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1 第 25 卷第 5 期 2016 年 5 月 doi: /j.issn Chinese Journal of General Surgery, 2016, 25(5): Chinese Journal of General Surgery Vol.25 No.5 May 专题研究 甲状腺微小癌颈淋巴结转移危险因素分析及手术范围的探讨 陈征, 吕晶 ( 郑州大学附属郑州中心医院甲状腺乳腺外科, 河南郑州 ) 摘 要 目的 : 探讨影响甲状腺微小癌 (TMC) 颈淋巴结转移的危险因素以及颈淋巴结清扫的范围 方法 : 回顾性分析 2009 年 1 月 2013 年 6 月收治的 269 例 TMC 患者资料, 患者均在原发灶根治的同时行中央区淋巴结清扫,27 例患者行颈侧区淋巴结清扫, 分析患者各临床病理因素与颈淋巴结转移的关系 结果 :269 例患者中 107 例 (39.8%) 发生颈淋巴结转移, 其中中央区淋巴结转移 103 例 (96.3%), 颈侧区淋巴结转移 25 例 (23.4%) 单因素分析显示, 男性 肿瘤直径 >5.0 mm 包膜侵犯与 TMC 颈淋巴结转移有关 ( 均 P<0.05); 多因素分析显示, 肿瘤直径 >5.0 mm(or=3.358,p<0.05) 包膜侵犯 (OR=5.230,P<0.05) 是颈淋巴结转移的独立危险因素 结论 : 对于肿瘤直径 >5.0 mm 或有包膜侵犯的 TMC 患者, 中央区淋巴结转移的几率增加, 行中央区淋巴结清扫是必要的 关键词 甲状腺肿瘤 / 外科学 ; 颈淋巴结清扫术 ; 淋巴转移 ; 危险因素 中图分类号 :R736.1 Analysis of risk factors for cervical lymph node metastasis and the scope of surgical dissection in thyroid microcarcinoma CHEN Zheng, LU Jing (Department of Thyroid and Breast Surgery, Affiliated Zhengzhou Central Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou , China) Abstract Objective: To determine the risk factors for cervical lymph node metastasis and the scope of lymph node dissection in thyroid microcarcinoma (TMC). Methods: The clinical data of 269 TMC patients admitted from January 2009 to June 2013 were retrospectively analyzed. Of the patients, all cases underwent primary lesion resection plus central lymph node dissection and 27 cases underwent lateral cervical dissection. The relations of each clinicopathologic factor of the patients with cervical lymph node metastasis were analyzed. Results: Among the 269 patients, 107 cases (39.8%) had cervical lymph node metastasis, of whom 103 cases (96.3%) had central lymph node metastasis and 25 cases (23.4%) had lateral cervical lymph node metastasis. Univariate analysis showed that male sex, tumor size >5.0 mm and extrathyroidal invasion were significantly associated with cervical lymph nodes metastasis of TMC (all P<0.05); multivariate analysis identified that tumor size>5.0 mm (OR=3.358, P<0.05) and extrathyroidal invasion (OR=5.230, P<0.05) were independent risk factors 收稿日期 : ; 修订日期 : 作者简介 : 陈征, 郑州大学附属郑州中心医院主治医师, 主要从事甲状腺疾病基础与临床方面的研究 通信作者 : 陈征, csz197813@163.com 659

2 660 第 25 卷 Key words for cervical lymph nodes metastasis. Conclusion: In TMC patients with tumor size >5.0 mm or extrathyroidal invasion, the incidence of central lymph node metastasis is increased and, in these cases, central lymph node dissection is necessary. Thyroid Neoplasms/surg; Neck Dissection; Lymphatic Metastasis; Risk Factors CLC number: R736.1 世卫组织于 1988 年将肿瘤直径 1.0 cm 的甲状 腺癌定义为甲状腺微小癌 (thyroid microcarcinoma, TMC), 近年来随着 B 超和病理诊断技术以及 B 超引导下细针穿刺细胞学检查技术的提高,TMC 的检出率明显增加, 目前就 TMC 的手术治疗各家说法不一, 有学者认为 TMC 的恶性程度低 预后良好, 仅行原发灶根治即可 ; 也有学者认为 TMC 与直径 >1.0 cm 的肿瘤有同样的生物学行为, 容易发生颈淋巴结转移, 在原发灶根治的同时行中央区淋巴结清扫或加做颈侧区淋巴结清扫术 [1-3] 本文搜集我院 2009 年 1 月 2013 年 6 月间收治的 269 例 TMC 患者资料, 对导致颈淋巴结转移的高危因素进行分析, 并对 TMC 的手术切除范围进行探讨 1 资料与方法 1.1 一般资料本组中男 69 例, 女 200 例, 男 : 女为 1.0:2.9; 年龄 23~69 岁, 中位年龄 46 岁 11 例因发现侧颈部肿大淋巴结就诊超声检查发现甲状腺病灶并提示颈淋巴结转移, 期余患者均无任何症状常规超声体检提示 TMC 1.2 病理诊断本组中均为甲状腺乳头状癌, 其中 30 例因超声诊断不确定术前行 B 超引导下细针穿刺细胞学检查明确诊断, 术中均进行快速冷冻病理证实, 术后再进行石蜡切片进一步明确 TMC 中单发病灶 209 例 (77.7%), 多发病灶 60 例 (22.3%); 肿瘤直径 5.0 mm 者 99 例 (36.8%),>5.0 mm 者 170 例 (63.2%); 伴中央区淋巴结转移 82 例 (30.5%), 中央区 + 颈侧区淋巴结转移 21 例 (7.8%), 仅颈侧区淋巴结转移 4 例 (1.5%) 1.3 手术范围及术后并发症所有患者在切除原发灶的同时行中央区淋巴结清扫, 术前进行 B 超及 CT 评估, 对侧颈淋巴结阴性患者 (cn 0 ) 不做预防性颈侧区淋巴结清扫, 对 侧颈淋巴结阳性患者 (cn1b) 行治疗性颈淋巴结清扫术 其中行一侧腺叶及峡部切除 + 同侧中央区淋巴结清扫 221 例, 行甲状腺全切 + 双侧中央区淋巴结清扫 48 例, 行侧颈部淋巴结清扫 27 例, 其中 2 例患者术前评估考虑 cn1b 行侧颈淋巴结清扫后无颈淋巴结转移 术后出现暂时性甲状旁腺功能低下 19 例 (7.1%), 给于口服钙剂或加服骨化三醇胶囊 2 周后, 症状均改善 ;1 例出现永久性甲状旁腺功能低下, 随访至今一直口服钙剂及骨化三醇胶囊治疗 ; 甲状旁腺功能低下均发生在甲状腺全切 + 双侧中央区淋巴结清扫组 患者术后出现声音嘶哑 6 例 (2.2%), 其中 2 例为原发灶位于喉返神经入喉处侵犯喉返神经,2 例为中央区转移融合淋巴结侵犯喉返神经予以切除, 其余 2 例为探查神经中无意钳夹水肿所知,2 月个后复查喉镜声带活动正常 1.4 随访所有患者术后均口服左甲状腺素片行 TSH 抑制治疗, 并进行随诊, 前 2 年每 3 个月 1 次,2 年后每 6 个月 1 次, 随访 2~6 年, 复查甲状腺功能及颈部彩超, 甲状腺全切患者监测甲状腺球蛋白, 其中 3 例患者均为中央区淋巴结转移个数 5 枚, 随访 2 年后复查超声发现颈部淋巴结可疑转移, 行穿刺细胞学检查明确诊断后, 行颈侧区淋巴结清扫术,1 例患者复查超声考虑对侧甲状腺恶性可能, 再次手术行对侧甲状腺切除及中央区淋巴结清扫,2 例患者甲状腺球蛋白水平增高而超声检查未发现异常, 考虑隐匿转移, 行 I 131 治疗后甲状腺球蛋白水平下降 1.5 统计学处理使用 SPSS 15 统计学软件进行统计分析, 用 χ 2 检验进行单因素分析, 评价各临床病理因素与颈淋巴结转移的相关性, 用 Logistic 回归对单因素分析有统计学意义的相关因素进行多因素分析评估颈淋巴结转移的危险因素,P<0.05 为差异有统计学意义

3 第 5 期陈征, 等 : 甲状腺微小癌颈淋巴结转移危险因素分析及手术范围的探讨 结果 2.1 颈淋巴结转移的分布情况 269 例患者中发生在中央区者 103 例, 转移率 38.3%, 进行颈侧区淋巴结清扫的 27 例中,23 例有中央区淋巴结转移 (79.3%),25 例有颈侧区淋巴结转移, 其中 4 例为跳跃式转移, 既仅颈侧区转移而无中央区转移, 颈侧区转移淋巴结分布为 II 区 11 例 (37.9%),III 区 18 例 (62.1%),IV 区 21 例 (72.4%),V 区 2 例 (8.0%) 2.2 TMC 颈淋巴结转移相关因素分析单因素分析显示,269 例患者中发生颈淋巴结转移者 107 例 (39.8%), 其中男 37 例 (53.6%), 女 70 例 (35.0%), 两者之间淋巴结转移差异具有统计学意义 (χ 2 =7.427, P<0.05); 肿瘤直径 5.0 mm 颈淋巴结转移 25 例 (25.3%), 直径 >5.0 mm 颈淋巴结转移 82 例 (48.2%), 两者差异有统计学意义 (χ 2 =13.796,P<0.05); 有包膜侵犯者颈淋巴结转移 49 例 (69.0%), 无包膜侵犯者颈淋巴结转移 58 例 (29.4%), 两者差异有统计学意义 (χ 2 =32.820,P<0.05) 而与患者的年龄 病灶多少 是否合并有桥本氏病等之间差异无统计学意义 ( 均 P>0.05)( 表 1) 表 1 临床病理因素与颈淋巴结转移的关系 [n(%)] Table 1 Relationship between the clinical parameters and cervical lymph node metastasis [n (%)] 因素 n 颈淋巴结转移 χ 2 P 性别男 69 37(53.6) <0.05 女 (35.0) 年龄 ( 岁 ) < (44.2) > (35.7) 肿瘤直径 (mm) (25.3) <0.05 > (48.2) 病灶数单灶 (37.3) >0.05 多灶 60 29(48.3) 包膜侵犯有 49(68.1) <0.05 无 58(29.4) 合并桥本氏病 >0.05 有 64 24(37.5) 无 (40.5) 多因素分析显示, 肿瘤直径 >5.0 mm(or=3.358, P=0.012), 包膜侵犯 (OR=5.230,P<0.05) 是 TMC 颈淋巴结转移的独立危险因素 ( 表 2) 表 2 TMC 颈淋巴结转移危险因素 Logistic 回归分析 Table 2 Logistic regression analysis of risk factors for neck lymph node metastasis in TMC 因素 β Wald P OR 95% CI 肿瘤直径 >5 mm ~6.235 包膜侵犯 ~ 讨论 3.1 关于 TMC 的治疗 TMC 主要以乳头状癌为主, 随着高分辨率 B 超的应用及 B 超引导下细针穿刺细胞学检查技术水平的提高,TMC 的检出率明显增加 [1] [2], 据文献报道占甲状腺癌 36%~60%, 部分病例是在手术前或术中快速冷冻诊断为良性或因大块钙化灶不能诊断而在随后的石蜡切片或脱钙组织诊断中发现甲状腺癌成分, 这部分病例被称之为偶发事件 ; 还有少部分临床无甲状腺病变表现, 在处理原发灶不明的颈淋巴结转移灶时发现的隐匿性甲状腺癌 [3] 由于 TMC 相对良性的生物学行为,5 10 年生存率分别达 99.6% 99.3% [4] [5], 部分学者认为单发微小癌无颈淋巴结转移可密切随访, 不应过度治疗, 但部分 TMC 仍有相对较高的侵袭性, 在早期发生 [6] 颈淋巴结转移及远处转移,Kim 等从基因水平对甲状腺乳头状微小癌 (PTMC) 与甲状腺乳头状癌 (PTC) 进行比较, 两者基因表达水平无明显差异, 因此认为不应该把 PTMC 看作是一种偶发且发展缓慢的肿瘤, 而是 PTC 的早期阶段, 与 PTC 有同样的生物学行为 因此应提高对 PTMC 的警惕性, 尽早对 PTMC 的治疗提供合理的计划 3.2 TMC 颈淋巴结转移的规律中央区淋巴结转移是 TMC 最常转移的部位, [7] 高庆军等研究认为对于 cn 0 期 PTMC 中央区淋巴 [8-9] 结转移率与普通 PTC 相似, 据国内外文献总结报道 TMC 中央区淋巴结转移率达 24.1%~65%, 本 [8] 组资料中央区淋巴结转移率为 38.3%, 与 Kim 等 38.1% 的转移率的报道类似, 而在同时行侧方淋巴结清扫的 29 例中, 中央区淋巴结转移率 79.3%, 因此中央区淋巴结转移与侧颈部淋巴结转移有 [10] 相关性,Machens 等进行定量分析发现若 VI

4 662 第 25 卷 区淋巴结阳性数目 >5 枚, 侧方淋巴结转移率会从 [11] 45%~69% 上升至 100%, 郭凯等研究 PTMC 中央区淋巴结转移 >3 枚时, 侧颈部淋巴结复发率明显增高, 本研究中侧方淋巴结转移分布情况依次为 IV III II V, 转移率分别为 72.4% 62.1% [12] 37.9% 8.0%, 范西红等对 117 例 TMC 行颈淋巴结清扫发现颈侧方淋巴结转移主要分布于 III IV II 区, 转移率分别为 20.9% 16.5% 6.1%, 本研究结果与此相仿, 在后期的随访中未进行侧颈部淋巴结清扫的病例中有 3 例发生侧颈部淋巴结转移, 且均发生在中央区淋巴结转移个数 5 枚的患者, 因此对于中央区淋巴结转移数目超过 5 枚的同时要清扫侧方淋巴结, 重点清扫 IV III II 区, 同时结合 B 超及 CT, 做好侧方淋巴结术前评估, 避免二次手术对患者造成的心理创伤 由于本组资料中仅对颈部可触及或 B 超和 CT 发现考虑淋巴结转移的 TMC 患者行治疗性淋巴结清扫, 而非预防性淋巴结清扫, 研究有一定的局限性, 有待大样本量的深入研究 虽然目前就 TMC 是否行中央区淋巴结清扫国内外学者仍存在争议, 部分学者认为 TMC 预后良好, 术前做好评估, 对于 cn 0 患者不予预防性中央区淋巴结清扫, 减少喉返神经损伤及永久性甲状旁腺功能低下等并发症的发生, 但 B 超及 CT 对中央区淋巴结转移状态的评估由于解剖位置的特殊, [13] 存在一定的局限性, 王卓颖等对 例 PTMC 进行研究认为 B 超对中央区淋巴结诊断的灵敏度 特异度及准确率分别为 32.2% 77.1% 59.8%, 不足以对中央区转移进行判断, 主张同期行中央区淋巴结清扫 而 CT 诊断的敏感性为 67%, 特异性 79%~91% [14], 对于中央区常见的微转移灶易漏诊, 而且需要经验丰富的外科医生才能辨别 并且有 28%~33% 的颈部淋巴结转移在术前影像学和术中检查时未被发现, 而是在预防性中央区淋巴结清扫后得到诊断 [15] 3.3 影响 TMC 颈淋巴结转移的高危因素本研究单因素分析发现颈淋巴结转移与男性 肿瘤直径 >5 mm 包膜侵犯有关, 具有明显的统计学意义 (P<0.05), 而与年龄 病灶数目 是否合并桥本氏甲状腺炎等无相关性 肿瘤直径 >5.0 mm 颈淋巴结转移率为 48.2%, 明显高于直径 5.0 mm 25.3% 的颈淋巴结转移率, 多因素分析肿瘤直径 >5 mm 包膜侵犯是 TMC 颈淋巴结转移的独立危险因素, 说明随着肿瘤直径的增加, 尤 其超声报告肿瘤直径 >5 mm, 且有包膜侵犯时颈淋巴结转移风险增加, 尤其是中央区淋巴结转移 [16] 几率增加 ;Park 等经多因素分析认为肿瘤直径 >7 mm 肿瘤多灶性是预测中央区淋巴结转移的 [8] 主要高危因素 Kim 等经多因素分析认为男性与肿瘤直径 >5.0 mm 是预测亚临床中央区淋巴结转移的独立高危因素, 与年龄 肿瘤多灶型 腺外侵 [17] 犯 桥本氏甲状腺炎等无关, 而郑荆州等研究认为 PTMC 合并桥本氏病为颈侧区淋巴结转移及颈侧区合并中央区淋巴结转移的独立危险因素 综合上述文献, 肿瘤直径的大小在中央区淋巴结转移的预测中有重要价值, 由于包膜侵犯往往需要病理或免疫组化证实, 是回顾性研究, 对于临床术前评估指导意义不大, 因此对病灶直径 >5 mm, 且超声提示肿瘤突出甲状腺包膜或术中发现肿瘤侵犯周围组织的患者行中央区淋巴结清扫是必要的 [18] 尽管有文献报道 TMC 的局部或淋巴结复发率为 0.3%~ 37%, 远处转移率 03%,, 癌症相关病死率为 0.3%, 复发风险与年龄 <45 岁 多发癌灶 诊断时已有淋巴结转移有关, 对于预防性淋巴结清扫对改善复发率及病死率的相关研究无明显差异 [19], 但中央区淋巴结清扫可降低中央区淋巴结转移需二次手术增加甲状旁腺及喉返神经损伤等并发症的发生率 中央区淋巴结清扫对于 TMC 治疗的意义在 [3, 于 20-22] :⑴ 有利于手术的彻底性, 中央区淋巴结是甲状腺癌最常转移部位, 隐匿性转移率高 ; ⑵ 有利于准确判断临床分期, 对判断预后 评估术后复发及术后治疗有重要意义 ;⑶ 同期行中央区淋巴结清扫, 解剖结构清楚, 避免复发后再次手术因瘢痕粘连, 增加喉返神经及甲状旁腺损伤的机会 ;⑷ 有利于对颈侧区淋巴结转移进行判断, 并切断向侧方淋巴结转移的途径 3.4 TMC 手术并发症对于反对预防性颈淋巴结清扫的部分学者来说, 认为颈淋巴结清扫尤其是中央区淋巴结清扫增加了并发症主要是喉返神经损伤及甲状旁腺功能低下的风险, 然而随着甲状腺癌手术量的增加, 解剖技术水平的不断提高, 对于有经验的专科医生来说, 永久性损伤的并发症的发生率很低, 本组资料中术后出现甲状旁腺功能低下 19 例 (7.1%), 且均为甲状腺全切合并双侧中央区淋巴结清扫的患者, 其中仅 1 例发生永久性甲状旁 [23] 腺功能低下, 需长期补充钙剂治疗, 陈笑等报

5 第 5 期陈征, 等 : 甲状腺微小癌颈淋巴结转移危险因素分析及手术范围的探讨 663 道甲状腺癌术后暂时性甲状旁腺功能减退发生率为 25.33%, 认为甲状腺全切及 VI 区淋巴结清扫是导致甲状旁腺功能减退的危险因素, 但通过精细解剖甲状腺后被膜, 尤其是保留下甲状旁腺血运, [25] 有助于甲状旁腺功能的保护 朱见等对 162 例 PTMC 患者进行甲状腺全切 + 预防性中央区淋巴结清扫, 术后出现低钙血症的比率达到 36.4%, 但均为暂时性的, 对症治疗 10 d 后 PTH 恢复正常 对于喉返神经损伤多为肿瘤原发灶或转移灶侵犯喉返神经所致, 本组中有 2 例探查神经中由于出血无意钳夹所致, 但在 2 个月后恢复正常, 解剖技术还有待进一步提高 因此对于甲状腺全切 + 双侧中央区淋巴结清扫的, 术中仔细辨别 保留甲状旁腺很重要, 尤其对于中央区淋巴结转移较多时, 容易出现甲状旁腺误切, 必要时采取甲状旁腺自体移植术, 并尽量保持术野清晰, 避免因出血盲目钳夹导致神经损伤 综上所述, 对于存在肿瘤直径 >5.0 mm 有腺外侵犯等高危 TMC 患者, 在原发灶根治的同时行中央区淋巴结清扫, 对于中央区淋巴结转移数目大于 5 枚, 既使术前 B 超及 CT 评估颈侧区无淋巴结转移, 宜应该预防性颈侧区淋巴结清扫, 减少短期复查中发现颈淋巴结转移再次手术对患者造成心理打击, 对于肿瘤直径 5.0 mm 没有高危因素的 cn0 TMC 患者可考虑不做预防性中央区淋巴结清扫, 但由于中央区淋巴结较高的隐匿性转移率高, 应做好密切随访, 术后常规 TSH 抑制治疗 参考文献 [1] 于洋, 高明. 甲状腺微小乳头状癌外科治疗进展 [J]. 中国肿瘤临 床, 2015, 42(9): Yu Y, Gao M. Research progress in the surgical treatment of papillary thyroid microcarcinoma[j]. Chinese Journal of Clinical Oncology, 2015, 42(9): [2] Lee J, Song Y, Soh EY. Central lymph node metastasis is an important prognostic factor in patients with papillary thyroid microcarcinoma[j]. J Korean Med Sci, 2014, 29(1): [3] 王深明, 叶润仪. 甲状腺微小癌诊断与外科治疗规范化 [J]. 中华普外科手术学杂志 : 电子版, 2013, 7(4): Wang SM, Ye RY. Standardization of diagnosis and surgical treatment of thyroid microcarcinoma[j]. Chinese Journal of Operative Procedures of General Surgery: Electronic Version, 2013, 7(4): [4] Wang TS, Goffredo P, Sosa JA, et al. Papillary thyroid microcarcinoma: an over-treated malignancy?[j].world J Surg, 2014, 38(9): [5] Oda H, Miyauchi A, Ito Y, et al. Incidences of unfavorable events in the management of low-risk papillary microcarcinoma of the thyroid by active surveillance vs. immediate surgery[j]. Thyroid, 2016, 26(1): [6] Kim HY, Park WY, Lee KE, et al. Comparative analysis of gene expression profiles of papillary thyroid microcarcinoma and papillary thyroid carcinoma[j]. J Cancer Res Ther, 2010, 6(4): [7] 高庆军, 王南鹏, 赵代伟. cn0 期甲状腺乳头状微小癌中央区淋巴结隐性转移危险因素 [J]., 2015, 24(11): Gao QJ, Wang NP, Zhao DW. Risk factors for occult central lymph node metastasis in cn0 papillary thyroid microcarcinoma[j]. Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(11): [8] Kim BY, Jung CH, Kim JW, et al. Impact of clinicopathologic factors on subclinical central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinom[j]. Yonsei Med J, 2012, 53(5): [9] Zhang L, Wei WJ, Ji QH, et al. Risk factors for neck nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a study of 1066 patients[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(4): [10] Machens A, Hauptmann S, Dralle H. Lymph node dissection in the lateral neck for completion in central node-positive papillary thyroid cancer[j]. Surgery, 2009, 145(2): [11] 郭凯, 官青, 李端树, 等. 甲状腺乳头状微小癌中央区淋巴结转移率与侧颈淋巴结转移关系研究 [J]. 中国实用外科杂志, 2015, 35(1): Guo K, Guan Q, Li DS, et al. Relationship between central lymph node ratio and the lateral lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma[j]. Chinese Journal of Practical Surgery, 2015, 35(1): [12] 范西红, 贺青卿, 庄大勇, 等. 甲状腺微小癌淋巴结转移规律研究 [J]. 中国实用外科杂志, 2012, 32(5): Fan XH, He QQ, Zhuang DY, et al. Metastatic rules and clinical significance of lymph nodes in thyroid minimal cancer[j]. Chinese Journal of Practical Surgery, 2012, 32(5): [13] 王卓颖, 孙团起, 吴毅, 等. 中央区淋巴结清扫在甲状腺乳头状微小癌治疗中的意义 ( 附 10 年 1048 例报告 )[J]. 中国实用外科杂志, 2014, 34(1): Wang ZY,Sun TQ,Wu Y,et al. Central lymph node dissection for non-incidental papillary thyroid microcarcinoma: 10 years experience[j]. Chinese Journal of Practical Surgery, 2014, 34(1):93-96.

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷 第 5 期 2015 年 5 月 碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of

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