人工合成抗菌药分类 一 喹诺酮类二 磺胺类三 甲氧苄啶和溴莫普林四 硝基呋喃类五 硝基咪唑类

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1 人工合成抗菌药 北京大学医学部基础医学院药理学系 周虹

2 人工合成抗菌药分类 一 喹诺酮类二 磺胺类三 甲氧苄啶和溴莫普林四 硝基呋喃类五 硝基咪唑类

3 第一节喹诺酮类抗菌药 Quinolones

4 第一代喹诺酮抗菌药 药效学特征 : 窄谱 对部分 G - 菌有抗菌作用 口服吸收差, 血药浓度低 易产生耐药性 不良反应多 ( 毒性大 ) 主要用于泌尿道感染 ( 敏感菌 ) 萘啶酸和吡咯酸 (Piromidic Acid) O O O O OH OH H 3 C 萘啶酸 CH 3 吡咯酸 CH 3

5 药效学特征 : 第二代喹诺酮类抗菌药 抗菌活性增大 ----G - 菌 ;G + 菌也有活性 不良反应较第一代少, 口服吸收好, 分布广, 尿中和胆汁中浓度最高 仅用于 G - 杆菌感染引起的尿路和肠道感染 对耳鼻喉感染 前列腺炎也有效 O O O O O OH H OH O CH 3 西诺沙星 Cinoxacin CH 3 吡哌酸 (Pipemidic Acid)

6 第三代喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类 (fluoroquinolones) 药效学特征 : 抗菌谱范围扩大 (G - 菌和 G + 菌 ), 广谱 G - 铜绿 化学结构特征 :6 位引入氟原子 7 为哌嗪基或吡咯啉基的衍生物 ( 良好的组织渗透性 ) F O O OH F O O OH F O O OH H H H O 诺氟沙星 CH 3 环丙沙星 氧氟沙星 CH 3

7 Fluoroquinolones 药理共同特性 : 广谱,G + G - 绿脓 / 分枝杆菌 衣原体等 1. 抗菌谱广 作用强 2. 对 G - 杆菌, 包括绿脓杆菌 大肠杆菌 痢疾杆菌 伤寒杆菌 产气杆菌 流感杆菌 ; 淋球菌等有强大的杀菌作用 ; 3. 对 G + 菌, 如金葡菌及产酶金葡菌 肺炎链球菌 化脓溶血性链球菌均有显著的抗菌作用 ;

8 Fluoroquinolones 4. 结核杆菌 支原体 衣原体及厌氧菌 5. 细菌对本类药物与其它抗菌药物间无交叉耐药性 ; 6. 口服吸收良好, 部分品种可静脉给药 ; 7. 分布广 组织体液浓度高, 血浆半衰期相对较长, 多数经尿排泄, 尿中浓度高

9 第四代喹诺酮类药物的特点 1997 年始应用于临床 保留了前三代抗 G - 菌的活性, 又明显增强抗 G + 菌的活性 对军团菌 支原体 衣原体等非典型病原体的作用也有增强 增强了抗厌氧菌的活性 : 可用于需氧菌感染, 也可用于厌氧菌感染, 还可用于混合感染 主要有 : 格帕沙星 (grepafloxacin) 克林沙星 (clinafloxacin) 莫西沙星 (moxifloxacin)

10 喹诺酮类药物的作用机制 染色体长度为 1300 m 细胞壁大小为 2 m * 1 m 喹诺酮类作用机制为抑制 DA 螺旋酶 (gyrase), 从而影响 DA 的正常形态与功能达到抗菌目的 DA 是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内, 如果不卷紧, 则其长度远远超过细胞壁, 根本无法容纳在胞壁中, 也无法进行正常的 DA 复制 转录 转运与重组 DA 螺旋酶的作用就是使 DA 保持高度卷紧状态 RA 核心 DA Gysase 螺旋酶 喹诺酮类药物 RA 核心 高度卷紧

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12 耐药机制 (1) 细菌 DA 螺旋酶改变 (2) 细菌细胞膜孔蛋白通道改变 (3) 胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多

13 临床应用 1. 泌尿生殖道感染环丙沙星 加替沙星 氧氟沙星为首选 ; 环丙沙星是绿脓杆菌尿道炎首选. 2. 胃肠道感染与伤寒痢疾志贺菌 ( 痢疾杆菌 ) 引起的菌痢中毒性菌痢

14 3. 呼吸道感染 左氧氟沙星治疗青霉素莫西沙星 + 万古霉素 高度耐药的肺炎加替沙星链球菌感染

15 4. 皮肤软组织 骨关节感染 外科感染 性传播疾病 盆腔感染 胆道感染 耳鼻喉感染 眼科 妇科感染性疾病 可作为青霉素和头孢菌素等常用抗生素治疗全身感染的替换药 司帕沙星 加替沙星和莫西沙星 ( 厌氧菌 ): 严重的腹腔感染及某些妇产科感染 曲伐沙星 ( 对 BBB 有极强渗透力 ): 脑膜炎球菌所致脑膜炎

16 5 应用领域的拓宽 抗肿瘤作用 抗病毒作用 由于抑制拓扑异构酶 Ⅱ 和抗有丝分裂作用, 有抗病毒和抗肿瘤作用趋势. 抗结核作用 新进展 II 期临床研究表明, 吸入氟喹诺酮类抗生素 对支扩患者疗效较好, 3 期临床研究尚在进行当中

17 六 不良反应 1. 胃肠道反应 : 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 食欲不振等 ; 与剂量有关, 严重可致消化道出血 2.CS 毒性 : 失眠 头痛 头晕, 重者出现幻觉 谵妄 精神错乱 惊厥 诱发癫痫等 ; 不宜用于有中枢神经系统病史者, 尤其是有癫痫病史的患者 药物进入中枢阻断 γ - 氨基丁酸 (GABA) 并与其受体结合

18 3. 皮肤反应及光敏性皮炎 ( 司帕沙星 氟罗沙星 洛美沙星 ) 4. 血液系统 : 嗜红细胞增多 白细胞减少 血尿等报道, 但通常是轻微的, 并且发生率很低 溶血性贫血 再障等

19 5. 对幼年动物可引起软骨组织损害 软骨毒性 ( 诺氟沙星 环丙沙星 ) 幼龄动物 ( 软骨损伤 ): 关节炎 肌肉痉挛等 不宜用于妊娠期妇女 不宜用于骨骼系统未发育完全的小儿

20 6. 心脏毒性 : 低血压 心动过速 Q-T 间期延长 7. 泌尿系统毒性 : 间质性肾炎 : 结晶尿 血尿 肌酐及尿素氮 环丙沙星 诺氟沙星 8. 肝脏毒性 多表现为转氨酶升高 诺氟沙星 9. 跟腱炎

21 喹诺酮药物的不良反应及药物相互作用? 氨基糖苷类 利福平 b- 内酰胺类 咖啡因 氨茶碱

22 第二节磺胺类药物 及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists

23 磺胺类药物发现历史 : 20 世纪初 : 治愈原虫病和螺旋体的化学药物, 但对细菌性疾病则束手无策 1932 年 : 现代医学进入化学医疗的新时代格哈德 多马克 ( 德国药物学家, 病理学家, 细菌学家 ) 百浪多息 ( 桔红色化合物 ) 对氨基苯磺酰胺 ( 磺胺 ) 抑菌 人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物 年, 多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖

24 发现 - 基本结构 1. 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 ; 2. 无论是 Prontosil 还是 Prontosil soluble 在体外均无效, 只有在动物体内显效 ; 3. 从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺.

25 发现 - 基本结构 推断 Prontosil 在体内代谢成 Sulfanilamide( 氨苯磺胺 ), 而产生抗菌作用 O O S H H 2 2 O O S H 2 H 2 O O O S H 2 H 2 H 3 C H

26 早在 1908 年就被合成 发现 - 磺胺 仅作为合成偶氮染料的中间体 体内外均有抑菌活性 H 2 O O S H 2 H 2 O O S H 磺胺嘧啶 Sulfadiazine,SD

27 作用机制 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对 氨基苯甲酸 (PABA) 产生竞争性拮抗 ; 干扰了细菌的酶系统对 PABA 利用 H 2 O OH

28 PABA 和叶酸 Folic Acid 为微生物生长中必要物质 PABA 是体内合成叶酸的原料 H 2 O OH

29 (1) 磺胺类药物结构与 PABA 相似, 竞争拮抗 PABA (2) 二氢叶酸合成酶竞争性抑制剂

30 选择性 磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 --- 人体作为微生物的宿主, 可以从食 物中摄取二氢叶酸 (FAH 2 ) 微生物对磺胺类药物都敏感 ---- 微生物靠自身合成 FAH 一旦叶酸代谢受阻, 生命不能继续

31 耐药机制 二氢叶酸合成酶敏感性 大量产生 PABA 细胞膜对磺胺药的通透性下降

32 抗菌谱 G + 菌 G - 菌 诺卡氏菌 衣原体 弓形体 疟原虫 放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用 对支原体 螺旋体无效 可以刺激立克次体生长

33

34 药动学 口服后几乎可完全迅速吸收 分布于全身组织和体液 --- 在胃 肝 肺 前列腺及阴道分泌液的浓度, 多高于血药浓度 --- 在脑脊液的浓度可达血药浓度的 1/4-1/2 --- 可通过胎盘, 进入乳汁 T 1/2 为 8-12h 10-20% 的药量在肝中代谢大部分以原药由尿中排泄

35 1. 全身感染用药 各种磺胺药特点 磺胺异恶唑 sulfisoxazole(siz): 短效, 用于敏感菌所致尿道感染 磺胺嘧啶 sulfadiazine(sd): 中效, 用于细菌性脑膜炎 弓形体病 奴卡菌 SD+ 乙胺嘧啶 磺胺甲噁唑 (SMZ): 中效, 用于尿道感染 2. 肠道感染用药 柳氮磺吡啶 sulfasalazine: 用于溃疡性和局限性结肠炎 3. 外用磺胺类

36 磺胺嘧啶盐 磺胺嘧啶银 H 2 具有抗菌作用和收敛作用, 用于烧伤 烫伤创面的抗感染, 对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌 用于烧伤 烫伤创面的抗感染 O O S Ag

37 不良反应 过敏反应, 药物毒性 5% 患者出现明显不适 过敏反应 : 磺胺类产生交叉过敏

38 不良反应 泌尿系统损害 : 结晶尿 造血系统反应 : 血小板机能不全 溶血性 (G6PD 缺乏 ) 再生障碍性贫血 粒细胞减少 白血病样反应 妊娠后期服用 : 新生儿出现核黄疸, 在新生儿及 2 岁以下小儿应禁用 艾滋病患者 :50% 以上产生不良反应

39 磺胺甲恶唑 Sulfamethoxazol (SMZ) 半衰期为 11h, 抗菌作用较强 多与抗菌增效剂 TMP 合用, 称为复方新诺明. H 2 O O S H O

40 甲氧苄啶 Trimethoprim(TMP) 甲氧苄氨嘧啶 H 2 O H 2 O O 磺胺甲恶唑 0.1g, 甲氧苄啶 20mg 小于 2 个月的婴儿禁用本品

41 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 ---- 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 ---- 影响辅酶 F 的形成 ---- 从而影响微生物 DA RA 及蛋白质的合成

42 增效机制 与磺胺类药物联用, 使细菌代谢受到双重阻断 抗菌作用增强数倍至数十倍, 耐药性减少

43 应用 TMP 常与 Sulfamethoxazole 或 SD 合用 治疗呼吸道感染 尿路感染 肠道感染 脑膜炎和败血症等 对伤寒 副伤寒疗效不低于氨苄西林 与长效磺胺类药物合用, 用于耐药恶性症的防治

44 第三节硝基呋喃类 itrofurans 作用机制 活性代谢产物造成细菌 DA 断裂破损.

45 呋喃唑酮 ( 痢特灵 ) furazolidone 1 口服吸收少, 肠道药物浓度高 ; 2 适于细菌性肠炎 痢疾的治疗 ; 霍乱 滴虫病 贾第鞭毛虫病 幽门螺杆菌所致胃窦炎 ; 不良反应 厌食 恶心和呕吐 G6PD 缺乏时可出现溶血性贫血 鸡白痢 禽伤寒?

46 药理作用 抗原虫 厌氧菌, 如拟杆菌属 抗特定原虫, 如 : 痢疾阿米巴原虫 兰氏贾第鞭毛虫 阴道毛滴虫 不良反应 第四节硝基咪唑类 包括胃炎 恶心 腹泻 itromidazoles 甲硝唑 (metronidazole) 替硝唑 (tinidazole) 奥硝唑 (ornidazole)

47 甲硝唑 ( 甲硝哒唑 灭滴灵 ) 1. 抗滴虫 抗阿米巴原虫 抗厌氧菌感染 2. 对需氧菌 兼性需氧菌无效 3. 用途 : 厌氧菌感染 ( 脑膜炎 ) 幽门螺杆菌引起的消化性溃疡 牙周炎 假膜性肠炎 与 TAT 合用治疗破伤风 4. 用药期间和停药一周内, 禁用含乙醇饮料 5. 孕妇禁用 醉酒样反应

48 替硝唑 ( 希普宁 甲硝磺酰咪唑 服净 ) 比甲硝唑更易透入细菌内 --- 更强的抗厌氧菌作用

49

第一章 图 1 1 传染病的特征 9 T h1 T h2 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 T N Fα 和 IFNγ 可抑制放线菌的生长而 IL 6 的作用则 反之 IL 1 2 和 GM CSF 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 IL 1ra 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与

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