846 临床肿瘤学杂志 2010 年 9 月第 15 卷第 9 期 乙醇 ) 等多种治疗手段已广泛应用于临床, 但是受到诸多限制或要求条件, 不少病例不符合指征, 远期疗效一般较差, 改善生存期有限 此时, 系统化疗便是临床上常常采用的姑息治疗方法, 可能具有一定的抗癌作用, 同时对于患者是一种精神

Transcription

1 845 综述与讲座 奥沙利铂治疗原发性肝癌的临床研究进展 南京解放军八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科杨朝旭, 秦叔逵 摘要 原发性肝癌是我国高发的恶性肿瘤, 由于起病隐袭, 早诊困难, 确诊时大多数已达局部晚期或发生远处转移, 治疗棘手, 预后很差 ; 如果仅仅采取支持治疗, 患者的生存时间在亚太国家只有 3~4 个月, 而欧美国家也不过 6~9 个月 对于晚期肝癌, 临床上经常采用系统化疗作为姑息治疗, 但是迄今缺乏标准的化疗药物和方案 奥沙利铂 (OXA) 作为第 3 代铂类药物, 治疗多种消化道肿瘤疗效确切 近年来, 国内外学者开展了一系列有关 OXA 治疗晚期肝癌的临床研究, 有些已有结果且陆续发表, 特别是 2010 年 ASCO 年会上新报告的 EACHⅢ 期试验结果令人鼓舞 本文拟对有关进展进行全面的综述和讨论, 以供同行参考 关键词 原发性肝癌 ; 化学治疗 ; 奥沙利铂 ; 研究进展中图分类号 :R735 7 文献标识码 :A 文章编号 : (2010) Clinicalstudyprogresionofoxaliplatinforprimaryhepaticcarcinoma YANGChao xu,qinshu kui.placancercenter,81sthospitalofpla,nanjing210002,china Corespondingauthor:QINShu kui,e mail:qinsk@csco.org.cn Abstract PrimaryhepaticcarcinomaisoneofhighincidencemalignanttumorsinChina.Becauseofitsinsidiousonsetand earlydiagnosisdificulty,greatmajoritypatientsalreadyhavereachedlocaladvancedstageormetastasiswithtreatmentdificultand poorprognosisatdiagnosis.ifadoptingsupporttreatmentonly,patients survivaltimeonlywere3 4monthsintheAsian Pacificcoun tries,while6 9monthsintheEuropeandAmericacountries.Asforadvancedprimaryhepaticcarcinoma,thereoftenadoptthesystem icchemotherapyaspaliativecareclinicaly,butisshortofthestandardchemotherapyagentsandregimensuptonow.oxaliplatin (OXA)isoneofthe3rdgenerationofplatinumdrugs,theeficacyfordigestivetracttumorsisdefinite.Inrecentyears,thescholars havecariedoutaseriesofclinicalstudiesinadvancedlivercancerusingoxa,somealreadyhadresultsandreportedinsuccesion. ThereportsofinternationalEACHphaseⅢ clinicaltrialsespecialywereencouragingin2010ascoannualmeeting.thuswedrawup toal roundsummingupbeinginprogresinconnectionwithoxaprogresionanddiscustoprovidethereferenceforthecolages. KeyWords Primaryhepaticcarcinoma; Chemotherapy; Oxaliplatin; Researchprogresion 1 概述原发性肝癌 ( 简称肝癌 ) 是临床上常见的恶性肿瘤, 其中 90% 为肝细胞癌 (HCC), 其余为胆管细胞癌和混合性肝癌等 全球发病率逐年增长, 年发病超过 71 1 万例, 发病率位居第五, 而死亡达到 68 0 万例, 在肿瘤致死原因中仅次于肺癌和胃癌, 位居第三 [1 3] 由于乙型肝炎病毒(HBV) 感染 黄曲霉素 水污染 ( 蓝绿藻类毒素 ) 以及酗酒等问题, 我国是全球肝癌发病率最高和死亡最多的国家 目前, 我国肝癌的发病人数占到全球的 55%, 居全球第一 ; 肝癌相关死亡占全球的 45% [1,4], 在居民肿瘤致死原因中仅次于肺癌, 位居第二 因此, 可以说肝癌是一种具有 中国特色 的癌症, 严重地威 胁国人的健康和生命 在美国晚期肝癌的平均 5 年存活率约为 11%, 欧洲为 8%, 亚洲不到 10%, 而发展中国家仅为 5% 左右 因此, 如何提高晚期肝癌的总体疗效, 依然是肿瘤学界面临的严重问题和严峻挑战 由于肝癌起病隐匿, 早期诊断困难, 高度侵袭性和生长迅速, 临床上大多数患者在确诊时已经达到局部晚期或发生远处转移, 只有大约 20% 的患者适合手术切除 [5 6] 对于失去手术机会的晚期患者, 主要采取保守治疗 ; 由于同时合并存在基础性肝病 ( 肝炎和肝硬化 ), 病情复杂, 治疗非常棘手, 预后很差 ; 如果仅仅采取支持治疗, 这些患者的生存时间在亚太国家只有 3~4 个月, 而欧美国家也不过 6~9 个月 虽然经肝动脉介入栓塞化疗 (TACE) 消融 ( 射频, 微波和无水 1 通讯作者,E mail:qinsk@csco.org.cn

2 846 临床肿瘤学杂志 2010 年 9 月第 15 卷第 9 期 乙醇 ) 等多种治疗手段已广泛应用于临床, 但是受到诸多限制或要求条件, 不少病例不符合指征, 远期疗效一般较差, 改善生存期有限 此时, 系统化疗便是临床上常常采用的姑息治疗方法, 可能具有一定的抗癌作用, 同时对于患者是一种精神安慰 然而, 许多文献报告无论是单药或联合化疗的有效率均很低, 且没有生存获益 ; 仅有个别研究提示 : 与最佳支持治疗 (BSC) 相比, 系统化疗可以延长晚期 HCC 患者总的生存时间, 但是缺乏大规模临床试验数据即高级别的循证医学证据以提供支持 所谓系统化疗 ( 全身化疗 ) 是指主要通过口服 肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式 在晚期 HCC 既往的系统化疗中, 铂类 氟尿嘧啶类和蒽环类药物最为重要, 其中顺铂 (PDD) 氟尿嘧啶 (5 FU) 和阿霉素 (DOX) 是 约定俗成 的最常用的 3 种传统药物, 可以单独应用, 但是常相互组合或与其他药物组成不同方案联合使用 ; 但是对于晚期 HCC, 尤其是合并活动性肝炎或肝硬化的患者, 毒性显著, 严重影响了其临床应用和治疗获益 ; 特别是对于心 肝 肾功能不全的患者, 三药的应用受到明显限制 HCC 对传统的细胞毒类药物存在原发耐药, 传统化疗药物的 RR 波动在 0~25%, 对于晚期 HCC, 尚无化疗方案可以获得 >5% 的 5 年生存率 肝细胞存在天然的多药耐药性,MDR 1 基因 /P 糖蛋白过度表达, 肝功能损害, 肝细胞对药物的代谢解毒作用差, 也限制了最适给药剂量和使用 对于晚期 HCC 的系统化疗, 多年来临床研究比较少, 水平低, 进步缓慢, 近乎停滞不前 无论在欧美国家 中国或是世界其他国家地区, 都没有公认标准的化疗药物和方案 近十多年来, 随着一些高效低毒的细胞毒药物相继问世和用于临床, 晚期胃肠癌的系统化疗已经有了长足的进步, 启发人们去探索试用新一代药物的系统化疗治疗 HCC 奥沙利铂 (OXA) 是第 3 代铂类抗癌新药, 作用机制独特, 对于胃肠癌等多种实体瘤疗效确切, 安全性好, 因此选择含 OXA 方案治疗晚期肝癌备受关注 目前 HCC 的研究和实践报告陆续不断, 呈现出了新的局面 本文拟就有关文献进行综述和讨论, 为国内临床医师了解和熟悉有关进展和动态提供参考 2 OXA 简介铂类药物是治疗实体瘤目前广泛使用的重要抗癌药物 PDD 是第一代母体化合物, 自 1978 年 PDD 开始应用于临床以来, 因其抗瘤作用强和抗瘤谱广一直倍受青睐, 但是 PDD 治疗常引起严重的胃肠道反应 肝肾毒性 耳毒性和神经毒性 在治疗肝癌方面,PDD 对于控制肝脏瘤灶具有重要的作用,RR 率较高, 但是毒性严重, 应用于已有肝炎和肝硬化等基础疾病的 HCC 患者无异于雪上加霜, 这在很大程度上限制了临床应用, 并且抵消其有效性和生存获益 因此, 各国的学者一直在尝试研发新的衍生物以达到减毒增效的目的 OXA 是第三代铂类新的衍生物, 化学名为左旋反式二氨 环己烷草酸铂, 国际通用名为草酸铂, 其药理学特性与其他铂类药物相似, 也以 DNA 作为靶作用部位, 铂原子与 DNA 链形成交联, 从而阻断其复制和转录 然而, 在 DNA 结合动力学特点上,OXA 与 PDD 具有明显的差别 已知 PDD 与 DNA 的结合呈双向相, 即快相结合需 15min, 慢相结合需 4~ 8h; 而 OXA 则在 15min 内即可全部完成与 DNA 结合, 速率更快 ; 同时,OXA 与 DNA 的结合作用更强, 也更加牢固, 因此具有更强的细胞毒作用 [7] 在抑制 RNA 合成方面,OXA 与 PDD 的作用相同 特别值得重视的是 OXA 与 PDD 和第 2 代铂类药物卡铂 (CBP) 没有交叉耐药性, 即 PDD 或者 CBP 治疗失败后使用 OXA 仍然有效 另外,OXA 与 5 FU 吉西他滨 (GEM) 和伊立替康 (CPT 11) 等药物具有协同增效作用 [8], 可以联合使用 OXA 的消化道和血液学毒性较轻, 几乎无肝肾毒性, 常见的毒性反应为剂量相关的 可逆的蓄积性外周神经障碍 [5,9 10] OXA 的上述理化药学特性奠定了用其治疗 HCC 的基础和依据 3 OXA 抗肝癌的实验研究 在体外实验中,OXA 对于多种人类和小鼠肿瘤细胞系都具有抗肿瘤活性, 即抗瘤谱特广, 抗瘤活性更强 美国国立癌症研究所 (NCI) 抗癌药物筛选中心对 PDD 和 OXA 进行活性对比研究时发现, 两药对多种肿瘤细胞均表现出增殖抑制作用, 但抗瘤谱不尽相同, 相互间无交叉耐药性,OXA 可用于对 PDD 抗拒的肿瘤或与 PDD 联合使用 [9] OXA 抗肝癌作用的实验研究开展得比较迟, 甚至晚于临 [11] 床试验 2004 年, 张燕等首次报道 OXA 对人肝癌细胞系 HepG2 的增殖抑制作用并对其机制进行了探讨, 发现 OXA 可以通过诱导凋亡的方式抑制 HepG2 的增殖, 其机制可能与 OXA 使突变型 p53 基因表达减弱, 在增加 Bax 表达的同时抑制 Bcl 2 的表达, 从而改变 Bcl 2/Bax 比例有关 2005 年, 何松 左国庆等研究了 OXA 对人肝癌细胞系 QGY HepG 2 的抑制作用 [12 13], 发现可以通过上调 Bax 的表达, 下调突变型 p53 Bcl 2 Myc 的表达而诱导细胞凋亡 2007 年, 高金亭 [14] 等报道了 OXA 联合丹参酮 ⅡA 对人肝癌细胞系 SMMC 7721 作用的实验研究, 发现两者可以协同作用, 以诱导凋亡的方式抑制 SMMC 7721 的增殖 [15] 2008 年, 刘利珍等报告 OXA 与 COX 2 抑制剂 Nime sulide 对于 SMMC 7721 的具有协同抑制作用 2009 年, 钱军 [16] 等比较了不同铂类药物对人肝癌细胞系的抑制作用, 发现铂类可以抑制 HepG 2 SMMC 7721 和 Bel 7402 细胞的增殖, 具有时间依赖性 ;PDD 和 OXA 要强于洛铂 (LBP) 奈达铂 (NDP) 及 CBP, 因此认为 PDD 可作为临床上治疗 HCC 的基本用药, 而 OXA 在毒性方面具有明显优势 同年, 孙新臣 [17] 等进行低剂量 OXA 抗肿瘤血管生成作用的体内实验研究时发现, 低剂量 OXA 对 H22 肝癌荷瘤小鼠抑瘤作用明显, 能够抑制肿瘤组织中 VEGF 和 MVD 的表达, 认为 OXA 在体内可能具有抑制肿瘤组织血管生成的作用

3 847 [18] Wang 等对 OXA 抑制人肝癌细胞系 Hep3B 和 HCC LM3 的增殖作用进行了系统研究, 通过 MTT 法检测细胞增殖 流式细胞术分析细胞周期阻滞 透射电镜观察细胞形态 Western blot 检测 Bax Bcl XL 和 Bcl 2 的表达和裸鼠荷瘤实验, 发现 OXA 对 Hep3B 和 HCC LM3 具有明确的增殖抑制作用, 其机制主要是诱导细胞凋亡而发挥作用 2010 年, 华海 [19] 清等报道了 OXA 与现代中药制剂复方苦参注射液联用抑制 SMMC 7721 增殖的实验研究, 发现 OXA 和复方苦参注射液均能抑制 SMMC 7721 的增殖和诱导细胞凋亡, 将细胞阻滞于 G 0 /G 1 期, 两药联合后作用加强, 提示两药联合应用 [20] 治疗 HCC 可能会起到协同增效的作用 钱军等亦报道了 OXA 与中药通关藤注射液 ( 消癌平 ) 联用可以增强对肝癌细胞的增殖抑制 以上实验研究结果充分证明了 OXA 具有抗肝癌作用, 因此为 OXA 应用于 HCC 的临床治疗提供了实验基础和科学依据 4 OXA 治疗肝癌系统化疗的临床研究 经过一系列严格设计的大规模随机对照临床试验,OXA 于 1999 年被欧洲药品管理局 (EMEA) 2002 年被美国 FDA 相继批准用于治疗晚期结直肠癌, 效果确切 毒副反应较小, 且易于控制 之后, 应用 OXA 联合方案治疗胃癌的 REAL2 大型研究也获得了成功 受此启发, 人们迫切希望了解 OXA 治疗肝癌的效果如何? 因此,OXA 治疗肝癌的临床研究要远远早于基础研究 早在 2002 年起, 国内外学者就陆续进行了 OXA 单药或联合方案治疗原发性肝癌 ( 主要为 HCC) 的一系列临床研究或实践探索, 并且见诸报道 4 1 OXA 单药研究在 2004 年 ASCO 年会上,Yen 等 [21] 报道了一项 OXA 治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床试验的初步结果, 在一定程度上回答了大家关心的一个问题 :OXA 单药治疗 HCC 的效果如何? 有关研究数据在 2005 年进行了更新,2008 年最终结果公布 [22] 共纳入复发 转移或临床诊断的无法手术切除的晚期 HCC36 例, 既往接受过不超过 2 次全身化疗, 放疗或局部治疗失败的患者也可入组,Karnofsky 行为状态 (KPS) 评分 >70 分, 具有足够的肝肾功能储备 采用 OXA 单药静脉化疗 (OXA100mg/m 2 ivgt, 第 1 15 天, 每 28 天重复 ), 直至病情进展或不可耐受药物毒性反应 主要研究目的是为了观察在明显预后不良的晚期 HCC 患者中使用 OXA 单药的有效率 (RR) 总生存时间 (OS) 疾病进展时间 (TTP) 和毒性反应 结果获得 1 例部分缓解 (PR),16 例病情稳定 (SD),19 例病情进展 (PD) 或死亡, 疾病控制率 (DCR) 为 47%; 中位疾病进展时间 (mpfs) 为 2 个月, 中位总生存时间 (mos) 为 6 个月, 半年 OS 率为 55% 3~4 级不良反应为一过性转氨酶升高 (8 例 ) 和疲乏 (4 例 ) 值得一提的是实际上有 1 例患者获得了完全缓解 (CR), 后来因不可耐受的神经毒性反应在治疗 9 个周期后退出该研究 该研究提示 OXA 单药用于具有明显预后不良因素的晚期 HCC 患者具有潜在的治疗效果 ; 对于一般状况较好的晚期 HCC 患者,OXA 与其他具有抗肿瘤活性的药物联用可能会更加有益 4 2 OXA 联合 TPT 方案 [23] 2002 年,Alexandre 报道一项 OXA 联合拓扑替康 (TPT) 治疗晚期 HCC 的小样本试验结果, 这也是最早有关 OXA 治疗晚期 HCC 的临床研究 共纳入患者 13 例, 其中 7 例其他方案化疗失败,5 例肿瘤大小超过一半肝脏,8 例有肝外转移病灶, 接受 OXA 联合 TPT 方案治疗 (OXA85~110mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;TPT0 5~1 5mg/ m 2 ivgt, 第 1~5 天, 每 21 天重复给药 ); 主要目的是评价所用方案的有效性及安全性 结果所有患者共接受 81 个周期的治疗, 获 1 例 PR,9 例 SD, 平均病情稳定期达到 27 周 ;3~ 4 级主要不良反应是血小板减少 (2 例 ) 对试验数据分析后研究者认为, 该方案对晚期 HCC 表现出一定的疗效, 对无肝硬化患者疗效更佳, 并建议以后如果进行较大样本的 Ⅱ 期临床研究, 宜将 TPT 调整至 0 5~0 75mg/m 2,OXA 调整至 85 mg/m 2 以增加疗效, 减轻不良反应 4 3 OXA 联合 GEM(GEMOX) 方案 [24] 2003 年,Ta eb 等 公布了 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 的小规模试验结果 作者从当时在晚期卵巢癌和胰腺癌中开展的比较不同剂量 GEMOX 方案疗效的研究中得到启发, 对比了两种不同剂量组合的 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 的效果 共入组 21 例, 其中 11 例接受 GEMOX1 方案治疗 :GEM1000mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;OXA100mg/m 2 ivgt, 第 2 天 另 10 例接受 GEMOX 2 方案治疗 :GEM1500mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;OXA85mg/m 2 iv gt, 第 2 天 ( 两组中都有一半患者接受其他化疗方案治疗失败, 基线特征一致 ), 每 2 周重复 1 次 主要目的是评价 GE MOX 方案的有效性及安全性, 并对两种方案的相对优劣做出比较 结果总的客观缓解率 (ORR) 为 19%(PR4 例, 包括 GEMOX1 方案 3 例和 GEMOX2 方案 1 例 ),SD10 例,PD7 例,DCR 达到 64%;mPFS5 个月,mOS12 个月, 两组的 OS 及 PFS 无明显差异 (P=0 3) 主要毒副反应表现为血液学毒性,3~4 级血小板减少 (GEMOX1vs.GEMOX2,18% vs. 40%),3~4 级中性粒细胞减少 (GEMOX1vs.GEMOX2,0 vs.30%) 非血液学毒性主要包括腹泻和 1~2 级神经毒性等 该研究提示,GEMOX 方案毒性反应可控, 可以作为晚期 HCC 的一种治疗选择 ; 在毒性反应方面 GEMOX1 方案较小, 更具优势 Taieb 在文中最后表明其研究团队正在该项试验的基础上开展一项使用 GEMOX1 方案治疗初治的晚期 HCC 患者的 Ⅱ 期临床研究, 结果令人期待 [25] 在 2004 年的 ASCO 年会上,Ta eb 等果然公布了之前提到的 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床试验的初步结果, 与 2003 年进行的探索性研究不同, 该试验的一大特点是所有入组患者均为既往未接受过任何药物或局部治疗的初治晚期 HCC 具体方法为:GEM 1000mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;OXA100mg/m 2 ivgt, 第 2 天, 每 2 周重复, 直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应 32 例患者共完成 323 个周期的治疗, 获得 ORR 为 18%,DCR 为 76%,mPFS 为 6 3 个

4 848 临床肿瘤学杂志 2010 年 9 月第 15 卷第 9 期 月,mOS 为 11 5 个月, 亚组分析提示无酒精性肝硬化患者在治疗有效率上要显著高于有酒精性肝硬化的患者 因此认为 GEMOX 方案用于初治的晚期 HCC 活性较高, 耐受良好, 尤其适用于无酒精性肝硬化的患者 与 2003 年发表文章时如出一辙,Ta eb 在 2007 年正式发表的文章的讨论中再次表明其研究团队又在上述基础上进行一项 GEMOX 联合分子靶向药物西妥昔单抗 (Cetuximab) 治疗晚期 HCC 的临床研究, 即将公布结果 国内亦有 GEMOX 方案治疗 HCC 的报道 2007 年李荔 [26] 霞等率先报道了使用 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 的临床观察, 具体为 :GEM1000mg/m 2 ivgt, 第 1 8 天 ;OXA130mg/ m 2 ivgt, 第 2 天, 每 21 天为 1 周期 共治疗 10 例患者, 均完成 2 周期以上化疗 治疗评价获 PR2 例,SD5 例,PD3 例, 该研究认为 GEMOX 方案效果较好, 毒副反应易于控制 同 [27] 年, 黄海欣等也报道了应用改良的 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 的临床观察数据, 具体为 :GEM 1000mg/m 2, 第 1 8 天 ( 第 1 天采用 Seldinger 法插管进行肝动脉灌注化疗, 第 8 天静脉滴注给药 );OXA130mg/m 2 ivgt, 第 2 天, 每 21 天为 1 个周期, 至少完成 2 周期后评价 26 例患者共行化疗 87 个周期, 获得 CR1 例 (3 8%),PR8 例 (30 8%),SD11 例 (42 3%),PD6 例 (23 1%),ORR(CR+PR) 为 34 6%,DCR 为 76 9% mos 为 7 8 个月,mPFS 为 2 8 个月 主要不良反应为血液学毒性,3~4 级骨髓抑制中白细胞减少占 11 5%(10/87), 血红蛋白减少占 9 2%(8/87), 血小板减少占 22 9%(20/87), 经短暂休息和对症治疗后均能恢复 非血液学毒性以消化道反应 ( 恶心 呕吐 ) 常见, 均为 1~2 级 ; 24 1%(6/26) 的患者出现轻度周围神经毒性, 但没有喉痉挛等急性神经毒性 作者认为改良的 GEMOX 方案具有较好的临床疗效, 不良反应较轻, 患者基本能耐受, 能有效改善疾病的相关症状, 提高患者的生存质量 [28] 2008 年左小东等报道应用 GEMOX 治疗 5 例 HCC 的临床观察, 采用 GEM 1000mg/m 2 ivgt, 第 1 8 天 ;OXA 100mg/m 2 ivgt, 第 1 8 天, 每 21 天为 1 周期 治疗评价获得 3 例 PR,1 例 SD,1 例 PD 主要毒副反应为白细胞减少 3 例 (2 3 4 级各 l 例 ) 和血小板减少 4 例 (2 级 2 例,3 4 级各 1 例 ) 虽然该研究病例过少, 作者认为初步显示 GEMOX 方案治疗 HCC 疗效较好 毒性可控, 可以尝试应用于进展期 [29] (Ⅲ ~Ⅳ 期 )HCC 患者 同年, 彭春雷等报道 GEMOX 方案与单药 GEM 治疗晚期 HCC 的随机对照临床研究 入组 50 例患者随机分为 GEMOX 方案治疗组 (GEM 1000mg/m 2 iv gt, 第 1 8 天 ;OXA100mg/m 2 ivgt, 第 1 8 天 ) 和 GEM 单药组 (GEM1250mg/m 2 ivgt, 第 1 8 天 ), 每 21 天为 1 周期 治疗评价 GEMOX 方案组 DCR 为 63%, 单药 GEM 组 DCR 为 39 1%(P<0 05); 毒副反应两组无明显差异, 最常见毒副反应为血液学毒性, 以中性粒细胞和血小板减少为主 ; 其次为消化道反应, 以恶心呕吐多见 研究认为 GEMOX 方案用于晚期 HCC 的效果优于单药 GEM, 且安全性高, 不良反应较 轻, 患者易于耐受, 值得在临床进一步应用 仔细比较和思考 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 的国内外文献可以发现, 尽管由于条件不同或有所限制, 国内学者进行的临床观察在细节方面尚有待完善, 比如多数仅为符合临床诊断标准的 HCC, 缺少病理学确诊证据, 然而国内外研究结果在 DCR ORR 等关键性数据方面基本一致, 提示表明 GEMOX 治疗晚期 HCC 的有效性和安全性 国内黄海欣等将 GEMOX 方案的用法改良为经肝动脉灌注和静脉滴注双路径给药, 并取得了较好的疗效, 创新精神可嘉, 为进一步的临床研究提供了新的思路 4 4 OXA+GEM +Bevacizumab(GEMOX B) 方案 2004~ [30] 2005 年,Zhu 等进行了 GEMOX 联合贝伐单抗 (Bevacizum ab,avastin) 治疗晚期 HCC 的研究, 这也是首次开展的含 OXA 化疗联合分子靶向药治疗晚期 HCC 的临床试验 共纳入患者 33 例, 既往可以接受最多不超过 2 次的系统化疗, 如进行过局部治疗则需在入组前有新发病灶且距离最后一次治疗时间 >4 周 治疗方案如下 : 第 1 周期 (14 天 ) 只使用贝伐珠单抗 10mg/kgivgt, 第 1 天 ; 从第 2 周期开始三药联合, 即贝伐珠单抗 10mg/kgivgt, 第 1 15 天 ;GEM1000mg/m 2 iv gt, 第 2 16 天 ;OXA85mg/m 2 ivgt, 第 2 16 天, 每 28 天为 1 个周期, 直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应 患者治疗期间在第 3 周期结束进行 1 次肿瘤评估, 以后每 2 个周期结束后再次进行评估, 主要研究终点为 PFS 30 例可评价疗效, 所有患者共接受 162 个周期的治疗,mPFS 为 5 3 个月, mos 为 9 6 个月, 半年 PFS 率为 48% 至评价时有 6 例患者 PR(RR 为 20%),8 例 SD,10 例 PD,12 例甲胎蛋白 (AFP) 值下降超过 50%,9 例仍在继续接受治疗 3~4 级毒性反应主要有中性粒细胞减少 (42%) 和高血压 (27%),2 例患者发生了食道静脉出血 根据以上结果, 作者认为 GEMOX B 方案安全性良好, 对晚期 HCC 显示出中等度的抗肿瘤作用, 半年 PFS 率 (48%) 令人鼓舞, 值得进一步开展更大规模的研究 作者还将该研究的结果与 2004 年索拉非尼治疗晚期 HCC [31] 的 Ⅱ 期临床研究数据进行了对比, 其中索拉非尼单药治疗的 ORR 为 5%, 而 GEMOX B 方案 ORR 达到 20% 考虑到研究设计和入组患者条件的差异, 作者并未做出孰优孰劣的判断 对于贝伐单抗是否能够增加 GEMOX 方案的疗效, [30] 因未设置对照组, 所以本研究也未能够回答, 但是 Zhu 等 认为, 在第 1 疗程仅接受贝伐单抗治疗后就有 40% 的患者 AFP 下降 >50%, 或许能够提示贝伐单抗与 GEMOX 方案联用具有协同增效的特性 4 5 OXA+GEM+Cetuximab(GEMOX C) 方案 在 2007 年 [32] ASCO 年会上,Ta eb 及其研究团队如约发布了 GEMOX 联合西妥昔单抗 (C225,Cetuximab,Erbitux) 治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床研究的初步数据, 并在 2008 年发表了最终结果 具体方法 :C225 首次剂量为 400mg/m 2, 以后 250mg/m 2 每周持续使用 ;GEM 1000mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;OXA100mg/m 2 iv gt, 第 2 天, 每 14 天 1 周期 共纳入 45 例晚期 HCC 患者, 获

5 849 得 9 例 PR,18 例 SD(40%),ORR20%,DCR60%,mPFS4 7 个月,mOS9 5 个月,1 年 PFS 率 22%,1 年 OS 率 40% 发生率 >5% 的 3~4 级毒性反应包括中性粒细胞减少 (20%) 血小板减少 (24%) 神经毒性反应 (11%) 和皮肤毒性反应 (16%), 未发生治疗相关性死亡 该研究提示, 对于预后较差的晚期 HCC 患者,GEMOX C 方案表现出治疗活性且毒性可控, 有可能成为晚期 HCC 的一种治疗选择 4 6 OXA+GEM +Tarceva(GEMOX T) 方案 在 2010 年 [33] ASCO 年会上,Pat 等介绍了 GEMOX 方案联合小分子靶向药物厄洛替尼 (Erlotinib,Tarceva) 治疗晚期 HCC 和部分肝内胆管细胞癌的 Ⅱ 期临床研究的初步结果 至报道时共治疗晚期 HCC 患者 26 例 具体方法 :GEM 1000mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;OXA100mg/m 2 ivgt, 第 2 天 ; 厄洛替尼 150mg/dpo, 其中 GEM OXA 治疗周期为 15 天, 厄洛替尼持续口服, 患者接受该方案治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应 该试验设定 24 周评价时 DCR(CR+PR+SD) 20% 为阴性结果,24 周 DCR>40% 为令人满意的结果 初步结果显示, 在可供评价的 20 例患者中,1 例 PR,10 例 SD,9 例 PD,mOS 196 天,mPFS149 天,1 年 OS 率为 40%,DCR 为 55% 21 周和 24 周时的 PFS 率分别为 47 5% 和 41% 发生率 >5% 的 3 级不良反应主要包括疲劳 (12 9%) 中性粒细胞减少 (9 6%) 血小板减少 (9 6%) 和腹泻 (6 4%) 研究者认为,GEMOX 联合厄洛替尼方案治疗晚期 HCC 的试验初步达到了预期设定的令人满意的标准, 将继续开展这项试验直至完成 4 7 OXA 联合 Xeloda(XELOX) 方案在 2005 年 ASCO 年 [34] 会上,Boige 等报道了一项 OXA 联合卡培他滨 (Cap,Xe loda) 治疗晚期 HCC 的多中心 Ⅱ 期临床试验的初步结果, 2007 年研究完成, 公布了最终结果 [35] 研究目的是评价 XELOX 方案治疗晚期 HCC 的有效性及安全性, 主要研究终点为 OR 入组均为不能手术的晚期 HCC 患者,ECOG 评分 <2, 肝功能 Child Pugh 分级为 A 或 B, 并要求以往未接受过任何抗肿瘤治疗 采用 OXA130mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;Cap 2000mg/m 2 po, 第 1~14 天,21 天为 1 周期 50 例初治的晚期患者共完成 295 个周期的化疗,41 例可评价, 获得 3 例 PR,29 例 SD,ORR 为 7 3%,DCR 为 72%;mPFS 为 4 1 个月,mOS 为 9 3 个月 ; 半年及 1 年的 PFS 率分别达到了 38% 和 14% 主要 3~4 级不良反应包括腹泻 (16%) 一过性转氨酶升高 (16%) 血小板减少 (12%) 和神经毒性 (6%) 由此得出 XELOX 方案治疗晚期 HCC 显示出中等度的抗肿瘤活性, 毒性反应可控且患者易于耐受, 尤其是其较高的 DCR (72%) 令人鼓舞, 作为一种方便的 可供门诊患者使用的方案值得进一步研究 [36] 2006 年, 王芳等也报道应用 OXA 联合 Cap 方案治疗晚期 HCC 的临床观察 具体方法 :OXA135mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;Cap1250mg/m 2 pobid, 第 1~14 天 ; 每 3 周重复,2 个周期后评价 共治疗 12 例, 获 2 例 PR,5 例 SD,5 例 PD,ORR 16 7%,DCR58 4% 主要毒副反应有 1~2 级白细胞减少 2 例, 外周神经毒性 3 例, 皮肤色素沉着 1 例, 食欲减退 恶心 呕吐 1 例, 上述经对症处理均易恢复正常 虽然病例数较少, 但初步提示 OXA 联合 Cap 疗效较满意, 毒性较轻 4 8 OXA+Xeloda+Bevacizumab(XELOX B) 方案在 2007 [37] 年 ASCO 年会上,Sun 等公布了 XELOX 方案联合贝伐单抗治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床研究的结果 采取贝伐单抗 5mg/kgivgt, 第 1 天 ;OXA130mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;Cap825 mg/m 2 pobid,21 天为 1 周期 共入组 30 例患者, 平均每例完成 8 个周期治疗 在所有可评价病例中,3 例 PR(11%), 21 例 SD(78%),DCR 达 89%,mPFS 为 5 4 个月,3 个月和半年 PFS 率分别为 70% 和 40% 主要毒副作用有 33% 的患者发生了 2~3 级 OXA 相关的外周神经毒性反应,11% 的患者发生了 2~3 级 Cap 相关的手足综合征, 研究过程中有 1 例患者在首次应用贝伐单抗和 OXA 后发生了胃肠穿孔并继发脓毒血症, 有 2 例患者发生了食道静脉出血 ( 不排除由于原发疾病引起 ) 尽管发生了这些与用药有关的严重不良反应, 但作者依然认为 XELOX 联合贝伐单抗方案治疗晚期肝 HCC 患者有效, 且患者耐受良好, 疗效突出, 应当考虑进一步研究 4 9 OXA+Xeloda+Cetuximab(XELOX C) 方案 2008 年 [38] ASCO 年会上,O Neil 等报道了 XELOX 方案联合 Cetux imab 治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床研究的初步结果 入组患者要求既往未行全身化疗, 但经动脉化疗栓塞等局部治疗后失败者可以入组 治疗方案为 :C225400mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ; 以后每周剂量调整为 250mg/m 2 ;OXA130mg/m 2 ivgt;cap 850mg/m 2 pobid, 第 1~14 天,21 天为 1 周期 截止报道时 20 例患者可供评价, 获得 2 例 PR(10%),13 例 SD(65%),5 例 PD(25%) mttp 为 4 3 个月, 主要不良反应为高胆红素血症 8 例 (35%) 疲乏 7 例 (30%) 低镁血症 6 例 (26%) 低钙血症 5 例 (22%) 和腹泻 5 例 (22%); 研究中 3 例死亡, 其中 2 例死于病情进展,1 例死于治疗引起的腹泻致电解质紊乱 由于该研究尚未结束, 所以未得出统计学结果 研究者认为虽然在治疗过程中发生了 1 例因药物相关毒性致死, 但是初步数据显示出较高的疾病稳定率和 mttp, 说明该治疗对于晚期 HCC 有效, 有必要继续完成研究 4 10 OXA+Xeloda+Sorafenib(SECOX) 方案 2009 年,Yau [39] 等发表了一项索拉非尼 (Sorafenib,Nexavar) 联合 XELOX 方案 (SECOX) 的单臂 多中心 Ⅱ 期临床研究结果 这项研究主要目的是评价 SECOX 方案治疗晚期 HCC 的有效性和耐受性 共入组 50 例, 既往未接受过全身化疗,ECOG 评分 0 ~1, 肝脏功能评价为 ChildA 级, 其中 98% 的患者有肝硬化病史,84% 的患者存在乙肝病毒感染,80% 的患者存在肝外转移 主要研究终点是 TTP, 次要终点是 RR OS 及耐受性 采用 SECOX 方案, 即索拉非尼 400mg,poBid, 第 1~14 天 ; OXA85mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;Xeloda1700mg/m 2 分两次口服, 第 1~7 天,14 天为 1 周期 第 4 周期完成后进行疗效评价,

6 850 临床肿瘤学杂志 2010 年 9 月第 15 卷第 9 期 如果治疗有效或病情稳定, 可继续治疗直至满 8 周期 8 周期后停止化疗, 继续口服索拉非尼直至病情进展 疗效评价 RR 为 14%,SD 为 61%,75% 的患者在 SECOX 方案中获得 8 周的持续临床获益 mttp 为 7 1 个月,mOS 为 10 2 个月 最常见的不良反应为手足皮肤反应 (73%) 腹泻 (69%) 中性粒细胞减少 (63%), 均为 1~2 级, 无治疗相关性死亡 该研究结果提示,SECOX 方案在晚期 HCC 治疗中表现出显著的有效性和良好的耐受性, 在索拉非尼的基础上加用 XE LOX 化疗可以提高 RR 率, 值得进一步推广 4 11 OXA+5 FU 方案 在 2006 年 ASCO 年会上,Tahri [40] 等报道了一项使用 OXA 联合 5 FU 探索性治疗晚期 HCC 的小样本临床研究, 采用 OXA100mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;5 FU 200mg/m 2 civgt, 第 1~14 天,14 天为 1 周期 ; 持续治疗直至疾病进展或出现 3~4 级毒性反应 共治疗 8 例患者, 获 4 例 PR,2 例 SD,1 例 PD,1 例失访, 平均治疗有效时间为 6 个月 不良反应主要有 2 级血液学毒性 2 例,2 级腹泻 呕吐 外周神经毒性各 1 例 虽然纳入病例很少, 却取得了鼓舞人心的结果, 提示 OXA 联合 5 FU 治疗晚期 HCC 可能具有一定的优势 [41] 4 12 OXA+DOX 方案 2009 年,Uhm 等发表了 OXA 联合阿霉素 (DOX) 一线治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床研究结果 共入组患者 32 例,28 例可供评价 具体治疗 :OXA130mg/ m 2 ivgt, 第 1 天 ;DOX60mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ; 每 3 周重复 ; 最多接受 6 周期的治疗, 每 2 周期后行疗效评价 所有入组患者共接受了 82 个周期的治疗, 获得 PR5 例,SD8 例,PD15 例,mOS 为 31 周,mPFS 为 12 周,ORR 为 15 6%,DCR 为 41% 常见不良反应为呕吐 (15 例 ) 和外周神经毒性 (10 例 ), 常见 3~4 级血液学毒性为中性粒细胞减少 (82 个治疗周期中有 14 个周期发生 ), 其中有 3 例患者伴粒缺性发热 研究者认为,OXA 联合 DOX 作为一线化疗方案应用于晚期 HCC 患者易于耐受且表现出中等度的抗肿瘤活性 4 13 OXA+EPI+5 FU 方案 [42] 2008 年, 詹正宇等报道 OXA 联合表柔比星 (EPI) 5 FU 治疗原发性肝癌的临床观察 具体方法 :OXA130mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;EPI60mg/m 2 iv, 第 1 天 ;5 FU2600mg/m 2 civ46h, 每 3 周重复 ; 共治疗肝癌患者 11 例, 包括 HCC10 例, 肝细胞和胆管细胞混合癌 1 例 疗效评价获得 4 例 PR,1 例 SD,5 例 PD,1 例退出 主要毒副反应有 1~2 级白细胞减少 8 例,1~2 级恶心呕吐 7 例, 外周神经毒性 2 例, 可逆性急性咽喉感觉障碍 1 例 根据作者提供的资料可以观察到该方安具有一定的临床获益, 需要进一步评价 FU+DOX+α INF(OXAFI) 方案 2008 年,Ang [43] 等报道一项 OXA 5 FU 联合 DOX 及 α 干扰素 (α INF) 探索性治疗晚期 HCC 的临床试验结果 具体方法 :OXA 30mg/m 2 ivgt, 第 天 ;DOX20mg/m 2 ivgt, 第 天 ;5 FU200mg/m 2 持续应用 ;α INF5MU 皮下注射,3 次 / 周 ; 每 28 天重复 ; 最多治疗 6 个周期 共治疗患者 7 例, 获得 3 例 PR,3 例 SD,1 例 PD 治疗后,2 例患者行二期手术切除了肿瘤,1 例行肝移植,1 例行 TACE 治疗,1 例因疾病进展死亡 常见不良反应为中性粒细胞减少 该研究病例数较少, 但在一定程度上说明 OXAFI 方案治疗晚期 HCC 具有一定的价值 4 15 OXA+5 FU+LV(FOLFOX4) 方案早在 2005 年 2 [44] 月, 秦叔逵等率先报道 OXA 联合 5 FU 和亚叶酸钙 (LV) 组成 FOLFOX4 方案治疗晚期肝癌的探索性临床试验 具体方法 :OXA85mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;LV200mg/m 2 ivgt, 第 1 2 天 ;5 FU400mg/m 2 ivgt, 第 1 2 天 ;5 FU600mg/m 2 civ 22h, 第 1 2 天, 每 2 周重复 1 次 ;3 个周期后进行评价 共纳入患者 10 例, 至报道时 8 例可评价, 按照 RECIST1 0 版标准,3 个周期化疗后获得 PR1 例,SD4 例 ( 其中 2 例肿瘤缩小 25% 但 <50%, 达到了 WHO 标准的 MR),PD3 例,RR 为 12 5%,DCR 为 62 5%; 中位 TTP2 4 个月 10 例共完成 38 周期化疗, 出现白细胞减少共 14 例次 (36 8%), 其中 1 级 7 例次,2 级 6 例次,3 级 1 例次 全组病例均未出现喉痉挛等急性神经毒性反应, 有 2 例女性患者在第 4 周期化疗后出现了 2 级周围神经毒性, 给予营养神经药物治疗均恢复 经初步应用认为, 以 OXA 为主的 FOLFOX4 方案静脉化疗对于国人原发性肝癌的疗效较好, 安全性高, 且不良反应较轻, 患者易于耐受, 值得进一步研究 在该研究的基础上, 秦叔逵等组织开展了一项 FOLFOX 4 方案治疗晚期肝癌的开放 单臂 国内多中心的 Ⅱ 期临床研究, 并在 2006 年 ASCO 年会上报告初步结果 [45] 自 2004 年 7 月至 2005 年 9 月,4 家研究中心共纳入晚期肝癌患者 27 例 ( 包括 25 例 HCC 和 2 例胆管细胞癌 ), 有 26 例可以评价 疗效评价获得 1 例 CR,4 例 PR 和 10 例 SD,RR 为 19 2%, DCR 为 57 7%,5 例肿瘤缩小的患者中有 4 例为 HCC,1 例为胆管细胞癌 共出现 NCI3~4 级毒性反应 11 例次, 包括中性粒细胞减少 5 例次, 白细胞减少 3 例次, 血小板减少 1 例次, 感染 1 例次和肝功能异常 1 例次 ; 其中感染事件与化疗药物无关 ; 神经毒性较轻微 (2 例轻度,3 例中度 ) 作者认为,FOLFOX4 方案治疗晚期肝癌初步研究数据令人振奋, 疗效确切, 安全性好, 尤其是对 HCC 显示出了良好的效果, 有必要进行更大规模的研究 以上述两项研究为先导,2007 年秦叔逵和孙燕等又牵头开展了一项开放 随机对照的国际多中心 Ⅲ 期临床研究, 即 FOLFOX4 与单药 DOX 用于不适于手术或局部治疗的晚期 HCC 患者姑息性化疗的对比研究 (EACH 研究 ), 并在 2010 年 ASCO 年会上公布了部分数据 [46] 该研究共有来自我国大陆和台湾 韩国和泰国的 38 家肿瘤中心参与, 入组标准 : 晚期或不可切除的 HCC, 至少存在一处可测量病灶 ( 普通 CT 2cm, 螺旋 CT 或 MRI 1cm), 未经手术之外的治疗或经介入等局部治疗后进展, 器官和骨髓功能正常, 肝功能 Child Pugh 分级为 A 或 B 级,BCLC 分级为 B 或 C 级,KPS 70 排除标准 : 肝移植术后患者 ; 中枢神经系统有转移 ; 既往经 OXA

7 851 或 DOX 治疗者 ( 若随机入组前辅助治疗结束超过 12 个月则可入组 ); 除放疗外的其他抗癌治疗, 如应用干扰素和抗癌中药治疗等 入组的患者随机分入 FOLFOX4 治疗组或单药 DOX 治疗组 (DOX50mg/m 2 ivgt, 第 1 天, 每 3 周为 1 周期 ), 持续接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应, 或经治疗后原病灶已适合行手术切除 分层因素包括不同国家和地区 疾病状态和 BCLC 分期等 主要目的是评价 FOLFOX4 方案相对于单药 DOX 治疗晚期 HCC 是否能够延长 OS, 次要研究目的是评价 TTP RR 和 DCR 安全性等 两组患者基线特征均衡可比, 截止 2009 年 5 月 31 日发生 266 例死亡事件后, 与单药 DOX 相比,FOLFOX4 治疗显著延长了 mpfs, 分别为 1 77 个月 (DOX 组 ) 和 2 93 个月 (FOLFOX 4 组 ;P=0 0002),HR 为 0 620(95% CI:0 489~0 787); mos 分别为 4 97 个月 (DOX 组 ) 和 6 40 个月 (FOLFOX4 组 ;P=0 0695),HR 为 0 797(95%CI:0 625~1 017);RR 分别为 2 67% (DOX 组 ) 和 8 15% (FOLFOX 4 组 ;P= ),DCR 分别为 32% 和 52%(P<0 0001) 截止 2009 年 12 月 31 日发生 305 例死亡事件, 共入组 371 例患者, 其中 184 例接受 FOLFOX4 方案治疗,187 例接受单药 DOX 治疗, 两者相比较,FOLFOX4 方案的 mos 为 6 47 个月,mPFS 为 2 97 个月,RR 为 8 7%,DCR 为 54 26%; 而 DOX 单药的 mos 为 4 9 个月,mPFS 为 1 8 个月,RR 为 2 76%,DCR 为 32 62%; 所有终点指标均显示出 FOLFOX4 方案具有明显的优势 ( 表 1) 在毒副作用方面,FOLFOX4 方案的耐受性和安全性较好, 在中性粒细胞减少和神经毒性方面略高于对照组, 但两组患者的 3~4 级不良反应发生率并无明显差异 该研究结果在 2010 年 6 月 7 日的 ASCO 大会上进行口头报 告时, 引起轰动, 讨论热烈 当场大会主席和 ASCO 特别邀请的点评专家美国约翰. 霍普金斯医院癌症中心的 Timothy Pawlik 教授给予了高度评价 ; 次日早晨 ASCO 大会每日新闻 (ASCODailyNews) 专门进行了大幅报道, 并且配发作者照片 研究终点 表 1 EACH 研究 305 例死亡时的数据分析 mos( 月,95% CI) PFS( 月,95% CI) RR(%,95% CI) FOLFOX4 组 (n=183) 6 47 (5 33,7 03) 2 97 (2 53,4 67) 8 70 (5 05,14 74) DOX 组 (n=174) 4 90 (4 20,6 03) 1 80 (1 67,2 43) 2 76 (0 36,6 13) P DCR(%,95% CI) (45 78,60 64) (25 96,39 84) < 正如 Pawlik 教授在评价时所指出的,EACH 研究是以治疗晚期 HCC 约定俗成的传统药物 DOX 作为对照, 这明显地不同于索拉非尼的 SHARP 和 ORIENTAL 试验仅以安慰剂作为对照, 更加符合临床实际和伦理要求 ; 这是继索拉非尼的 SHARP 和 ORIENTAL 试验之后的又一项治疗晚期 HCC 的大型国际 Ⅲ 期多中心临床研究 ( 表 2), 首次证明了系统化疗, 特别是含 OXA 的方案可以为晚期 HCC 患者带来病情局部控制和生存获益, 安全有效, 具有重要价值 ; 因此, 该研究很有可能会改变晚期 HCC 系统化疗长期缺乏标准方案的现状和引起肝癌治疗观念的革命性变化 研究终点 表 2 EACH 研究与索拉非尼研究终点指标的比较 SHARP 研究 (Sorafenibvs.Placebo) ORIENTAL 研究 (Sorafenibvs.Placebo) EACH 研究 (FOLFOX4vs.DOX) mos( 月,95% CI) 10 7vs (0 55~0 87) 6 5vs (0 50~0 93) 6 47vs.4 90 PFS( 月,95% CI) 5 5vs (0 45~0 74) 2 8vs (0 42~0 79) 2 97vs.1 80 RR(%) 2 3vs vs vs.2 76 DCR(%) 74 3vs vs vs [47] 4 16 FOLFOX6 方案 2010 年, 张俊凯等报道应用 FOLFOX6 方案治疗晚期 HCC 的临床研究 具体方法 :OXA 100mg/m 2 ivgt, 第 l 天,LV200mg/m 2 ivgt, 第 1 天 ;5 FU 400mg/m 2 iv, 第 1 天 ;5 FU2400mg/m 2 civ46h, 每 2 周重复,4 周为 1 周期, 治疗最多持续 6 周期 共治疗患者 31 例,1 例 CR,4 例 PR,8 例 SD,1 例 PD,RR 为 16 13%,TTP5 5 个月, OS9 7 个月 主要毒副反应有中性粒细胞减少 38 71% (12/31) 血红蛋白减少 29 03% (9/31) 血小板减少 32 26%(10/31) 和轻微神经毒性 38 71%(12/31) 这是一项设计比较严谨, 基本符合国际临床研究规范的 Ⅱ 期临床试验 根据试验结果, 作者认为 FOLFOX6 方案治疗晚期 HCC 具有较好的临床疗效, 不良反应较轻, 患者基本能耐受, 能有效改善疾病相关症状, 提高患者的生存质量, 部分患者通过化疗能获得较长的存活时间 由于样本量少且可能受选择患者影响, 作者认为还需扩大样本数量, 也可尝试将该方案与分子靶向药物联合治疗 [48] 4 17 其他 OXA+5 FU+LV 方案 2007 年, 钱洪等报道应用 OXA 联合 5 FU 和 LV 治疗原发性肝癌的临床观察结果 具体方法 :OXA130mg/m 2 ivgt, 第 l 天 ;LV200mg/m 2 iv gt, 第 1~5 天 ;5 FU400mg/m 2 iv, 第 1~5 天, 每 21 天为 1 周期, 至少完成 2 周期治疗后评价 共治疗患者 24 例,4 例 PR (16 7%),15 例 SD(60 8%),5 例 PD(24 5%),ORR 为

8 852 临床肿瘤学杂志 2010 年 9 月第 15 卷第 9 期 16 7%, 临床获益率为 79 2% 治疗后 AFP 下降率为 70 8%; 毒副反应主要有骨髓抑制 恶心呕吐及神经毒性等, 均为 1~2 级 ; 未见心 肾功能损害 作者认为该方案治疗晚期肝癌有效且不良反应较轻, 值得进一步应用研究 5 OXA 经肝动脉介入治疗肝癌的临床研究 自 1979 年 Nakakuman 等首先将经导管肝动脉化疗栓塞术 (TACE) 应用于临床以来, 目前已成为失去手术机会的晚期肝癌姑息治疗时最有效和常用方法之一, 其有效率为 15% ~55%, 并能延长总生存时间, 有报道最好可以达到 16~20 个月 [49] [50] 2005 年, 国内马爱英等报道了经肝动脉灌注 OXA 合并栓塞治疗晚期肝癌的临床观察结果 具体方法 : 经皮股动脉穿刺插管至腹腔动脉, 超选至肿瘤供血血管后灌注药物, OXA130mg/m 2,5 FU 脱氧核苷 (FUDR)500~750mg/m 2, 并以丝裂霉素 (MMC)6~8mg/m 2 + 超液化碘油 10~30ml 乳化后进行血管栓塞 共治疗晚期 HCC20 例, 获得 PR8 例,SD 11 例,PD1 例,RR 为 40%; 主要毒副反应为恶心 呕吐以及骨髓抑制 ( 白细胞减少 ), 均为 1~2 级, 末梢神经炎的发生常见且与接触冷物质有关, 未见心 肾功能损害 作者认为, 以 OXA 联合 MMC 和 FUDR 采用 TACE 法治疗晚期 HCC 疗效肯定, 毒副反应小, 安全性好, 患者可以耐受, 值得进一步研究观察 [51] 同年, 李坚等也报道了含 OXA 方案介入治疗中晚期原发性肝癌 ( 未行病理学分型 ) 的疗效观察数据, 共治疗肝癌患者 71 例, 具体方法 :TACE 术灌注 OXA200mg 后再予以 5 FU1000mg, 最后以 EPI40mg 混合碘油 10ml 行化疗栓塞, 每例完成 2~3 次后评价疗效及不良反应 结果全组病例肝区疼痛 腹胀减轻, 腹水和黄疸等症状较治疗前减轻或消退, 精神 食欲均有不同程度改善, 获得 CR3 例 (4 8%),PR54 例 (68 4%),SD 16 例 (20 2%),PD 6 例 (7 6%),RR 为 72 2% 主要不良反应为消化道反应 1 级 6 例,2 级 5 例 ; 肝功能受损 1 级 3 例,2 级 2 例, 白细胞减少 1 级 16 例, 无发热及肾功能受损发生 因此作者认为,OXA 联合 EPI 和 5 FU 介入治疗中晚期肝癌具有疗效好 不良反应轻 易于耐受的特点, 可在临床上予以推广试用 [52] 2007 年, 孙玉梅等报道了含与不含 OXA 方案介入治疗晚期原发性肝癌 ( 未行病理学分型 ) 的对比研究数据, 共行 TACE 法治疗 159 例患者, 其中 79 例接受含 OXA 方案 ( 如前所述 ), 其余患者采用常规方案治疗 :5 FU1000mg MMC 10mg 灌注化疗,EPI20mg 与超液化碘油 10ml 混合栓塞 结果显示, 含 OXA 组近期有效率为 72 2%(51/79), 较对照组 51 3%(41/80) 有显著性差异 ;OXA 组 AFP 下降幅度为 74 3%, 较对照组 44 1% 相比亦有显著性差异 ; 不良反应发生率方面两组相似, 因此作者认为含 OXA 方案介入治疗具有更好的疗效 至于 OXA 和 PDD 在 TACE 应用中何药更具有优势, [53] 2006 年丁小南等开展的一项临床研究在一定程度上回答了这个问题 该研究分为两组, 每组 25 例, 基线特征相似 其中一组接受含 OXA 的 TACE 治疗 :OXA100mg/m 2,FUDR 0 5g/m 2,MMC7mg/m 2, 碘油 8ml, 明胶海绵颗粒 30 粒 ; 另一组接受含 PDD 的 TACE 治疗 :PDD40mg/m 2,MMC7mg/m 2, 碘油 8ml, 明胶海绵颗粒 30 粒 主要观察两组的疗效及治疗前 后肝肾功能的变化差异 ; 结果两组的 DCR 率分别为 88% (OXA 组 ) 和 92%(PDD 组 ), 无显著性差异 ; 肝功能损害和血液学毒性两组亦相似 ; 与 OXA 方案相比,PDD 方案在治疗后对肾功能影响较大, 具有统计学差异, 因此建议对肾功能不良的患者应采用 OXA 方案为宜 [54] 2009 年, 黄刚等报道 TACE 术使用含 OXA 方案治疗原发性肝癌 ( 未行病理学分型 ) 的临床观察结果 具体方法 : TACE 术使用 OXA100~200mg 替加氟 (FT 207)1~2g EPI 20~40mg+ 碘油 8~20ml 充分混合后注入 ; 药物剂量可以根据患者肿瘤大小 肝功能状况适当调整 共治疗 44 例, 术后 3~4 周所有患者肝区疼痛不同程度减轻, 腹胀好转 41 例 (93 2%),1 年 OS 为 59 1%(26 例 ),2 年生存率 34 1%(15 例 ) 不良反应为胃肠道不适 发热 疼痛以及白细胞减少等 经对症治疗均在 1 周内缓解 作者认为该方案疗效满意, 不良反应少 以往经肝动脉介入治疗肝癌所使用 OXA 的剂量都是参照胃肠癌全身系统化疗时的用量, 缺乏高级别的循证医学证 [55] 据支持 2010 年 6 月,Rathore 等新公布了一项经肝动脉灌注 OXA 单药治疗中晚期 HCC 的 Ⅰ 期临床试验, 通过剂量爬坡试验确定了 OXA 用于肝动脉介入治疗的耐受剂量, 并观察了疗效 该研究共纳入患者 23 例, 以肝动脉灌注 OXA 90mg/m 2 3 周完成作为初始剂量, 每次增加 20mg/m 2 为一个剂量梯度,3 周最高剂量为 150mg/m 2, 进行剂量爬坡试验, 观察患者的耐受性和疗效 共有 17 例患者可供评价, 每例患者都接受超过 2 个周期的治疗, 获得 3 例 PR(17 6%),8 例 SD(47 1%);3~4 级血液学和胃肠道不良反应并不常见, 主要表现为血小板减少 (7 例 ) 和胆红素升高 (6 例 ) 得出结论,OXA 单药肝动脉灌注法治疗中晚期 HCC 的疗效令人满意且方便易行 安全性好, 下一步进行 Ⅱ 期 OXA 介入治疗临床研究时的剂量建议采用 150mg/m 2,3 周完成 由于介入治疗时在化疗药物和剂量的选择上并没有统一的标准, 因此各自为政, 差异很大 虽然介入治疗中晚期肝癌已在国内广泛应用, 但是缺少大规模的临床研究数据支持, 需要我们在今后的临床实践和研究中注意补充完善 尽管采用的方法不尽相同, 但国内外临床研究均显示介入疗法特别是 TACE 术使用含 OXA 方案治疗中晚期肝癌疗效确切, 安全性较好 目前存在的问题主要是缺乏标准方案及高级别循证医学证据的支持, 急需在今后的临床实践中对所用药物的组合 剂量和疗程等进行系统研究, 以达到规范化和个体化, 提高疗效和降低毒副反应

9 853 6 讨论与展望近年来, 原发性肝癌在全世界的发病率仍然在逐年提高, 在我国尤其高发常见, 严重地威胁人民生命健康 手术切除 肝移植和消融技术对早中期肝癌具有较好的疗效, 但不适于晚期病例 ; 肝动脉介入治疗, 特别是 TACE 是最重要的保守治疗手段, 但是常因患者合并乙肝病毒感染和肝硬化等肝功损害因素, 其应用往往受到限制 由于以往开展的多项临床研究均认为传统化疗药物对改善生存没有俾益, 因此, 在索拉非尼问世之前, 晚期 HCC 并无有效的系统治疗药物和标准方案 由于 HCC 恶性程度高, 进展迅速, 预后极差, 采取多学科 多手段综合的治疗原则适用于各期患者 对于早期患者应该进行手术和追求根治 ; 对于不能手术的患者, 积极合理的综合治疗可以延长生存 减轻痛苦 对于大多数已经不适合局部治疗的 HCC 患者, 包括肝脏弥漫性病变 门静脉主干或下腔静脉瘤栓 已肝外转移和肝血管变异等不适合肝动脉介入治疗, 多次肝动脉栓塞化疗 (TACE) 后肝血管阻塞或介入治疗后复发的患者, 系统化疗临床常用, 仍不失为一种积极的治疗方法, 但是以往的多项临床研究都没有证明传统的系统化疗能够改善晚期 HCC 患者的生存 近年来一些高效低毒新药的问世和临床应用, 临床研究的水平的显著提高和规范化, 使得 HCC 不适合系统化疗的传统观念正在不断地倍受质疑和挑战 2002 年以来, 许多国内 外学者积极探索, 陆续开展了 OXA 单药 OXA 联合其他新一代抗肿瘤药物 (GEM 和 Cap) 以及分子靶向药物 ( 贝伐单抗 西妥昔单抗 厄洛替尼和索拉非尼等 ) 治疗晚期肝癌 ( 大部分为 HCC) 的一系列临床试验, 得到了令人鼓舞的数据, 逐步肯定了 OXA 可以用于晚期 HCC 治疗, 尤其是新近 FOLFOX4 方案治疗晚期 HCC 的大型 Ⅲ 期临床研究 (EACH 研究 ) 取得了令人振奋的结果, 正在改变着晚期 HCC 进行系统化疗缺乏标准方案的现状, 是索拉非尼之后晚期 HCC 治疗领域新的重大突破 FOLFOX4 方案已经成为第一种被证实可以延长晚期 HCC 患者总生存时间的系统化疗方案, 这必将颠覆系统性化疗治疗晚期 HCC 效果很差的传统观念 时至今天, 我们有充分的理由可以认为,HCC 是对新型化疗药物组成的联合方案具有一定敏感性的恶性肿瘤, 在晚期 HCC 治疗中, 系统化疗必将占居一席重要之地 一路风雨, 才见彩虹 尽管已经有了索拉非尼和 FOLFOX4 治疗晚期 HCC, 但是我们还是应该清醒地认识到其作用还很有限 正如 Pawlik 教授所指出的那样, 索拉非尼和 FOLFOX4 的成功只是战斗的开始, 而非战争的结束 目前, 除了对 FOLFOX4 方案开展了一项 Ⅲ 期 EACH 临床研究, 其他一些 OXA 相关方案都缺少大规模随机对照的临床研究数据支持, 应当尽快弥补和加强 系统化疗仅仅是治疗 HCC 的一种手段 系统化疗与放疗 分子靶向药物 现代中 药制剂联合以及术后辅助化疗都值得深入研究, 这也是今后应该努力的发展方向 ; 特别应当着重考虑进一步开展分子靶向药物 ( 索拉非尼 ) 和化疗方案 ( 含 OXA 方案 ) 联合治疗晚期 HCC 的研究, 以及含 OXA 方案与现代中药制剂 ( 如康莱特 消癌平和榄香烯注射液等 ) 联合治疗晚期 HCC 的大型 Ⅲ 期临床试验 同时, 我们还应积极开展 TACE 使用 OXA 治疗中晚期肝癌的临床试验 必须通过一系列基础实验和临床研究去探索上述多种治疗的最佳获益人群 最适的用法 剂量强度和密度以及疗程等, 以明确 OXA 应用于晚期 HCC 治疗的最佳方案 7 结语综上所述, 由于 HCC 的发病机制十分复杂, 其形成 发展和转移中有诸多因素参与, 涉及多种基因突变和细胞信号传导通路异常, 应该强调多学科 多种方法的规范化综合治疗 20 世纪肝癌的外科治疗已经取得了长足的进步, 而内科药物治疗在很长一段时间内进展缓慢 近年来, 索拉非尼的问世使得晚期 HCC 的治疗困境发生突破, 但是, 客观有效率不高 ( 仅 2% ~3%), 未能改善症状进展时间 (TTSP), 患者 OS 的延长有限等仍然不尽人意 而上述介绍的有关 OXA 系统化疗和介入化疗方式治疗晚期肝癌的一系列临床研究, 特别是 EACH 研究所取得的重要进展非常鼓舞人心 但是这些仍然好比是万里长征走过了第一步, 对于晚期 HCC 的治疗还有许多空白等待开拓和填补, 需要我们不断地努力, 积极学习 研究和实践去寻求解决 HCC 是具有中国特色的常见高发的恶性肿瘤, 一方面是严重威胁和巨大困难, 另一方面也是提供了丰富的临床资源, 可以说挑战与机遇并存 当前, 国内对于肝癌的诊断治疗和研究水平迅速不断地提高, 正在与国际接轨同步 因此, 面对挑战, 我们中国医师责无旁贷, 更应该高度重视 HCC, 积极组织和参与到有关的临床研究中去, 理应在这一领域有所作为, 为全球的抗肝癌战斗做出更大的贡献, 屹立于世界之林 参考文献 [1] ParkinDM,BrayF,FerlayJ,etal.Globalcancerstatistics,2002 [J].CACancerJClin,2005,55: [2] FerlayJ,ShinHR,BrayF,etal.GLOBOCAN2008,cancerinci denceandmortalityworldwide:iarccancerbase[c/ol]inter nationalagencyforresearchoncancer,lyon,2010[ ].htp://globocan.iarc.fr. [3] YangJD,RobertsLR.Hepatocelularcarcinoma:aglobalview [J].NatRevGastroenterolHepatol,2010,7(8): [4] GarciaM,JemalA,WardEM,etal.Globalcancerfacts&fig ures2007[m/ol].atlanta,2007[ ].htp:// ww2.cancer.org/downloads/stt/global_factsand_figures_ 2007_rev2.pdf. [5] LlovetJM,BuroughsA,BruixJ.Hepatocelularcarcinoma[J].

10 854 临床肿瘤学杂志 2010 年 9 月第 15 卷第 9 期 Lancet,2003,362(9399): [6] SchwartzM,RoayaieS,KonstadoulakisM.Strategiesfortheman agementofhepatocelularcarcinoma[j].natclinpractoncol, 2007,4(7): [7] TashiroT,KawadaY,SakuraiY,etal.Antitumoralactivityofa newplatinum complexoxalato(trans 1,2 diaminocyclohexane) platinum(i):newexperimentaldata[j].biomedpharmacoth er,1989,43: [8] RaymondE,ChaneySG,TaammaA,etal.Oxaliplatin:Areview ofpreclinicalandclinicalstudiesj].annalsoncology,1998,9 (10): [9] RixeO,OrtuzarW,AlvarezM,etal.Oxaliplatin,tetraplatin,cis platin,andcarboplatin:spectrumofactivityindrug resistantcel linesandinthecellinesofthenationalcancerinstitute santi cancerdrugscreenpanel[j].biochem Pharmacol,1996,52: [10] GrahamJ,MushinM,KirkpatrickP.Oxaliplatin[J].NatureRe viewsdrugdiscovery,2004,3(1): [11] 张燕, 左国庆, 汤为学, 等. 奥沙利铂对人肝癌细胞株 HepG2 体外增殖的影响 [J]. 中华肝脏病杂志,2004,12(6): [12] 何松, 左国庆, 张燕, 等. 奥沙利铂抗人肝癌细胞株 QGY 增殖及其机制的研究 [J]. 第三军医大学学报,2005,27(12): [13] 左国庆, 张燕, 汤为学. 奥沙利铂处理人肝癌细胞株 HepG 2 QGY 凋亡相关基因蛋白的表达 [J]. 重庆医学,2005,34 (1): [14] 高金亭, 郑树森, 梁廷波, 等. 丹参酮 ⅡA 联合奥沙利铂对人肝癌细胞 SMMC 7721 作用的实验研究 [J]. 中国药学杂志, 2007,42(13): [15] 刘利珍, 简捷, 吴建兵, 等.Nimesulide 联合奥沙利铂对人肝癌细胞增殖与凋亡的影响 [J]. 世界华人消化杂志,2008,16 (36): [16] 钱军, 秦叔逵, 杨爱珍, 等. 不同铂类药物对人肝癌细胞株抑制作用的实验研究 [J]. 临床肿瘤学杂志,2009,14(5): [17] 孙新臣, 钱晓萍, 刘宝瑞, 等. 小剂量奥沙利铂抗肿瘤血管生成作用的体内实验研究 [J]. 实用临床医药杂志,2009,13 (2): [18] WangZ,ZhouJ,FanJ,etal.Oxaliplatininducesapoptosisin hepatocelularcarcinomacelsandinhibitstumorgrowth[j].ex pertopinion on InvestigationalDrugs,2009,18(11): [19] 华海清, 姜子瑜, 杨爱珍, 等. 复方苦参注射液联合奥沙利铂对人肝癌细胞株 SMMC 7721 增殖与凋亡的影响 [J]. 临床肿瘤学杂志,2010,15(1): [20] 钱军. 通关藤注射液联合铂类药物治疗原发性肝癌的实验研究 [D]. 南京 : 南京中医药大学,2009:1-59. [21] YenY,DoroshowJ,LeongL,etal.PhaseⅡ studyofoxaliplatin inpatientswithunresectable,metastaticorrecurenthepatocelular cancer[j].jclinoncol,2004,22(14suppl):4169. [22] YenY,LimDW,ChungV,etal.PhaseⅡ studyofoxaliplatinin patientswithunresectable,metastatic,orrecurenthepatocelular cancer:acaliforniacancerconsortiumtrial[j].americanjour nalofclinicaloncology,2008,31(4): [23] AlexandreJ,TigaudJM,Gros GoupilM,etal.Combinationofto potecanandoxaliplatinininoperablehepatocelularcancerpa tients[j].americanjournalofclinicaloncology,2002,25(2): [24] Ta ebj,bonyhayl,golil,etal.gemcitabineplusoxaliplatin forpatientswithadvancedhepatocelularcarcinomausingtwodif ferentschedules[j].cancer,2003,98(12): [25] Ta ebj,mansourbakhtt,ducreuxm,etal.gemcitabineplusox aliplatininadvancedhepatocelularcarcinoma(ahcc):results ofa phase Ⅱ study[j]. J Clin Oncol,2004,22(14 Suppl):a4086 [26] 李荔霞, 林金容, 谢波, 等. 吉西他滨联合草酸铂治疗晚期肝癌 [J]. 徐州医学院学报,2007,27(10): [27] 黄海欣, 郑志勇, 李桂生. 吉西他滨联合奥沙利铂双路径给药治疗 26 例晚期原发性肝癌分析 [J]. 重庆医学,2007,36 (22): [28] 左小东, 邬晓敏, 崔永安, 等. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗原发性肝癌 5 例报告 [J]. 临床肿瘤学杂志,2008,13(12): [29] 彭春雷, 徐爱兵, 苏小琴. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗中晚期原发性肝癌的临床对照研究 [J]. 南通大学学报 ( 医学版 ), 2008,28(4): [30] ZhuAX,BlaszkowskyLS,RyanDP,etal.PhaseⅡ studyofgem citabineandoxaliplatinincombinationwithbevacizumabinpa tientswithadvancedhepatocelularcarcinoma.[j].jclinon col,2006,24(12): [31] Abou AlfaG,RicciS,AmadoriD,etal.PhaseⅡ studyofbay in patients with advanced hepatocelularcarcinoma (HCC)[J].EuropeanJournalofCancerSupplements,2004, 2:16. [32] AsnaciosA,FartouxL,Ta ebj,etal.gemcitabineplusoxalipla tin(gemox)combinedwithcetuximabinpatientswithprogres siveadvancedstagehepatocelularcarcinoma:resultsofamulti centerphase2study[j].cancer,2008,112(12): [33] PatYZ,BaronAD,ParksVA.etal.PhaseⅡ trialofgemcit abine(g),oxaliplatin(o),anderlotinib(t)forthetreatment ofhepatocelularcarcinoma(hcc) and biliarytreecancers (BTC)[J].JClinOncol,2010,28(15Suppl):4153. [34] BoigeV,RaoulJ,PignonJ,etal.Preliminaryresultsofcapecit abine oxaliplatin(xelox)inhepatocelularcarcinoma(hcc): aphaseⅡ trialofthefédérationfrancophonedecancérologie Digestive(FFCD trial)[J].JClinOncol,2005,23 (16):4128. [35] BoigeV,RaoulJL,PignonJ,etal.MulticentrephaseⅡ trialof capecitabineplusoxaliplatin(xelox)inpatientswithadvanced hepatocelularcarcinoma:ffcd03 03trial[J].BritishJournal ofcancer,2007,97:

11 855 [36] 王芳, 柳江, 阿依夏木. 奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期原发性肝癌 [J]. 中国癌症杂志,2006,16(10):880. [37] SunW,HalerDG,MykulowyczK,etal.Combinationofcapecit abine,oxaliplatinwithbevacizumabintreatmentofadvancedhep atocelularcarcinoma(hcc):aphaseⅡ study[j].jclinon col,2007,25(18suppl):4574. [38] O NeilBH,BernardSA,GoldbergRM,etal.PhaseⅡ studyof oxaliplatin,capecitabineandcetuximabinadvancedhepatocelu larcarcinoma[j].jclinoncol,2008,26:4604. [39] YauT,ChanP,CheungFY,etal.PhaseⅡ trialofsorafenibwith capecitabineandoxaliplatin(secox)inpatientswithlocalyad vancedormetastatichepatocelularcarcinoma[j]. European JournalofCancer,2009,7(3): [40] TahriA,QuangT,GuilonJ,etal.Eficacyofoxaliplatinand5 fluorouracilinadvancedhepatocarcinoma[j].jclinoncol, 2006,24(18Suppl): [41] UhmJE,ParkJO,LeeJY,etal.Istudyofoxaliplatinincombi nationwithdoxorubicinasfirst linesystemicchemotherapyinpa tientswith inoperablehepatocelularcarcinoma[j]. Cancer ChemotherapyandPharmacology,2009,63(5): [42] 詹正宇, 钟陆行, 张凌, 等. 奥沙利铂联合表柔比星 氟尿嘧啶治疗原发性肝癌 [J]. 实用临床医学,2008,9(1): [43] AngMK,PoonD,FooKF,etal.A newchemoimmunotherapy regimen(oxafi)foradvancedhepatocelularcarcinoma[j]. HematolOncolStemCelTher,2008,1(3): [44] 秦叔逵, 曹梦苒, 钱军, 等. 奥沙利铂为主的 FOLFOX 方案治疗晚期原发性肝癌 [J]. 临床肿瘤学杂志,2005,10(1): [45] QinSK,WangYJ,WuQ,etal.PreliminaryresultsofaphaseⅡ trialoffolfox4regimeninchinesepatientswithunresectable primary liver cancer[j]. J Clin Oncol, 2006,24(18 Suppl): [46] QinSK,BaiY,SunY,etal.PhaseⅢ studyofoxaliplatinplus5 fluorouracil/leucovorin(folfox4)versusdoxorubicinaspali ativesystemicchemotherapyinadvancedhccinasianpts[j]. JClinOncol,2010,28(15Suppl):4008. [47] 张俊凯, 潘佩玲, 吴颖猛, 等.FOLFOX6 方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察 [J]. 临床肿瘤学杂志,2010,15(1): [48] 钱洪, 金涌. 以奥沙利铂为主的方案治疗晚期原发性肝癌的疗效观察 [J]. 安徽医药,2007,11(7): [49] LlovetJM,BruixJ.Systematicreviewofrandomizedtrialsforunr esectablehepatocelularcarcinoma:chemoembolizationimproves survival[j].hepatology,2003,37(2): [50] 马爱英, 陈庆丰. 肝动脉灌注奥沙利铂合并栓塞治疗晚期肝癌的临床观察 [J]. 临床肿瘤学杂志,2005,10(4): [51] 李坚, 王洪林, 陈翔, 等. 含奥沙利铂方案介入治疗中晚期肝癌的疗效观察 [J]. 重庆医学,2005,34(9): [52] 孙玉梅, 张隆群, 杨小华, 等. 含奥沙利铂方案介入治疗中晚期肝癌的疗效研究 [J]. 现代护理,2007,13(7): [53] 丁小南, 袁建华, 俞文强, 等. 奥沙利铂联合方案介入治疗肝癌的研究 [J]. 中国现代应用药学杂志,2006,23(5): [54] 黄刚, 陶小红. 含奥沙利铂方案的肝动脉化疗栓塞术疗效观察 [J]. 实用医学杂志,2009,25(19): [55] RathoreR,SafranH,SoaresG,etal.PhaseⅠ studyofhepatic arterialinfusionofoxaliplatininadvancedhepatocelularcancer: abrownuniversityoncologygroupstudy[j].americanjournalof ClinicalOncology,2010,33(1): 收稿日期 : ; 修回日期 :