494 周琰, 等. UGTA 基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系 in the patients carrying UGTA*28 (TA6/7+ TA7/7 ) were higher than those in the WT genotype (TA6/6) (58.3% vs 0

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洋楼浦
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1 中国癌症杂志 204 年第 24 卷第 7 期 CHINA ONCOLOGY 204 Vol.24 No UGTA 基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系周琰庄荣源 2 陈朴谈绮文张春燕郭玮刘天舒 2 潘柏申. 复旦大学附属中山医院检验科, 上海 ; 2. 复旦大学附属中山医院肿瘤内科, 上海 [ 摘要 ] 背景与目的 : 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 A(uridine diphosphoglucu-ronosyl transferase A,UGTlA) 是伊立替康代谢关键酶, 其活性受基因多态性影响显著本研究探讨结直肠癌患者中,UGTA*28 和 UGTA*6 基因多态性与伊立替康治疗相关不良反应之间的关系方法 : 入组 203 年 4 月 203 年 2 月于复旦大学附属中山医院肿瘤内科接受治疗的消化道恶性肿瘤患者 60 例抽提外周血中基因组 DNA, 分别采用 STR 方法和 Sanger 测序法, 检测 UGTA*28 和 UGTA*6 基因型, 分析 UGTA 基因多态性分布情况对其中 82 例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者进行随访, 记录不良反应发生情况和严重程度, 比较不同基因型患者之间的差异结果 :60 例消化道肿瘤患者中,UTGA*28( 启动子 TATA 盒区域 TA 重复次数 ) 野生型 TA6/6 24 例 (77.5%); 杂合子 TA6/7 33 例 (20.5%); 纯合子 TA7/7 3 例 (2.0%) UGTA*6 位点 (2G>A) 野生型 GG 05 例 (65.6%), 杂合子 GA 48 例 (30.0%); 纯合子 AA 7 例 (4.4%) 82 例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者中,*28 基因型 (TA6/7 和 TA7/7) 显著增加发生 3 级以上中性粒细胞减少的风险 (58.3% vs 0.0%,P<0.00), 并增加整体不良反应发生率 (76.0% vs 45.6%,P<0.00);*6 基因型 (GA 和 AA) 年龄性别化疗方案和伊立替康相关不良反应发生无显著相关性结论 : 接受伊立替康化疗的结直肠癌患者,UGTA*28 位点多态性显著增加中性粒细胞减少发生的风险, 可预测伊立替康引起的骨髓抑制性不良反应, 辅助临床选择合适的化疗方案 [ 关键词 ] 伊立替康 ;UGTA; 基因多态性 ; 不良反应 ; 结直肠癌 DOI: /j.issn 中图分类号 :R735.3 文献标志码 :A 文章编号 : (204) Relationship between UGTA gene polymorphisms and toxicity of irinotecan-based chemotherapy in colorectal cancer ZHOU Yan, ZHUANG Rong-yuan 2, CHEN Pu, TAN Qi-wen, ZHANG Chun-yan, GUO Wei, LIU Tian-shu 2, PAN Bai-shen (.Department of Laboratory Medicine, Zhongshan Hospital Fudan University, Shanghai , China; 2. Department of Medical Oncology, Zhongshan Hospital Fudan University, Shanghai , China) Correspondence to: PAN Bai-shen pan.baishen@zs-hospital.sh.cn [Abstract] Background and purpose: Uridine diphosphoglucu-ronosyl transferase A (UGTA) is an important enzyme for metabolism of irinotecan. The activity of UGTA enzyme was significantly affected by the gene polymorphism. This study aimed to investigate the correlation of UGTA*28 and *6 gene polymorphisms with irinotecan-based chemotherapy in colorectal cancer(crc). Methods: Analysis of UGTA*28 and *6 gene polymorphisms was performed in 60 gastrointestinal cancer patients admitted to Zhongshan Hospital Fudan University from Apr. 203 to Dec. 203 by amplifying the gene fragments using PCR, STR and Sanger sequencing. Eighty-two cases with CRC treated with irinotecan were chosen to observe the adverse events during chemotherapy. The incidence of different genotypes was compared. Results: The distribution of the genotypes in 60 gastrointestinal cancer patients was as followed: UGTA*28 wild-type genotype TA6/6 (24, 77.5%), heterozygous genotype TA6/7 (33, 20.5%), and homozygous genotype TA7/7 (3, 2.0%); UGTA*6 wild-type genotype GG (05, 65.6%), heterozygous genotype GA (48, 30.0%), and homozygous genotype AA (7, 4.4%). In the 82 CRC cases, the incidences of grade 3 and 4 neutropenia 基金项目 : 国家临床重点检验专科建设项目资助 ; 十二五国家科技支撑计划子课题中国人群常用临床检验项目参考区间及相关技术支撑体系的建立资助 (No: 202BAI37B0) 通信作者 : 潘柏申 pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

2 494 周琰, 等. UGTA 基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系 in the patients carrying UGTA*28 (TA6/7+ TA7/7 ) were higher than those in the WT genotype (TA6/6) (58.3% vs 0.0, P<0.00), and increased the total incidence of adverse events (76.0% vs 45.6%, P<0.00). There was no significant relevance between UGTA*6 genotype, age, gender chemotherapy and adverse events. Conclusion: In the CRC cases with irinotecan-based chemotherapy, the UGTA*28 (TA6/7+TA7/7) genotype significantly increased the risk of grade 3 and 4 neutropenia. Detecting UGTA gene polymorphisms may guide individualized treatment and predict adverse events. [Key words] Irinotecan; UGTA; Gene polymorphisms; Adverse events; Colorectal cancer 伊立替康是水溶性喜树碱的半合成类衍生物 (CPT-), 在体内由羧酸酯酶水解转化成活性形式 7- 乙基 -0- 羟基喜树碱 (SN-38) CPT 类化合物是 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ(Topo Ⅰ) 抑制剂 DNA Topo Ⅰ 是生物体内重要的细胞核内酶, 参与 DNA 复制转录重组和修复 CPT 类化合物的作用机制是参与 Topo Ⅰ 作用过程中与 DNA 形成的可切割复合物, 阻碍 DNA 单链断裂后的修复, 继发性造成 DNA 双链不可逆性断裂, 引发肿瘤细胞死亡 [] 伊立替康联用氟嘧啶类药物亚叶酸钙, 或联用靶向药物是临床治疗结直肠癌 (colorectal cancer,crc) 最常用且有效的化疗方案 [2] 多项研究表明以伊立替康为基础的化疗方案可以提高患者化疗有效率无疾病进展生存时间和总生存时间 [3-4] 但伊立替康会引起较高频率的血液系统和消化系统不良反应, 所以在我国常用于二线化疗方案迟发性腹泻和中性粒细胞减少是常见的由伊立替康引起的不良反应, 临床发生率分别为 46% 和 30%, 严重时可致患者死亡 [5] 近年来, 诸多研究关注伊立替康不良反应的影响因素, 以提高伊立替康临床应用的安全性和有效性, 其中药物代谢相关基因的多态性是引起个体不良反应差异的重要原因之一 [6-7] UGTlA 是伊立替康活性产物代谢的关键酶, 其基因多态性会使酶的活性发生改变 [7-8] SN-38 经 UGTA 代谢为无活性的 SN38G 后经尿液胆汁代谢出体外, 其中部分由胆汁排泄入小肠, 在肠道细菌 β- 葡萄糖醛酸酶作用下又转换为 SN-38, 继而引发肠黏膜损伤及迟发性腹泻肠道内的 UGTs 酶可催化 SN-38 为 SN-38G, 减低 SN-38 的毒性因此, UGTs 酶的表达及其活性与伊立替康的疗效代谢和不良反应密切相关 [5,9] 国外研究报道, 在高加索人群中 UGTA 基因启动子区域 TATA 重复序列多态性 (*28 位点多态性 ) 和伊立替康相关的严重粒细胞减少腹泻的风险增加相关 [0] 汉族人群中,UGTA *28 多态性发生频率约为 5%~30% [-2], 低于高加索人群 ; 同时,Pubmed SNP 数据库检索显示, 亚裔人群多见的第外显子 2G>A (*6 位点多态性 ) 基因多态性发生率约 3%~33% 因此, 我们认为预测中国患者伊立替康相关不良反应的发生应综合考虑 UGTA 6 和 UGTA 28 位点基因多态性的影响本研究通过检测 60 例消化道肿瘤患者的 UGTA*28 和 UGTA*6 基因型, 研究中国人群中 UGTA 基因多态性的分布频率重点分析了其中 82 例接受伊立替康化疗的 CRC 患者情况, 研究 UGTA 基因多态性和伊立替康化疗不良反应之间的关系资料和方法. 研究对象收集 203 年 4 月 203 年 2 月期间在复旦大学附属中山医院进行基因检测的 60 例消化道肿瘤患者 ( 男性 06 例, 女性 54 例, 年龄 9~83 岁, 中位年龄 59.0 岁 ) 外周血标本, 进行 UGTA*6 和 UGTA*28 基因多态性的检测记录 82 例含伊立替康化疗方案的 CRC 患者出现不良反应的情况和严重程度 82 例患者均无造血功能障碍无黄疸和消化道梗阻未伴发急性感染 [3] 82 例患者均采用含伊立替康的二线化疗方案, 其中采用靶向药物 + 伊立替康方案 42 例, 非靶向药物 (5-FU 卡培他滨 TMZ 等 )+ 伊立替康方案方案 40 例, 伊立替康化疗剂量均为

3 中国癌症杂志 204 年第 24 卷第 7 期 mg/m 2.2 方法.2. UGTA 基因分型收集患者治疗期间的 EDTA-K2 抗凝血 2 ml 使用 QIAamp 试剂盒 (QIAamp DNA Blood Mini kit) 抽提基因组 DNA, 严格按照说明书操作,-20 保存直至检测 UTGA*6 基因型测定, 采用 Oligo7 软件设计 PCR 引物顺义链 :5 -AAATAGTTG TCCTAGCACCT-3, 反义链 :5 AGCCAGA CAAAAGCATAGCA-3 PCR 反应条件 : 94,5 min;45 次循环 (94,30 s;56, 30 s;72,30 s);72,5 min;4, 保温 PCR 扩增产物采用 BigDye Teminator V 3. 标记后纯化, 在 ABI330 测序仪上进行双相测序, 测序结果用 Chromas 软件进行分析 UGTA*28 基因型测定, 伊立替康 UGTA 基因型试剂盒 ( 上海源奇生物医药有限公司 ), 严格按照说明书操作,PCR 扩增产物在 ABI330 测序仪进行 STR 分析, 片段分析结果用 GeneMap 软件识别 UGTA 基因上游启动子序列 TA 重复次数.2.2 数据收集在每个化疗周期, 通过收集病史影像学检查结果和实验室检查结果对患者的不良反应进行评估和分级.2.3 药物毒性评价标准依据美国国立癌症研究所提出的 NCI-CTC Classification(Version 3.0) 对中性粒细胞减少迟发性腹泻等不良反应进行评价和分级.2.4 研究终点事件和数据分析主要研究终点事件为伊立替康相关不良反应事件使用 SPSS 7.0 软件进行统计分析, 年龄性别化疗方案化疗剂量基因型和不良反应发生的比较采用 χ 2 检验或 Fisher s 精确概率法,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2. UGTA*28 基因多态性分布情况 60 例入组患者中,24 例 (77.5%)UGTA 基因启动子区 TA 序列重复 6 次, 为野生型 (TA6/6);33 例 (20.5%) 为 TA 序列重复 6 次和 7 次的 *28 杂合子 (TA6/7);3 例 (2.0%) 为 TA 序列重复 7 次的 *28 纯合子 (TA7/7) 82 例接受伊立替康化疗的 CRC 患者中,57 例 (69.5%) 为野生型 (TA6/6);22 例 (26.8%) 为 *28 杂合子 (TA6/7);3 例 (3.7%) 为 *28 纯合子 (TA7/7) 基因型分布情况与总体 60 例分布相似 (P>0.05),UGTA*28 多态性测序结果 ( 图 ) 图 UGTA*28 三种基因型 TA6/6 TA6/7 TA7/7 的 STR 测序结果图 Fig. STR sequencing diagram of UGTA*28 genotypes TA6/6, TA6/7, TA7/7 A: TA6/6 wild type, (TA) 6 =325 bp; B: TA6/7 *28 heterozygote, (TA) 6/7 =325/327 bp; C: TA7/7 *28 homozygote, (TA) 7 =327 bp.

4 496 周琰, 等. UGTA 基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系 2.2 UGTA*6 基因多态性分布情况 60 例入组患者中,05 例 (65.6%) 为 UGTA 基因第外显子 2 位野生型 GG;48 例 (30.0%) 为 *6 杂合子 GA;7 例 (4.4%) 为 *6 纯合子 AA 82 例接受伊立替康化疗的 CRC 患者中,52 例 (63.4%) 为野生型 GG;24 例 (29.3%) 为 *6 杂合子 GA;6 例 (7.3%) 为 *6 纯合子 AA 基因型分布情况与总体 60 例分布相似 (P>0.05),UGTA*6 多态性测序结果 ( 图 2) 例消化道恶性肿瘤患者 UGTA 基因的等位基因频率和 Hardy-Weinberg 平衡检验入组患者 UGTA*28 和 *6 等位基因频率的遗传平衡吻合度检验表明抽样样本符合 Hardy- Weinberg 平衡定律, 具有群体代表性 (P>0.05, 表 ) 表 60 消化道恶性肿瘤患者的等位基因频率 Tab. The alleles distribution in 60 gastrointestinal cancer patients UGTA genotypes Alleles distribution/% P value *28genotypes 0.65 TA TA7 2.2 *6genotypes 0.62 G 80.6 A CRC 患者中年龄性别化疗方案和 UGTA 基因型与不良反应的关系根据单因素 χ 2 检验模型分析结果, 伊立替康相关不良反应的发生与年龄性别化疗方案 UGTA*6 多态性无显著相关性 (P>0.05), 但与 UGTA*28 多态性存在相关性 (P<0.00, 表 2) 图 2 UGTA*6 三种基因型 GG GA AA 的 Sanger 测序结果图 Fig. 2 Sequencing diagram of UGTA*6 genotypes GG, GA, AA A: UGTA*6 wild type GG; B: UGTA*6 heterozygote GA; C: UGTA*6 homozygote AA.

5 中国癌症杂志 204 年第 24 卷第 7 期 497 表 2 临床特征和伊立替康相关临床不良反应情况的关系 Tab. 2 Relationship of the CPT- s adverse reaction and patients clinical character Clinical characters Adverse reaction Yes No P value Age/year 0.85 < Gender Male Female 7 7 Chemotherapy regimens Non-targeted + irinotecan 7 23 Targeted drug + irinotecan UGTA *28 Overall adverse reaction (TA6/TA7)+ (TA7/TA7) TA6/TA6 <0.00 G G -G UGTA *6 Total adverse reaction AG+GG GG G G -G CRC 患者中 UGTA 基因型和药物不良反应情况及程度 82 例 CRC 患者中,57 例 UGTA*28 野生型 (TA6 /6) 中发生 3~4 级腹泻例 ; 未出现 3~4 级中性粒细胞减少 25 例 UGTA*28 TA6/7 和 TA7/7 型中发生 3~4 级腹泻 3 例 ;3~4 级中性粒细胞减少 7 例 38 例 UGTA*6 野生型 GG 中发生 3~4 级腹泻 4 例 ;3~4 级中性粒细胞减少 6 例 23 例 UGTA*6 GA 和 AA 型中, 发生 3~4 级腹泻例 ;3~4 级中性粒细胞减少 3 例 UGTA*28 基因型可以增加患者发生 3 级以上不良反应和中性粒细胞减少的风险, 不增加迟发性腹泻发生风险, 但存在统计学差异趋势 (P=0.057) UGTA*6 基因型不增加患者发生 3 级以上不良反应的风险 ( 表 3) 3 讨论近年来, 含伊立替康的化疗方案在消化道恶性肿瘤治疗中应用日益广泛, 伊立替康的化疗毒性和其基因多态性之间联系的研究受到临床高度关注据报道,UTGA 基因多态性有 50 多种, 其中约 65% 为启动子区域和外显子区域的等位基因变异 [4-5] 其中, 关于 UGTA 启动子区 *28 多态性和伊立替康相关不良反应关系的报道最多 ;UGTA 第一外显子 *6 位点多态性在亚洲人群中多见,*6 多态性是否和伊立替康不良反应相关尚不明确 [6-7] 入组患者的 UGTA*28 和 *6 等位基因频率遗传平衡吻合度检验表明抽样样本符合 Hardy-Weinberg 平衡定律, 来自一个较大的处于随机婚配平衡状态的群体, 具有代表性本研究结果显示, 汉族人群中 UGTA *6 基因突变型 (GA+AA) 的频率 (34.6%) 高于 *28 突变基因型 (TA6/7+TA7/7) 的频率 (28%), 更为常见其中,UGTA 基因第外显子 2 位 G>A 基因型检测结果, 野生型 GG 05 例 (65. 6%); 杂合子 GA 48 例 (30.0%); 纯合子 AA 7 例 (4.4%) UGTA*6 多态性在高加索人群和非洲人群中的出现频率极低, 多见于亚洲人群根据 Pubmed rs SNP 索引结果, 北京汉族人群,AG 频率为 37.2%,AA 频率为 2.3%; 日本东京人群, AG 频率为 23.5%,AA 频率为.2% 本研究中 UGTA*6 基因多态性频率和 Pubmed 索引的结果基本一致表 3 UGTA 基因型和伊立替康不良反应分级之间的关系 Tab. 3 Relationship of the CPT- s adverse reaction and UGTA gene polymorphism Adverse UGTA *28 UGTA *6 (TA6/7)+(TA7/7) TA6/6 P value AG+AA GG P value Total < G 0 -G G 3 -G Diarrhea G 0 -G G 3 -G 4 3 Neutropenia G 0 -G <0.00 G 3 -G 4 7 0

6 498 周琰, 等. UGTA 基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系 UGTA 基因启动子 *28 基因型检测发现 3 种结果, 分别为 TA6/6 TA6/7 和 TA7/7; 未发现 TA5 和 TA8 等罕见基因型 UGTA*28 野生型 TA6/6,24 例 (77.5%); 杂合子 TA6/7,33 例 (20.5%); 纯合子 TA7/7,3 例 (2.0%) 根据文献报道,UGTA*28 基因多态性的分布频率存在明显的人群差异 [8-20] 高加索人群中, UGTA*28 TA 6/7 约 35%~50%,TA 7/7 约 0%~5%,TA 6/6 约 40%~50% TA 7/7 型频率, 在非洲人群中约 2%~27%; 北美人群中约 0% 左右 ; 亚洲人群中仅.2%~5% 汉族人群的 *28 多态性发生频率远低于欧美人群, 约 5%~30%,TA6/6 型占 70%~85% [-2] 我们的研究结果同 Zhang [2] [2] 等和马冬等报道的汉族人群中 UGTA*28 基因多态性分布情况相一致,*28 突变型频率显著低于高加索人群和非洲人群伊立替康相关不良反应呈剂量限制性 [22-24], 因此,82 例采用伊立替康相关化疗方案的患者均使用 80 mg/m 2 的化疗剂量, 排除剂量差异对毒副作用分析的影响根据 χ 2 检验结果, 伊立替康相关不良反应的发生与年龄性别化疗方案 UGTA*6 多态性无显著相关性 (P>0.05), 但与 UGTA*28 基因多态性存在相关 (P<0.00), 这符合国内外相关报道 [0] [23] 2004 年 Marsh 等首次报道 UGTA*28 基因多态性会增加重度粒细胞缺乏风险, 此后临床开始关注伊立替康不良反应, 后续研究再次证实 *28 基因多态性会增加接受含伊立替康化疗方案的患者发生重度粒细胞缺乏和迟发性腹泻的风险 [25-27] 2005 年, 美国食品药品管理局 (FDA) 在伊立替康药物说明书中明确标注 UGTA*28 基因多态性会增加发生重度骨髓抑制的风险本研究中,UGTA*28 基因突变型 (TA6/7+TA7/7) 患者中, 共发生伊立替康不良反应 9 例, 其中 3~4 级严重迟发性腹泻 3 例,3~4 级中性粒细胞减少 7 例 *28 突变型显著增加了 3~4 级不良反应的发生率和 3~4 级中性粒细胞减少的风险 (P<0.00), 和国内外研究数据是一致的 [26-27] 有研究认为, 个体间伊立替康相关不良反应的差异主要因葡萄糖醛酸化 SN-38 的程度不同所致 [28] UGTA*28 基因多态性可导致 UGTA 基因表达显著减少,UGTA TA7/7 基因型转录活性相比 TA6/6 下降 70%,SN-38 的灭活率也相应减低 [29] 因此, 在使用伊立替康化疗过程中, 更易发生严重不良反应 [30] Massacesi 等在 2006 年的研究显示 UGTA*28 多态性可升高 mcrc 患者发生伊立替康相关 3~4 级中性粒细胞减少不良反应的比例 ;Rounits 和 [3-32] Schulz 等报道了伊立替康联合 5-FU/CF 可增加 mcrc 患者发生中性粒细胞减少的风险 ; 张 [33] 孝君等在 202 年报道 UGTA*28 突变型增加了发生 3 级以上骨髓抑制的风险本研究结果显示 UGTA *28 多态性不增加 3~4 迟发性腹泻发生的风险, 但是存在统计学差异趋势, 这可能是由于汉族人群中 UGTA*28 多态性低于高加索人群和非洲人群, 且入组样本量不足够大所致在后续研究中, 随着入组样本量的增加, 可能会出现存在统计学差异的结果 UGTA*6 基因多态性在亚裔人群中多见多项日本和韩国的临床研究都支持 *6 型相比野生型会显著增加 3 级以上中性粒细胞减少和迟发性腹泻的风险 [34-35] 由于*6 型可使 UGTA 酶活性下降 30%~70%, 减慢肠道内 SN-38 向 SN- 38G 转化的速度, 导致 SN-38 蓄积, 产生细胞毒性 [36] 但本研究结果显示*6 多态性不增加不良反应的发生风险, 这可能受到检测采血时间的影响化疗后血常规变化最显著的阶段是化疗结束后的 7 d 左右, 此时检测血常规最能准确反映患者血液不良反应的发生情况但由于化疗后周也最易发生感染等危险并发症, 因此临床常在化疗结束后 2 周安排患者复查血常规, 从而错过了评估血液学不良反应的最佳时机这可能是本研究中中性粒细胞减少症的发生率略低于国外研究的原因之一综上所述, 本研究成果显示 UGTA *28 多态性可增加伊立替康相关不良反应的发生, 尤其是 3~4 级中性粒细胞减少的风险 ;UGTA

7 中国癌症杂志 204 年第 24 卷第 7 期 499 *6 多态性年龄性别和化疗方案与伊立替康相关不良反应无显著相关性检测 UGTA 基因多态性可以帮助临床制定个性化化疗方案, 预测和减少不良反应的发生 [ 参考文献 ] [] OGURO M, SEKI Y. Combination cancer chemotherapy using a DNA topoisomerase inhibitor CPT-, as a core agent--the in vitro evaluation [J]. Gan To Kagaku Ryoho, 99, 8: [2] MACEDO L T, DA COSTA LIMA A B, SASSE A D. Addition of bevacizumab to first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis, with emphasis on chemotherapy subgroups [J]. BMC Cancer, 202, 2: [3] WISEMAN L R, MARKHAM A. Irinotecan. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of advanced colorectal cancer [J]. Drugs, 996, 52: [4] MUNAKATA M, SAKATA Y. Chemotherapy for advanced colorectal cancer [J]. Nihon Rinsho, 20, 69(Sup3): [5] DI PAOLO A, BOCCI G, POLILLO M, et al. Pharmacokinetic and pharmacogenetic predictive markers of irinotecan activity and toxicity [J]. Curr Drug Metab, 20, 2: [6] SUEHIRO Y, HINODA Y. Genetic and epigenetic changes in colorectal cancer and genetic testing for personalized medicine [J]. Rinsho Byori, 202, 60: [7] NISHI T, KOMAKI T, HAMAMOTO Y. Treatment with CPT- based on the UGTA genetic polymorphism [J]. Nihon Rinsho, 20, 69(Sup3): [8] MARSH S, HOSKINS J M. Irinotecan pharmacogenomics [J]. Pharmacogenomics, 200, : [9] FUJIWARA Y, MINAMI H. An overview of the recent progress in irinotecan pharmacogenetics [J]. Pharmacogenomics, 200, : [0] HU Z Y, YU Q, ZHAO Y S. Dose-dependent association between UGTA*28 polymorphism and irinotecan-induced diarrhoea: a meta-analysis [J]. Eur J Cancer, 200, 46: [] ZHANG A, XING Q, QIN S, et al. Intr-thnic differences in genetic variants of the UGT-glucuronosyltransferase A gene in Chinese populations [J]. Pharmacogenomics, 2007, 7: [2] 马冬, 张绪超, 杨冬阳, 等. 中国人 UGTA 28 的基因多态性以及与伊立替康毒性和疗效的关系 [J]. 中山大学学报, 20, 23: [3] 卫生部办公厅. 结直肠癌诊疗规范 (200)[S]. 卫办医政发 [200]65 号, [4] KADAKOL A, GHOSH S S, SAPPAL B S, et al. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGTA) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype [J]. Hum Mutat, 2000, 6: [5] 杨立学, 项明, 朱正纲. 伊立替康药物基因组学研究进展 [J]. 外科理论与实践, 2008, 3: [6] SAI K, SAWADA J, MINAMI H. Irinotecan pharmacogenetics in Japanese cancer patients: roles of UGTA*6 and *28 [J]. Yakugaku Zasshi, 2008, 28: [7] MARQUES S C, IKEDIOBI O N. The clinical application of UGTA pharmacogenetic testing: gene-environment interactions [J]. Hum Genomics, 200, 4: [8] PREMAWARDHENA A, FISHER C A, LIU Y T, et al. The global distribution of length polymorphisms of the promoters of the glucuronosyltransferase gene (UGTA): hematologic and evolutionary implications [J]. Blood Cells Mol Dis, 2003, 3: [9] TEH L K, HASHIM H, ZAKARIA Z A, et al. Polymorphisms of UGTA*6, UGTA*27 & UGTA*28 in three major ethnic groups from Malaysia [J]. Indian J Med Res, 202, 36: [20] LIU J Y, QU K, SFERRUZZA A D, et al. Distribution of the UGTA*28 polymorphism in Caucasian and Asian populations in the US: a genomic analysis of 38 healthy individuals [J]. Anticancer Drugs, 2007, 8: [2] ZHANG X, MENG X, WANG Y, et al. Comprehensive analysis of UGTA genetic polymorphisms in Chinese Tibetan and Han populations [J]. Biochem Genet, 202, 50: [22] MARSH S, MCLEOD H L. Pharmacogenetics of irinotecan toxicity [J]. Pharmacogenomics, 2004, 5: [23] CARTWRIGHT T, MCCOLLUM D, BOEHM K A. Dosing considerations for capecitabine -irinotecan regimens in the treatment of metastatic and/or locally advanced colorectal cancer [J]. Am J Clin Oncol, 200, 33: [24] ANDO Y, SAKA H, ANDO M, et al. Polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity: a pharmacogenetic analysis [J]. Cancer Res, 2000, 60: [25] KWEEKEL D, GUCHELAAR H J, GELDERBLOM H. Clinical and pharmacogenetic factors associated with irinotecan toxicity [J]. Cancer Treat Rev, 2008, 34: [26] HOSKINS J M, GOLDBERG R M, QU P, et al. UGTA*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia: dose matters [J]. J Natl Cancer Inst, 2007, 99: [27] KIM K P, KIM H S, SYM S J, et al. A UGTA*28 and *6 genotype-directed phase Ⅰ dose-escalation trial of irinotecan with fixed-dose capecitabine in Korean patients with metastatic colorectal cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 203, 7: [28] TOFFOLI G, CECCHIN E, CORONA G, et al. The role of UGTA*28 polymorphism in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of irinotecan in patients with metastatic

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864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲