242 传染病信息 2016 年 8 月 30 日第 29 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No.4, August 30, 2016 而欧美国家也不过 6 ~ 9 个月 [2] 虽然经肝动脉介入化疗栓塞 (transcatheter arterial chemoe

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1 传染病信息 2016 年 8 月 30 日第 29 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 4, August 30, 长乙型肝炎病毒抗原在水动力法转染 HBV 小鼠模型中的表达 [J]. 病毒学报,2010,26(1): [37] 蔡启茵, 任广立, 张卫云, 等. 乙型肝炎病毒感染 Babl/ c 乳鼠动物模型的研究 [J]. 现代生物医学进展,2015, 15(5): [38] Pañeda A Vanrell L, Mauleon I, et al. Effect of adeno-associated virus serotype and genomic structure on liver transduction and biodistribution in mice of both genders[j]. Hum Gene Ther, 2009, 20(8): [39] 董小岩, 尉迟捷, 王刚, 等. 高嗜肝性 8 型重组腺相关病毒体内转导法制备乙型肝炎病毒持续感染小鼠模型 [J]. 病毒学报,2010,26(6): [40] 王国婧, 王刚, 董小岩, 等. 用重组 8 型腺相关病毒载体介导的乙型肝炎病毒持续感染小鼠模型评价核苷类似物的抗病毒效果 [J]. 生物工程学报,2013,29(1): [41] Ye L, Yu H, Li C, et al. Adeno-associated virus vector mediated delivery of the HBV genome induces chronic hepatitis B virus infection and liver fibrosis in mice[j]. PLoS One, 2015, 10(6):e [42] Mercer DF, Schiller DE, Elliott JF, et al. Hepatitis C virus replication in mice with chimeric human livers[j]. Nat Med, 2001, 7(8): [43] Washburn ML, Bility MT, Zhang L, et al. A humanized mouse model to study hepatitis C virus infection, immune response, and liver disease[j]. Gastroenterology, 2011, 140(4): [44] Bility MT, Cheng L, Zhang Z, et al. Hepatitis B virus infection and immunopathogenesis in a humanized mouse model: induction of human-specific liver fibrosis and M2-like macrophages[j]. PLoS Pathog, 2014, 10(3):e ( 收稿 修回 ) ( 责任编委王永怡 本文编辑卢福昱 ) 原发性肝细胞癌系统化疗研究进展 王卉, 张弢, 李文刚, 段学章 [ 摘要 ] 原发性肝细胞癌是我国发病率较高的恶性肿瘤, 其特点为起病隐匿, 发展速度快, 早期诊断难度较大, 确诊 时大多已达晚期, 可手术的病例占少数, 如仅给予支持治疗则生存期较短 对于中晚期肝癌, 多采用系统治疗作为姑息治疗 的主要手段, 用以延长患者生存期, 改善生活质量 此前部分传统的细胞毒药物曾试用于原发性肝癌, 但单药有效率较低, 缺乏高级别的循证医学证据支持 近几年对于原发性肝癌的化疗已开展了众多临床研究, 其中很多结果令人鼓舞, 现重点针 对肝癌的化疗研究作一综述 [ 关键词 ] 癌, 肝细胞 ; 化学栓塞, 治疗性 ; 肝肿瘤 ; 抗肿瘤药 [ 中国图书资料分类号 ] R45;R735.7;R979.1 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2016) DOI: /j.issn Research progress of systemic chemotherapy for primary hepatocellular carcinoma WANG Hui, ZHANG Tao, LI Wen-gang, DUAN Xue-zhang* Oncology Radiotherapy Center, 302 Military Hospital of China, Beijing , China *Corresponding author, duanxuezhang2006@163.com [Abstract] Primary hepatocellular carcinoma is a malignant tumor with high incidence in China, characterized by insidious onset, rapid progress, and more difficulties in early diagnosis. Most of the patients were diagnosed with advanced stage, but only a few cases can be operated and the survival time of the patients treated with supportive treatment is shorter than that of the patients. For the middle and advanced stage of hepatocellular carcinoma, systemic treatment is often used as a main means of palliative treatment, to prolong the survival period and improve life quality of paetients. In the past, some traditional cytotoxic drugs have been on trial, which is showed with lower effective rate and a lack of high-level evidence-based medicine evidence to support its survival benefit. In recent years, many clinical studies on the chemotherapy for primary hepatocellular carcinoma have been carried out and published, many of these results are encouraging. This paper comprehensively reviewed the research achievements on chemotherapy. [Key words] carcinoma, hepatocellular; chemoembolization, therapeutic; liver neoplasms; anti-neoplastic agents 原发性肝癌 ( 以下简称肝癌 ) 中 90% 为肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC), 其余为胆管细胞癌和混合性肝癌等 全球年发病超过 78.2 万例, 而死亡达到 74.6 万例, 在肿瘤致死原因中 [ 基金项目 ] 首都特色基金 (Z ) [ 作者单位 ] 北京, 解放军第三〇二医院肿瘤放射治疗中心 ( 王卉 张弢 李文刚 段学章 ) [ 通讯作者 ] 段学章, duanxuezhang2006@163.com 位居第二 [1] 目前, 我国每年肝癌发病人数占全球的 55%, 居全球第一 ; 肝癌相关死亡占全球的 45% ~ 50%, 在居民肿瘤致死原因中位居第二 [2] 肝癌是一种严重地威胁国人健康和生命的疾病, 多数患者在确诊时已经达到晚期, 只有大约 15% 的患者适合手术切除 [3] 晚期患者如果仅仅采取支持治疗, 生存时间在多数亚太国家只有 3 ~ 4 个月,

2 242 传染病信息 2016 年 8 月 30 日第 29 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No.4, August 30, 2016 而欧美国家也不过 6 ~ 9 个月 [2] 虽然经肝动脉介入化疗栓塞 (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) 消融( 射频 微波和无水乙醇 ) 等多种治疗手段已广泛用于临床, 但受到诸多限制或条件要求, 不少病例不符合指征, 提高生存期有限 所谓系统化疗 ( 全身化疗 ) 是指主要通过口服 肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式 在晚期 HCC 的系统化疗中, 以往文献认为肝癌对化疗不敏感, 单一药物化疗有效率一般小于 10%, 联合用药有效率可增加至 20% ~ 35% [4-5] 对于晚期 HCC 患者的系统化疗, 国际上无公认标准的化疗药物和方案 近年来, 随着奥沙利铂 (oxaliplatin, OXA) 吉西他滨(gemcitabine, GEM) 替吉奥 卡培他滨 (capecitabine, CAP) 等新药的问世, 对肝癌系统化疗的研究也越来越多 下面对目前肝癌临床中常见的化疗方式及常见的化疗药物联合分子靶向治疗方式的研究情况作一综述 1 OXA OXA 是第三代铂类新的衍生物, 与顺铂和卡铂无交叉耐药性,OXA 与氟尿嘧啶 ( 即 5- 氟尿嘧啶,5-FU) GEM 和伊立替康 (irinote can) 等药物具有协同增效作用, 可联合使用 [6] OXA 的消化道和血液学毒性较轻, 常见的毒性反应为外周神经障碍 自 2002 年起, 国内外学者就陆续进行了 OXA 单药或联合方案治疗肝癌 ( 主要为 HCC) 的一系列研究及探索, 并且见诸报道 [1] 1.1 OXA 单药研究在 2004 年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 年会上,Yen 等 [7] 报道了一项 OXA 治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床试验, 采用 OXA 单药静脉化疗, 主要研究目的为观察有效率 (response rate, RR) 总生存期 (overall survival, OS) 无进展生存期 (progression free survival, PFS) 和毒性反应 结果提示 1 例获得部分缓解 (partial response, PR), 16 例病情稳定 (stable disease, SD),19 例病情进展 (progressive disease, PD) 或死亡, 疾病控制率 (disease control rate, DCR) 为 47%; 中位无进展生存期 (median progression free survival, mpfs) 为 2 个月, 中位总生存期 (median overall survival, mos) 为 6 个月, 半年生存率为 55% 该研究提示 OXA 单药用于有明显预后不良因素的晚期 HCC 患者, 有一定的治疗效果 ; 对于一般状况较好的晚期 HCC 患者,OXA 与其他具有抗肿瘤活性的药物联用可能会更加有益 1.2 OXA 联合拓扑替康 (topotecan, TPT) 方案 2002 年, Alexandre 等 [8] 报道一项 OXA 联合 TPT 治疗晚期 HCC 的小样本研究, 这也是最早有关 OXA 治疗晚期 HCC 的临床研究 该研究共纳入患者 13 例, 接受 OXA 联合 TPT 方案治疗 结果显示 1 例获得 PR,9 例 SD,SD 期平均达到 27 周 研究者认为该方案对晚期 HCC 表现出一定的疗效, 对无肝硬化患者疗效更佳 1.3 OXA 联合 GEM 方案 (GEMOX 方案 ) 2003 年,Taieb 等 [9] 公布了 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 的试验结果 该研究提示,GEMOX 方案毒性反应可控, 可以作为晚期 HCC 的一种治疗选择 2004 年 Taieb 等 [10] 公布了另一项完全纳入初治晚期 HCC 患者的 GEMOX 方案研究 客观缓释率 (objective response rate, ORR) 为 18%,DCR 为 76%,mPFS 为 6.3 个月,mOS 为 11.5 个月, 结果提示无酒精性肝硬化患者治疗有效率上要显著高于酒精性肝硬化 患者 Louafi 等 [11] 在 2007 年一项 Ⅱ 期研究亦证实 GEMOX 方案的有效性及安全性 由上述研究可以看出 GEMOX 方案用于初治的晚期 HCC 患者活性较高 耐受良好 近几年对于 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 的研究仍在继续, 且开始进行亚组分析, 探索进一 步深入 法国学者 Boschetti 等 [12] 报道了 1 例晚 期 HCC 患者, 手术切除后肝内复发 胸壁转移, 经 GEMOX 方案化疗后获得了完全缓解 (complete response, CR), 且持续缓解达到了 1 年半左 右 Mir 等 [13] 观察了 GEMOX 方案对索拉非尼治 疗后进展的 HCC 患者的疗效 研究结果 RR 为 18.8%,mPFS 和 mos 分别为 3.2 个月和 4.7 个月 研究还发现没有出现肌肉衰减征和体力状况评分 (performance status, PS)< 2 分的患者, 其 OS 有 明显优势 2013 年 Zaanan 等 [14] 发布了一项在法 国 GEMOX 方案治疗进展期 HCC 的大型 多中心研究 (AGEO 研究 ) 结果显示总反应 (overall response, OR) 率为 22%,DCR 为 66%,mPFS 为 4.5 个月, 疾病进展时间 (time to progression, TTP) 为 8 个月,OS 为 11 个月 8.5% 的患者化疗后分期降低从而获得根治性手术切除的机会 研究者还发现肝硬化 意大利肝癌分期评分系统 (Cancer of the Liver Italian Program, CLIP) 评分和化疗后可否客观缓解是与生存期密切相关的独立预后因 素 2014 年 4 月,Patrikidou 等 [15] 回顾性分析了 接受过至少 1 次抗血管形成治疗的患者, 均接受 GEMOX 方案治疗, 中位治疗时间为 7 个疗程, 结果显示 20% 患者获得 PR,46% 患者获得 SD, mos 为 8.3 个月,mPFS 为 3.1 个月, 半年生存率

3 传染病信息 2016 年 8 月 30 日第 29 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 4, August 30, 达到 59% 同时研究还发现开始治疗时的 PS 评分 巴塞罗那 (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) 分 期和 AFP 的水平与 OS 相关 的报道 国内早些年亦有不少 GEMOX 方案治疗 HCC [16-18] [19] 彭春雷等 报道 GEMOX 方案与单 药 GEM 治疗晚期 HCC 患者的随机对照研究 结 果提示 GEMOX 方案组 DCR 为 63%, 单药 GEM 组 DCR 为 39.1%(P < 0.05), 因此认为 GEMOX 方 案用于治疗晚期 HCC 患者的效果优于单药 GEM 近几年, 国内不断有采用 GEMOX 方案治疗 HCC 的报道 [20-22], 在部分研究中, 给药方法和国外有 所不同, 国内治疗方案常采用 3 周为一个疗程 李海涛等 [23] 在 2014 年的一项研究中, 进一步印证 GEMOX 方案较 GEM 单药提高了局部控制率, 主要 不良反应并无明显加剧 还有学者尝试将 GEMOX 联合全身热疗和氩氦刀等其他治疗方法 [24-25], 亦有 所收获 以上研究表明 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 具有较好的有效性和安全性 比较国内外文献可以发现, 国内学者进行的临床观察在样本量及研究细节方面尚有待完善, 可在评估有效率基础上对不同危险因素加以分析, 或针对给予方式及剂量进行比较研究 然而国内外研究结果在 DCR ORR 等关键性数据方面基本一致, 表明 GEMOX 治疗晚期 HCC 的有效性和安全性 1.4 OXA 联合 5-FU 方案在 2006 年 ASCO 年会 [26] 上,Tahri 等报道了 OXA 联合 5-FU 探索性治疗晚期 HCC 临床研究, 结果提示 4 例获得 PR,2 例 SD,1 例 PD,1 例失访, 平均治疗有效时间为 6 个月 虽然纳入病例少, 亦证明 OXA 联合 5-FU 治疗晚期 HCC 患者可能具有一定的优势 1.5 OXA 联合 5-FU 亚叶酸钙 (leucovorin, LV) 方案 (FOLFOX4 方案 ) 早在 2005 年 2 月, [27] 秦叔逵等报道了 FOLFOX4 方案治疗晚期肝癌的探索性临床试验 试验结果为 4 例 SD,3 例 PD,RR 为 12.5%,DCR 为 62.5%;TTP 为 2.4 个月 初步认为 FOLFOX4 方案静脉化疗疗效较好 [28] 2006 年秦叔逵等又组织了一项 FOLFOX4 方案治疗晚期肝癌的国内多中心 Ⅱ 期临床研究, 获得 1 例 CR,4 例 PR 和 10 例 SD,RR 为 19.2%,DCR 为 57.7% 以上述 2 项研究为先导,2011 年秦叔 [29] 逵等发布了 EACH 研究 随机接受 FOLFOX4 方案或多柔比星 (doxorubicin, ADM) 治疗 结果显示,FOLFOX4 组 ADM 组的 OS 分别为 6.5 个月和 4.9 个月,PFS 分别为 3.0 个月和 1.8 个月, ORR 分别为 8.7% 和 2.8%,DCR 分别为 53.3% 和 32.6%, 差异皆具有统计学意义 该项研究提示系统化疗用于晚期 HCC 患者可取得客观疗效和生存获益, 是适合亚洲 HCC 患者的有效治疗方案 2011 年, 我国卫生部主持制订的 原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版 ) [30] 已收入含 OXA 的化疗方案用于一线治疗晚期 HCC 2013 年国家食品药品监督管理总局批准 OXA 的新适应证为 用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌的治疗, 成为国际首个获批的用于肝癌系统化疗的药物 2015 年美国国家综合癌症网 (The National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指 南 [31] 中, 首次把肝癌的系统化疗列为晚期不可手 术肝癌的治疗选择, 标志着肝癌系统化疗获得学术界的认可 杨柳青等 [32] 在 2013 年报道了 FOLFOX4 方案 治疗中晚期肝癌的研究, 其中获得 3 例 PR,37 例 SD,32 例 PD,RR 为 55.6%, 中位疾病进展时间 (median time to progression, mttp) 为 2.7 个月, mos 为 6.1 个月 分层分析显示接受过系统治疗患者的疗效并不劣于初治患者, 但有门脉侵犯或肝外转移患者的疗效和预后更差 该研究与 EACH 研究的结果高度一致,EACH 研究入组病例皆未接受过系统治疗, 而此报道有 22.1% 的患者已接受过系统治疗, 提示 FOLFOX4 方案对于复治的患者也具有 一定疗效 法国学者 CoriatR 等 [33] 在 2014 年也报 告了一项 FOLFOX4 方案治疗晚期 HCC 的回顾性研究 结果提示 :A 组 5 例,B 组 2 例获得影像学缓解或 AFP 的明显下降,2 组的 mttp 分别为 6.7 个月和 2.9 个月,mOS 分别为 15.7 个月和 5.4 个月 研究者认为对于不宜使用索拉非尼治疗的患者, 应用 FOLFOX4 方案系统化疗是可行的 其他国内学者也做了 FOLFOX4 方案相关研究及观察, 结果提示晚期 HCC 患者应用 FOLFOX4 方案均有确切的疗效 [34-36] 1.6 OXA 联合 5-FU LV 方案 (FOLFOX6 方案 ) 2010 年, 张俊凯等 [37] 报道应用 FOLFOX6 方案治疗晚期 HCC 的临床研究 结果提示获得 1 例 CR,4 例 PR,8 例 SD,1 例 PD,RR 为 16.13%,TTP 为 5.5 个月,OS 为 9.7 个月 研究者认为 FOLFOX6 方案 治疗晚期 HCC 具有较好的临床疗效 殷兆锋等 对比 OXA+CAP 方案及 FOLFOX6 方案 结果提示对照组 ORR 为 5%,DCR 为 55%,TTP 为 2.1 个月, 中位生存期 (median survival time, MST) 为 9.0 个月, 半年生存率为 33% 观察组 ORR 为 10%,DCR 为 50%,TTP 为 2.7 个月,MST 为 10.0 个月, 半年生存率为 38%,2 组疗效的差异无统计学意义 结论 [38]

4 244 传染病信息 2016 年 8 月 30 日第 29 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No.4, August 30, 2016 认为, 以 OXA 为基础的联合化疗方案对晚期肝癌具有较好的抗肿瘤效果, 应根据患者实际情况选择最佳化疗方案 1.7 OXA+5-FU+LV 其他方案 2007 年钱洪与金 涌 [39] 开展了应用 OXA 联合 5-FU LV 治疗肝癌的 研究 结果提示,PR 为 16.7%,SD 为 60.8%,PD 为 24.5%,ORR 为 16.7%, 临床获益率为 79.2% 治疗后 AFP 下降率为 70.8% 作者认为该方案治疗晚期肝癌有效 1.8 OXA 联合 CAP 方案 (XELOX 方案 ) Boige 等 [40] 在 2007 年完成了一项 XELOX 治疗晚期 HCC 的多中心 Ⅱ 期临床试验, 结果提示获得 3 例 PR, 29 例 SD,ORR 为 7.3%,DCR 为 72%,mPFS 为 4.1 个月,mOS 为 9.3 个月 由于 CAP 为口服细胞毒药物, 更便于患者接受, 故近年来对于其研究逐渐增多 杨柳青等 [41] 在 2013 年发表了改良的 XELOX 方案 治疗国内中晚期肝癌患者的临床研究 结果显示 1 例获得 CR,1 例 PR,10 例 SD,16 例 PD,RR 为 7.1%,DCR 为 42.9%,mTTP 为 82 d,6 个月生 存率为 68.2%,1 年生存率为 57.7% 王锋等 2014 年观察了含 OXA 化疗方案应对索拉非尼耐药的晚期肝癌的疗效 入组 16 例患者经索拉非尼一线治疗失败后, 接受 OXA 为主的联合化疗, 包括 FOLFOX 4 方案或 XELOX 方案化疗 结果提示 RR 为 15.4%,DCR 为 61.5%(8/13),mTTP 为 110 d, mos 为 225 d,afp 下降者占 38.5%(5/13) 该研究证实对于索拉非尼耐药的晚期肝癌患者, 二线应用 FOLFOX4 或 XELOX 方案具有一定疗效 1.9 OXA+ 蒽环类药物方案 2009 年 Uhm 等 发表了 OXA 联合 ADM 一线治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床研究结果 结果提示 5 例获得 PR,8 例 SD, 15 例 PD,mOS 为 31 周,mPFS 为 12 周,ORR 为 15.6%,DCR 为 41%,1 年 OS 为 29.4% 研究者认为,OXA 联合 ADM 作为一线化疗方案应用于晚期 HCC 患者可耐受, 且表现出中等度的抗肿瘤活性 2012 年谢勋鹏等 [44] [42] 在 [43] 发表了一项 OXA 联合吡柔比 星 (pirarubicin, THP) 5-FU 治疗肝癌的临床观察, 结果获得 0 例 CR,9 例 PR,14 例 SD,8 例 PD, DCR 为 74.2%,TTP 为 4.2 个月,OS 为 10.2 个月, 化疗后血清 AFP 明显下降 其研究结论认为 OXA 联合 THP 及 5-FU 组成的联合方案治疗晚期肝癌的疗效安全可靠 此外亦有研究采用多药联合方案 2008 年詹正宇等 [45] 报道 11 例 OXA 联合表柔比星 (epirubicin, EPI) 及 5-FU 治疗肝癌 结果显示获得 PR4 例,SD1 例,PD5 例, 退出 1 例 根据作者提供的资料可以观察到该方案安全并具有一定的临 [46] 床获益 同年 Ang 等报道一项 OXA 5-FU 联合 ADM 及 INF-α 探索性治疗晚期 HCC 的临床试验 结果获得 PR3 例,SD3 例,PD1 例 该研究病例数较少, 但在一定程度上说明 OXA 5-FU 联合 ADM 及 INF-α 方案治疗晚期 HCC 具有一定的价值 OXA 联合蒽环类药物化疗在近年研究较少, 无明显心脏疾病基础的患者亦可考虑给予使用 1.10 OXA 在辅助化疗中的应用恶性实体肿瘤作为一种全身性疾病, 根治性切除后有超过 50% 的患者出现复发或转移 [47] 目前, 对于 HCC 切除术后的辅助治疗, 尚无规范治疗可供选择 STORM 研究是一项探索索拉非尼在根治性治疗后辅助治疗疗效的研究, 但未能达到主要研究终点 [48] 目前国内学者已尝试应用 OXA 为主的方 [49] 案辅助化疗, 陈捷等分析了 115 例肝癌患者, 其中 27 例根治性切除术后应用 FOLFOX4 方案, 88 例患者仅行肝癌根治性切除术 结果中位肿瘤复发时间 (time to relapse, TTR) 分别为 14.9 个月和 11.9 个月,1 年 2 年 3 年和 5 年生存率 2 组分别为 100% 78% 51% 17% 和 86% 60% 24% 9%, 差异皆具有统计学意义 从而得出结论, 根治性切除术后予 FOLFOX4 辅助化疗能推迟 [50] 肿瘤复发并改善总体生存率 李科等对比术后 FOLFOX4 方案及支持治疗的疗效 结果显示化疗后 1 年 2 年和 3 年生存率明显高于支持治疗 王 [51] 乐天等观察了原位肝移植术的进展期 HCC 患者, 术后采用 OXA + 5-FU + CF 辅助化疗组的 1 年 2 年 3 年的生存率明显高于未行辅助化疗组 说明进展期 HCC 肝移植术后, 采用 OXA 为主的方案进行辅助化疗具有一定的效果, 也是安全可行的 2 GEM GEM 是新一代的抗代谢类核苷类抗肿瘤药物, 作用于细胞周期的 S 期和 G1 期, 从而抑制细胞 DNA 的合成 近年来已开始应用于晚期肝癌的治疗 报道全身静脉用药, 总有效率达到 42.9% [52], GEM 治疗肝癌单药有效率在 20% 左右 [53] [54] 黄书立等应用动脉插管结合静脉全身用药的双路化疗治疗晚期肝癌患者,14 例患者治疗 [55] 后总有效率达到 78.6%(11/14) Hsieh 等应用 GEM 联合顺铂化疗, 对无转移及非癌性死亡的 45 例肝脏移植后肝癌患者, 进行了辅助治疗的分组对照研究, 结果提示辅助化疗组显示了生存的 [56] 优势 王润莲探讨了 102 例 GEM 联合顺铂治疗晚期肝癌的疗效, 结果显示 GEM 联合顺铂方案 [57] 疗效优于 5-FU 联合顺铂方案 李长生等采用

5 传染病信息 2016 年 8 月 30 日第 29 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 4, August 30, GEM 和 CAP 联合治疗肝癌 26 例, 获得 PR 11 例 (42.3%),SD 6 例 (23.1%),PD 9 例 (34.6%), RR42.3% DCR65.4%,mOS 达到 6.8 个月,1 年 生存率达到 38.5% 蒋太生等 [58] 观察 GEM 联合 5-FU 治疗 15 例晚期肝癌,RR 为 13.3%,DCR 为 53.3% 张康勇等 [59] 观察 GEM LV 5-FU 治疗 晚期肝癌患者 32 例, 结果显示该方案不良反应小, 与支持治疗相比可延长患者 OS 刘永钟等 [60] 对比 GEM 联合亚砷酸 GEM 联合 OXA 2 种方案治疗不 可切除肝癌的疗效, 结果提示 2 组有效率及疾病 控制率无明显差异,GEM 联合亚砷酸组在中位肿 瘤进展时间和 MST 上具有优势 程鲲鹏等 [61] 发表 了丝裂霉素联合 GEM 治疗肝癌的研究成果, 经与 OXA 联合 GEM 组对比, 丝裂霉素联合 GEM 组在 总有效率方面明显较高, 肿瘤缩小较明显, 认为 丝裂霉素联合 GEM 治疗肝癌的近期疗效显著, 可 改善血清学指标 由上述 GEM 相关研究来看,GEMOX 方案国内外研究较多,GEM 联合顺铂 5-FU 类药物的研究相对较少, 且多分布于国内 上述研究显示毒副作用相对较轻, 可给予进一步临床观察, 尤其在存在周围神经病变, 不宜采用 OXA 治疗方案的情况下, 可优先选择以上方案 3 5-FU 及其衍生物 5-FU 是尿嘧啶的氟化类似物, 是一种抗代谢药物, 其抗肿瘤活性是通过干扰 DNA 合成和 mrna 翻译来实现的 5-FU 是治疗消化系统恶性肿瘤的常用药物之一, 是第一个用于肝癌化疗的药物 [62] 近年来, 为了更好的避免 5-FU 的不良反应, 增加机体内对 5-FU 的敏感性, 研究者们对 5-FU 的结构展开了一系列修饰工作, 合成了 5-FU 衍生药物, 常见的如 CAP 替吉奥 优氟泰等, 上述药物在肝癌治疗领域的应用也有各种临床报道 3.1 CAP CAP 是一种可以在体内转变成 5-FU 的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物 有研究证实 CAP 能有效抑制人肝癌组织 AFPm-RNA 的表达, 并降低其表达产物血清 AFP 浓度 [63] 5-FU 在诱导肝癌细胞凋亡过程中, 能激活 caspase-8 及 caspase-3, 从而促进肝细胞发生凋亡 [64] CAP 的 [65] 代谢产物主要由肾脏排除 Schüll 等认为, 肝转移癌肝功能减退患者使用 CAP 是安全的, 无须 [66] 调整剂量 Hwang 等使用 CAP 联合 OXA 治疗肝功能严重减退的肝转移癌患者, 未见明显的肝功能改变, 说明对于肝功能较差, 但未见有肝功 能恶化的患者, 使用也是安全的 [67] 2004 年 Patt 等应用单药卡培他滨治疗 HCC, 总有效率为 25%,MST 为 10.1 个月, 且较 [68] 单用 TACE 明显提高 2007 年 von 等给予 CAP 单药治疗 HCC,PR 为 9%,TTP 为 2.2 个月,OS 为 10.1 个月 虽单用 CAP 有效率不高 (PR6.7%), [69] 但 DCR 达到 63.4% Lee 等在 2009 年应用 CAP 联合顺铂一线治疗肝癌伴远处转移, 总有效率为 63%,DCR 为 34.4%,TTP 为 2.0 个月,mOS 为 [70] 12.2 个月 同年 Shim 等回顾性分析 178 例不能手术的肝癌患者, 结果提示应用 CAP 联合顺铂治疗肝癌的总有效率为 19.7%, 肿瘤控制率为 45%, 尤其对那些 AFP < 400 ng/ml 小结节肿瘤及肝脏无残留的肝外转移患者疗效更好,TTP 和 mos 分别为 2.8 个月和 10.5 个月 此外, 国内学者单用 CAP 与 TACE 术联合, 治疗肝癌有效 [71] [72] Ang 等在 2012 年报道了 CAP 联合反应停治疗肝癌的临床研究 结果 3 例 CR, 且持续超过 52 周, 其中 1 例取得了病理性的 CR, 接受了根治性切除术,3 例 PR,13 例 SD 42 例患者 mos 为 9.9 个月,mPFS 为 5.1 个月 其结果显示缓解率较高 综上所述, 虽然 CAP 单药治疗肝癌的有效率不高, 但有较高的肿瘤控制率, 对肝 肾功能无明显损害, 对晚期且体能状况较差的肝癌患者是安全的 3.2 替吉奥胶囊 (S-1) S-1 是由日本 Taibo 制药公司最先研制的氟尿嘧啶类口服抗癌新药, 由替加氟 (FT) 吉美嘧啶(CDHP) 奥替拉西钾 (Oxo) 按照 的摩尔比组成, 其中 FT 是 5-FU 衍生物, 通过口服吸收转化为 5-FU CDHP 选择性拮抗 5-FU 转化代谢酶 二氢嘧啶脱氢酶 (dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD), 减慢 5-FU 的分解速度, 有助于长时间维持血液和肿瘤组织中 5-FU 的有效浓度 Oxo 口服吸收后主要分布在消化道组织, 阻断 5-FU 的磷酸化, 减少 FT 所致 [73] 的胃肠道不良反应 Furuse 等报道了 S-1 治疗 HCC 的 Ⅰ Ⅱ 期研究结果,Ⅰ 期研究发现 S-1 在肝功能 Child-Pugh A 或 B 级的患者间无显著药代动力学差异, 推荐最大剂量应不超过 80 mg/(m 2 d), Ⅱ 期研究显示在 23 例 HCC 患者中 PR 为 23.7%, mpfs 和 mos 分别为 3.7 个月和 16.6 个月 Kim [74] 等应用 S-1 联合铂类药物 (DDP 或 OXA) 治疗 HCC, 结果获得 5 例 PR,6 例 SD,mTTP 为 4.0 个月, mos 为 14.0 个月 研究还检测了 DPD 的情况, 发现 DPD 低表达患者容易获得缓解,RR 为 60%, 而 DPD 高表达的 RR 为 0(P = 0.045) 刘淑 [75] 红研究 OXA 联合 S-1 治疗, 结果提示获得 2

6 246 传染病信息 2016 年 8 月 30 日第 29 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No.4, August 30, 2016 例 CR,6 例 PR,RR 为 19% 12 例 SD,DCR 为 48%, 其中部分患者的主要症状明显改善或消失, 提示 OXA 联合 S-1 治疗晚期肝癌可能有效 综上 所述,S-1 单药或联合用药治疗晚期肝癌具有较好 的临床疗效, 能有效改善疾病的相关症状, 提高 患者的生存质量, 而且用药方便 3.3 优氟泰优氟泰是由替加氟和尿嘧啶按 1 4 分子比例混合而成的口服 5-FU 类抗肿瘤药物 [76] UFT 对 HCC 具有一定的治疗作用 包雯光等报道一项采用 GEM 联合优氟泰方案治疗晚期肝癌的研究, 提示 GEM 联合优氟泰方案治疗晚期肝癌具有一定的临床疗效, 安全性较高 4 亚砷酸注射液 三氧化二砷 (As 2 O 3, 亚砷酸 ) 是中药砒霜的主要成分 2005 年以前, 国内临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用, 可以控制病情进展, 改善患者生活质量, 减轻癌痛和延长生存期, 同时不良反应较轻, 患者的耐受性较好 [77-79] 近年来, 仍有学者进行研究报道 [80-81], 表明三氧化二砷治疗中晚期肝癌有较好疗效 在过去的十余年里, 国内外肝癌领域各项研究仍取得很多令人鼓舞的成果, 使一部分患者从中受益, 体现了化疗在肝癌治疗中的价值 尤其在治疗晚期肝癌中, 化疗不失为一种有效治疗的方法 此外, 手术及 TACE 等治疗虽具有其独到的优势, 在局部治疗中的意义举足轻重, 但对于血行转移后引发的晚期病变仍显苍白, 全身化疗则弥补了这一不足 分子靶向药物不良反应偏低, 但仍有腹泻 皮疹 血压升高及血栓事件等出现, 在患者已存在上述疾病时可考虑采取化疗手段 化疗费用相对低廉, 适于各种经济条件的患者, 对于晚期肝癌患者在肝功能 体力状况评分良好的情况下, 可考虑应用全身化疗对肿瘤加以控制 上述临床研究给临床治疗提供了一些思考方向和依据, 须要针对不同的人群做出不同的方案选择 随着分子细胞生物学的迅猛发展, 我们可以借助其先进方法, 探索特异性驱动基因, 新的靶标和预测因子, 尝试在分子分型指导下的个体化研究和治疗, 以期使肝癌的系统治疗迈上一个新的台阶 参考文献 [1] World Health Organization. GLOBOCAN 2012:estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012[EB/OL]. [ ]. aspx. [2] 秦叔逵, 吴穷. 肝细胞癌系统治疗的进步 [J]. 中国处方药, 2013, 11(5): [3] 秦叔逵, 龚新雷. 索拉非尼治疗原发性肝癌的研究进展 [J]. 中国处方药, 2008,13(12): [4] 张玉梅, 张志明. 原发性肝癌系统化疗的治疗进展 [J]. 中国医药指南, 2015,13(32): [5] Lin CL, Kao JH. Optimal management of hepatocellular carcinoma: challenges and opportunities[j]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(8): [6] Raymond E, Chaney SG, Taamma A, et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies[j]. Ann Oncol, 1998, 9(10): [7] Yen Y, Doroshow J, Leong L, et al. Phase II study of oxaliplatin in patients with unresectable,metastatic or recurrent hepatocellular cancer[r]. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, Abstract [8] Alexandre J, Tigaud JM, Gross-Goupil M, et al. Combination of topotecan and oxaliplatin in inoperable hepatocellular cancer patients[j]. Am J Clin Oncol, 2002, 25(2): [9] Taieb J, Bonyhay L, Golli L, et al. Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules[j]. Cancer, 2003, 98(12): [10] Taieb J, Mansourbakht T, Ducreux M, et al. Gemcitabine plus oxaliplatin in advanced hepatocellular carcinoma(ahcc):results of a phase II study[r]. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, Abstract [11] Louafi S, Boige V, Ducreux M, et al. Gemcitabine plus oxahplatin(gemox) in patients with advanced hepatocellular carcinoma(hcc): results of a phase II study[j]. Cancer, 2007, 109(7): [12] Boschetti G, Walter T, Hervieu V, et al. Complete response of hepatocellular carcinoma with systemic combination chemotherapy:not to get out the chemotherapy? [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22(8): [13] Mir O, Coriat R, Boudou-Rouquette P, et al. Gemcitabine and oxaliplatin as second-line treatment in patients with hepatocellular carcinoma pre-treated with sorafenib[j]. Med Oncol, 2012, 29(4): [14] Zaanan A, Williet N, Hebbar M, et al. Gemcitabine plus oxaliplatin in advanced hepatocellular carcinoma: a large multicenter AGEO study[j]. J Hepatol, 2013, 58(1): [15] Patrikidou A, Sinapi I, Regnault H, et al. Gemcitabine and oxahplatin chemotherapy for advanced hepatocellular carunoma after failure of anti-angiogenic therapies[j]. Invest New Drugs, 2014, 32(5): [16] 李荔霞, 林金容, 谢波, 等. 吉西他滨联合草酸铂治疗晚期肝癌 [J]. 徐州医学院学报, 2007, 27(10): [17] 黄海欣, 郑志勇, 李桂生. 吉西他滨联合奥沙利铂双路径给药治疗 26 例晚期原发性肝癌分析 [J]. 重庆医学, 2007, 36(22): [18] 左小东, 邬晓敏, 崔永安, 等. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗原发性肝癌 5 例报告 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2008, 13(12): [19] 彭春雷, 徐爱兵, 苏小琴. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗中晚期原发性肝癌的临床对照研究 [J]. 南通大学学报 ( 医学版 ), 2008, 28(4): [20] 田思源, 徐爱兵, 沈茜, 等. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期原发性肝癌的临床观察 [J]. 肿瘤基础与临床, 2012, 25(1): [21] 黄文波, 金常光. 奥沙利铂联合吉西他滨治疗 35 例晚期原发性肝癌的临床观察 [J]. 中国现代药物应用, 2012, 6(1): [22] 李海涛, 雷叶青, 黄劲华, 等. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期原发性肝癌患者的疗效和安全性研究 [J]. 临床和实验医学杂志, 2014, 13(4): [23] 义维丽, 房亮, 廖小莉, 等. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效和安全性观察 [J]. 广西医科大学

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