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- 纽缓 刘
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1 噬 血 细 胞 淋 巴 组 织 细 胞 增 生 症 首 都 儿 科 研 究 所 王 天 有
2 概 述 噬 血 细 胞 淋 巴 组 织 细 胞 增 生 症 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH 又 名 噬 血 细 胞 综 合 征 Hemophagocytic Syndrome,HPS 1952 年,Farquhar 与 Claireaux 首 先 报 道 以 高 热 肝 脾 淋 巴 结 肿 大 全 血 细 胞 减 少 为 特 征 主 要 组 织 学 表 现 : 组 织 细 胞 巨 噬 细 胞 过 度 增 生
3 分 类 原 发 性 或 遗 传 相 关 性 噬 血 细 胞 综 合 征 家 族 性 噬 血 细 胞 综 合 征 已 知 基 因 缺 陷 ( 穿 孔 素 FHL 1-5 等 ) 未 知 基 因 缺 陷 免 疫 缺 陷 综 合 征 (CHS GS XLP HPS Ⅱ ) 继 发 性 或 获 得 性 噬 血 细 胞 综 合 征 感 染 相 关 HLH 内 源 因 素 ( 肿 瘤 结 缔 组 织 病 等 )
4 发 病 率 瑞 典 英 国 :0.12/100,000 意 大 利 :0.006~0.118/100,000 流 行 病 学 发 病 年 龄 病 程 日 本 中 国 发 病 率 较 高 原 发 性 HLH: 出 生 ~2.5 岁 继 发 性 HLH: 儿 童 成 人 均 可 发 病 7 天 ~5 年, 平 均 存 活 时 间 为 4 周 骨 髓 移 植 或 造 血 干 细 胞 移 植 可 明 显 延 长 存 活 时 间
5 HLH 患 儿 的 生 存 情 况 家 族 性 HLH 生 存 率 规 范 的 方 案 出 现 前,FHLH 的 1 年 生 存 率 接 近 0% 实 行 HLH-94 方 案 后 FHLH 总 体 生 存 率 升 高 到 55% HCT 后 生 存 率 大 约 62% 继 发 性 HLH 死 亡 率 风 湿 性 ( 巨 噬 细 胞 活 化 综 合 征,MAS) 为 8%~22% EVB 相 关 性 为 18%~24% 延 误 诊 断 或 多 脏 器 受 累 引 起 预 后 不 良 无 论 原 发 还 是 继 发 都 必 须 尽 快 治 疗
6 家 族 性 噬 血 细 胞 综 合 征 疾 病 位 点 基 因 蛋 白 基 因 功 能 FHL-1 9q HPLH1 未 知 未 知 FHL-2 10q21-22 PRF1 Perforin 形 成 跨 膜 孔 道 FHL-3 17q25 UNC13D Munc13-4 囊 泡 的 成 熟, 编 辑 囊 泡 与 细 胞 膜 的 融 合 FHL-4 6q24 STX11 Syntaxin11 介 导 囊 泡 与 细 胞 膜 的 融 合 FHL-5 19p13 STXBP2 Munc18-2 调 控 SNARE 复 合 体 的 聚 合 与 解 离, 与 膜 融 合 有 关
7 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 噬 血 细 胞 综 合 征 疾 病 位 点 基 因 蛋 白 基 因 功 能 GS 2 15q RAB27A Rab27a 连 接 囊 泡 与 细 胞 膜 CHS 1q42.1- LYST Lyst 介 导 内 体 的 聚 合 与 解 离 42.2 HPS Ⅱ 5q14.1 AP3B1 Ap3β1 内 体 蛋 白 的 整 理 转 运 XLP 1 Xq25 SH2D1A SAP 信 号 转 导, 启 动 毒 性 颗 粒 释 放 XLP 2 Xq25 BIRC4 XIAP 抗 凋 亡
8 病 因 感 染 其 他 肿 瘤 继 发 性 HLH 免 疫 缺 陷 病 风 湿 免 疫 病 药 物
9 病 因 继 发 性 HLH 系 某 种 原 因 活 化 免 疫 系 统 引 起 的 一 种 反 应 性 疾 病 感 染 : 包 括 病 毒 ( 如 EB 病 毒 巨 细 胞 病 毒 单 纯 疱 疹 病 毒 腺 病 毒 流 感 病 毒 人 细 小 病 毒 B19 副 流 感 病 毒 等 ) 细 菌 寄 生 虫 真 菌 立 克 次 体 恶 性 肿 瘤 : 如 多 发 性 骨 髓 瘤 前 列 腺 癌 淋 巴 瘤, 其 中 造 血 系 统 肿 瘤 多 见 某 些 自 身 免 疫 病 : 川 崎 病,SLE, 全 身 性 硬 皮 病 类 风 湿 性 关 节 炎 药 物 : 苯 妥 英 长 时 间 应 用 可 溶 性 脂 肪 进 行 胃 肠 外 营 养
10 发 病 机 制 基 因 缺 陷 T 细 胞 NK 细 胞 异 常 活 化 凋 亡 缺 陷 感 染 活 化 T 细 胞 NK 细 胞 Th1/Th2 细 胞 因 子 风 暴 IFN-γ IL-6 GM-CSF 肿 瘤 细 胞 活 化 巨 噬 细 胞 吞 噬 血 细 胞 活 化 T 细 胞 巨 噬 细 胞 浸 润 组 织 细 胞 因 子 作 用 于 组 织 组 织 损 伤
11 高 细 胞 因 子 风 暴 模 式
12 病 理 学 组 织 病 理 学 特 征 是 多 系 统 的 良 性 淋 巴 细 胞 巨 噬 细 胞 增 生 浸 润 伴 明 显 的 噬 血 细 胞 增 多 ( 骨 髓 单 个 核 细 胞 中, 巨 噬 细 胞 大 于 3% 或 骨 髓 穿 刺 巨 噬 细 胞 数 大 于 2500/ul) 巨 噬 细 胞 增 多 浸 润 常 见 于 淋 巴 结 肝 脾 骨 髓 肺 以 及 中 枢 神 经 系 统 肝 活 检 有 慢 性 肝 炎 样 改 变 脾 组 织 活 检 示 白 髓 萎 缩,B 淋 巴 细 胞 明 显 减 少 神 经 组 织 病 理 可 见 软 脑 膜 和 灰 白 质 弥 漫 地 巨 噬 细 胞 增 生 形 成 血 管 套, 也 可 见 灶 性 坏 死 和 广 泛 钙 化, 坏 死 灶 周 围 可 见 神 经 胶 质 细 胞 增 生 和 脱 髓 鞘 改 变
13 病 理 表 现 B: 肝 脏 组 织 中 表 现 出 广 泛 坏 死 及 组 织 细 胞 浸 润 ( 箭 头 处 ) A: 骨 髓 中 的 噬 血 现 象, 该 患 儿 同 时 存 在 急 性 肝 衰 竭
14 FHL 临 床 表 现 发 病 年 龄 小 发 热 肝 脾 淋 巴 结 肿 大 皮 疹 CNS 症 状 嗜 睡 激 惹 惊 厥 颅 神 经 麻 痹 共 济 失 调 昏 迷 等 其 他 呼 吸 消 化 血 液 系 统 等
15 临 床 表 现 shlh 各 年 龄 段 均 可 发 病 症 状 体 征 与 FHL 相 同 感 染 相 关 症 状 : 寒 战 肌 痛 嗜 睡 厌 食 呼 吸 道 和 消 化 道 症 状 等
16 实 验 室 检 查 外 周 血 溶 血 性 贫 血, 高 脂 血 症, 高 铁 蛋 白 血 症, 低 钠 血 症, 低 纤 维 蛋 白 原 血 症, 转 氨 酶 乳 酸 脱 氢 酶 胆 红 素 升 高, 白 蛋 白 降 低, 凝 血 障 碍 脑 脊 液 检 查 总 蛋 白 增 多, 淋 巴 细 胞 增 多, 新 蝶 呤 浓 度 升 高 骨 髓 肝 脾 淋 巴 结 活 检 可 见 噬 血 细 胞, 早 期 可 正 常
17 实 验 室 检 查 免 疫 学 NK 细 胞 活 性 降 低 或 缺 如 细 胞 因 子 IL-10 INF-γ IL-2R IL-6 TNF-α M-CSF IL-12 IL-18 IL-6 IL-1 升 高, 且 升 高 比 例 与 疾 病 严 重 程 度 成 正 比 免 疫 缺 陷 GS 2 CHS HPS Ⅱ XLP 1 XLP 2
18 新 的 实 验 室 指 标 可 溶 性 CD163 巨 噬 细 胞 通 过 旁 路 活 化 的 衡 量 指 标,HLH 中 较 感 染 自 身 免 疫 型 疾 病 及 肿 瘤 明 显 升 高 CD107a(LAMP-1) 细 胞 脱 颗 粒 后 出 现 在 细 胞 表 面 其 减 少 或 缺 失 代 表 脱 颗 粒 异 常 穿 膜 蛋 白 (perforin protein) HLH 患 者 该 蛋 白 不 足
19 诊 断 :HLH-2004 国 际 组 织 细 胞 学 会 HLH-2004 符 合 以 下 标 准 中 的 一 项 可 诊 断 HLH: 分 子 生 物 学 诊 断 符 合 HLH 符 合 以 下 诊 断 标 准 8 条 中 的 5 条 (A 和 B)
20 A 初 诊 标 准 1 发 热 ( 持 续 时 间 7 天, 最 高 体 温 38.5 ) 2 脾 大 ( 肋 下 3cm) 3 血 细 胞 减 少 (2-3 系 受 累, 非 骨 髓 增 生 减 低 或 发 育 异 常 所 致 ) Hb<90g/L Plt< /L ANC< /L(4 周 内 婴 儿 Hb<100g/L) 4 高 甘 油 三 酯 血 症 和 / 或 低 纤 维 蛋 白 原 血 症 空 腹 甘 油 三 酯 3.0 mmol/l( 265mg/dl) Fib 1.5g/L 5 骨 髓 肝 脾 淋 巴 结 活 检 可 见 噬 血 细 胞, 同 时 无 恶 性 病 证 据
21 B 新 增 诊 断 标 准 6 NK 细 胞 活 性 降 低, 数 量 可 正 常 7 血 清 铁 蛋 白 500mg/L 8 可 溶 性 IL-2R(CD25) 2400u/ml
22 诊 断 考 虑 因 素 1 次 骨 髓 检 查 没 有 发 现 噬 血 细 胞, 应 换 部 位 复 查 骨 穿, 可 考 虑 行 肝 脾 淋 巴 结 活 检 下 列 阳 性 发 现 支 持 诊 断 : 脑 脊 液 单 个 核 细 胞 增 多 或 / 和 蛋 白 增 高 肝 活 检 类 似 慢 性 持 续 性 肝 炎 阳 性 家 族 史 有 助 于 原 发 性 HLH 的 诊 断 感 染 相 关 HLH 的 明 确 诊 断 需 要 有 相 关 病 原 体 感 染 的 直 接 证 据
23 诊 断 :HLH HLH 分 子 学 明 确 诊 断 /X 连 锁 淋 巴 细 胞 增 殖 综 合 征 (XLP) 2. 或 至 少 以 下 4 条 中 的 3 条 : 发 热 脾 脏 肿 大 血 细 胞 减 少 ( 至 少 累 积 2 系 ) 肝 炎 3. 同 时 具 备 以 下 4 条 中 的 1 条 : 可 见 噬 血 细 胞 血 清 铁 蛋 白 增 高 可 溶 性 白 介 素 2 受 体 增 高 NK 活 性 降 低 或 缺 失 4. 其 他 支 持 诊 断 的 条 件 : 高 甘 油 三 脂 血 症 低 纤 维 蛋 白 原 血 症 低 钠 血 症 ASH Education Book January 1, 2009 vol no
24 用 细 胞 因 子 变 化 判 断 诊 疗 结 果 HLH 的 轻 重 在 于 细 胞 因 子 的 多 少, 尤 其 γ - 干 扰 素 和 IL-10, 从 而 了 解 CD8+T 活 化 程 度 有 报 道 通 过 测 定 细 胞 因 子 水 平 快 速 诊 断 HLH γ - 干 扰 素 :>5000ng/L( >5000ng/L(6.9~17.3ng/L) IL-10:>100ng/L(2.6~4.9ng/L) 敏 感 和 特 异 性 均 达 90% 以 上 Henter JI, et al. Pediatr. Blood Cancer, 2007, 48: Tang Y, et al. Br J Haematol, 2008, 143(1): Xu X, Tang Y, et al. J Pediatr, 2012, 160:
25 治 疗 治 疗 原 则 早 期 诊 断, 早 期 治 疗 抑 制 过 度 活 化 的 免 疫 反 应, 控 制 高 细 胞 因 子 血 症 病 因 治 疗 :FHL 需 造 血 干 细 胞 移 植 shlh 同 时 治 疗 原 发 病
26 基 因 缺 陷 T 细 胞 NK 细 胞 异 常 活 化 凋 亡 缺 陷 感 染 活 化 T 细 胞 NK 细 胞 Th1/Th2 细 胞 因 子 风 暴 IFN-γ IL-6 GM-CSF 肿 瘤 细 胞 活 化 巨 噬 细 胞 吞 噬 血 细 胞 活 化 T 细 胞 巨 噬 细 胞 浸 润 组 织 细 胞 因 子 作 用 于 组 织 组 织 损 伤
27 HLH-2004 治 疗 流 程 开 始 为 期 8 周 的 初 始 化 疗 明 确 的 基 因 异 常 或 家 族 性 疾 病 非 家 族 性 且 未 找 到 异 常 基 因 但 疾 病 持 续 存 在 持 续 治 疗 直 到 HSCT 持 续 治 疗 直 到 HSCT 非 家 族 性 且 未 找 到 异 常 基 因, 疾 病 缓 解 停 止 治 疗 再 次 活 化 持 续 治 疗 直 到 HSCT 除 了 MAS 外, 所 有 HLH 都 可 采 用 同 样 的 治 疗 方 案 所 有 原 发 性 HLH 都 需 要 性 HSCT MAS 患 者 可 能 仅 需 要 糖 皮 质 激 素 或 联 合 CSA 和 / 或 丙 种 球 蛋 白 依 托 泊 苷 对 EBV-HLH 效 果 佳
28 HLH-2004 方 案 * 初 始 治 疗 持 续 治 疗 /HSCT 地 塞 米 松 依 托 泊 苷 环 孢 霉 素 A 鞘 内 注 射 *= 评 估 * 4 5 * * 周 数 * * 支 持 治 疗 包 括 初 始 治 疗 期 间 预 防 性 口 服 复 方 新 诺 明 每 四 周 一 次 IVIG(0.5g/Kg IV) 雷 尼 替 丁 保 护 胃 肠 道 鞘 内 注 射 : 甲 氨 蝶 呤 及 糖 皮 质 激 素, 仅 针 对 治 疗 两 周 后 存 在 CNS 症 状 或 脑 脊 液 细 胞 数 高 的 患 者
29 HLH-2004 方 案 适 用 于 FHL 严 重 shlh, 总 疗 程 40 周 较 HLH-1994 突 出 了 CsA 早 期 应 用
30 早 期 治 疗 VP16: 150mg/m 2 2 次 / 周 ( 第 1~2 周 ) 150mg/m 2 1 次 / 周 ( 第 3~8 周 ) ANC< 或 BM抑 制 明 显, 停 用
31 Dex: 第 1~2 周 10 mg/m 2.d 第 3~4 周 5 mg/m 2.d 第 5~6 周 2.5 mg/m 2.d 第 7 周 1.25 mg/m 2.d 第 8 周 减 停 可 应 用 雷 尼 替 丁 等 保 护 胃 部 药 物
32 CsA:6 mg/kg.d Bid p.o., 据 血 药 浓 度 调 整 剂 量, 有 效 谷 浓 度 200 mg/l, 监 测 肾 功 能 IT: 病 初 2 周 评 估 CNS 症 状 进 展 或 CsF 细 胞 蛋 白 持 续 增 高, 予 MTX+Dex IT4 周, 参 考 白 血 病 治 疗 剂 量
33 维 持 治 疗 shlh 早 期 治 疗 病 情 不 稳 定 可 予 维 持 治 疗 VP mg/m 2,1 次 /2 周 Dex 10 mg/m 2 /d,3 天 /2 周 维 持 CsA 谷 浓 度 200mg/L, 监 测 肾 功 能
34 复 发 HLH 治 疗 从 第 2 周 重 新 开 始 化 疗 难 治 性 HLH 治 疗 联 合 化 疗 :CHOP 方 案 ACOPP 方 案 ABVD 方 案
35 治 疗 新 进 展 抗 细 胞 因 子 单 克 隆 抗 体 : 用 药 前 若 相 应 细 胞 因 子 水 平 升 高 针 对 该 因 子 的 抗 体, 实 验 证 实 应 用 后 该 细 胞 因 子 水 平 下 降 临 床 症 状 亦 有 所 缓 解, 如 : 抗 IL-2 受 体 单 抗 :Daclizumab(zanapax) 抗 TNF-α 单 抗 : Infliximab 造 血 干 细 胞 移 植 :FHL 重 型 shlh
36 EB 病 毒 相 关 HLH 治 疗 多 病 情 重 预 后 差 尽 早 HLH-2004 方 案 治 疗 治 疗 效 果 欠 佳 者 尽 快 造 血 干 细 胞 移 植 近 年 来 报 道 显 示 多 有 基 因 改 变, 应 注 意
37 MAHS 治 疗 肿 瘤 原 发 病 治 疗 化 疗 过 程 中 出 现 MAHS, 停 止 化 疗, 抗 感 染 进 展 迅 速 者, 停 止 化 疗, 采 用 04 方 案
38 临 床 疗 效 评 价 标 准 临 床 有 效 性 评 判 ( 在 第 2 和 第 4 周 评 估 ): 需 达 到 以 下 标 准 体 温 正 常 ; 脾 脏 体 积 缩 小 ; PLT /L; 纤 维 蛋 白 原 水 平 正 常 ; 血 清 铁 蛋 白 下 降 大 于 25% 以 上
39 疾 病 缓 解 (non non-active disease) 需 达 到 以 下 标 准 体 温 正 常 ; 脾 脏 大 小 恢 复 ( 少 数 病 人 可 持 续 存 在 单 纯 性 脾 脏 轻 度 肿 大 ); 外 周 血 象 恢 复 (Hb 90g/L,PLT /L, ANC /L); 甘 油 三 酯 水 平 恢 复 (<3mmol/L); 血 清 铁 蛋 白 <500µg/L; 脑 脊 液 正 常 ( 针 对 初 诊 时 脑 脊 液 阳 性 的 病 例 ); ( 对 于 有 检 测 条 件 者,sCD25 水 平 下 降 ) 未 达 到 上 述 标 准 者, 为 疾 病 活 动 (active disease)
40 疾 病 复 发 (reactivation of diesase) 处 于 缓 解 状 态 的 患 儿 再 次 出 现 以 下 8 条 中 的 3 条 以 上 ( 包 括 3 条 ) 发 热 ; 脾 脏 肿 大 ; PLT< /L; 高 甘 油 三 酯 血 症 ( 空 腹 水 平 3mmol/L 3mmol/L); 低 纤 维 蛋 白 原 血 症 1.5g/L; 发 现 噬 血 现 象 ; 血 清 铁 蛋 白 升 高 ; 血 清 scd U/ml 出 现 新 的 CNS 症 状 可 以 作 为 疾 病 复 发 的 一 条 标 准
41 谢 谢!
42 病 例 摘 要 1 孙 **, 男,4 岁 主 因 发 热 2 天, 皮 疹 1 天, 抽 搐 1 次 为 主 诉 入 院, 入 院 前 2 天 无 明 显 诱 因 出 现 发 热, 体 温 之 间, 不 伴 有 寒 颤, 在 当 地 退 热 处 理, 入 院 前 36 小 时, 体 温 在 40 时 出 现 抽 搐, 持 续 3 分 钟, 自 行 缓 解, 入 院 前 1 天 患 儿 自 颈 部 出 现 红 色 皮 疹, 渐 延 至 躯 干 四 肢, 不 伴 痒 感 来 院 诊 治 查 体 : 神 清 咽 红 扁 桃 体 Ⅱ 大, 心 肺 未 见 异 常, 肝 脾 淋 巴 结 不 大, 入 院 后 化 验 检 查 : 血 尿 便 常 规 无 异 常, 肝 功 肾 功 血 生 化 未 见 异 常,CSF(-) 诊 断 : 上 感 高 热 惊 厥
43 入 院 第 4 天, 病 人 高 热 不 退, 精 神 恍 惚, 易 激 惹, 肝 肋 下 2.5cm, 脾 肋 下 3cm, 皮 疹 反 复 出 现, 化 验 GPT326μ/L,GOT529μ/L 入 院 5 天 肝 肋 下 6cm, 脾 肋 下 3cm, 消 化 道 出 血,PT APTT 时 间 延 长, 血 糖 ( 空 腹 ) 26mg/L, 血 氨 269mg/dL,EB 病 毒 抗 体 IgM(-),IgG(-), 总 胆 管 造 影,B 超 显 示 胆 囊 壁 增 厚 到 1.2cm 诊 断 :1 病 脑 2 瑞 氏 综 合 症 3 胆 囊 炎?4 EB 病 毒 感 染?
44 入 院 第 9 天, 出 现 反 复 抽 搐, 呼 吸 抑 制, 气 管 插 管, 同 时 患 儿 出 现 贫 血, 由 入 院 12g 下 降 到 4g, 同 时 出 现 BPC 下 降,WBC 下 降, 胸 骨 髂 骨 二 次 骨 穿, 出 现 骨 髓 三 系 减 低 诊 断 : 骨 髓 急 性 增 生 停 滞
45 入 院 第 17 天, 骨 髓 见 大 量 噬 血 细 胞, 入 院 第 18 天 铁 蛋 白 升 高, 纤 维 蛋 白 原 降 低 0.8g/L g/l, 空 腹 甘 油 三 酯 480mg/dl, 入 院 第 27 天,EB 病 毒 抗 体 IgM(+++),34 天 病 毒 分 离 EB 病 毒 阳 性 诊 断 :EB 病 毒 相 关 性 噬 血 细 胞 增 多 症
46 病 例 摘 要 2 男 孩,4 岁, 幼 儿 期 起 病, 病 史 迁 延 临 床 以 反 复 发 热 为 主 要 表 现, 伴 有 肝 脾 肿 大 1 年 7 月 既 往 史 : 反 复 化 脓 性 中 耳 炎 鼻 窦 炎 重 症 肺 炎 3 次 查 体 : 神 志 清 楚, 稍 烦 躁, 呼 吸 促, 面 色 苍 黄 双 侧 颈 部 可 触 及 较 多 直 径 1 厘 米 左 右 淋 巴 结, 无 压 痛, 无 粘 连, 活 动 度 可 咽 充 血, 双 侧 扁 桃 体 1 度 大, 双 侧 外 耳 道 可 见 黄 色 分 泌 物 鼻 扇 (+-), 三 凹 征 阳 性, 呼 吸 频 率 次 / 分, 双 肺 呼 吸 音 粗, 双 下 肺 可 闻 及 密 集 细 湿 罗 音 腹 软, 无 压 痛 及 反 跳 痛 肝 脏 右 肋 下 4 厘 米, 质 地 中 等 ; 脾 脏 左 肋 下 4 厘 米, 质 中
47 血 常 规 : 白 细 胞 1~3X109,HGB:80~65g/L, PLT:22~79 109/L 细 胞 免 疫 : 免 疫 紊 乱,NK 细 胞 比 例 降 低,CD4/CD8 比 值 倒 置, 体 液 免 疫 :IgG 3.374g/L,IgM 0.311g/L 补 体 C3,C4 正 常 ; 淋 巴 细 胞 计 数 : 正 常 偏 高 腹 部 B 超 : 肝 脾 弥 漫 性 肿 大 肺 部 CT: : 双 肺 纹 理 粗 重, 右 上 肺 大 片 实 变 影 EB 病 毒 DNA ,EB 病 毒 IgM(-) IgG(+) IgG(+) 血 清 铁 蛋 白 :1500ng/l, FIB:0.5g/l 骨 髓 增 生 活 跃, 可 见 较 多 吞 噬 红 细 胞 血 小 板 现 象
48 诊 断 : 1 EBV 病 毒 相 关 噬 血 细 胞 综 合 征 2 支 气 管 肺 炎 3 免 疫 缺 陷 病?
49 进 一 步 检 查 及 最 终 诊 断 穿 孔 素 基 因 检 查 : 阴 性 SAP 检 查 : SH2D1A 基 因 缺 陷 最 终 诊 断 : X 连 锁 淋 巴 增 殖 综 合 征 (XLP)
50 谢 谢!
Hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis and treatment
噬 血 细 胞 综 合 征 研 究 进 展 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 友 谊 医 院 王 昭 引 言 HLH 是 一 种 过 度 炎 症 反 应 综 合 征 1952 年 由 Farquhar 提 出 即 使 给 予 恰 当 的 治 疗 仍 有 很 高 的 死 亡 率 关 注 度 上 升,85% 的 论 文 发 表 于 近 10 年 HLH 是 一 种 临 床 综 合 征 典 型 症
小儿免疫特点及 原发性免疫缺陷病
小 儿 免 疫 特 点 及 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 孙 梅 1 概 述 机 体 保 持 自 身 完 整 性 和 稳 定 性 的 一 种 保 护 性 反 应 防 御 反 应 自 身 稳 定 免 疫 监 视 正 常 抵 御 病 原 微 生 物 和 毒 素 侵 袭 过 低 反 复 感 染 过 高 变 态 反 应 清 除 衰 老 死 自 身 免 疫 病 亡 和 损 伤 的 细 胞 识 别 和 清 除
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先 天 性 巨 细 胞 病 毒 感 染 的 治 疗 首 都 儿 科 研 究 所 徐 放 生 2010 年 12 月 病 毒 特 点 巨 细 胞 病 毒 (cytomegalovirus,cmv) 疱 疹 病 毒 科 种 属 特 异 性 潜 伏 - 活 化 特 性 共 生 现 象 根 据 感 染 的 顺 序 原 发 感 染 再 发 感 染 根 据 病 毒 复 制 情 况 活 动 感 染 潜 伏 感 染
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案 例 十 臺 灣 高 雄 地 方 法 院 民 事 判 決 98 年 度 訴 字 第 1012 號 原 告 財 團 法 人 汽 車 交 通 事 故 特 別 補 償 基 金 法 定 代 理 人 甲 訴 訟 代 理 人 子 丑 乙 被 告 辛 壬 庚 癸 被 告 兼 丁 特 別 代 理 人 丙 被 告 己 戊 丁 共 同 訴 訟 代 理 人 林 樹 根 律 師 洪 茂 松 律 師 邱 麗 妃 律 師 上
标题
实 践 技 能 考 试 大 纲 11 ( 一 ) 医 德 医 风 ( 二 ) 沟 通 能 力 ( 三 ) 人 文 关 怀 一 职 业 素 质 二 病 史 采 集 ( 一 ) 发 热 ( 二 ) 皮 肤 黏 膜 出 血 ( 三 ) 疼 痛 头 痛 胸 痛 腹 痛 关 节 痛 腰 背 痛 ( 四 ) 咳 嗽 与 咳 痰 ( 五 ) 咯 血 ( 六 ) 呼 吸 困 难 ( 七 ) 心 悸 ( 八 ) 水
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附 件 13: 肠 出 血 性 大 肠 杆 菌 O 157 :H 7 感 染 性 腹 泻 监 测 方 案 ( 试 行 ) 一 背 景 肠 出 血 性 大 肠 杆 菌 (EHEC)O157:H7 感 染 性 腹 泻 是 近 年 来 新 发 现 的 危 害 严 重 的 肠 道 传 染 病 它 除 引 起 腹 泻 出 血 性 肠 炎 外, 还 可 发 生 溶 血 性 尿 毒 综 合 症 (HUS) 血 栓
2009—2010陈玉琴女士最新答网友问
2010 陈玉琴女士最新答网友问 2009 2009 --不断更新中 该文更新至 2010 年 10 月 3 日 本文档使用方法 您可以按 Ctrl+f 调出搜索框 搜索您需要的内容 敲胆经养生网整理制作 网上东奔西跑多累 敲胆经养生网一步到位 敲胆经养生网是一个非盈利性的公益网站 由广大敲胆经养生思想的忠实 拥护者组成 敲胆经养生网提供了敲胆经养生最全面的资料下载 最便捷的互 动问答 广大爱心网友一起相互解答各种疑难
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流 式 细 胞 术 的 临 床 应 用 BD 生 物 科 学 部 安 妮 18624040625 主 要 内 容 1 流 式 细 胞 术 概 述 2 流 式 细 胞 术 的 临 床 应 用 免 疫 应 用 血 液 应 用 肿 瘤 应 用 流 式 细 胞 技 术 是 什 么 Flow Cytometry Flow:Fluid Cyto:Cell Metry:Measurement 流 式 细 胞 术
初中生物七八年级全册复习提纲
初 中 生 物 七 八 年 级 全 册 复 习 提 纲 第 一 单 元 生 物 和 生 物 圈 第 一 章 认 识 生 物 (P2---10 P2---10) 1 生 物 学 是 研 究 生 命 现 象 和 生 命 活 动 规 律 的 科 学 2 观 察 调 查 法 ( 正 确 的 科 学 态 度 ): 要 有 明 确 的 目 的, 有 计 划, 要 实 事 求 是, 及 时 记 录, 在 此 基
33 丘 京 南 国 家 统 计 局 统 计 教 育 培 训 中 心 副 主 任 34 白 涛 云 南 昆 明 十 中 高 级 教 师 35 白 先 春 南 京 财 经 大 学 统 计 学 系 教 授 36 吕 珩 河 南 信 息 统 计 职 业 学 院 科 研 处 处 长 / 讲 师 37 吕 小
中 国 统 计 教 育 学 会 第 六 届 理 事 名 单 ( 按 姓 氏 笔 画 排 序 ) 2014 年 8 月 序 号 姓 名 单 位 职 称 / 职 务 1 丁 洁 丽 武 汉 大 学 讲 师 2 于 声 涛 烟 台 职 业 学 院 会 统 系 系 主 任 / 教 授 3 万 国 京 江 西 省 信 息 科 技 学 校 副 校 长 4 万 崇 华 广 东 医 学 院 教 授 5 马 骏 天
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目 錄 什 麼 是 白 血 病?...1 正 常 血 液 細 胞 VS 白 血 病 細 胞...1 正 常 血 液 細 胞...1 白 血 病 細 胞...1 序 白 血 病 的 種 類...1 白 血 病 的 誘 因...2 白 血 病 的 症 狀...3 白 血 病 的 診 斷...4 白 血 病 的 治 療...4 尋 求 第 二 意 見...5 治 療 方 式...6 臨 床 試 驗...8
关 于 学 生 手 册 的 说 明 为 规 范 南 开 大 学 现 代 远 程 教 育 学 院 各 项 教 学 教 务 管 理, 加 强 对 学 习 中 心 管 理 人 员 的 工 作 指 导, 特 汇 编 本 学 生 手 册 学 院 将 根 据 实 际 情 况, 不 断 修 订 完 善 该 学 生
南 开 大 学 现 代 远 程 教 育 学 院 School of Modern Distance Education, Nankai University ( 教 学 教 务 管 理 规 定 ) 学 生 手 册 ( 内 部 资 料 ) 二 一 年 十 二 月 汇 编 关 于 学 生 手 册 的 说 明 为 规 范 南 开 大 学 现 代 远 程 教 育 学 院 各 项 教 学 教 务 管 理, 加
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临床输血
合 理 科 学 输 血 上 海 市 血 液 中 心 钱 开 诚 [email protected] 钱 开 诚 1 输 血 对 医 学 发 展 的 贡 献 输 血 是 医 学 发 展 史 上 的 重 要 里 程 碑 输 血 是 最 早 获 得 成 功 的 组 织 移 植 输 血 是 现 代 医 学 的 重 要 支 持 手 段 输 血 是 未 来 医 学 的 重 要 载 体 钱 开 诚 2
实习五 尘肺X线胸片阅片及讨论
实 习 十 二 尘 肺 X 射 线 胸 片 阅 片 及 讨 论 一 目 的 要 求 1. 掌 握 胸 片 质 量 的 评 定 方 法 ; 2. 了 解 尘 肺 X 射 线 胸 片 表 现 分 期 ; 3 了 解 矽 肺 的 病 因 发 病 机 制 以 及 临 床 诊 断 的 特 点 二 内 容 示 教 尘 肺 X 射 线 诊 断 标 准 片, 矽 肺 X 射 线 诊 断 案 例 讨 论 三 尘 肺
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浙 江 省 省 级 公 立 医 院 医 疗 服 务 项 目 价 格 汇 总 表 说 明 为 方 便 公 众 查 询, 现 将 浙 江 省 省 级 公 立 医 院 医 疗 服 务 项 目 及 价 格 汇 总 成 此 表 ( 医 疗 机 构 自 主 定 价 项 目 除 外 ), 详 见 附 件 表 中 医 疗 服 务 项 目 适 用 于 本 省 所 有 公 立 医 疗 机 构 和 非 营 利 性 非 公
需要修改或澄清的内容：
抗 肿 瘤 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 ( 征 求 意 见 稿 ) 目 录 第 一 章 抗 肿 瘤 药 物 临 床 应 用 的 基 本 原 则... 4 一 权 衡 利 弊, 最 大 获 益... 4 二 目 的 明 确, 治 疗 有 序... 4 三 医 患 沟 通, 知 情 同 意... 4 四 治 疗 适 度, 规 范 合 理... 4 五 熟 知 病 情, 因 人 而 异...
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世 界 胃 肠 组 织 全 球 指 南 炎 症 性 肠 病 : 全 球 观 点 杜 颖 译 戴 宁 审 校 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 邵 逸 夫 医 院 消 化 科 (310016) 2009 年 6 月 评 阅 组 Dr. Charles N. Bernstein ( 主 席, 加 拿 大 ) Prof. Michael Fried ( 瑞 士 ) Drs. J.H. Krabshuis
重庆市物价局 重庆市卫生局
重 庆 市 物 价 局 重 庆 市 卫 生 局 关 于 印 发 重 庆 市 医 疗 服 务 价 格 ( 试 行 ) 的 通 知 二 00 四 年 三 月 二 十 六 日 渝 价 [2004] 年 143 号 文 件 各 区 县 ( 自 治 县 市 ) 物 价 局 ( 计 委 ) 卫 生 局 市 级 各 医 疗 机 构 第 三 军 医 大 学 附 属 医 院 驻 渝 部 队 医 院 大 型 厂 矿 医
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国内统一刊号 CN 22-0016 中国社区医师 CHINESE C0MMUNITY 关注基层医药 中国核心期刊(遴选)数据库 期刊 中国学术期刊(光盘版)中文科技期刊(全文版)收录期刊 提升医师品质 21 旬刊 国内专业医学期刊发行量第 1 名 国内医学期刊首家通过国际 BPA 发行量认证 D0CT0RS 期 2014 年 7 月 第 30 卷总第 603 期 中国社区医师 CHINESE C0MMUNITY
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澳 門 健 康 管 理 及 促 進 學 會 2013 健 康 講 座 系 列 ( 七 ): 解 讀 體 檢 報 告 及 常 見 的 婦 科 疾 病 2013 年 11 月 7 日 ( 星 期 四 : 晚 上 7 時 半 至 晚 上 9 時 半 ) 地 點 : 澳 門 何 鴻 燊 博 士 醫 療 拓 展 基 金 會 ( 地 址 : 澳 門 置 地 廣 場 工 銀 中 心 九 樓 ) 人 數 : 名 額
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广 西 壮 族 自 治 区 临 床 检 验 中 心 桂 临 检 字 [2015] 第 11 号 2016 年 度 广 西 临 床 检 验 室 间 质 量 评 价 活 动 报 名 通 知 全 区 各 医 疗 机 构 及 所 属 临 床 实 验 室 : 医 学 实 验 室 检 验 质 量 是 医 患 管 三 方 均 关 心 的 重 要 问 题 室 内 质 量 控 制 侧 重 检 验 的 精 密 与 稳
保健食品功能学评价程序和检验方法
保 健 食 品 功 能 学 评 价 程 序 和 检 验 方 法 (1996 年 7 月 18 日 卫 监 发 [1996]38 号 发 布, 自 发 布 之 日 起 实 行 ) 1. 主 题 内 容 和 适 用 范 围 本 程 序 和 检 验 方 法 规 定 了 评 价 食 品 保 健 作 用 的 统 一 程 序 和 检 验 方 法 本 程 序 和 检 验 方 法 适 用 于 评 价 食 品 的 免
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January 13, 2012 目 錄 3 見 農 曆 年 關 將 至 小 心 詐 騙 集 團 4 力 租 稅 常 識 測 驗 比 賽 活 動 剪 影 12 月 份 新 到 職 人 員 12 月 份 電 話 測 試 績 優 人 員 榮 譽 榜 9 油 氣 雙 燃 料 車 100/12/30 起 減 稅 2.5 萬 節 省 土 增 稅 把 握 黃 金 30 天 12 回 顧 2011 十 大 新 16
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南 通 市 环 境 保 护 委 员 会 通 环 委 办 2016 1 号 关 于 公 布 2015 年 度 南 通 市 区 非 国 控 企 业 环 境 信 用 评 级 结 果 的 通 知 各 有 关 单 位 : 根 据 南 通 市 企 业 环 保 信 用 评 价 及 信 用 管 理 暂 行 办 法 ( 通 环 规 2015 1 号 ) 及 南 通 市 企 业 环 保 信 用 评 价 标 准 及 评
腊八粥的来历 南宋陆游诗云 今朝佛粥更相馈 反觉江村节 物新 说的就是腊八粥 可见 腊八节 吃 腊八 粥 的风俗 由来已久 每逢腊八这一天 不论是朝 廷 官府 寺院还是黎民百姓家都要做腊八粥 这一 天 人们还要祭祀祖先 众神并庆祝丰收 后来 逐 渐演变成吃腊八粥祝来年五谷丰登 对于腊八粥的来历说法也
春节始末 年 的传说 说到 年 和春节 有 几个版本的说法 壹 相传 中国古时候有 一种叫 年 的怪兽 头长 触角 凶猛异常 长年深居 海底 每到除夕就爬上岸吞 食牲畜伤害人命 因此 每 每除夕这天 村村寨寨的乡 民扶老携幼逃往深山 以躲 避 年 兽的伤害 这年除 夕 一个乞讨老人来到村 里 得到村里一位老婆婆的 施舍 于是决定帮村里的 人铲除怪兽 半夜时分 年 兽闯进村 见门前贴 大红纸 屋内灯火通明
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105 學 年 度 健 檢 醫 院 招 標 案 健 行 科 技 大 學 105 學 年 度 新 生 健 康 檢 查 醫 院 招 標 案 招 標 文 件 清 單 1. 投 標 須 知 2. 規 格 需 求 書 3. 評 選 須 知 4. 委 託 代 理 授 權 書 5. 資 格 審 查 表 6. 標 價 清 單 7. 招 標 公 告 健 行 科 技 大 學 105 學 年 度 新 生 健 康 檢 查
鸭鹅兔养殖与疾病防治（一）
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饶 阳 县 人 民 法 院 司 法 察 大 队 邢 台 县 人 民 法 院 司 法 察 大 队 武 安 市 人 民 法 院 司 法 察 大 队 山 西 省 临 汾 市 中 级 人 民 法 院 司 法 察 支 队 大 同 市 矿 区 人 民 法 院 司 法 察 大 队 介 休 市 人 民 法 院 司
黑 龙 江 省 司 法 厅 厅 刘 义 昌 沃 岭 生 上 海 市 司 法 局 局 吴 军 营 江 苏 省 司 法 厅 厅 缪 蒂 生 浙 江 省 司 法 厅 厅 赵 光 君 安 徽 省 司 法 厅 厅 孙 建 新 王 翠 凤 福 建 省 司 法 厅 厅 陈 义 兴 江 西 省 司 法 厅 厅 马 承 祖 山 东 省 司 法 厅 厅 程 辉 河 南 省 司 法 厅 厅 王 文 海 湖 北 省 司 法
硕士论文正文
大连文史资料第四辑 - 1 - ...5...13...17...30...32...34...37...43...48...54...56...60...62 ...64...68...72...79...81 16 24cm, 3 12cm 5 12 8 1884 13 24-35cm 3 12-25cm 6 8cm 4 8 24cm 2 15-35cm 2 8cm 4 6 15cm
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序 号 单 位 名 称 单 位 性 质 职 位 性 质 单 位 层 级 职 位 名 称 职 位 简 介 招 录 人 数 1 2 3 4 5 岳 阳 市 残 疾 人 联 合 会 岳 阳 市 商 务 粮 食 岳 阳 市 商 务 粮 食 岳 阳 市 商 务 粮 食 岳 阳 市 商 务 粮 食 参 照 管 理 的 人 民 团 体 和 市 州 直 群 众 团 体 科 员 财 务 工 作 科 员 报 考 人 员
1 2 册 3 4 5 6 7 8 2 3 4 234 5 15 6 5 5 5 14 14 ( )4 ( ) 15( )6 ( ) 5 5 14 14 9 10 11 2 8 8 16 3 1 4 2 8 8 16 16 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 5 4 4 3 6 5
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84 1004 999 1001 271 955 971 994 1021 272 1066 273 1137 85 274 1037 1038 275 1983 3044 276 277 3947-3948 86 278 279 3948 280 87 281 83 88 282 283 4194-4196 284 285 4558-4559 89 1007 286 746-747 1009-1010
13. 下 列 植 物 的 向 性 或 運 動, 哪 些 是 受 到 生 長 素 作 用 的 影 響?(5-4) 甲. 睡 蓮 的 花 到 了 晚 上 會 合 起 來 ; 乙. 黃 瓜 的 捲 鬚 攀 附 竹 竿 向 上 生 長 ; 丙. 含 羞 草 的 葉 經 碰 觸 後 閉 合 ; 丁. 紅 豆
新 北 巿 立 江 翠 國 民 中 學 104 學 年 度 第 一 學 期 自 然 生 活 科 技 領 域 七 年 級 第 三 次 定 期 考 查 試 卷 班 別 : 座 號 : 姓 名 : 測 驗 說 明 1. 範 圍 : 康 軒 版 第 一 冊 5-1~6-5 2. 本 題 目 卷 兩 張 雙 面 共 3 頁 3. 全 部 試 題 共 44 題, 皆 為 單 一 選 擇 題, 請 以 2B 鉛
http://www.cyut.edu.tw/~recruit http://www.cyut.edu.tw/~recruit 93 14 93 14 () 2B 2B 逹 逹 25.7cm 36.4cm A B C D E F G H I J K L M 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 N O P Q R S T U V W X Y Z
第十二章 角色转换 走向成功
第 十 一 章 教 学 目 的 通 过 该 章 使 大 学 生 掌 握 与 就 业 相 关 的 法 律 法 规, 树 立 就 业 权 利 意 识, 掌 握 就 业 权 益 的 内 涵 特 点 和 基 本 内 容, 引 导 学 生 防 范 就 业 陷 阱, 正 确 处 理 和 用 人 单 位 的 各 种 纠 纷, 能 使 用 法 律 武 器 维 护 自 身 合 法 权 益 教 学 内 容 第 一 节
16 标 本 缓 急 的 护 理 原 则 不 包 括 ( 扶 正 祛 邪 法 ) 17 顺 从 疾 病 假 象 而 进 行 护 理 的 方 法 为 ( 反 护 法 ) 18 下 列 属 于 正 护 法 的 是 ( 虚 则 补 之 ) 19 因 中 气 不 足 脾 阳 不 运 而 致 的 腹 胀 便
中 医 护 理 学 习 题 集 一 填 空 题 1 医 疗 体 育 的 奠 基 人 是 (1 华 佗 ) 2 伤 寒 杂 病 论 开 创 了 (1 辨 证 施 护 ) 先 河 3 头 有 疮 则 (1 沐 ), 身 有 疡 则 (2 浴 ) 4 首 创 麻 沸 散 的 是 (1 华 佗 ) 5 我 国 第 一 部 医 学 典 籍 是 (1 黄 帝 内 经 ), 成 书 于 战 国 至 秦 汉 时 期,
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緊 張 蜥 蜥 求 生 術 -- 斯 文 豪 氏 攀 木 蜥 蜴 摘 要 本 研 究 透 過 飼 養 戶 外 觀 察 與 實 驗, 瞭 解 斯 文 豪 氏 攀 木 蜥 蜴 的 外 觀 及 生 態 習 性, 並 以 不 同 的 環 境 因 子 結 合 松 果 腺 的 反 應 探 討 體 色 的 變 化 研 究 發 現 : 一 情 緒 會 影 響 攀 蜥 的 體 色, 當 驚 慌 逃 竄 暴 躁 攻 擊