所 必 需 的, 但 衣 壳 组 装 不 需 L2 蛋 白, 同 时 还 证 明 了 利 用 其 他 表 达 载 体 ( 如 杆 状 病 毒 ) 进 行 衣 壳 组 装 更 有 效 HPV VLPs 有 很 高 的 动 物 免 疫 原 性, 后 来 许 多 研 究 组 ( 包 括 我 们 组 ) 证 明 它 对 人 同 样 具 有 免 疫 原 性, 可 以 产 生 高 滴 度 的 中 和 抗 体 成 功 完 成 三 期 临 床 试 验 后, 接 下 来 面 临 的 新 挑 战 是 什 么? 我 们 实 验 室 的 工 作 重 心 仍 然 是 研 发 更 好 的 HPV 和 其 他 慢 性 病 毒 感 染 的 免 疫 治 疗 因 子 我 个 人 的 挑 战 是 在 疫 苗 公 司 和 当 地 企 业 的 帮 助 下, 鼓 励 澳 大 利 亚 政 府 承 担 附 近 一 个 太 平 洋 岛 屿 的 HPV 免 疫 接 种 示 范 项 目 此 外, 我 们 需 要 编 写 教 育 材 料, 为 个 人 和 政 府 提 供 信 息, 使 他 们 为 目 前 已 经 在 澳 大 利 亚 和 美 国 获 得 许 可 的 HPV 疫 苗 的 最 佳 实 施 做 出 明 智 选 择 您 对 下 一 代 疫 苗 的 研 发 有 哪 些 期 待? 是 研 发 价 数 更 多 的 疫 苗, 还 是 简 化 疫 苗 接 种 方 案? 我 认 为 我 们 要 确 定 已 拟 定 的 疫 苗 计 划 到 底 有 多 大 的 灵 活 性 青 春 期 前 孩 子 中 观 察 到 免 疫 原 性 增 强 现 象 提 示 疫 苗 最 好 在 小 年 龄 组 注 射, 三 期 临 床 试 验 中 观 察 到 5 年 后 抗 体 持 续 高 水 平 说 明 : 适 时 地 在 0-2 岁 进 行 接 种 10 岁 加 强 接 种 的 设 想 应 该 是 可 行 的, 而 该 方 案 在 发 展 中 国 家 更 容 易 实 施 对 于 治 疗 性 疫 苗 的 研 发 您 有 哪 些 期 望? 由 于 种 种 原 因, 治 疗 性 疫 苗 不 会 成 为 发 展 中 国 家 控 制 HPV 感 染 的 常 规 手 段 之 一, 但 有 足 够 财 力 的 国 家 可 以 通 过 筛 查 发 现 持 续 感 染 病 例, 因 而 该 疫 苗 会 在 控 制 HPV 持 续 感 染 中 发 挥 重 要 作 用 治 疗 性 疫 苗 具 有 型 别 特 异 性, 其 作 用 很 可 能 包 括 两 方 面, 即 获 得 性 免 疫 和 对 调 节 免 疫 的 应 答 而 暂 时 性 系 统 抑 制, 至 少 在 动 物 模 型 中 是 这 样 的 您 怎 样 看 待 使 最 贫 穷 国 家 获 得 疫 苗 的 挑 战? 令 我 感 到 很 高 兴 的 是, 两 家 疫 苗 公 司 均 已 向 世 界 卫 生 组 织 表 示 该 疫 苗 应 该 以 成 本 价 格 提 供 给 发 展 中 国 家 这 可 能 会 使 得 比 尔 & 梅 林 达 盖 茨 基 金 会 协 助 疫 苗 的 投 放 当 然, 每 个 国 家 必 须 就 实 施 疫 苗 计 划 的 作 出 自 己 的 决 定, 虽 然 扩 大 疫 苗 主 动 免 疫 计 划 包 括 一 些 非 常 便 宜 的 疫 苗, 并 且 有 现 成 的 可 以 很 好 利 用 的 接 种 方 案, 但 仍 有 一 些 疫 苗 未 能 达 到 普 遍 的 覆 盖 因 此, 这 不 是 一 项 简 单 的 工 作, 也 不 单 单 是 钱 的 问 题 澳 大 利 亚 将 怎 样 接 种 HPV 疫 苗? 现 在 澳 大 利 亚 已 经 允 许 Merck 疫 苗 在 9-26 岁 男 性 和 女 性 中 使 用, 疫 苗 预 计 于 2006 年 8 月 底 到 位 一 个 悬 而 未 决 的 重 要 问 题 是, 获 得 HPV 疫 苗 是 通 过 政 府 补 贴 药 物 受 益 计 划, 还 是 作 为 推 荐 的 免 费 免 疫 计 划 的 一 部 份 这 些 可 能 有 年 龄 和 / 或 性 别 限 制 的 决 策 有 望 在 年 底 出 台, 尽 管 计 划 的 执 行 还 需 要 一 年 左 右 媒 体 的 广 泛 报 道 推 动 了 政 府 对 疫 苗 的 关 注, 2006 年 11 月 28 日, 澳 大 利 亚 政 府 宣 布 四 价 HPV 疫 苗 将 通 过 学 校 免 疫 计 划 免 费 提 供 给 岁 女 孩, 同 时 免 费 为 岁 女 性 提 供 为 期 2 年 的 免 疫 补 种 Ian Frazer 博 士 因 其 在 HPV 免 疫 领 域 的 研 究 以 及 为 研 发 第 一 个 批 准 上 市 的 HPV 疫 苗 所 做 出 的 贡 献, 获 得 了 澳 大 利 亚 年 度 人 物 奖 他 还 获 得 了 其 他 几 个 意 想 不 到 的 称 号, 包 括 昆 士 兰 年 度 人 物, 澳 大 利 亚 报 的 上 帝 给 妇 女 的 礼 物, 读 者 文 摘 的 第 二 个 最 值 得 信 赖 的 澳 大 利 亚 人 以 及 癌 症 研 究 所 的 William Coley 奖 章 他 认 为 所 有 这 些 荣 誉 是 对 他 的 研 究 团 队 的 认 可 而 非 他 自 己, 同 时 也 是 对 临 床 医 生 流 行 病 学 家 和 HPV 疫 苗 研 发 领 域 科 学 家 所 做 出 的 重 要 贡 献 的 认 可 3

4 视 角 疫 苗 HPV 疫 苗 在 发 达 和 发 展 中 国 家 很 快 得 到 了 管 理 机 构 的 正 式 批 准 : 墨 西 哥 秘 鲁 和 巴 西 为 拉 丁 美 洲 提 供 了 模 式 Dr. Luisa Lina Villa 巴 西 圣 保 罗 路 德 维 格 癌 症 研 究 所 所 长 基 于 已 经 证 实 的 临 床 有 效 性 和 良 好 的 安 全 性, 预 防 性 HPV 四 价 疫 苗 (GARDASIL, 美 国 Merck 公 司 ) 作 为 一 种 符 合 成 本 - 效 益 的 方 法, 正 被 引 入 用 来 降 低 子 宫 颈 癌 / 肛 门 生 殖 器 癌 的 发 病 率 和 死 亡 率 以 及 降 低 异 常 巴 氏 涂 片 和 肛 门 生 殖 器 疣 的 精 神 和 经 济 负 担 1 最 近, 全 世 界 40 多 个 管 理 机 构 包 括 美 国 食 品 和 药 品 监 督 管 理 局 (FDA), 已 经 批 准 该 疫 苗 在 9-26 岁 女 性 中 使 用, 用 于 预 防 HPV-6,-11,-16 和 -18 相 关 的 子 宫 颈 癌, 外 阴 阴 道 和 子 宫 颈 癌 前 病 变, 低 度 子 宫 颈 病 变 和 生 殖 器 疣 2 大 多 数 部 门 没 有 批 准 该 疫 苗 用 于 男 性 ( 澳 大 利 亚 新 西 兰 秘 鲁 和 墨 西 哥 除 外 ), 因 为 目 前 还 没 有 男 性 疫 苗 有 效 性 的 相 关 数 据 年 龄 别 标 化 发 病 率 : < 87.3 < 32.6 < 26.2 < 16.2 < 9.3 参 考 文 献 : Ferlay J et al. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase No. 5, Version 2.0, Lyon; IARC Press 世 界 子 宫 颈 癌 发 病 : 年 龄 标 准 化 发 病 率 高 危 人 群 包 括 所 有 拉 丁 美 洲 国 家, 非 洲 大 部 分, 印 度 和 亚 洲 太 平 洋 地 区 的 几 个 国 家 欧 洲 管 理 机 构 (EMEA) 也 很 好 地 解 决 了 四 价 HPV 疫 苗 的 有 关 问 题, 推 荐 9-15 岁 的 男 孩 和 女 孩 以 及 岁 的 成 年 妇 女 使 用 该 疫 苗 发 达 和 发 展 中 国 家 批 准 HPV 疫 苗 的 空 前 快 速 表 明, 政 府 和 决 策 者 意 识 到 该 疫 苗 会 对 世 界 妇 女 最 常 见 死 因 的 预 防 产 生 重 要 影 响 事 实 上, 把 HPV 疫 苗 纳 入 国 家 子 宫 颈 癌 控 制 计 划 还 要 受 到 各 国 的 疾 病 负 担 和 有 效 筛 查 的 可 及 性 的 影 响 这 在 发 展 中 国 家 尤 为 明 显, 因 为 他 们 常 常 缺 乏 有 组 织 的 筛 查 计 划 ; 甚 至 即 使 提 供 了 筛 查, 但 由 于 筛 查 覆 盖 率 极 低, 大 多 数 妇 女 仍 没 有 机 会 得 到 筛 查 巴 西 是 首 批 批 准 使 用 GARDASIL 的 国 家 之 一, 这 一 决 定 为 迫 切 需 要 重 新 修 订 现 有 子 宫 颈 癌 控 制 政 策 发 出 积 极 的 信 号 但 在 疫 苗 获 准 使 用 后, 何 时 如 何 采 取 接 种 措 施 尚 不 清 楚 巴 西 政 府 官 员 认 为 费 用 问 题 是 疫 苗 推 广 的 主 要 障 碍, 其 次 是 缺 少 青 少 年 疫 苗 接 种 的 基 础 然 而, 最 初 的 目 标 人 群 显 然 应 该 是 没 有 过 性 经 历 的 女 孩 和 青 少 年 总 的 来 说, 将 HPV 疫 苗 引 进 目 前 的 子 宫 颈 癌 控 制 系 统 还 有 问 题, 那 就 是 仍 需 要 利 用 巴 氏 检 测 对 非 HPV 疫 苗 型 别 引 起 的 子 宫 颈 癌 和 癌 前 病 变 进 行 二 级 筛 查 疫 苗 的 成 本 效 益 将 主 要 体 现 在 对 筛 查 年 龄 的 延 迟 和 筛 查 间 隔 的 延 长 上, 但 这 些 目 前 还 没 有 得 到 证 实 3 正 在 进 行 的 成 本 效 益 研 究 以 及 政 府 私 营 企 业 和 非 政 府 组 织 之 间 的 协 商 可 能 使 最 需 要 疫 苗 的 发 展 中 国 家 实 施 必 要 的 计 划 实 施 HPV 疫 苗 计 划 还 会 带 来 其 他 几 方 面 的 挑 战, 这 些 挑 战 大 多 与 理 想 接 种 年 龄 有 关 总 而 言 之, 对 医 生 政 策 决 定 者 父 母 和 青 少 年 的 教 育 是 对 免 疫 效 果 最 好 时 期 ( 即 有 性 生 活 前 ) 的 目 标 人 群 实 施 接 种 至 关 重 要 的 一 环 保 密 性 和 知 情 同 意 也 是 需 要 考 虑 的 重 要 方 面 尽 管 前 面 有 很 多 挑 战, 我 们 仍 然 可 以 预 见, 作 为 全 世 界 最 有 效 的 子 宫 颈 癌 预 防 手 段,HPV 预 防 性 疫 苗 的 采 用 将 很 快 得 到 评 价 参 考 文 献 : 1. Villa LL. Vaccine 2006;24(Suppl 1):S Merck Research Laboratories, personal communication. 3. Franco EL et al. Vaccine 2006;24 (Suppl 3):S

5 筛 HPV 查 和 在 优 筛 先 查 分 和 配 分 中 流 HPV 中 的 作 用 Hpv 检 测 和 HPV 常 规 检 子 测 宫 与 颈 常 癌 规 筛 子 查 宫 颈 癌 筛 查 的 比 较 研 究 欧 洲 和 北 美 洲 将 HPV 检 测 作 为 主 要 检 测 方 法 与 子 宫 颈 癌 常 规 筛 查 方 法 进 行 了 比 较, 该 研 究 涉 及 加 拿 大 芬 兰 法 国 ( 两 个 队 列 ) 德 国 ( 三 项 研 究 ) 意 大 利 新 西 兰 英 国 ( 两 项 研 究 ) 以 及 美 国 的 100,000 多 位 妇 女, 右 图 显 示 了 该 研 究 的 汇 总 结 果 所 有 研 究 对 象 都 进 行 了 HPV 检 测 和 细 胞 学 检 测 的 研 究 均 被 纳 入 所 有 的 研 究 均 使 用 二 代 杂 交 捕 获 实 验, 除 了 荷 兰 和 德 国 耶 拿 (Jena) 的 一 项 研 究 ( 该 两 项 研 究 使 用 GP5/6 为 引 物 的 聚 合 酶 链 反 应 技 术 ) 参 加 筛 查 的 妇 女 年 龄 有 所 不 同, 但 其 中 的 六 项 研 究 只 包 括 30 岁 及 以 上 的 妇 女 数 据 显 示 了 这 两 种 检 测 方 法 对 经 组 织 学 证 实 的 子 宫 颈 上 皮 内 瘤 变 2+ (CIN2+) 的 灵 敏 度 妇 女 进 行 阴 道 镜 和 最 终 活 检 的 标 准 是 HPV 阳 性, 细 胞 学 检 测 则 为 未 明 意 义 的 不 典 型 鳞 状 细 胞 (ASC-US) 或 更 重 细 胞 学 对 ASC-US 及 以 上 病 变 的 灵 敏 度 是 55% (95% CI: 51 59%), 而 HPV 检 测 的 灵 敏 度 是 96%((95% CI: 94-97% ) 此 外, 细 胞 学 检 测 的 灵 敏 度 差 异 很 大 (19-76%), 而 HPV 检 测 的 灵 敏 度 则 在 较 高 的 水 平 上 保 持 一 致 (85-100%) 未 患 病 人 群 的 HPV 阳 性 率 高 于 细 胞 学 异 常 率, 依 次 为 8% 和 3%, 说 明 许 多 HPV 感 染 是 一 过 性 的 与 CIN 无 关 35 岁 以 上 妇 女 的 HPV 假 阳 性 率 低 于 岁 妇 女 细 胞 学 结 果 亦 是 如 此, 只 不 过 程 度 上 没 有 那 么 严 重 ( 率 依 次 为 3% 和 4%) Jack Cuzick 教 授 英 国 伦 敦 沃 尔 夫 森 预 防 医 学 研 究 所, 肿 瘤 流 行 病 与 数 理 统 计 研 究 中 心, 流 行 病 学 约 翰 斯 诺 教 授 欧 洲 和 北 美 的 研 究 中 :HPV 检 测 与 细 胞 学 检 测 灵 敏 度 ( 经 检 测 发 现 组 织 学 证 实 的 CIN2+ 病 例 所 占 的 分 值 ) 比 较 的 全 球 性 评 价 HART Tuebingen Hannover Jena FrenchPublic FrenchPrivate Seattle Canada Italy 合 并 参 考 文 献 : Cuzick J et al. Int. J. Cancer 2006;119: Ronco G et al. J Natl Cancer Inst 2006;98: 细 胞 学 阳 性 率 : 点 估 计 和 95% C.I. 方 框 大 小 与 该 研 究 的 规 模 成 比 例. : 对 所 有 研 究 的 汇 总 估 计. 新 闻 国 Cervical 家 / 地 区 批 准 日 期 年 龄 组 子 宫 颈 癌 疫 苗 许 可 女 性 男 性 外 阴 癌 阴 道 癌 其 他 适 应 症 * 年 龄 组 管 理 机 构 2006 年 管 理 机 构 对 四 价 HPV 疫 苗 的 评 价 澳 大 利 亚 16/06/ 加 拿 大 18/07/ 欧 盟 20/09/ VIN 2/3 GW 不 典 型 增 生 AIS HPV 感 染 GW 不 典 型 增 生 AIS GW 高 度 病 变 不 典 型 增 生 AIS 9-15 治 疗 用 品 监 督 管 理 局 n/a 加 拿 大 卫 生 署 9-15 欧 盟 药 品 评 价 机 构 (EMEA) 注 释 : GW= 肛 门 生 殖 器 疣 ; 不 典 型 病 变 包 括 CIN2/3; AIS= 子 宫 颈 原 位 腺 癌 EU= 欧 盟 (25 个 国 家 ) 资 料 来 源 墨 西 哥 1/06/ GW 不 典 型 增 生 AIS HPV 感 染 美 国 8/06/ VIN 2/3 VIN 2/3 GW 不 典 型 增 生 AIS 香 港 20/10/ VIN 2/3 VIN 2/3 GW 不 典 型 增 生 AIS 9-17 国 家 食 品 药 品 医 疗 技 术 管 理 局 (ANMAT) n/a n/a 国 家 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 5

6 重 要 出 版 物 为 引 入 HPV 疫 苗 做 准 备 : 各 国 的 政 策 和 指 导 方 针 WHO,UNFPA 年 3 月 UNFPA/WHO 在 瑞 士 Montreu 召 开 了 HPV 疫 苗 性 与 生 殖 健 康 规 划 技 术 咨 询 会, 本 书 以 此 为 基 础, 围 绕 即 将 开 展 的 子 宫 颈 癌 疫 苗 引 入 的 关 键 问 题, 旨 在 提 醒 各 国 应 进 行 一 系 列 广 泛 计 划 与 部 署, 包 括 性 与 生 殖 健 康 免 疫 儿 童 与 青 少 年 健 康 癌 症 控 制 计 划 等 免 费 全 文 网 址 : 可 引 发 人 类 肿 瘤 的 感 染 Harald Zur Hausen, ed. Wiley - VCH 2006 年 9 月 ISBN: Harald zur Hausen 教 授 是 德 国 癌 症 研 究 中 心 (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) 管 理 委 员 会 的 前 任 主 席 和 科 技 主 管 他 在 该 书 中 全 面 概 述 了 感 染 和 癌 症 之 间 的 关 联 该 书 有 500 余 页, 涵 盖 了 致 癌 性 感 染 因 子 的 历 史 发 现 到 未 来 前 景 的 全 部 内 容, 并 且 显 示 了 感 染 可 以 直 接 或 间 接 导 致 人 类 多 种 癌 症 高 危 人 乳 头 瘤 病 毒 阳 性 细 胞 学 连 续 10 年 正 常 的 妇 女 子 宫 颈 异 常 的 绝 对 风 险 度 Kjaer S, Høgdall E, Frederiksen K, Munk C, van den Brule A, Svare E, Meijer C, Lorincz A, Iftner T. Cancer Res 2006;66(21): 这 项 研 究 检 测 了 8,656 名 年 轻 妇 女 (22-32 岁 ) 和 1,578 名 中 年 妇 女 ( 岁 ), 通 过 Danish 病 理 数 据 库 对 她 们 的 子 宫 颈 瘤 变 发 展 过 程 进 行 随 访, 用 来 估 计 妇 女 发 生 子 宫 颈 病 变 的 比 例 hc2 阳 性 的 年 轻 妇 女 10 年 内 发 展 为 CIN3 或 癌 的 危 险 是 13.6%, 中 年 妇 女 的 危 险 是 21.2% 对 基 线 调 查 前 2 年 hc2 也 是 阳 性 的 年 轻 妇 女 进 行 分 析 表 明, 之 后 10 年 其 发 展 为 CIN3 的 危 险 是 18%, 中 年 妇 女 中 hc2 阳 性 者 10 年 内 发 展 为 CIN3 的 绝 对 危 险 度 是 20% 以 上 这 些 结 果 说 明, 对 于 细 胞 学 阴 性 妇 女 中 即 使 只 有 HPV 检 测 阳 性 已 足 以 预 示 其 极 可 能 发 展 为 高 度 CIN hc2 检 测 能 够 有 助 于 将 妇 女 分 为 不 同 的 危 险 类 别 HPV 经 典 幻 灯 片 介 绍 HPV 分 型 检 测 可 用 于 临 床 吗? 为 了 判 定 HPV 分 型 对 发 现 CIN3 或 者 癌 症 ( CIN3) 的 贡 献, 我 们 对 预 付 健 康 计 划 中 的 妇 女 进 行 了 研 究 12,976 名 年 龄 30 岁 的 妇 女 接 受 了 含 有 13 种 致 癌 型 HPV 检 测, 并 对 HPV-16 和 HPV-18 进 行 了 单 独 检 测 然 后 对 妇 女 进 行 十 年 随 访, 以 判 定 CIN3 以 上 病 变 的 发 展 情 况 与 其 他 致 癌 型 HPV 相 比, 感 染 HPV-16 和 HPV-18 很 明 显 可 以 更 好 地 预 测 将 来 患 CIN3 以 上 病 变 ( 图 ), 同 样 也 比 细 胞 学 诊 断 的 未 明 意 义 不 典 型 鳞 状 细 胞 / 低 度 鳞 状 上 皮 内 病 变 (ASCUS/LSIL) 有 更 好 的 预 测 性 ( 数 据 未 显 示 ) 我 们 应 该 开 始 对 妇 女 HPV- 16 和 HPV-18 型 感 染 单 独 进 行 筛 查 吗? 若 HPV 分 型 技 术 使 用 不 慎, 可 能 会 导 致 假 阳 性 / 阴 性 增 加 开 销 以 及 妇 女 的 焦 虑 因 此, 只 有 可 靠 的 检 测 技 术 经 过 严 格 地 研 究, 并 经 过 相 应 的 管 理 机 构 的 批 准 后,HPV 分 型 才 能 在 临 床 实 践 中 采 用 来 源 :Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 经 牛 津 大 学 出 版 社 允 许 再 版 累 计 发 病 率 (%) 随 访 时 间 ( 月 ) 各 随 访 期 间 的 观 察 妇 女 数 HPV HPV HC HC 根 据 登 记 时 的 致 癌 型 HPV 感 染 状 态 分 组,12,976 名 30 岁 或 以 上 且 细 胞 学 阴 性 的 妇 女, 其 十 年 累 计 CIN3 以 上 病 变 发 病 率 妇 女 分 为 HPV16+ HPV18+ 其 他 致 瘤 型 HPV+ (HC2+ 但 不 包 括 HPV-16 和 HPV-18) 致 瘤 型 HPV 组, 描 述 了 各 组 1-2 年 内 的 风 险 尽 管 非 HPV-16/-18 致 癌 型 感 染 妇 女 的 CIN3 以 上 累 计 风 险 相 对 较 低, 但 总 体 来 看 大 多 数 的 该 组 妇 女 产 生 相 当 于 HPV-16/-18 所 致 的 三 分 之 二 病 例 6

7 HPV 之 社 会 心 理 视 角 :HPV 疫 苗 会 助 长 年 轻 人 的 无 保 护 性 行 为 吗? Marian Pitts 教 授 澳 大 利 亚 墨 尔 本 LaTrobe 大 学, 澳 大 利 亚 性 健 康 与 社 会 研 究 中 心 有 时 科 学 发 展 的 速 度 远 远 超 过 了 公 众 对 其 认 识 理 解 的 速 度 ; 有 关 科 学 突 破 和 新 技 术 的 新 闻 几 乎 每 天 都 能 见 诸 于 媒 体, 当 新 闻 关 系 到 人 类 行 为 如 性 和 性 行 为 时, 来 自 公 众 特 别 是 思 想 领 袖 ( 如 宗 教 权 威 ) 的 第 一 反 应 也 许 是 负 面 的 负 面 反 应 一 旦 形 成, 观 点 很 难 被 改 变 我 们 正 处 于 对 HPV 理 解 过 程 中 的 这 样 一 个 历 史 时 刻 对 于 性 传 播 病 毒 与 子 宫 颈 癌 的 联 系, 公 众 意 识 仍 然 非 常 模 糊, 但 正 在 迅 速 改 变, 已 经 有 人 提 出 HPV 疫 苗 会 导 致 年 轻 人 过 早 的 和 令 人 难 以 接 受 的 性 行 为 这 在 澳 大 利 亚 已 经 很 明 显,Barnaby Joyce 议 员 表 示, 他 担 心 的 并 不 是 HPV 疫 苗 的 功 效, 而 是 这 一 现 象 的 社 会 和 心 理 暗 示 他 说 : 公 众 舆 论 可 能 有 强 大 的 反 对 呼 声 : 你 怎 敢 把 那 些 能 纵 容 我 12 岁 女 儿 乱 交 的 东 西 放 在 那 里? Joyce 议 员 有 四 个 女 儿, 他 说 他 个 人 在 对 待 把 这 样 的 疫 苗 送 给 太 年 轻 而 不 能 处 理 性 行 为 潜 在 后 果 的 女 孩 时, 将 会 十 分 谨 慎 1 然 而, 就 在 Joyce 议 员 表 达 这 种 保 守 观 点 的 同 时, 一 项 具 有 代 表 性 的 澳 大 利 亚 家 庭 抽 样 调 查 的 结 果 却 并 不 支 持 他 的 观 点 我 们 调 查 了 1,100 名 妇 女,98% 的 人 不 想 让 她 们 的 孩 子 感 染 HPV;91% 不 同 意 年 轻 人 接 种 抗 HPV 疫 苗 会 提 高 他 们 性 行 为 活 跃 程 度 的 观 点 ;84% 指 出 医 生 对 个 人 是 否 决 定 接 种 疫 苗 最 有 影 响 力 2 HPV 疫 苗 会 鼓 励 年 轻 人 性 行 为 的 观 点 与 其 他 公 共 卫 生 举 措 面 临 着 同 样 境 遇, 如 自 行 车 头 盔 的 使 用 ( 年 轻 人 将 骑 得 更 快 ) 或 者 安 全 带 使 用 ( 年 轻 人 将 驾 驶 更 鲁 莽 ) 然 而, 预 防 手 段 可 能 影 响 性 行 为 的 观 点 并 不 新 鲜, 我 们 已 经 见 识 过 关 于 学 校 性 教 育 和 避 孕, 特 别 是 紧 急 避 孕 的 激 烈 争 论 为 什 么 我 们 要 与 性 行 为 相 联 系, 而 不 是 年 轻 人 可 能 从 事 的 其 他 活 动 呢? 对 美 国 性 教 育 项 目 的 评 估 强 烈 支 持 这 一 结 论 : 这 类 课 程 并 不 增 加 性 行 为, 既 未 提 前 首 次 性 行 为 增 加 性 交 频 率, 也 未 增 加 性 伴 侣 的 数 量 3 倡 导 婚 前 节 欲 的 活 动 不 足 以 令 人 信 服, 然 而 值 得 关 注 的 是 首 次 性 行 为 到 结 婚 之 间 的 时 间 间 隔 正 在 拉 长 现 在 澳 大 利 亚 男 孩 和 女 孩 初 次 性 行 为 的 平 均 年 龄 都 是 16 岁, 但 结 婚 的 平 均 年 龄 是 30 岁 换 言 之, 二 者 前 后 间 隔 超 过 十 年, 但 似 乎 没 有 任 何 警 示 可 能 改 变 这 一 事 实 ; 现 在 的 大 多 数 年 轻 人 不 会 与 其 第 一 个 性 伴 侣 结 婚, 所 以 HPV 很 可 能 在 婚 前 就 已 经 感 染 随 着 HPV 教 育 和 疫 苗 接 种 的 逐 渐 普 及, 我 们 可 以 相 信, 无 论 何 种 宗 教 或 文 化 背 景, 大 多 数 父 母 都 将 会 更 看 重 子 女 的 安 全 康 乐 和 医 生 的 建 议, 而 不 是 某 些 政 客 毫 无 依 据 的 担 忧 参 考 文 献 : 1. The Australian, Vaccine sparks promiscuity fears. Adam Cresswell, Health Editor 27th Jan Pitts M et al. Knowledge and Awareness of Human Papillomaviruses (HPV): Attitudes towards HPV vaccination among a representative sample of Women in Victoria, Australia. Education, information and women s advocacy session EUROGIN Paris 26 th April (Supported by a grant-in-aid from GlaxoSmithKline to the Royal Wom- en s Hospital, Melbourne). 3. Kirby D. J Sex Res 2002;39(1): HPV 感 染 之 社 会 心 理 视 角 7

8 专 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 瘤 病 : 临 床 和 分 子 方 面 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 瘤 病 (RRP) 是 一 种 主 要 由 HPV-6 和 -11 导 致 的 呼 吸 道 粘 膜 病, 其 中 一 小 部 分 ( 低 于 5%) 是 由 HPV-16 导 致 的, 1,2 幼 发 型 通 常 在 1 到 4 岁 之 间 出 现, 而 成 年 型 发 病 高 峰 年 龄 范 围 较 宽, 在 20 岁 到 40 岁 甚 至 更 晚 1 虽 然 幼 发 型 HPV 感 染 可 由 上 行 性 宫 腔 感 染 导 致, 但 主 要 发 生 在 有 生 殖 道 感 染 的 母 亲 分 娩 的 过 程 中 3 成 年 型 感 染 最 可 能 通 过 口 腔 生 殖 器 接 触 传 播, 但 尚 未 证 实 如 果 新 型 HPV-6/11/16/18 疫 苗 能 被 广 泛 用 于 预 防 生 殖 道 HPV 感 染, 它 就 很 可 能 会 间 接 预 防 幼 发 型 RRP 并 直 接 预 防 成 年 型 RRP RRP 的 特 征 是 手 术 切 除 后 复 发 的 多 发 性 乳 头 瘤 的 增 生, 疾 病 可 持 续 终 生, 或 呈 长 短 不 一 的 间 断 性 周 期 性 缓 解 不 同 患 者 的 复 发 率 不 同, 最 严 重 的 病 例 要 求 在 全 身 麻 醉 下 每 三 周 进 行 一 次 手 术 来 维 持 气 道 通 畅 所 幸 该 病 患 病 率 低, 美 国 每 100,000 人 中 预 计 只 有 8 人 患 病 乳 头 状 瘤 多 发 于 喉 部, 但 约 17% 的 患 者 会 有 气 管 疾 病,5% 会 有 支 气 管 和 肺 组 织 乳 头 瘤 图 1 显 示 的 是 喉 占 位 性 病 变 (A) 和 气 管 内 壁 的 多 发 性 病 变 (B) 呼 吸 道 乳 头 瘤 通 常 是 良 性 的,3-4% 的 患 者 最 后 会 转 化 为 恶 性 尚 未 发 表 的 证 据 表 明 肺 部 乳 头 瘤 的 转 化 率 高 达 80%, 且 大 多 数 的 癌 组 织 都 感 染 有 HPV-11 因 此,HPV-6/11 是 低 危 病 毒 不 导 致 恶 性 病 变 的 观 念 只 适 合 生 殖 道, 而 不 适 合 下 呼 吸 道 RRP 患 者 临 床 表 现 正 常 的 喉 气 管 和 支 气 管 组 织 中, 普 遍 存 在 潜 伏 性 HPV 感 染 4 在 潜 伏 期, 病 毒 DNA 存 在 但 保 持 沉 默, 病 毒 基 本 上 不 表 达, 而 且 没 有 临 床 或 组 织 学 的 疾 病 征 象 复 发 性 乳 头 状 瘤 病 是 由 于 这 种 潜 伏 性 感 染 的 反 复 激 活 所 致, 而 不 是 很 多 医 师 最 初 认 为 的 手 术 期 间 的 再 感 染 或 病 毒 种 植 激 活 机 制 尚 不 明 了, 但 创 伤 或 者 刺 激 似 乎 可 以 促 进 或 者 增 强 激 活 患 者 疾 病 缓 解 或 者 祛 除 多 年 后, 仍 可 在 其 活 组 织 切 片 中 检 测 到 HPV DNA, 潜 伏 性 感 染 可 持 续 终 生 喉 部 和 气 管 疾 病 流 行 的 差 别, 提 示 在 气 管 激 活 的 可 能 性 较 小, 而 不 是 低 水 平 的 潜 伏 性 感 染 4 这 进 一 步 说 明 特 定 组 织 因 素 在 HPV 感 染 结 果 中 的 重 要 性 呼 吸 道 乳 头 瘤 组 织 学 改 变 与 其 他 HPV 相 关 病 变 相 似 正 常 声 带 覆 盖 了 相 对 较 薄 的 粘 膜 复 层 鳞 状 上 皮 细 胞 ( 表 层 平 坦 但 没 有 角 质 层 ) ( 图 2A) 外 生 性 乳 头 瘤 叶 的 上 皮 组 织 包 围 着 多 种 结 缔 组 织 芯, 芯 内 有 毛 细 血 管, 这 表 明 了 少 有 表 层 扁 平 细 胞 的 棘 细 胞 层 显 著 加 厚 ( 图 2B) 乳 头 瘤 细 胞 并 未 过 度 增 生, 而 是 他 们 在 导 致 细 胞 堆 积 的 正 常 分 化 上 存 在 缺 陷 5 这 种 分 化 缺 陷 至 少 部 分 是 由 位 于 乳 头 瘤 细 胞 表 面 的 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 的 过 度 表 达 引 起 6 来 自 EGFR 的 增 强 信 号 诱 导 乳 头 瘤 细 胞 内 许 多 基 因 表 达 的 改 变 这 些 改 变 之 一 是 诱 导 环 氧 合 酶 -2(COX-2), 7 A B 图 1. 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 瘤 的 临 床 表 现 A: 患 有 严 重 复 发 性 疾 病 的 儿 童, 喉 乳 头 瘤 的 占 位 性 生 长, 需 要 每 几 周 进 行 一 次 手 术, 本 图 为 喉 镜 观 察 所 见 B: 一 例 成 年 患 者 管 内 的 多 个 乳 头 状 瘤, 该 患 者 从 幼 年 开 始 就 有 RRP 病 史 8 8

9 graph 题 Bettie M. Steinberg 博 士 美 国 纽 约 曼 哈 塞 特, 北 岸 医 疗 集 团 费 因 斯 滕 医 学 研 究 所 首 席 科 技 官 该 酶 在 炎 症 时 增 加, 它 也 在 许 多 良 性 和 恶 性 肿 瘤 中 表 达, 但 在 大 多 数 正 常 组 织 中 均 不 表 达 COX-2 的 表 达 促 进 乳 头 瘤 细 胞 的 生 长, 提 高 它 们 的 存 活, 因 此 以 COX-2 为 靶 点 也 许 是 呼 吸 道 乳 头 瘤 一 个 有 效 疗 法 过 去 人 们 已 经 尝 试 了 RRP 的 许 多 疗 法, 但 成 功 者 非 常 有 限 并 常 伴 有 严 重 的 副 作 用 8 包 括 以 前 用 到 的 声 带 粘 膜 剥 脱 冷 冻 手 术 放 疗 类 固 醇 疗 法 抗 生 素 疗 法 以 及 化 疗 药 物 (5- 氟 尿 嘧 啶 ) 等 和 近 期 的 光 力 学 疗 法 都 不 再 使 用 放 射 治 疗 的 问 题 最 为 明 显, 因 为 已 经 发 现 该 疗 法 会 增 加 图 2. 呼 吸 道 乳 头 瘤 组 织 学 A: 正 常 声 带 上 皮 B: 交 叉 区 域 通 过 一 个 大 的 外 生 性 声 带 乳 头 瘤 小 叶, 显 示 中 间 连 接 的 组 织 核 和 显 著 增 生 的 上 皮, 其 中 的 大 部 分 表 皮 细 胞 分 化 较 差 A B 患 者 恶 性 转 化 的 风 险,3% 到 15-20% 的 喉 乳 头 状 瘤 患 者 会 发 生 恶 性 转 化 该 病 的 标 准 疗 法 是 手 术 切 除 ( 使 用 二 氧 化 碳 激 光 或 者 电 动 组 织 刀 ) 最 近 几 个 实 验 性 或 非 标 准 辅 助 疗 法 也 已 经 或 正 在 使 用 这 些 疗 法 中 干 扰 素 疗 法 的 效 果 更 好, 它 可 以 使 许 多 患 者 的 复 发 现 象 减 少 甚 至 消 除 9 然 而 干 扰 素 只 有 当 连 续 使 用 时 才 有 效, 大 多 数 患 者 刚 刚 停 药 便 立 即 复 发, 而 且 干 扰 素 疗 法 可 以 导 致 虚 弱 口 服 从 十 字 花 科 类 蔬 菜 中 提 取 的 3- 吲 哚 甲 醇 或 其 代 谢 产 物 二 吲 哚 甲 烷, 可 以 降 低 一 些 患 者 的 复 发 率 10 这 种 疗 法 十 分 温 和, 是 一 种 很 好 的 首 选 疗 法 西 多 福 韦 (Cidofovir) 是 一 种 导 致 乳 头 瘤 细 胞 坏 死 性 破 坏 的 无 环 核 苷 膦 酸 酯, 单 疗 程 多 次 病 灶 内 注 射 西 多 福 韦 可 导 致 乳 头 状 瘤 坏 死, 使 许 多 患 者 的 复 发 率 降 低, 但 不 是 对 所 有 患 者 都 有 效, 部 分 患 者 可 以 得 到 缓 解 11 然 而, 西 多 福 韦 全 身 用 药 有 明 显 的 毒 性 和 致 癌 性, 而 且 最 近 提 出 即 使 局 部 注 射 也 增 加 了 高 度 不 典 型 增 生 和 恶 性 转 化 的 可 能 性 研 究 中 的 最 新 辅 助 疗 法 是 口 服 塞 来 考 昔 (Celecoxib), 一 种 选 择 性 的 COX- 2 抑 制 剂 初 步 的 有 效 性 数 据 非 常 理 想, 目 前 正 在 进 行 一 项 大 型 多 中 心 双 盲 安 慰 剂 对 照 实 验 到 目 前 为 止, 研 究 的 所 有 疗 法 具 有 同 样 的 局 限 性, 即 不 能 消 除 或 者 降 低 潜 伏 性 HPV 感 染, 这 意 味 着 患 者 将 继 续 面 临 疾 病 复 发 风 险 9

10 会 议 报 道 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 瘤 病 : 临 床 和 分 子 方 面 欧 洲 生 殖 道 感 染 与 肿 瘤 研 究 组 织 (EUROGIN)2006 年 第 六 届 国 际 多 学 科 大 会 : 报 告 主 要 观 点 汇 总 基 因 分 型 在 临 床 应 用 中 的 价 值 Chris J. Meijer, Peter J. Snijders, Philip E. Castle 宿 主 免 疫 系 统 在 控 制 慢 性 感 染 中 担 任 着 重 要 角 色, 对 于 存 在 HPV 潜 伏 感 染 的 RRP, 预 防 临 床 症 状 的 出 现 需 要 一 套 有 效 的 细 胞 免 疫 应 答 反 应, 该 反 应 能 够 识 别 表 达 在 乳 头 状 瘤 细 胞 上 的 病 毒 蛋 白 实 际 上, 这 样 的 免 疫 反 应 对 复 发 疾 病 的 患 者 不 适 用 且 无 效, 复 发 最 频 繁 的 患 者 其 免 疫 反 应 往 往 很 微 弱 12 机 体 不 能 对 HPV 感 染 产 生 应 答 反 应 的 部 分 原 因 是 遗 传 因 素 RRP 患 者 与 整 个 人 群 相 比, 很 可 能 具 有 几 种 基 因 的 特 异 变 异 体, 这 些 基 因 调 控 免 疫 反 应, 包 括 HLA-DRB1 * 0102 HLA- DRB1 * 0301 DQB1 * 0201 和 抗 原 转 运 蛋 白 TAP1, 并 且 这 些 变 异 体 的 密 集 频 率 和 疾 病 的 严 重 程 度 相 关 13,14 也 许, 最 有 效 的 长 期 疗 法 将 是 刺 激 RRP 患 者 形 成 持 久 有 效 的 免 疫 反 应, 例 如 治 疗 性 疫 苗 我 们 急 切 地 期 待 此 类 疗 法 的 研 发 参 考 文 献 : 1. Abramson AL, Steinberg BM, Winkler B. Laryngoscope 1987;97: Pou AM et al. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995;104: Shah K et al. Obstet Gynecol 1986;68: Abramson AL et al. J Med Virol 2004;72: Steinberg BM, Meade R, Kalinowski S, Abramson AL. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116: Vambutas A, Di Lorenzo TP, Steinberg BM. Cancer Res 1993;53: Wu R et al. Clin Cancer Res 2005;11: Auborn KJ. Antivir Ther 2002;7: Healy GB et al. N Engl J Med 1988;319: Rosen CA, Bryson PC. J Voice 2004;18: Pransky SM et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000;126: DeVoti JA et al. Clin Diagn Lab Immunol 2004;11: Bonagura VR et al. Hum Immunol 2004;65: Vambutas A et al. J Infect Dis 2004;189: Selected reading: Kulasingam SL, Hughes JP, Kiviat NB, et al. JAMA 2002;288(14): Castle PE, Wheeler CM, Solomon D, Schiffman M, Peyton CL. Am J Clin Pathol 2004;122(2): Carozzi FM, Del Mistro A, Confortini M, et al. Am J Clin Pathol 2005;124(5): Cuzick J, Clavel C, Petry KU, et al. Int J Cancer 2006;119(5): 参 与 文 件 准 备 工 作 的 成 员 有 :R. J. Apple ( 美 国 罗 氏 分 子 系 统 ),P. E. Castle ( 美 国 国 家 癌 症 研 究 所 ),G. M. Clifford ( 国 际 癌 症 研 究 所 (WHO, 法 国 )),S. Franceschi( 国 际 癌 症 研 究 所 (WHO, 法 国 )),E. L. Franco ( 麦 吉 尔 大 学, 加 拿 大 ),S. J. Goldie ( 哈 佛 大 学, 美 国 ),S. Krüger-Kjaer ( 丹 麦 癌 症 协 会, 丹 麦 ), S. Kulasingam ( 杜 克 大 学, 美 国 ),J. Linder ( 美 国 内 布 拉 斯 加 医 学 中 心 大 学, 美 国 ),C. J. Meijer (VU 大 学 医 学 中 心, 荷 兰 ),J. Monsonego Alfred Fournier 研 究 所, 法 国 ), and N. Muñoz ( 国 家 癌 症 研 究 所, 哥 伦 比 亚 ) 完 全 基 因 分 型 的 优 缺 点 一 定 程 度 的 基 因 分 型 固 然 能 有 效 的 指 导 侵 袭 性 临 床 处 理, 但 其 具 体 的 作 用 形 式 仍 然 不 确 定 部 分 或 者 完 全 基 因 分 型 的 采 用 与 否 将 取 决 于 几 个 重 要 因 素, 例 如 :1) 检 测 性 能 ( 临 床 敏 感 度, 特 异 度 及 可 靠 性 ), 该 因 素 也 是 取 得 FDA 批 准 的 关 键 因 素 ;2) 临 床 实 验 室 实 际 使 用 的 自 动 化 和 高 产 量 程 度 ;3) 病 毒 模 式 的 临 床 解 释 规 则 ;4) 临 床 医 师 对 子 宫 颈 癌 病 毒 致 癌 机 理 模 型 ( 相 对 于 组 织 病 理 学 模 型 ) 的 可 接 受 程 度 基 因 分 型 的 一 个 优 点 是 能 够 增 强 HPV 筛 查 的 程 序 性 功 能, 它 可 鉴 别 HPV 阳 性 妇 女 是 否 持 续 感 染 致 瘤 型 HPV 短 期 HPV 感 染 的 检 测 可 提 高 HPV 筛 查 的 特 异 性 如 果 筛 查 不 引 入 完 全 基 因 分 型, 一 个 重 要 的 问 题 是, 致 癌 型 HPV 检 测 反 复 阳 性 的 妇 女 ( 经 过 或 者 不 经 过 HPV-16 和 -18 单 独 检 测 ), 其 持 续 感 染 致 癌 型 HPV 的 时 间 是 多 久 基 因 分 型 检 测 自 创 (home-brews) 的 或 者 特 殊 性 分 析 剂 (ASRs) 必 须 谨 慎 使 用 且 绝 对 不 予 鼓 励, 因 为 它 们 缺 少 临 床 应 用 和 可 靠 性 的 充 分 验 证 检 测 技 术 必 须 能 精 确 发 现 终 点 指 标 ( 如 子 宫 颈 上 皮 内 瘤 变, CIN3+) 以 证 明 其 临 床 性 能 临 床 性 能 不 能 简 单 地 等 同 于 灵 敏 度 高, 还 必 须 包 括 较 高 的 阳 性 预 测 值 (PPV) 因 此, 过 度 敏 感 的 筛 查 试 验 只 会 导 致 过 度 转 诊, 不 会 检 出 更 多 的 CIN3+ 病 例 因 此, 待 评 价 的 分 型 检 测 技 术 应 与 目 前 临 床 有 效 的 检 测 技 术 在 检 测 致 癌 型 HPV 方 面 具 有 较 好 的 一 致 性, 即 灵 敏 度 和 特 异 度 其 次, 检 测 必 须 具 有 很 好 的 可 靠 性 这 包 括 检 测 批 次 内 检 测 批 次 间 操 作 员 间 的 可 重 复 性 和 不 同 时 间 检 测 的 一 致 性 ( 例 如, 对 于 CIN3 以 上 病 例 检 测 的 灵 敏 性 和 PPV) 举 例 来 说, 杂 交 捕 获 (HC)2 已 经 被 证 实 具 有 良 好 的 可 靠 性, 在 整 个 欧 洲 和 北 美 多 个 检 测 实 验 室 的 检 测 结 果 具 有 可 重 复 性, 在 CIN2 以 上 病 例 的 检 测 上 临 床 性 能 稳 定 总 结 因 为 已 有 接 种 HPV 疫 苗 妇 女 的 连 续 队 列, 因 此 定 期 HPV 检 测 将 提 供 一 个 有 效 的 手 段 来 监 测 人 群 的 疫 苗 保 护 期 当 我 们 将 初 筛 手 段 从 细 胞 学 转 为 HPV 检 测 时, 基 因 分 型 可 能 会 被 证 实 是 有 效 的, 它 将 根 据 流 行 或 初 发 性 癌 前 病 变 和 癌 的 风 险, 对 HPV 阳 性 妇 女 进 行 分 层, 以 便 采 取 适 宜 的 临 床 处 理 方 法 然 而, 要 使 患 者 受 益, 忌 滥 用 子 宫 颈 癌 筛 查 的 HPV 分 型 检 测, 以 免 造 成 不 必 要 的 阴 道 镜 检 查 和 过 度 治 疗, 采 用 缺 乏 验 证 的 检 测 技 术 会 使 这 一 情 况 更 加 严 重 该 摘 要 由 Chris J Meijer 教 授 提 供 全 文 位 于 Science Direct (www. sciencedirect. com) 或 Meijer CJ, Snijders PJ, Castle PE. Clinical utility of HPV genotyping. Gynecol Oncol 2006;103:

11 病 例 研 究 无 HIV 感 染 病 人 高 度 外 阴 上 皮 内 瘤 变 (VIN) 和 肛 门 上 皮 内 瘤 变 (AIN) 的 关 系 S. Tatti, L. Fleider and MA. Tinnirello 阿 根 廷 布 宜 诺 斯 艾 利 斯 大 学 附 属 临 床 医 院 妇 女 下 生 殖 道 门 诊. 我 们 接 收 了 一 位 26 岁 转 诊 到 我 们 这 里 的 疣 状 外 阴 病 变 患 者 她 从 23 岁 开 始 每 年 进 行 一 次 巴 氏 涂 片 和 阴 道 镜 检 查, 所 有 结 果 都 显 示 正 常 她 第 一 次 到 我 们 妇 女 下 生 殖 道 门 诊 就 诊 时, 我 们 进 行 了 第 二 代 杂 交 捕 获 实 验 (HC2) 巴 氏 涂 片 细 胞 刷 检 查 和 阴 道 镜 检 查 结 果 发 现 患 者 具 有 典 型 的 移 行 带 和 宫 颈 上 皮 异 位 ; 未 发 现 阴 道 病 变 依 照 Bethesda 分 类 巴 氏 涂 片 为 阴 性 左 侧 大 阴 唇 下 三 分 之 一 处 外 部 观 察 到 疣 状 病 变 ( 图 1), 表 现 为 醋 酸 白 和 暗 色 区 域 对 此 病 变 行 针 刺 活 检 后, 组 织 病 理 学 表 明 是 HPV 有 关 的 高 度 外 阴 上 皮 内 瘤 变 (VIN) 一 位 肛 肠 科 专 家 在 我 科 为 患 者 进 行 了 肛 门 细 胞 刷 和 放 大 肛 门 镜 检 测, 这 是 处 理 所 有 高 危 患 者 的 优 化 程 序, 高 危 患 者 包 括 免 疫 抑 制 患 者 (HIV, 长 期 接 受 肾 上 腺 皮 质 类 固 醇 治 疗 者 ), 以 及 诊 断 为 以 下 疾 病 者 : 子 宫 颈 上 皮 内 瘤 变 (CIN) 阴 道 上 皮 内 瘤 变 (VaIN) 子 宫 颈 癌 阴 道 癌 或 外 阴 癌, 或 者 诊 断 为 肛 门 生 殖 器 疣 在 放 大 肛 门 镜 检 查 中, 我 们 观 察 到 一 处 增 厚 的 点 状 醋 白 上 皮 组 织 ( 图 2) 对 这 个 区 域 进 行 活 组 织 检 查 的 组 织 病 理 学 诊 断 为 高 度 AIN HC2 检 测 结 果 为 高 危 HPV 阳 性 (1630 RLU), 肛 门 刷 取 的 细 胞 学 检 测 结 果 为 ASCUS(Bethesda 分 类 ); HIV 检 测 阴 性 大 多 数 肛 门 癌 是 可 预 防 的, 且 和 HPV-16 感 染 相 关 1 会 阴 肛 周 和 肛 门 部 位 的 病 变 可 能 是 多 发 性 疾 病 的 一 部 分, 下 生 殖 道 感 染 的 病 人 中 大 约 57% 具 有 一 个 以 上 的 病 灶 2 几 项 研 究 发 现 肛 门 上 皮 内 瘤 变 (AIN) 是 HIV 感 染 患 者 的 一 种 常 见 病 变, 3 其 他 研 究 发 现,28.3% 诊 断 为 肛 门 癌 的 妇 女 具 有 肛 门 生 殖 器 疣 病 史, 诊 断 为 外 阴 癌 或 具 有 其 他 危 险 因 素 的 妇 女 具 有 患 AIN 的 危 险 4-6 所 以, 进 行 HIV 肛 门 细 胞 学 和 放 大 肛 门 镜 检 查 对 确 认 此 类 患 者 有 无 肛 门 病 变 是 很 重 要 的 这 个 患 者 手 术 切 除 了 外 阴 和 肛 门 病 变 组 织 病 理 学 标 本 检 测 为 边 缘 清 楚 的 高 度 VIN 和 高 度 AIN 术 后 一 个 月 的 处 理 结 果 令 人 满 意 图 1 高 度 外 阴 上 皮 内 瘤 变 (VIN) 图 2 高 度 肛 门 上 皮 内 瘤 变 (AIN) 参 考 文 献 : 1. Frisch M et al. N Engl J Med 1997;337: Scholefield JH et al. Lancet 1992;340: Palefsky JM et al. JAMA 1990;263: Daling JR et al. N Engl J Med 1987;317: Ogunbiyi OA et al. Obstet Gynecol 1994;83: Moscicki AB et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:

12 虽 然 全 球 经 过 半 个 世 纪 的 努 力 推 动 将 巴 氏 涂 片 作 为 筛 查 手 段 来 预 防 子 宫 颈 癌, 但 该 肿 瘤 仍 是 世 界 上 导 致 妇 女 死 亡 的 第 二 位 主 要 原 因 然 而 可 悲 的 是, 宫 颈 癌 是 一 种 完 全 可 以 预 防 的 疾 病 因 而, 我 们 必 须 重 新 考 虑 关 于 预 防 和 早 期 检 测 子 宫 颈 癌 的 总 策 略 现 在 我 们 知 道 子 宫 颈 癌 的 形 成 原 因 与 持 续 感 染 高 危 型 HPV 有 关 因 此, 尽 管 有 降 低 特 异 度 和 增 加 成 本 的 担 心, 但 是 许 多 学 者 仍 然 建 议 : 筛 查 自 我 取 样 的 HPV 检 测 提 高 了 医 疗 服 务 的 可 及 性 Theodoros Agorastos 教 授 希 腊 萨 洛 尼 卡 伊 里 斯 多 德 大 学 帕 帕 乔 吉 欧 总 医 院 妇 产 科 策 略 应 该 从 巴 氏 涂 片 转 向 HPV 筛 查 但 作 为 一 种 新 的 筛 查 方 法,HPV 检 测 的 推 行 需 要 具 有 与 巴 氏 检 测 完 全 相 同 的 前 提 条 件, 诸 如 要 求 增 加 财 政 资 源 有 足 够 的 基 础 设 施 以 及 受 过 培 训 的 人 员, 这 些 都 使 得 这 一 新 的 筛 查 方 法 在 不 发 达 国 家 和 发 展 中 国 家 都 显 得 不 切 实 际 ( 与 巴 氏 筛 查 相 同 ) 另 外, 在 许 多 发 达 国 家, 细 胞 学 筛 查 不 成 功 的 主 要 原 因, 是 缺 少 信 息 或 基 础 设 施 以 及 检 测 程 序 的 不 方 便 导 致 妇 女 的 参 与 率 低 自 我 采 样 最 近 被 推 荐 作 为 医 师 窥 器 检 查 收 集 子 宫 颈 标 本 技 术 手 段 的 另 一 新 选 择 自 我 采 样 是 妇 女 在 家 里 自 己 通 过 往 阴 道 中 插 入 细 胞 刷 棉 签 或 者 棉 球 收 集 宫 颈 细 胞, 以 进 行 HPV-DNA 检 测 据 一 些 作 者 报 导, 自 我 取 样 HPV 检 测 很 明 显 受 到 了 妇 女 们 的 欢 迎, 因 为 它 可 以 减 少 尴 尬 和 不 适 感 ; 自 我 取 样 HPV 检 测 具 有 与 巴 氏 涂 片 相 似 的 灵 敏 度 但 特 异 度 较 低 ; 与 医 生 取 样 相 比, 对 子 宫 颈 癌 前 病 变 和 癌 的 检 出, 自 我 取 样 的 灵 敏 度 稍 低 一 些, 尽 管 对 目 前 的 数 据 仍 然 存 在 争 议 总 体 来 讲, 多 数 研 究 者 得 出 的 结 论 是, 无 论 是 对 HPV 检 测 还 是 对 严 重 的 宫 颈 病 变 的 检 出, 自 我 取 样 都 是 一 种 可 靠 的 易 于 被 妇 女 接 受 的 方 法, 它 可 能 会 提 高 宫 颈 癌 筛 查 的 参 与 率 但 学 者 们 同 时 也 强 调, 对 这 一 方 法 的 效 果 进 行 前 瞻 性 的 大 规 模 评 价 研 究 也 很 有 必 要 自 我 取 样 HPV-DNA 检 测 的 实 施, 首 先 被 建 议 用 于 资 源 贫 乏 地 区, 以 克 服 覆 盖 率 低 医 疗 服 务 可 及 性 差 训 练 有 素 的 卫 生 保 健 专 业 人 员 缺 少 以 及 有 组 织 筛 查 项 目 的 缺 乏 等 问 题 最 近, 这 一 方 法 也 被 建 议 用 于 发 达 国 家, 因 为 子 宫 颈 筛 查 耗 时 不 便 和 检 查 过 程 中 的 尴 尬 等 问 题, 导 致 妇 女 不 愿 意 参 加, 而 自 我 取 样 HPV-DNA 检 测 为 她 们 提 供 了 更 多 的 选 择 尽 管 自 我 取 样 看 起 来 简 单, 但 是 它 要 求 最 佳 技 术 的 标 准 化 成 本 效 益 分 析 和 新 的 培 训 理 想 的 情 况 下, 在 保 证 检 测 的 质 量 的 前 提 下, 将 HPV-DNA 的 自 动 检 测 与 技 术 先 进 的 自 我 取 样 设 备 相 结 合, 类 似 妊 娠 检 测, 这 将 使 这 种 手 段 更 有 吸 引 力 更 具 成 本 效 益 在 引 入 HPV 疫 苗 接 种 后 的 子 宫 颈 癌 预 防 新 时 代, 至 少 在 接 下 来 的 几 十 年 里, 我 们 似 乎 仍 然 需 要 子 宫 颈 癌 筛 查 因 此,HPV 检 测 会 比 巴 氏 检 测 更 适 合 于 检 测 妇 女 宫 颈 癌 对 于 HPV 检 测 乃 至 将 来 的 微 阵 列 研 究, 自 我 取 样 技 术 可 以 提 供 一 个 实 实 在 在 的 机 会, 以 更 大 幅 度 的 降 低 全 世 界 子 宫 颈 癌 发 病 率 和 死 亡 率 12

13 研 究 进 展 John Doorbar 英 国 伦 敦 国 立 医 学 研 究 所 病 毒 学 部 HPV 生 命 周 期 事 件 和 生 物 标 志 物 的 选 择 HPV 感 染 的 多 种 结 果 HPV 病 毒 必 须 在 它 们 感 染 的 上 皮 组 织 内 完 成 增 殖 周 期, 才 可 以 持 续 存 在 于 普 通 人 群 这 就 要 求 病 毒 基 因 产 物 的 高 度 规 律 性 表 达, 从 而 能 够 及 时 地 支 持 病 毒 生 命 周 期 的 不 同 阶 段 在 多 数 上 皮 位 点, 这 些 事 件 会 导 致 上 皮 表 层 的 感 染 性 病 毒 颗 粒 的 组 装 ; 当 感 染 细 胞 脱 落 时, 它 们 会 最 终 从 上 皮 表 面 释 放 1 通 过 对 增 殖 性 感 染 期 间 基 因 表 达 谱 的 分 析, 人 们 已 经 确 定 了 一 种 大 多 数 HPV 为 了 保 证 病 毒 合 成 所 采 用 的 策 略 2 感 染 的 另 一 种 结 果 ( 包 括 病 毒 潜 伏 和 瘤 变 ) 反 映 出 病 毒 基 因 表 达 模 式 不 一 定 支 持 有 效 的 病 毒 合 成, 而 是 在 一 些 情 况 下 偏 向 于 发 展 为 癌 这 种 异 常 的 病 毒 基 因 表 达 模 式, 在 高 危 型 HPV( 如 HPV-16) 引 起 的 宫 颈 上 皮 内 瘤 变 (CIN) 中 很 明 显, 并 且 直 接 与 疾 病 的 严 重 程 度 相 关 3 导 致 病 毒 合 成 的 基 因 表 达 模 式 利 用 生 物 标 记 物 可 以 对 病 毒 增 殖 周 期 的 四 个 不 同 阶 段 予 以 识 别 ( 图 1) 在 副 基 底 细 胞 层, 通 过 检 测 E7 或 者 E7 的 替 代 标 志 物 ( 例 如 增 生 细 胞 核 抗 原 (PCNA) 微 染 色 体 维 持 蛋 白 (MCM) 或 者 细 胞 周 期 素 A), 可 以 识 别 由 于 病 毒 感 染 ( 增 殖 阶 段 ) 而 进 入 病 毒 繁 殖 周 期 的 细 胞 这 些 细 胞 以 低 拷 贝 数 的 HPV 游 离 基 因 的 形 式 存 在, 但 是 通 常 不 进 行 有 丝 分 裂 E7 表 达 的 标 志 物 不 持 续 存 留 在 增 殖 感 染 的 上 皮 表 面 ( 如 子 宫 颈 扁 平 疣 ), 而 是 在 E4 出 现 后 很 快 消 失 E7 和 E4 的 重 迭 区 域 通 常 占 据 上 皮 中 层 的 一 个 狭 带, 在 这 些 细 胞 内, 病 毒 基 因 组 开 始 扩 增 ( 扩 增 阶 段 ) 表 达 E4 的 细 胞 持 续 存 在 于 上 皮 表 面, 同 时 上 皮 上 层 L1 替 代 E7( 包 装 阶 段 ) 所 有 支 持 增 殖 性 感 染 的 基 底 上 层 细 胞, 必 须 表 达 这 三 种 生 物 标 记 中 的 一 个 或 更 多, 其 精 确 模 式 由 病 毒 生 命 周 期 的 特 定 阶 段 决 定 上 皮 基 底 层 被 感 染 的 细 胞 与 基 底 上 层 被 感 染 的 细 胞 不 同, 它 们 表 达 病 毒 基 因 产 物 非 常 少 这 种 细 胞 可 被 细 胞 周 期 标 志 物 ( 如 MCM, PCNA 和 CyclinA) 的 抗 体 着 色, 但 刺 激 其 分 裂 的 是 外 生 性 生 长 因 子 而 不 是 E7 基 底 层 周 期 细 胞 的 数 量 通 常 在 增 殖 性 乳 头 瘤 中 不 增 加, 这 些 细 胞 可 能 仍 保 持 着 正 常 细 胞 周 期 的 调 控 游 离 整 合 包 装 期 扩 增 期 增 殖 期 基 底 层 下 调 基 因 表 达 二 次 基 因 突 变 增 殖 性 感 染 和 低 度 瘤 变 中 间 表 型 子 宫 颈 癌 和 高 度 瘤 变 图 1 子 宫 颈 病 变 标 志 物 表 达 模 式 增 殖 性 乳 头 状 瘤 病 毒 感 染 ( 见 左 图 ) 可 分 为 四 个 阶 段 ( 见 正 文 ), 不 同 阶 段 会 表 达 不 同 的 病 毒 蛋 白 这 些 基 因 表 达 模 式 在 低 度 瘤 变 中 也 可 见 到, 通 常 会 导 致 感 染 性 病 毒 颗 粒 的 产 生 下 调 的 基 因 表 达 表 现 为 中 间 表 型 病 变 : 分 为 CIN1 3 ( 见 中 图 ) 瘤 变 进 展 特 征 通 常 表 现 为 E7 表 达 的 程 度 和 数 量 增 加, 以 及 晚 期 基 因 L1 和 E4 的 高 度 表 达 逐 渐 缺 失, 他 们 能 够 标 记 支 持 基 因 组 包 装 和 基 因 组 扩 增 的 细 胞 基 因 组 整 合 和 E6/E7 表 达 的 不 可 逆 性 下 调, 可 导 致 二 次 基 因 突 变 的 累 积, 进 而 可 能 导 致 高 度 瘤 变 和 癌 的 发 生 ( 见 右 图 ) 13

14 研 究 进 展 HPV 生 命 周 期 与 生 物 标 志 物 的 选 择 A B 流 产 性 感 染 和 子 宫 颈 瘤 变 标 志 物 表 达 模 式 乳 头 瘤 病 毒 增 殖 性 感 染 的 能 力, 取 决 于 感 染 部 位 和 所 感 染 的 HPV 型 别 的 特 点 由 于 它 们 的 传 播 模 式, 感 染 生 殖 部 位 的 乳 头 瘤 病 毒 能 进 入 到 粘 膜 和 皮 肤 部 位, 并 能 感 染 子 宫 颈 移 形 带 ( 多 数 子 宫 颈 瘤 变 发 生 于 此 ) 当 DNA 型 致 癌 病 毒 的 早 期 基 因 调 节 不 当 时, 通 常 会 引 起 一 些 问 题, 这 些 问 题 通 常 出 现 在 不 能 发 生 增 殖 性 感 染 的 部 位 很 显 然, 对 于 高 危 人 乳 头 瘤 病 毒, 这 种 情 况 可 以 发 生 在 子 宫 颈, 并 且 表 现 为 像 流 产 性 感 染, 但 这 种 现 象 最 终 被 证 明 是 子 宫 颈 上 皮 内 瘤 变, 而 不 是 增 殖 性 病 变 病 理 学 家 诊 断 的 子 宫 颈 瘤 变 的 不 同 程 度, 是 病 毒 感 染 和 病 毒 基 因 产 物 表 达 的 结 果 在 增 CIN1 CIN2 CIN3 MCM E4 MCM E4 MCM E4 均 值 范 围 图 2 E4 和 MCM 着 色 状 态 下 所 看 到 的 HPV 感 染 病 变 中 的 典 型 表 达 模 式 A 图 所 示 为 低 度 病 变 E7 替 代 标 志 物 MCM 显 示 为 红 色,E4 为 绿 色, 核 为 蓝 色 右 边 是 同 一 活 组 织 中 苏 木 素 和 伊 红 染 色 区 域 B 图 显 示 为 一 高 度 病 变 在 瘤 变 进 展 过 程 中, 支 持 E7 表 达 ( 通 过 MCM 着 色 ( 红 色 显 示 )) 的 细 胞 在 病 变 中 延 伸 至 较 高 位 置, 而 支 持 E4 表 达 ( 绿 色 ) 的 细 胞 数 量 变 得 有 限 这 些 变 化 表 现 为 表 达 这 两 个 标 志 物 ( 在 图 底 部 显 示 ) 的 上 皮 表 面 细 胞 比 率 的 变 化, 表 明 在 子 宫 颈 筛 查 中 结 合 生 物 标 志 物 检 测 的 作 用 表 中 的 数 目 与 上 皮 表 面 被 感 染 细 胞 的 百 分 率 相 关, 这 些 被 感 染 细 胞 在 不 同 程 度 病 变 中 表 达 E4 和 // 或 MCM 3 图 3 ( 第 15 页 ) 不 同 标 志 物 的 模 式 在 低 度 子 宫 颈 病 变 中 有 时 候 能 观 察 到 不 同 的 表 达 模 式, 尽 管 仍 未 充 分 理 解 其 意 义 图 象 (C) 右 面 显 示 上 皮 下 层 MCM( 红 色 ) 表 达 同 时 E4( 绿 色 ) 表 达 缺 失 的 一 个 区 域 图 象 左 部 能 看 见 E4 和 MCM 表 达 正 常 的 模 式 第 二 张 图 象 (D) 显 示 在 p16( 红 色 ) 表 达 的 一 个 区 域 上 面 的 E4( 绿 色 ) 表 达 在 整 个 病 变 中 p16 和 E4 表 达 模 式 是 多 样 的 如 此 多 元 的 表 达 模 式 表 明 生 物 标 志 物 能 识 别 癌 进 展 过 程 中 的 异 常 中 间 表 型 14

15 殖 性 感 染 中 发 现 的 三 类 标 志 物 也 存 在 于 流 产 性 感 染 中, 但 是 表 达 模 式 显 著 不 同 ( 图 2) 低 度 子 宫 颈 瘤 变 (CIN-1) 与 扁 平 疣 相 似, 他 们 以 一 种 固 定 的 次 序 表 达 E7 E4 和 L1, 其 典 型 表 现 是 表 面 有 L1 表 达 在 瘤 变 进 展 过 程 中, 尽 管 基 因 表 达 次 序 很 大 程 度 上 保 持 不 变, 但 基 因 表 达 时 机 却 随 着 上 皮 表 层 越 来 越 少 的 细 胞 表 达 E4 和 L1 而 剧 烈 改 变 E7 表 达 的 替 代 标 志 物 持 续 存 在 于 CIN-3 病 变 的 上 皮 表 面, 而 E4 表 达 的 替 代 标 志 物 仅 存 在 于 独 立 的 分 化 细 胞 群 中 除 了 病 毒 基 因 表 达 时 机 的 变 化, 病 毒 蛋 白 表 达 水 平 也 有 变 化 这 种 变 化 所 导 致 的 一 个 值 得 注 意 的 结 果 是, 基 底 和 前 基 底 细 胞 层 的 p16 出 现 以 及 丰 富 的 MCM 表 达, 这 被 认 为 是 E7 水 平 增 加 所 致 p16 是 另 外 一 个 有 价 值 的 标 志 物, 可 以 用 来 显 现 E7 异 常 表 4,5 达, 甚 至 在 低 度 病 变 中 选 择 诊 断 性 标 志 物 的 分 子 基 础 以 及 这 些 标 志 物 的 局 限 性 利 用 我 们 对 HPV 蛋 白 的 功 能 以 及 促 进 增 殖 性 感 染 和 肿 瘤 进 展 事 件 的 认 识, 很 容 易 解 释 上 述 生 物 标 志 物 的 表 达 模 式, 但 对 于 这 种 变 化 在 病 毒 基 因 表 达 中 如 何 发 生, 以 及 为 什 么 发 生 却 并 不 很 明 了 这 些 问 题 是 准 确 理 解 子 宫 颈 病 变 进 展 和 弄 清 哪 些 标 志 物 最 适 用 于 筛 查 的 基 础, 特 别 是 在 整 合 发 生 前 的 瘤 变 进 展 早 期 阶 段 目 前 已 明 了 的 是, 当 用 病 毒 基 因 表 达 标 志 物 染 色 时, 不 是 所 有 的 CIN-1 病 变 都 一 致 : 一 些 会 表 达 丰 富 的 p16, 而 其 它 的 则 不 表 达, 而 在 单 一 活 组 织 内 p16 模 式 也 可 能 显 著 不 同 ( 图 3) 与 此 类 似, 一 些 病 变 会 含 有 丰 富 的 E4( 和 L1), 而 其 它 则 不 会, 尽 管 它 们 的 上 皮 分 化 水 平 明 显 相 似 这 些 生 命 周 期 组 织 中 的 早 期 异 常 变 化, 可 能 更 容 易 发 展 为 高 度 瘤 变 和 子 宫 颈 癌, 并 且 可 以 作 为 适 当 处 理 子 宫 颈 疾 病 的 预 后 指 标 6,7 已 经 证 明,E7 表 达 的 替 代 标 志 物 与 细 胞 学 联 合 使 用 时 具 有 一 定 的 价 值, 8-10 然 而 其 它 类 型 可 更 好 识 别 持 续 活 动 性 感 染 的 标 志 物 和 具 有 预 后 意 义 的 中 间 表 型 的 介 入 会 最 终 取 代 对 细 胞 学 的 需 求. 致 谢 : 衷 心 感 谢 Karl Sotlar ( 德 国 Tubingen 大 学 ) 为 本 文 观 点 的 阐 述 所 提 供 的 活 组 织 标 本 参 考 文 献 : 1. Doorbar, J. J Clin Virol 2005;32 Suppl: Peh WL et al. J Virol 2002;76(20): Mid-dleton K et al. J Virol 2003;77(19): Klaes R et al. Int J Cancer 2001;92(2): Vinokurova S, Wentzensen N, von Knebel Doeberitz M. Methods Mol Med 2005;119: Queiroz C et al. Pathol Res Pract 2006;202(2): Griesser H et al. Anal Quant Cytol Histol 2004;26(5): Doorbar J, Cubie H. Mol Diagn 2005;9(3): Malinowski DP. Biotechniques, 2005;Suppl: Williams GH et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: C D 15

16 国 际 会 议 日 程 安 排 斯 里 兰 卡 科 伦 坡 2007 年 3 月 日 第 12 届 亚 太 儿 科 大 会 地 点 : Bandaranaike 纪 念 馆 国 际 会 议 厅 邮 箱 : [email protected] 网 址 : 美 国 盛 顿 特 区 2007 年 3 月 日 世 界 疫 苗 大 会 地 点 : 四 季 旅 馆 邮 箱 : [email protected] 网 址 : wvc_dc/ 葡 萄 牙 波 尔 图 2007 年 5 月 2 4 日 欧 洲 儿 科 传 染 病 协 会 地 点 : Centro de Congressos e Exposições 邮 箱 : [email protected] 网 址 : 加 拿 大 多 伦 多 2007 年 5 月 5-8 日 儿 科 学 术 协 会 年 会 地 点 : 多 伦 多 会 展 中 心 邮 箱 : [email protected] 网 址 : Toronto/default.htm 美 国 加 州 圣 地 亚 哥 英 国 谢 菲 尔 德 加 拿 大 温 哥 华 2007 年 3 月 日 美 国 和 加 拿 大 病 理 学 学 会 2007 年 度 会 议 地 点 : 曼 彻 斯 特 圣 地 亚 戈 君 悦 酒 店 会 议 中 心 邮 箱 : [email protected] 网 址 : 美 国 里 诺 内 华 达 14 TH 17 TH March 2007 妇 科 研 究 协 会 年 度 大 会 和 科 技 论 坛 地 点 : Reno Grand Sierra Resort 邮 箱 : [email protected] 网 址 : dowvcl_fr/index.stm 2007 年 4 月 日 英 国 阴 道 镜 和 子 宫 颈 病 理 学 协 会 年 度 大 会 邮 箱 : [email protected] 网 址 : 美 国 加 州 洛 杉 矶 2007 年 4 月 日 美 国 癌 症 研 究 协 会 年 度 会 议 地 点 : 洛 杉 矶 会 议 中 心 邮 箱 : [email protected] 网 址 : scientists/meetings--workshops/ annual-meeting-2007.aspx 2007 年 5 月 日 第 16 届 细 胞 学 国 际 大 会, 温 哥 华, B.C. 地 点 : 温 哥 华 会 展 中 心 邮 箱 : [email protected] 网 址 : icc.venuewest.com 西 班 牙 格 拉 纳 达 2007 年 5 月 7-11 日 XXIX Congreso de la Sociedad Española de Ginecología y obstetricia 地 点 : Palacio de Exposiciones y Congresos de Granada 邮 箱 : [email protected] 网 址 : sego2007.pulso.com 巴 西 圣 保 罗 2007 年 5 月 6-9 日 第 15 届 儿 童 和 青 少 年 妇 科 学 世 界 大 会 网 址 : asp?evento=55 中 国 北 京 2007 年 11 月 3-10 日 第 24 届 国 际 乳 头 瘤 大 会 和 临 床 工 作 组 会 议 地 点 : 北 京 国 际 会 议 中 心 邮 箱 : [email protected] 网 址 : index.asp 美 国 加 州 圣 地 亚 哥 2007 年 3-7 日 妇 女 癌 症 年 度 大 会 地 点 : Manchester Grand Hyatt 邮 箱 : [email protected] 网 址 : Annual/ 美 国 华 盛 顿 2007 年 5 月 国 家 子 宫 颈 癌 联 合 会 首 次 年 度 会 议 地 点 : 君 悦 酒 店 邮 箱 : [email protected] 网 址 : 美 国 加 州 圣 地 亚 哥 2007 年 5 月 5 9 日 第 55 届 美 国 妇 产 大 学 年 度 临 床 会 议 地 点 : San Diego Convention Center 邮 箱 : [email protected] 网 址 : 瑞 典 玛 尔 摩 2009 年 5 月 8-14 日 第 25 届 国 际 乳 头 瘤 病 毒 会 议 和 临 床 工 作 组 会 议 邮 箱 : [email protected] 网 址 : 由 以 下 单 位 提 供 非 限 制 性 教 育 基 金 赞 助 发 行 : 黄 金 赞 助 商 免 费 订 阅 电 子 版 请 登 录 白 银 赞 助 商 电 子 邮 递 先 睹 为 快 有 意 提 供 赞 助 索 取 本 刊 印 刷 版 会 议 广 告 及 信 息 交 流, 请 发 邮 件 至 :[email protected]