标题

Transcription

1 48 重组人血管内皮抑制素和沙利度胺联合化疗治疗转移性结直肠癌的临床观察 北京中国医学科学院肿瘤医院内科 1 刘潇衍, 孙永琨, 尼露排 阿布都热黑依木, 张弘纲 摘要 目的观察重组人血管内皮抑制素 ( 恩度 ) 沙利度胺与细胞毒药物联合治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性 方法研究纳入 47 例 2006 年 1 月至 2013 年 1 月于中国医学科学院肿瘤医院接受恩度 沙利度胺联合细胞毒药物治疗的转移性结直肠癌患者 分别按照实体瘤的疗效评价标准 ( RECIST) 1 0 和国立癌症研究所毒性判定标准 ( NCI CTC) 4 0 评价疗效和毒副反应, 同时随访其生存情况 具体给药方案 : 恩度 15 mg / d, 加入生理盐水 500 ml 静脉滴注,d 1 ; 沙利度胺 150 mg 或 200 mg, 每晚睡前顿服,d 1 ;14 d 为 1 周期 与恩度和沙利度胺联用的化疗方案均为双周方案, 包括奥沙利铂 + 氟尿嘧啶类药物 (18 例 ), 奥沙利铂 + 雷替曲塞 (1 例 ), 伊立替康 + 氟尿嘧啶类药物 (26 例 ) 及伊立替康 + 雷替曲塞 (2 例 ) 结果一线 二线 三线及三线以上接受含恩度 + 沙利度胺联合化疗方案者的中位生存期依次为 26 1(95%CI: 21 9 ~ 30 2) 15 3 (95%CI:9 5~ 21 0) 和 7 5(95%CI:4 2~ 10 7) 个月, 中位无进展生存期依次为 :11 1(95%CI:8 6 ~ 13 7) 7 9(95%CI:4 7 ~ 11 2) 和 4 2(95%CI:1 5~ 7 0) 个月, 有效率依次为 63 1% 37 5% 和 16 7%, 疾病控制率依次为 84 2% 68 7% 和 66 7% 全组的常见不良反应多为 1~ 2 级, 包括白细胞减少 中性粒细胞减少 贫血 恶心和呕吐,3 4 级毒副反应包括中性粒细胞减少 (8 5%) 血小板减少(6 4%) 恶心(4 3%) 呕吐(4 3%) 便秘(4 3%) 疲乏(2 1%) 和周围神经毒性 (2 1%) 结论恩度 沙利度胺联合细胞毒药物对初治和复治的转移性结直肠癌患者有较好的疗效及安全性 关键词 转移性结直肠癌 ; 靶向治疗 ; 抗血管生成治疗 ; 重组人血管内皮抑制素 / 恩度 ; 沙利度胺中图分类号 :R737 3 文献标识码 :A 文章编号 : (2015) Clinical observation of chemotherapy plus combination of rh endostatin and thalidomide for metastatic colorectal cancer LIU Xiaoyan,SUN Yongkun, NILUPAI Abudureheiyimu, ZHANG Honggang. Department of Medical Oncology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing , China Corresponding author: ZHANG Honggang, E mail:cnhgzhang@ 126.com Abstract Objective To evaluate the antitumor activity and toxicity of chemotherapy plus rh endostatin(endastar) and thalido mide for metastatic colorectal cancer. Methods Forty seven patients with histologically or pathologically documented metastatic colorectal cancer who underwent endostar and thalidomide based chemotherapy from January 2006 to January 2013 in our hospital were included in this study. Response to chemotherapy was assessed by RECIST criteria 1 0 and toxicity was evaluated according to National Cancer Insti tute Common Toxicity Criteria(NCI CTC) 4 0. The above patients were followed up. Endostar was administered biweekly by intravenous infusion at a dose of 15 mg per day, d 1. Thalidomide was administered orally at a dose of 150/ 200 mg qn, d 1. The combined chemotherapy regimens included oxaliplatin and fluoropyrimidine(18 cases), oxaliplatin and raltitrexed(1 case), irinotecan and fluoropy rimidine(26 cases) and irinotecan and raltitrexed(2 cases). Results The median overall survival in first, second and third line setting were 26 1 months(95%ci: ), 15 3 months(95%ci: ) and 7 5 months(95%ci: ), respectively. The me dian progression free survival in first, second, and third line setting were 12 1 months(95%ci: ), 7 9 months(95%ci: ) and 4 2 months(95%ci: ), respectively. The overall response rates in first, second and third line setting were 63 1%, 37 5% and 16 7%, respectively. The disease control rates in first, second and third line were 84 2%, 68 7% and 66 7%, respectively. The main adverse reaction included leukopenia, neutropenia, anemia, nausea and vomiting, mainly in grade 1 2. The most commonly en countered grade 3 to 4 adverse events included neutropenia(8 5%), thrombocytopenia(6 4%), nausea(4 3%), vomiting(4 3%), con 1 通讯作者,E mail:cnhgzhang@ 126.com

2 临床肿瘤学杂志 2015 年 1 月第 20 卷第 1 期 Chinese Clinical Oncology,Jan. 2015,Vol.20,No.1 49 stipation(4 3%), fatigue(2 1%) and peripheral neuropathy(2 1%). Conclusion Endostar and thalidomide plus chemotherapy have antitumor activity and are well tolerated in patients with metastatic colorectal cancer. Key Words Metastatic colorectal cancer; Targeted therapy; Antiangiogensis; Rh endostatin / Endostar; Thalidomide 转移性结直肠癌的治疗在过去十年里获得显著进展, 尤其是贝伐珠单抗 西妥昔单抗和帕尼单抗等靶向药物的临床应用, 提高了治疗有效率, 延长了无进展生存期 ( PFS) 和总生存期 ( OS) 目前用于治疗结直肠癌的靶向药物主要针对表皮生长因子受体 (EGFR) 和血管内皮生长因子 ( VEGF) 这两条细胞信号传导通路的靶点 临床前研究发现, 我国自主研发的靶向药物重组人血管内皮生长抑素 ( 恩度 ) 通过作用于多条细胞信号传导通路, 下调多种与肿瘤细胞生长 转移和新生血管形成相关的基因扩增 转录和蛋白表达, 最终抑制肿瘤血管内皮形成 [1] 沙利度胺最早作为镇静剂应用, 随着研究不断深入, 研究者发现该药具有免疫调节和抗肿瘤作用 [2] 本研究旨在回顾性分析恩度和沙利度胺联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性 1 资料与方法 1 1 一般资料病例为中国医学科学院肿瘤医院 2006 年 1 月至 2013 年 1 月接受恩度 沙利度胺联合细胞毒药物治疗的 47 例转移性结直肠癌患者, 其中男性 29 例, 女性 18 例, 年龄范围 31 ~ 77 岁, 中位年龄 56 0 岁 ; 部位 : 直肠癌 20 例, 结肠癌 27 例 ; 病理类型均为腺癌, 其中高分化 8 例, 中分化 15 例, 低分化 23 例,1 例分化程度未知 ;ECOG 评分 :0 分 32 例,1 分 13 例,2 分 2 例 ; 转移部位 : 肝脏 29 例, 肺 21 例, 骨 4 例, 淋巴结 45 例, 其他 ( 腹膜 卵巢 软组织 )17 例 纳入标准 :(1) 组织病理学证实的转移性结直肠癌患者 ;(2) 曾接受过恩度 沙利度胺联合细胞毒药物治疗 排除标准 :(1) 患者接受恩度 沙利度胺联合细胞毒药物治疗后未评价疗效 ;(2) 失访病例 本研究通过本院伦理委员会的同意 1 2 既往治疗情况一线治疗 19 例, 二线治疗 16 例, 三线及三线以上治疗 12 例 一线治疗的 19 例中 8 例曾接受含奥沙利铂与氟尿嘧啶类药物的辅助化疗, 其中 1 例在辅助化疗过程中发现肝转移, 另 1 例在辅助化疗结束 3 个月内发现腹腔淋巴结转移 ; 有 6 例直肠癌患者曾接受过术后放疗或同步放化疗, 同步放化疗的化疗方案为卡培他滨或卡培他滨联合奥沙利铂 28 例复治患者中,3 例既往接受含 贝伐单抗方案化疗, 其中 1 例的疗效评价为部分缓解 (PR), 另 2 例为疾病稳定 ( SD);2 例 K ras 基因野生型患者曾接受过含西妥昔单抗方案化疗, 化疗后评价疗效分别为 PR 和疾病进展 (PD) 1 3 治疗方案恩度 15 mg / d, 加入生理盐水 500 ml 静脉滴注,d 1 ; 沙利度胺 150 或 200 mg, 每晚睡前顿服,d 1 ;14d 为 1 周期 与恩度和沙利度胺联用的化疗方案均为双周方案, 包括 : 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶类药物 (18 例 ) 奥沙利铂 + 雷替曲塞 (1 例 ) 伊立替康 + 氟尿嘧啶类药物 (26 例 ) 和伊立替康 + 雷替曲塞 (2 例 ) 其中一线治疗中 11 例接受的细胞毒药物为奥沙利铂 + 氟尿嘧啶类药物化疗,8 例为伊立替康 + 氟尿嘧啶类药物 ; 二线治疗中 13 例接受的细胞毒药物为伊立替康 + 氟尿嘧啶类药物,3 例为奥沙利铂 + 氟尿嘧啶类药物化疗 ; 三线及三线以上治疗中 4 例接受的细胞毒药物为奥沙利铂 + 氟尿嘧啶类药物,5 例为受伊立替康 + 氟尿嘧啶类药物,1 例为奥沙利铂 + 雷替曲塞,2 例为伊立替康 + 雷替曲塞 1 4 疗效评价每 4 个周期治疗后, 患者接受胸腹盆的增强 CT 扫描, 采用实体瘤疗效评价标准 (RECIST)1 0 评价疗效, 分为完全缓解 (CR) PR SD 和 PD, 以 CR+PR 计算有效率 (RR), 以 CR+PR+SD 计算疾病控制率 (DCR) 毒性反应依据国立癌症研究所毒性判定标准 (NCI CTC)4 0 评价并分为 4 级 1 5 随访本研究随访采用门诊随访和电话随访, 末次随访时间为 2014 年 8 月 1 日 PFS 的定义为第 1 次使用含恩度沙利度胺方案治疗的时间到第 1 次影像学上发现肿瘤进展的时间 ;OS 的定义为第 1 次使用含恩度沙利度胺方案治疗的时间到死亡时间或者最后 1 次随访时间 1 6 统计学分析采用 SPSS 19 0 版统计软件分析数据 分类变量描述采用百分数法, 连续变量描述采用中位数法 ; 生存分析采用 Kaplan Meier 法计算 2 结果 2 1 治疗完成情况全组共完成 337 个周期化疗, 其中 46 例完成至少 4 个周期恩度和沙利度胺联合化疗药物治疗, 中位周期数为 8 个 (3 ~ 12) 另 1 例

3 50 因出现胸闷憋喘症状在第 3 个周期停止恩度治疗 2 2 近期疗效全组的 RR 和 DCR 分别为 42 6% 和 80 8% 不同治疗情况的疗效如下 :(1)19 例一线治疗患者的 RR 和 DCR 分别为 63 1% 和 84 2%; 一线接受恩度 + 沙利度胺联合 FOLFOX4 / XELOX 方案治疗进展后的 2 例患者中,1 例将恩度和沙利度胺换为贝伐单抗治疗后获 SD, 另 1 例换用阿柏西普后获 PR (2)16 例二线治疗患者的 RR 和 DCR 分别为 37 5% 和 68 7%, 其中 1 例经过 4 个周期 FOL FOX4 方案化疗后评价疗效为 SD, 随后在原方案基础加用恩度和沙利度胺治疗 4 个周期后获 PR, 另 1 例 XELIRI 方案化疗 4 个周期后复查示, 肝转移灶略缩小, 但肠系膜淋巴结略增大, 评价疗效为 SD, 加用恩度 + 沙利度胺治疗 4 个周期后, 肝转移和肠系膜淋巴结转移灶均较前缩小, 评价疗效为 SD (3)12 例三线及三线以上治疗患者的 RR 和 DCR 分别为 16 7% 和 66 7%, 其中有 2 例曾接受贝伐单抗治疗, 后因肿瘤进展, 换用恩度加沙利度胺后 1 例取得了 SD, 另 1 例为 PD 2 例 K ras 基因野生型患者曾接受含单药替吉奥 希罗达 + 奥沙利铂 FOLFIRI FOLFOX 联合西妥昔单抗方案治疗, 肿瘤进展后, 换用雷替曲塞 / 替吉奥 + 奥沙利铂 + 恩度 + 沙利度胺方案治疗, 化疗后评价疗效分别为 SD 和 PD 2 例既 往接受过含伊立替康 奥沙利铂 氟尿嘧啶 希罗达多线治疗后肿瘤进展的患者, 在原有失败方案的基础上加用恩度 + 沙利度胺后, 复查评价疗效为 SD 见表 1 表 1 不同治疗情况的近期疗效 ( 例 ) 治疗情况 CR PR SD PD RR(%) DCR(%) 一线 二线 三线和三线以上 远期生存情况全组的中位随访时间为 26 4 个月 (95% CI:22 8 ~ 29 9),47 例中 35 例死亡,12 例存活,44 例进展 全组患者的中位 OS 和 PFS 分别为 19 2 个月 ( 95% CI:13 3 ~ 25 1) 和 8 0 个月 (95%CI:5 5 ~ 10 4) 19 例一线治疗患者的中位 OS 和 PFS 分别为 26 1 个月 (95% CI:21 9 ~ 30 2) 和 12 1 个月 (95%CI:8 6 ~ 13 7),16 例二线治疗患者的中位 OS 和中位 PFS 分别为 15 3 个月 ( 95% CI:9 5 ~ 21 0) 和 7 9 个月 (95%CI:4 7 ~ 11 2),12 例三线及三线以上治疗患者的中位 OS 和 PFS 分别为 7 5 个月 (95% CI:4 2 ~ 10 7) 和 4 2 个月 (95% CI:1 5 ~ 7 0 个月 ) 见图 1 图 1 不同治疗的生存情况 2 4 毒副反应全组的常见的不良反应多为 1 ~ 2 级, 包括白细胞减少 38 例 (80 8%) 中性粒细胞减少 36 例 (76 6%) 贫血 17 例 (36 1%) 恶心 44 例 (93 6%) 和呕吐 40 例 (85 1%),3 4 级毒副反应包括中性粒细胞减少 4 例 (8 5%), 血小板减少 3 例 (6 4%), 恶心 2 例 (4 3%), 呕吐 2 例 (4 3%), 便秘 2 例 (4 3%), 疲乏 1 例 (2 1%) 和周围神经毒性 1 例 (2 1%) 1 例在治疗过程中心电图检查发现偶发室性早搏, 另 1 例出现窦性心动过缓 此外,1 例在治疗过程中出现难以耐受的胸闷憋气, 动脉血气分析 心电图 超声心动图 胸部 CT 未发现明显异常, 停止恩度治疗后症状消失 2 例在含奥沙利铂化疗方案基础上加用恩度和沙利度胺后出现 3 级便秘, 停用沙利度胺后便秘症状消失 1 例下肢静脉

4 临床肿瘤学杂志 2015 年 1 月第 20 卷第 1 期 Chinese Clinical Oncology,Jan. 2015,Vol.20,No.1 51 超声检查发现深静脉栓塞, 停止沙利度胺治疗并接受肝素和华法林治疗后血栓消失 此外 2 例出现皮疹, 其中 1 例经对症治疗后症状缓解, 另 1 例因难以耐受, 停止沙利度胺治疗后症状消失 3 讨论本研究初步证实恩度和沙利度胺联合化疗方案是有效 安全的 Folkman 教授在 1971 年首先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念, 并提出通过阻断肿瘤新生血管形成, 从而达到抑制肿瘤细胞生长的假说 [3], 后续研究发现血管新生对肿瘤细胞生存 局部侵袭和转移起着关键作用 目前, 临床上抗肿瘤血管生成的药物主要有作用于配体 VEGF 的单克隆抗体贝伐单抗和阿柏西普等以及作用于受体 VEGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼等 恩度是细胞外基质胶原 X 羧基端一个相对分子质量为 的片段, 可特异性作用于新生血管内皮细胞并抑制其迁移 诱导凋亡, 发挥抗血管生成作用 [4] 沙利度胺能够抑制 VEGF 和成纤维细胞因子分泌 (bfgf), 从而抑制血管生成 [5] ; 同时可减少整合素亚基合成, 抑制环氧化酶 2 (COX 2), 降低肿瘤内微血管的密度, 抑制肿瘤增生 [6] 该研究中 19 例患者一线接受恩度和沙利度胺联合奥沙利铂 / 伊立替康为主的化疗方案治疗,RR 和 DCR 分别为 63 1% 和 84 2%, 中位 OS 和 PFS 分别为 26 1 个月和 11 1 个月 在 BEAT 研究中转移性结直肠癌患者一线接受 FOLFIRI 联合贝伐单抗治疗, 中位 OS 和 PFS 分别是 11 6 个月和 23 7 个月 [7] NO16966 研究中, 接受 XELOX / FOLFOX 方案联合贝伐单抗治疗者的中位 OS 和 PFS 分别为 21 3 个月和 9 4 个月,RR 为 47% [8] 本研究中, 二线治疗的 16 例中, RR 和 DCR 分别为 37 5% 和 68 7%, 中位 OS 和 PFS 分别为 15 3 个月和 7 9 个月 在 ECOG 3200 研究中二线接受 FOLFOX4 联合贝伐单抗患者的中位 OS 和 PFS 分别为 12 9 个月和 7 3 个月,RR 为 22 7% [9] 在 TML 研究中, 一线使用化疗联合贝伐单抗进展的患者, 二者继续含贝伐单抗的方案治疗, 中位 OS 和 PFS 分别为 5 7 个月和 11 2 个月 [10] 与既往化疗联合贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的临床研究相比, 该研究提示恩度加沙利度胺联合化疗同样可以提高 DCR, 延长患者 PFS 和 OS 虽然该研究为回顾性分析, 样本量较 小, 且将不同研究间的结果进行比较有一定局限 性, 但该发现仍值得注意 因为近年来随着抗血管 生成药物在临床的广泛应用, 研究者发现在部分临 床研究中, 贝伐单抗并没有将 PFS 的获益显著转换 为 OS 获益 [11 12] 越来越多基础研究亦提示持续应 用抗血管生成药物会造成肿瘤组织乏氧, 激活相关 的细胞信号传导通路, 诱导肿瘤细胞过表达一系列 促肿瘤血管生长因子 [13], 增加肿瘤组织中干细胞数 量 [14], 使肿瘤细胞对抗血管生成药物耐药, 同时具 备更强的增殖 转移潜能 此外, 在部分结直肠 [15] [16] 癌和肾癌患者中也观察到停用抗血管生成药 [17] 物后, 部分肿瘤会加速生长 然而 Boehm 等发现 重复血管内皮抑素给药后会诱导肿瘤细胞进入休 眠期, 停药未见肿瘤反弹性增长, 这或许可以解释 恩度与沙利度胺联合化疗可能比贝伐单抗联合化 疗给患者带来更大的 PFS 和 OS 获益 此外本研究还观察到 :(1) 在三线及三线以上 接受含恩度联合沙利度胺方案治疗的患者中,DCR 达 66 7%, 在对原有化疗方案耐药的基础上加用恩 度和沙利度胺, 可以取得 PR 或 SD, 在某种程度上 说明恩度联合沙利度胺可以逆转耐药 ;(2) 一线使 用含恩度和沙利度胺治疗失败的患者后续使用贝 伐单抗或者阿柏西普有效, 既往接受贝伐单抗进展 后的患者接受含恩度和沙利度胺方案后治疗亦有 效, 这提示恩度联合沙利度胺和贝伐单抗之间没有 [1] 交叉耐药 这些现象或许可以从 Abdollahi 等的 研究中找到答案, 其研究发现重组血管内皮抑素作 用靶点广泛, 可以下调促血管生成和促进肿瘤增殖 转移因子的表达, 如低氧诱导因子 VEGF 血小板源 性生长因子 成纤维细胞生长因子 金属蛋白酶及 整合素等 沙利度胺可抑制促血管生成因子 VEGF 和 bfgf 分泌, 抑制整合素生成, 此外沙利度胺作为 免疫调节剂还可以激活 T 细胞, 减少 T 细胞抑制因 子, 来增强自身免疫系统对肿瘤的杀伤 [2] 两药联 合应用可以作用于多个靶点, 阻断多条介导肿瘤细 胞增殖转移以及促进肿瘤血管生成的细胞信号传 导通路, 从而部分逆转患者对化疗和贝伐单抗的 耐药 在安全性方面, 恩度和沙利度胺联合化疗并无明 显不良反应 3 4 级不良事件包括中性粒细胞减少 血小板减少 恶心 呕吐 便秘 疲乏及周围神经毒性 等 既往研究报道与恩度相关的毒性反应主要为轻 度心血管不良反应 在本研究中,1 例在治疗过程中

5 52 心电图检查发现偶发室性早搏, 另 1 例出现窦性心动过缓 1 例患者在治疗过程中出现难以耐受的胸闷憋气, 查动脉血气分析 心电图 超声心动图 胸部 CT 未发现明显异常, 停止恩度治疗后症状消失 与沙利度胺相关的不良反应主要为便秘 栓塞和皮疹 本研究中 2 例患者出现 3 级便秘, 值得注意是这 2 例患者化疗方案均含奥沙利铂方案 1 例下肢静脉超声检查发现深静脉栓塞, 停止沙利度胺治疗并接受肝素和华法林治疗后血栓消失 此外 2 例患者出现皮疹, 其中 1 例经对症治疗 ( 口服开瑞坦, 外用糖皮质激素和炉甘石洗剂 ) 后症状缓解, 另 1 例因难以耐受, 停止沙利度胺治疗后症状消失 目前大型 Ⅲ 期临床研究证实结直肠癌抗血管生成治疗有效的药物主要有贝伐单抗 阿柏西普和瑞格菲尼, 但这些药物在国内属于自费药物, 昂贵的价格给患者带来巨大经济负担 恩度和沙利度胺两药价格相对低廉, 可以减轻患者经济负担 迄今为止, 国内外尚无关于恩度和沙利度胺联合化疗的研究 该研究首次将恩度和沙利度胺两药联合使用, 并未观察到明显不良反应的增加, 同时联合化疗有提高疾病控制率 延长转移性结直肠癌患者 PFS 和 OS 的趋势 但尚有一系列问题值得我们去探索, 如恩度和沙利度胺跨线应用是否能够像贝伐单抗那样带来获益? 鉴于基础研究发现抗血管药物持续不间断应用造成的乏氧效应可促进肿瘤组织干细胞的增殖, 从而促进肿瘤细胞的转移 [16 20], 如何把握抗血管生成药物应用的最佳窗口期? 抗血管生成药物持续不间断应用是否是最佳治疗模式? 本研究为回顾性分析, 病例数不足, 纳入标准过于宽泛, 并且入组患者治疗方案缺乏统一, 在此研究结果的基础上我们期待更多前瞻性的多中心随机临床试验来指导临床实践 参考文献 [ 1 ] Abdollahi A, Hahnfeldt P, Maercker C, et al. Endostatin s anti angiogenic signaling network[ J]. Mol Cell, 2004, 13( 5): [ 2 ] Melchert M, List A. The thalidomide saga [ J]. Int J Biochem Cell Biol, 2007, 39(7 8): [ 3 ] Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications[ J]. N Engl J Med, 1971, 285(21): [ 4 ] 李嵘, 秦叔逵, 刘秀峰, 等.GEMOX 方案联合重组人血管内皮抑素一线治疗晚期胆系肿瘤的初步观察 [ J]. 临床肿瘤学杂志,2014,(5): [ 5 ] Singhal S, Mehta J. Thalidomide in cancer[j]. Biomed Pharma cother, 2002, 56(1):4-12. [ 6 ] Du GJ, Lin HH, Xu QT, et al. Thalidomide inhibits growth of tumors through COX 2 degradation independent of antiangiogenesis [J]. Vascul Pharmacol, 2005, 43(2): [ 7 ] Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, et al. Safety and efficacy of first line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study [J]. Ann Oncol, 2009, 20(11): [ 8 ] Saltz LB, Clarke S, Diaz Rubio E, et al. Bevacizumab in combi nation with oxaliplatin based chemotherapy as first line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(12): [ 9 ] Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin( FOL FOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200[ J]. J Clin Oncol, 2007, 25(12): [10] Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevaci zumab after first progression in metastatic colorectal cancer ( ML18147): a randomised phase 3 trial [ J]. Lancet Oncol, 2013, 14(1): [11] Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. RIBBON 2: a random ized, double blind, placebo controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chem otherapy for second line treatment of human epidermal growth fac tor receptor 2 negative metastatic breast cancer[ J]. J Clin Oncol, 2011, 29(32): [12] Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON 1: randomized, double blind, placebo controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first line treatment of human epi dermal growth factor receptor 2 negative, locally recurrent or me tastatic breast cancer[ J]. J Clin Oncol, 2011, 29 ( 10): [13] Kerbel RS. Tumor angiogenesis[ J]. N Engl J Med, 2008, 358 (19): [14] Conley SJ, Gheordunescu E, Kakarala P, et al. Antiangiogenic agents increase breast cancer stem cells via the generation of tumor hypoxia[j]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(8): [15] Cacheux W, Boisserie T, Staudacher L, et al. Reversible tumor growth acceleration following bevacizumab interruption in metastatic colorectal cancer patients scheduled for surgery [ J]. Ann Oncol, 2008, 19(9): [16] Stein WD, Yang J, Bates SE, et al. Bevacizumab reduces the growth rate constants of renal carcinomas: a novel algorithm sug gests early discontinuation of bevacizumab resulted in a lack of survival advantage[ J]. Oncologist, 2008, 13(10): [17] Boehm T, Folkman J, Browder T, et al. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance [ J]. Nature, 1997, 390(6658): 收稿日期 : ; 修回日期 :