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1 炎 症 Inflammation 病理教研室 王医术

2 Inflammation is the reaction of vascularized living tissues to local injury, leading to the accumulation of fluid and leukocytes in extravascular tissues. 外源性和内源性损伤因子引起机体细胞和组织各种各 样的损伤性变化, 与此同时机体的局部和全身也发生一系 列复杂的反应, 以消灭和局限损伤因子, 清除和吸收坏死 组织和细胞, 并修复损伤, 机体这种复杂的以防御为主的 反应, 称为炎症 炎症 (Inflammation)

3 炎症 (Inflammation) 1. 任何能够引起组织细胞损伤的因素均可引起炎症 2. 基本病变有致炎因子导致的组织细胞变性坏死 ( 变质 ), 机体血管反应 ( 渗出液体和白细胞 ) 局限杀灭损伤因子, 局部组织细胞的增生, 修复损伤组织 3. 本质是致炎因子对机体的损伤与机体抗损伤反应的矛盾斗争过程 4. 损伤与抗损伤斗争结果既为炎症的结局 : 抗损伤 > 损伤 炎症痊愈损伤 > 抗损伤 炎症蔓延扩散抗损伤 = 损伤 炎症迁延不愈炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应

4 炎症的基本病理变化 变质 渗出 增生

5 急性炎症 Major events in inflammation 血液动力学改变 血管通透性增加 白细胞渗出 把白细胞和抗体运送到炎症病灶

6 液体渗出

7 炎症水肿 液体渗出优点 a. 稀释和中和毒素 b. 为白细胞提供营养物质和运走代谢产物 c. 抗体和补体消灭病原体 d. 纤维素限制微生物扩散, 有助于吞噬, 支架 e. 产生细胞和体液免疫 缺点 : 压迫, 阻塞, 粘连

8 白细胞渗出和吞噬作用 白细胞从血管内穿过管壁到达损伤部位的过程为白细胞渗出 白细胞出现在局部组织间隙的现象称为炎细胞浸润, 是炎症防御反应的最重要形态学特征

9 白细胞渗出 Leukocyte exudation 白细胞边集, 滚动 margination,rolling 随着血流缓慢和液体渗出的发生, 毛细血管后静脉中的白细胞离开血管的中心部 ( 轴流 ), 到达血管的边缘部, 随后在内皮细胞表面翻滚, 并不时粘附于内皮细胞 白细胞粘附 adhesion 白细胞游出和化学趋化作用

10 白细胞边集 Leukocyte margination and rolling

11 白细胞粘附 内皮 C WBC 表面粘附分子相互识别 相互作用 粘附分子 : 选择素 免疫球蛋白超家族分子和整合素类分子 粘附机制 : 1) 受体再分布 :P- 选择素位于内皮细胞胞浆特异性颗粒的膜上, 在组胺 凝血素 血小板激活因子等化学介质的刺激下,P- 选择素快速重新分布到内皮细胞表面和白细胞结合 2) 诱导新的粘附分子合成和表达增加 : 细胞因子 IL-1 和 TNF 可诱导内皮细胞的粘附分子的合成和表达 ; 并可诱导内皮细胞产生新的蛋白质 如 E- 选择素介导中性粒细胞 单核细胞等与其受体结合 这些细胞因子也可增加 ICAM-1 和 VCAM-1 的表达水平 3) 增加粘附分子之间的亲和力 : 白细胞被激活后, 通过白细胞表面存在的整合素 LFA-1 分子构型的改变使其与内皮细胞上的配体 ICAM-1 的亲和力大大增加 整合蛋白 LFA-1 和细胞间粘附分子 1(ICAM-1) 的相互作用, 是 WBC 和内皮细胞相互粘着的重要发生机制 不同细胞通过共同和各自不同的黏附分子黏附于血管内皮细胞

12 白细胞游出和化学趋化作用 WBC 通过血管壁进入周围组织的过程称游出 (emigration) 过程 :WBC(N,E,B,M,L) 粘附于内皮细胞 在内皮细胞连接处伸出伪足, 以阿米巴运动 (ameboid movement) 方式从内皮细胞之间挤出 穿过基底膜 ( 分泌胶原酶, 降解血管基底膜 ) 内皮细胞连接结构恢复正常 (2-12 ) 速度 :N>M>L>E>B ( 主动游出 )

13 中性白细胞通过血管壁游出

14 白细胞游出过程

15 白细胞游出和化学趋化作用 趋化作用 (chemotaxis): 指白细胞沿浓度梯度向着化学刺激物作定向移动, 移动的速度为每分钟 5-20 m 趋化因子 : 具有吸引白细胞定向移动的化学刺激物称为化学趋化因子 内源性 :C5a,LTB4, Chemokine; 外源性 : 细菌产物趋化因子具有特异性 白细胞聚集 炎症反应的关键性功能是将白细胞输送到损伤部位 白细胞在炎症灶中心积聚是炎症反应的最重要指征

16 炎症不同阶段游出 WBC 不同 : 急性炎症早期 (6-24h) 中性粒细胞 ; 48 小时后 单核巨噬细胞 1 中性粒细胞寿命短, 在 24-48h 内死亡 ; 2 单核细胞可继续游出 ; 3 不同阶段激活的粘附因子和趋化因子不同

17 炎症不同阶段, 不同炎症游出 WBC 不同 Acute inflammation: 6-24h: neutrophil 24-48h:macrophage Bacteria infection: neutrophil Virus infection: Lymphocytes Allergic: Eosinophilic leukocyte 1 中性粒细胞寿命短, 在 24-48h 内死亡 ; 2 单核细胞可继续游出 ; 3 不同阶段激活的粘附因子和趋化因子不同

18 中性粒细胞 ( 小吞噬细胞 ) neutrophil 急性炎症, 化脓性炎症, 炎症早期 含有丰富的溶酶体, 从而杀灭和降解被吞噬的病原体和异物 阳离子蛋白可促进血管通透性增高, 对单核细胞有趋化作用 中性蛋白酶引起组织损伤 寿命 1-2 天, 完成吞噬作用后很快死亡, 释放出蛋白水解酶溶解坏死组织和纤维蛋白

19 巨噬细胞 ( 大吞噬细胞 )macrophage 急性炎症后期, 慢性炎症, 结核, 伤寒, 病毒, 寄生虫感染 来源于血中的单核细胞和局部组织的组织细胞 形态多样

20 淋巴细胞 (lymphocyte) 和浆细胞 (plasma cell) 淋巴细胞见于病毒感染或慢性炎症 T 淋巴细胞与细胞免疫有关, B 淋巴细胞与体液免疫有关 浆细胞产生抗体

21 嗜酸性粒细胞 Eosinophilic leukocyte 见于寄生虫感染和变态反应性疾病 含有丰富的溶酶体, 内含多种水解酶, 但不含溶菌酶和吞噬素 有一定的吞噬能力

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24 白细胞在局部的作用 吞噬作用 免疫作用 组织损伤作用 吞噬作用 (Phagocytosis) 指白细胞游出并抵达炎症病灶, 吞噬病原体和组织碎片的过程 是除了白细胞释放溶酶体酶之外的另一种杀伤病原体的途径 为炎症防御反应的重要过程

25 吞噬作用 吞噬作用 (Phagocytosis) 吞噬细胞 : 嗜中性粒细胞和巨噬细胞 吞噬过程 : 1 识别及附着调理素 : 是指一类能增强吞噬细胞吞噬功能的蛋白质, 主要为 Ig-Fc 段 C3b 2 吞入伪足 包围 吞入 吞噬体 吞噬溶酶体 杀伤 降解 *Fc 受体附着于调理素化的颗粒可引起吞入, 仅有 C3 受体不能引起吞入, 但当 C3 受体被 FN LN 激活后才引起吞入

26 吞噬作用 (Phagocytosis) 3 杀伤和降解 ( 依赖氧和不依赖氧机制 ) 依赖氧机制 a) 吞噬的细菌主要被具有活性的氧代谢产物杀伤 ( 次氯酸 强氧化剂和杀菌因子 ) b) H2O2-MPO- 卤素体系是中性粒细胞最有效的杀菌系统, 对细菌 真菌 支原体 蠕虫和病毒均有杀伤效应 不依赖氧机制 BIP 蛋白 溶菌酶也有杀伤病原体作用

27 白细胞的吞噬过程 识别及附着 吞入 杀伤和降解

28 白细胞的吞噬过程

29 白细胞的吞噬过程 phagocytosis process

30 白细胞的免疫作用 Immunologic reaction 巨噬细胞吞噬处理抗原, 并将抗原信息递呈给 T 或 B 淋巴细胞 细胞免疫 :T 淋巴细胞 体液免疫 :B 淋巴细胞 浆细胞

31 白细胞的组织损伤作用 白细胞在消化降解病原微生物时能释放多种酶, 尤其是白细胞死亡崩解后, 细胞内酶液外溢, 造成局部组织 细胞的损伤 加重原始致炎因子的损伤作用 巨噬细胞可产生组织损伤因子

32 白细胞功能缺陷 粘附缺陷 吞入和脱颗粒障碍 杀菌活性障碍 骨髓白细胞生成障碍

33 急性炎症 Major events in inflammation 血液动力学改变 血管通透性增加 白细胞渗出

34 Definition 炎症介质 Inflammatory mediator It is the chemical substances which cause or participate in inflammation. 急性炎症的血管扩张 通透性增加和白细胞渗出的发生机制, 是 炎症发生机制中的重要问题 除了某些致炎因子可直接损伤血管 内皮外, 这些炎症反应主要是通过一系列化学因子的作用实现的, 这些化学因子称为化学介质或炎症介质

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36 炎症介质的一般特点 来源于细胞或血浆, 前者以颗粒形式储存于细胞内, 需要时或在致炎因子作用下合成并释放 ; 后者以前体形式存在于血浆中, 必须经蛋白水解酶裂解才能被激活 通过与靶细胞表面受体结合发挥作用 作用于靶细胞可进一步引起靶细胞产生次级炎症介质, 从而放大或抵消初级炎症介质的作用 一种炎症介质可作用于一种或多种细胞, 有时可产生不同的效应 炎症介质一旦被激活或由细胞释放, 存在的时间很短, 被迅速降解 灭活 抑制或清除 具有潜在的致损伤能力

37 内源性 细胞 体液 炎症介质的类型 血管活性胺 : 组胺,5- 羟色胺花生四烯酸代谢产物 : 前列腺素, 白细胞三烯等白细胞产物 : 超氧负离子,H 2 O 2, 羟自由基细胞因子血小板激活因子神经肽一氧化氮激肽系统, 补体系统, 凝血系统 外源性 : 细菌 病毒 毒素 产物

38 引起炎症反应的主要介质 血管扩张 : 组胺, 缓激肽,PGE2, PGD2,PGF2,PGI2,NO 血管通透性增高 : 组胺, 缓激肽,C3a C5a,LT:C4 D4 E4, PAF,P 物质 趋化作用 :C5a,LTB4, 细菌产物,IL-8, TNF 发热 :IL-1,IL-6,TNF,PG 疼痛 :PGE2, 缓激肽 组织损伤 : 氧自由基, 溶酶体酶,NO

39 ( 一 ) 细胞释放的炎症介质 血管活性胺 : 组胺和 5- 羟色铵组胺 1 存在于肥大细胞 嗜碱性粒细胞 血小板颗粒中 2 引起肥大细胞脱颗粒的刺激 : 物理因素 : 创伤 寒冷 热, 免疫反应,C3a C5a, 组胺释放蛋白,P 物质, IL-1 IL-8 3 作用 : 细动脉扩张和细静脉通透性增加

40 ( 一 ) 细胞释放的炎症介质 5- 羟色胺 1 存在于血小板 内皮细胞中 2 释放刺激因素 : 血小板与胶原 免疫 复合物结合 凝集 释放 3 作用 : 血管通透性增加

41 ( 一 ) 细胞释放的炎症介质 花生四烯酸代谢产物 :PG 白三烯 1 代谢途径磷脂酶 (N 溶酶体 ) 环加氧酶途径 : PGD2 PGE2 PGF2α 膜磷脂 花生四烯酸脂质加氧酶途径 : LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 2 作用 : 扩张血管 加剧水肿 (PG) 发热 疼痛 (PG) 中性粒细胞趋化作用 (LTB4) 血管收缩 支气管痉挛及血管 通透性增加 (LTC4 D4 E4)

42 ( 一 ) 细胞释放的炎症介质 白细胞产物 : (1) 溶酶体成分中性蛋白酶 ( 弹力蛋白酶 胶原酶 组织蛋白酶 ) 作用 : 增加血管通透性和趋化作用降解细胞外成分 ( 胶原 基膜 纤维蛋白 弹力蛋白 ) 组织损伤 ( 如化脓性炎症中 ) (2) 活性氧代谢产物 ( 超氧负离子 过氧化氢 羟自由基 ) 1 主要来源于 N M 2 作用 : 与 NO 结合形成活性氮中间产物少量 IL-8 内皮 C 和 WBC 粘附分子表达 大量 组织 细胞损伤 ( 内皮 C 实质 C RBC)

43 ( 一 ) 细胞释放的炎症介质 细胞因子和趋化性细胞因子 1) 细胞因子根据功能和作用分为五类 : 1 调节淋巴细胞的激活 生长和分化 :IL-2 IL-4( 促进 LC 增殖 ) IL-10 TGF-β 2 调节自然免疫 :TNF-α IL-1β IL-6 IFN-α 和 IFN-β 3 激活巨噬细胞 :IFN-γ TNF-α TNF-β IL-5 IL-10 IL-12 4 对炎症细胞有趋化作用的细胞因子 : 5 刺激造血的, 调节 WBC 生长 分化 :IL-3 IL-7 CSF 干细胞生长因子 2) 趋化性细胞因子 IL-8 MCP 淋巴细胞趋化蛋白

44 细菌产物免疫复合物毒素物理损伤其他细胞因子 急性期反应 : 发热 嗜睡 食欲不振急性期蛋白升高 血液动力学改变中性粒细胞增多 巨噬细胞 ( 或其他细胞 ) 激活 内皮细胞效应 : 促进白细胞粘着 PGI 2 合成增多 PAF 合成增多 凝血活性增高 抗凝血活性下降 IL-1 分泌增多 IL-1 TNF 纤维母细胞作用 : 促进纤维母细胞增殖 胶原合成增加 胶原酶分泌增多 蛋白酶分泌增多 PGE 合成增多 IL-1 和 TNF 在炎症中的作用

45 ( 一 ) 细胞释放的炎症介质 血小板激活因子 (PAF) 来源于肥大细胞 嗜碱性 C N M 内皮细胞 血小板等 作用 : 参与炎症的多方面过程 影响血流动力学改变 增加血管通透性 促进 WBC 与内皮细胞粘附 促进 WBC 趋化作用和脱颗粒 刺激 WBC 和其它细胞合成 PG 和 LT

46 ( 一 ) 细胞释放的炎症介质 一氧化氮 主要来源于内皮细胞 巨噬细胞和一些特定的神经细胞 生成与调控 :enos rnos inos, 细胞内钙增加激活 enos rnos, 巨噬细胞内 inos 由 TNF-α INF-γ 和其他 CK 激活 作用 : 作用于平滑肌, 血管扩张 减少血小板粘着 凝集 脱颗粒 抑制肥大细胞引起的炎症反应 减少急性炎症灶中 WBC 的聚集

47 ( 一 ) 细胞释放的炎症介质 神经肽 (P 物质 ) 主要来源于肺和胃肠道的神经纤维 作用 传递疼痛信号 调节血压 刺激免疫细胞和内分泌细胞的分泌作用 增加血管通透性 (P 物质 )

48 ( 二 ) 体液 ( 血浆 ) 中的炎症介质 激肽系统 : 缓激肽 1 激活 :Ⅻ 因子 胶原 基底膜接触 可激活该系统 2 作用 增加血管通透性 促进血管扩张 平滑肌收缩 引起疼痛 ( 皮下注射 )

49 ( 二 ) 体液 ( 血浆 ) 中的炎症介质 补体系统 :C3a C5a 补体激活因素 : 病原微生物 经典途径 /G- 菌由替代途径 / 细菌的酶激活 C3 C5 坏死组织 激活 C3 C5 纤维蛋白溶酶 溶酶体酶 激活 C3 C5 趋化 N 释放溶酶体酶 ( 正反馈环 ) 激肽 纤维蛋白的产物也激活补体 作用 (C3a,C5a) 血管扩张 增加血管通透性 激活花生四烯酸脂质氧化酶途径, 促 N M 进一步释放炎症介质 促进 N 与内皮细胞粘着, 并作为 N M 的趋化因子 (C3b) 具有调理素作用, 增强 N M 的吞噬活性 (C3b)

50 ( 二 ) 体液 ( 血浆 ) 中的炎症介质 凝血系统胶原 / 基底膜 / 激活的血小板 Ⅻ 因子 Ⅻa 启动凝血和纤维蛋白溶解系统 不同介质系统相互间有密切的联系 ( 如补体 激肽 凝血和纤溶系统 ) 几乎所有介质均处于灵敏的调控和平衡体系中

51 引起炎症反应的主要介质 血管扩张 : 组胺, 缓激肽,PGE2, PGD2,PGF2 PGI2,NO 血管透性增高 : 组胺, 缓激肽,C3a C5a LT:C4 D4 E4,PAF,P 物质 趋化 :C5a,LTB4, 细菌产物,IL-8, TNF 发热 :IL-1,IL-6,TNF,PG 疼痛 :PGE2, 缓激肽 组织损伤 : 氧自由基, 溶酶体酶,NO

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