人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs

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1 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs

2 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药物 甲氧苄啶 硝基呋喃类

3 喹诺酮类 一 喹诺酮类药物发展 分类代表药抗菌谱 第一代萘啶酸 (1962, 已弃用 ) G - 杆菌 第二代吡哌酸 (1974) G - 杆菌为主 第三代 ( 含 F ) 诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星 依诺沙星 氟罗沙星 洛美沙星 G - 杆菌及 G + 球菌 第四代曲伐沙星 莫西沙星 G - G + 细菌及厌氧菌

4 第一代 第二代仅对 G- 菌有中等抗菌活性, 仅用于泌尿道 肠道感染 第三代含氟原子, 又统称氟喹诺酮类, 抗菌谱广, 活性强, 生物利用度高, 有效血药浓度维持时间长, 毒副反应低, 得到广泛应用 抗菌谱扩大到 G+ 菌和支原体 衣原体 军团菌 结核菌而且安全性好 t1/2 长, 综合疗效已达到或超过第三代头孢菌素 第四代 增加了抗厌氧菌的作用

5 二 喹诺酮类药物的基本结构 F 6 R 5 5 O 4 3 COOH 4- 喹诺酮 R 3 N N N R 4 R 2 R 8 R 1 4 1

6 三 喹诺酮类药物的抗菌作用机制 (1) 抑制细菌 DNA 回旋酶, 干扰 DNA 复制 ( 主 ) (2) 诱导细菌 DNA 紧急修复系统 (SOS) 错误复制, 从而造成基因突变, 导致细菌死亡 (3) 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶, 改变细胞壁成分, 最终导致细菌产生溶菌

7 染色体实际长度 负超螺旋下的长度 DNA 螺旋酶 松散的 DNA 喹诺酮类 高度卷紧的 DNA 喹诺酮类抗菌机制示意图

8 抗菌机制示意图

9

10 喹诺酮类 喹诺酮类靶点 DNA 回旋酶 A DNA 链切口与封口 B 能量转换,ATP 水解喹诺酮类作用靶点为 A 亚单位

11 四 喹诺酮类药物的耐药机制 gyra 基因突变, 回旋酶 A 亚基结构变异, 药物与回旋酶亲和力下降 基因突变导致细胞膜通透性 ( 通道蛋白的改变或缺失 ) 菌体内药浓 nora 基因高表达, 主动排出机制增强

12 五 喹诺酮类药物的共性 抗菌谱广, 抗菌活性强 (1) 抗菌谱广 :G + G - 细菌 厌氧菌 军团菌 衣原体 支原体 分枝杆菌 (2) 作用机制独特 ( 抑 DNA 回旋酶 ), 与其他抗菌药无明显交叉耐药性

13 药代动力学特性良好 给药 : 给药途径广, 口服 注射均可 吸收 : 吸收迅速完全, 吸收率 >80%, 诺氟沙星除外 分布 : 组织穿透性好, 分布广 可进入骨 关节 前列腺 脑等达治疗浓度 ( 氧氟 环丙 培氟 ) 代谢与排泄 : 肝脏代谢, 粪便排泄 ---- 培氟 诺氟 环丙沙星 多数原形肾排泄

14 临床应用广泛 1 泌尿生殖道感染单纯性 复杂性尿路感染, 细菌性前列腺炎, 淋菌性尿道炎, 宫颈炎等 2 肠道感染细菌性肠炎 菌痢 伤寒 副伤 3 呼吸道感染肺炎球菌 支原体引起肺部及支气管感染 5 绿脓菌感染 : 氧氟 左氧氟 环丙 6 其他骨髓炎 关节感染 7 五官科感染 伤口感染 8 化脓性脑膜炎 ( 氧氟 环丙 培氟 )

15 不良反应少 1 胃肠道反应较常见, 厌食 恶心 呕吐 2 中枢神经系统兴奋症状 : 焦虑 失眠 耳鸣 偶致幻觉和癫痫发作 (<0.5%), 可逆 可能是药物阻断了 GABA 的 A 受体所致 3 过敏反应药疹 红斑 光敏性皮炎 ( 尤为皮肤蓄积者, 如洛美沙星 司帕沙星 ) 4 其他可能引起骨关节病 ( 动物实验 ), 可致关节痛, 孕妇 乳母避免用

16 药物相互作用 抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星 环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应

17 常用药物特点 诺氟沙星 (Norfloxacin, 氟哌酸 ) 第一个含 F 喹诺酮类 F 为 35~45%, 血浓度较低主用于肠道 尿路感染, 亦可用于呼吸道皮肤软组织 眼科感染, 疗效一般

18 环丙沙星 (Ciprofloxacin) F 较高, 仅比诺氟高, 比其他喹诺酮低 抗菌作用 : 对 G - 杆菌最强 : 如大肠 痢疾 流感 绿脓等, 对产酶淋球 耐药金葡有效, 伤寒及 TB 杆菌有效应用 : 胃肠道 泌尿道 呼吸道 骨关节及皮肤软组织感染, 第二线治疗伤寒及抗 TB 药

19 F 比诺氟沙星高 氧氟沙星 (Ofloxacin, 氟嗪酸 ) 分布广 : 肺 痰液 骨 耳鼻喉 前列腺均可达有效浓度 尿液浓度高 ( 与左氧氟沙星并列首位 ) 抗菌作用 : 比诺氟沙星强 ( 一般菌 ) 应用 : 泌尿道 呼吸道 胆道 皮肤软组织 耳鼻喉 眼科感染等 治疗伤寒及抗 TB 杆菌第二线药

20 左氧氟沙星 (Levofloxacin, 可乐必妥 ) 1 为氧氟沙星的左旋异构体 2 抗菌谱同氧氟, 作用强, 为氧氟沙星 ( 消旋体 ) 的 2 倍 3 不良反应少

21 磺 胺类药物 SulfonamidesProntosil

22 一 基本结构

23 二 优缺点 优点 :1 抗菌谱较广 2 某些感染有显效: 流脑 (SD) 伤寒 (SMZ+TMP) 3 使用方便( 口服制剂 ), 稳定性强缺点 :1 不良反应较多: 肾损害, 过敏 2 抗菌活性不高, 易耐药且存在交叉耐药性

24 三 抗菌谱 较广 ( 多数 G + G - 菌 ) 敏感 : 溶血性链球菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 鼠疫杆菌 ( 链霉素首选 ) 次敏 :G - 杆菌 : 大肠 痢疾 变形 肺炎 布鲁 流感 伤寒 (SMZ) 绿脓 (SML SD-Ag) 沙眼衣原体 疟原虫 (SDM) 无效 :G + 杆菌 ; 立克次体 螺旋体 支原体

25 四 适应症 选择性应用 SD 脑膜炎球菌 SMZ 伤寒 SDM 疟原虫 ( 麻风 结核 ) SML SD-Ag 绿脓

26 五 抗菌机制 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸 蛋白质合成

27 二氢喋啶 L 谷 + + 氨酸 NH 2 COOH 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 叶酸还原酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 一碳转移酶 PABA (-) 嘌呤 嘧啶 H 2 N SO 2 NH 2 磺胺类砜类 外源性叶酸 ( 人及动物 ) 合成蛋白质

28 解释 ( 根据作用原理 ) 1 抗菌谱广? 2 毒性低? 3 首剂加倍? 多数细菌有 PABA 途径 人体靠外源叶酸, 不能自己合成 亲和力低 倍 4 耐药性 ( 交叉 )? 同一机制

29 六 耐药性机制 (1) 细菌二氢叶酸合成酶改变 与磺胺亲和力 (2) 细菌改变叶酸代谢途径 : 自身制造 PABA, 增加酶量, 利用外源叶酸等 (3) 细菌灭活磺胺的能力增加 (4) 细菌对磺胺类通透能力降低

30 七 分类 1 用于全身感染的磺胺( 易吸收 ) 短效 (t 1/2 < 10 h): 磺胺异噁唑 (SIZ) 4 次 /d 中效 ( t 1/2 =10-24 h): 磺胺嘧啶 (SD) 2 次 /d 磺胺甲噁唑 (SMZ) 长效 ( t 1/2 >24 h ): 磺胺多辛 (SDM) 1 次 /3-7d 2 用于肠道感染的磺胺( 难吸收 ) 柳氮磺吡啶 (SASP) 3 外用磺胺 磺胺米隆 (SML) 磺胺醋酰 (SA) 磺胺嘧啶银 (SD-Ag)

31 八 临床应用 1 流脑首选 SD,PG 次选 氯霉素 第二 三代头孢菌素 2 呼吸道感染选用中 短效药如 SD,SMZ+TMP 3 尿路感染 SIZ,SMZ+TMP 4 肠道感染 溃疡性结肠炎 SASP 肠炎 菌痢 SMZ+TMP 伤寒 SMZ+TMP

32 九 不良反应 1 肾损害 : 多饮水 ; 碱化尿液 (NaHCO 3 ); 老年 肾功能不全慎用 2 过敏反应 : 皮疹 固定型药疹 药热等, 3 造血系统 : 粒细胞, 血小板, 再障, 缺 G-6-PD 可致溶血性贫血 4 消化系统 : 恶心 呕吐, 饭后服减轻 5 神经系统 : 头晕 乏力 6 肝损伤 : 黄疸 肝功能减退

33 磺胺增效剂 特点 : 甲氧苄啶 (trimethoprin, TMP) 抗菌谱 : 与磺胺相似, 较广 2 机制: 抑制二氢叶酸还原酶, 与磺胺合用协同增效, 由抑菌 ---- 杀菌 扩大抗菌谱, 延缓耐药性 复方新诺明 :SMZ+TMP 双嘧啶片 : SD:TMP(5:1) 增效联磺片 :SIZ:SD:YMP(200:200:80)

34 对细菌四氢叶酸的合成双重阻断, 两药合用产生协同作用. 甲氧苄啶 (TMP) 二氢喋啶 L 谷 + + 氨酸 NH 2 COOH 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 叶酸还原酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 一碳转移酶 PABA (-) 嘌呤 嘧啶 H 2 N SO 2 NH 2 磺胺类 外源性叶酸 ( 人及动物 ) 合成蛋白质

35 3 应用: 与磺胺合用, 不单用 (1) 呼吸道 (2) 流脑 (3) 泌尿道 (4) 伤寒 4 不良反应: (1) 大剂量 长疗程 : 可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少, 巨幼红细胞贫血 (2) 动物实验可致畸 ( 鼠 ) 孕妇禁用

36 总结 1 抗菌谱较广抑菌机制特殊 2 某些感染有显效: 流脑 (SD) 伤寒 (SMZ+TMP) 3 使用方便( 口服制剂 ), 稳定性强缺点 : 1 不良反应较多: 肾损害, 过敏 血系统损害 2 抗菌活性不高, 易耐药且存在交叉耐药性

37 结核病及抗结核药

38 结核病是由于感染结核菌所引起的一种传染病, 结核菌侵入人体后, 可在任何器官引起病变, 如肺 脑膜 淋巴腺 骨骼 肠 泌尿及生殖器官等 但因结核菌在繁殖时需要氧气, 所以大多会在肺內, 尤其是肺叶上半部繁殖, 因此在结核病中, 肺结核约占 90%

39 一 结核杆菌 结核分枝杆菌是对人类致病的主要分枝杆菌, 主要病原菌有人型 牛型 非洲型和鼠型结核杆菌 人型结核杆菌感染的发病率最高 ; 临床上所见的结核病多由人型和牛型结核杆菌引起 ;

40 显微镜下的结核分枝杆菌

41 齐 - 尼法染色下的结核杆菌

42 二 结核病的典型表現 消瘦 喘 慢性咳嗽 发热 咳血 脊椎变型 淋巴腺肿 脓疡 瘘管

43 二 结核病的典型表現

44 三 结核病的传播途径 飞沫传染 : 经由患者咳嗽或是高声谈话时产生的飞沫传播到鼻腔粘膜 空气传染 : 飞沫核是很小的微粒, 因飞沫在空气中蒸发失去水分产生, 能在空气中悬浮很长的时间, 当被吸入肺部时, 也可能造成感染

45 三 结核病的传播途径 结核菌进入体内后经过约 4-6 周的结核菌繁殖 宿主细胞型免疫反应激发 结核菌受到宿主免疫控制等感染过程后, 初发病灶通常自然好转, 并不立即发病, 然而此时结核菌并未消灭, 少数结核菌仍潜伏再体内伺机发病

46 初次感染之后, 一般人终其一生体内结核菌再度活化而发病的几率为 5-10%, 其中约有一半是在感染后的前 5 年发病, 第一年的危险性最大, 以后每年发病机会逐年递减, 但终生均有发病可能 若为 HIV 阳性者 则每年结核病发病的危险性高达 7-10%

47 全球估计有 20 亿人受到结核感染, 每年约有 900 万个新结核病例发生 结核病的发生率, 仍然以每年 1% 的速度增长

48

49 2000 年我国开展了第四次全国结核病流行病学抽样调查, 结果显示 : 全人口结核感染率为 44.5%, 估计有 5.5 亿人已经感染了结核杆菌 ;

50 1993 年,WHO 宣布 全球进入结核病紧急状态 世界人口的约 1/3 感染了结核病 全世界每年约新发结核病 900 万人, 而且死于结核病达 300 万人, 同艾滋病和疟疾成为三大传染病死因 中国属全球 22 个高流行负担国家之一, 每年新发结核病 100 余万人, 死于结核病达 25 万人

51 抗结核病药 (antituberculosis drugs) 结核杆菌 -- 慢性传染病 20 世纪 30 年代 : 休息 营养饮食 自身抵抗力 30-50s: 疗养 + 物理方法, 压缩肺组织 1944 年 :Schatz 等链霉素 -- 结核杆菌 1945 年 :Feldman 等用于临床 1950s`: 异烟肼等化疗药 -- 新时代 1970s`: 利福平, 短程化疗 1980s`: 异烟肼 + 利福平

52 一 异烟肼 二 链霉素 三 利福平 四 乙胺丁醇 五 吡嗪酰胺 六 对氨水杨酸 传统抗结核药物

53 一线用药 : 异烟肼, 利福平, 乙胺丁醇, 吡嗪酰胺, 链霉素等 二线用药 : 对氨水杨酸, 丙硫异烟胺, 卡那霉素等

54 异烟肼 异烟肼 (isoniazid,inh) 疗效高, 毒性小 单用易产生耐药性 与其他药物无交叉耐药性 穿透力强 抗菌机制 : 抑制分枝菌酸的合成, 使细菌失去耐酸性 疏水性和增殖力而死亡 仅对分枝菌有效

55 不良反应 : 周围神经系统炎,Vitamin B6 预防 中枢神经毒性 肝毒性 :35 岁以上及快代谢型患者 (49.3%) 多见, 可以有暂时性转氨酶升高

56 链霉素 链霉素 (streptomycin) 抗菌作用强大, 对静止期细菌亦有强大作用 毒性大 易产生耐药性 广谱抗菌 不能用于口服 (1%) 氨基甙类中抗结核作用最好的 抗菌机制 : 阻碍细菌蛋白质合成

57 利福平 利福平 (rifampicin) 甲哌力复霉素 (rifampin) 人工合成, 高效低毒 抗结核作用与异烟肼同, 略强于链霉素 易产生耐药性 与其他药物无交叉耐药性 砖红色粉末, 使患者体液染色 延缓结核菌对其他药物耐药性 抗菌机制 : 特异性抑制细菌依赖于 DNA 的 RNA 多聚酶, 阻碍 mrna 合成

58 乙胺丁醇 乙胺丁醇 (ethambutol) 一线用药 抑菌药物 / 杀菌药物 对链霉素或异烟肼耐药的结核杆菌仍然对本药物有效 单用产生耐药性慢于其他药物 砖红色粉末, 使患者体液染色 抗菌机制 : 与二价金属离子如 Mg2+ 结合, 干扰菌体 RNA 合成

59 吡嗪酰胺 吡嗪酰胺 (pyrazinamide) 经肝代谢 在酸性环境中抗菌性增强 ( 细胞内 ) 易产生耐药性 无交叉耐药 不良反应 ( 主要见于高剂量长期应用 ): 少 肝毒性

60 对氨水杨酸 对氨水杨酸 (para-aminosalicylic acid,pas) 仅有抑菌作用 产生耐药性慢 延缓细菌对其他抗结核药物产生耐药性 不良反应 ( 主要见于高剂量长期应用 ): 胃肠道反应 ( 饭后服用 )

61 抗结核药物治疗原则 早期, 联合, 足量, 全程 早期病灶对结核药物敏感, 血供丰富 联合用药提高疗效, 减低毒性, 延缓耐药性 维持抗菌浓度, 延缓耐药性 持续作用于不同时期结核菌

62 6-9 月强化治疗 短程疗法 利福平 + 异烟肼 + 吡嗪酰胺 (2HRZ/4HR) 利福平 + 异烟肼 + 吡嗪酰胺 + 链霉素 + 乙胺丁醇 (2SHRZ/4HRE) 营养不良 免疫功能低下者延长到 12 月 怀疑产生耐药的患者加用二线用药 复发而有合并症者 月方案

63 新型抗结核药物 一 利福霉素类 二 氟喹诺酮类 (FQ) 三 吡嗪酰胺 四 氨基糖苷类 五 多肽类, 结核放线菌素 -N 六 氨硫脲衍生物 七 吩嗪类 八 β 内酰胺酶抗生素 β 内酰胺酶抑制剂 九 新大环内酯类 十 硝基咪唑类 十一 吩噻嗪类 十二 复合制剂

第一章 图 1 1 传染病的特征 9 T h1 T h2 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 T N Fα 和 IFNγ 可抑制放线菌的生长而 IL 6 的作用则 反之 IL 1 2 和 GM CSF 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 IL 1ra 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与

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