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1 中期肝癌 TACE 联合索拉非尼 治疗展望 L.CN.MKT.SM

2 TACE 中期肝癌 (BCLC B) 标准治疗 巴塞罗那 (BCLC) HCC 诊断 分期和治疗策略 美国肝病研究协会 (AASLD) HCC 临床治疗指南 欧洲肿瘤内科学会 / 欧洲消化道肿瘤学会 EMSO/ESDO 治疗 诊断及随访临床实践指南 欧洲肝病学会 / 欧洲癌症研究与治疗组织 EASL/EORTC HCC 诊疗指南 BruixJ,etal.Gastroenterology.2016;150(4): Bruix J,etal.Hepatology.2011Mar;53(3): VerslypeC,etal.AnnOncol.2012Oct;23Suppl 7:vii41-8. EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver,etal.J Hepatol.2012Apr;56(4):

3 中期肝癌患者疾病特征及其多样 B期患者疾病特征极为多样 Child Pugh为A或B 癌灶多个(3个癌灶 大小没有规定 2-3个癌灶 最大直径>3cm) 没有癌症相关症状 大血管侵犯或 肝外播 Bolondi L,et al.semin Liver Dis.2012;32: Child-Pugh评级有跨度 A或B均在范围内 癌灶数量不确定

4 是否所有中期肝癌患者都能从 TACE 治疗中获益?

5 疾病特征不同 生存结局迥异 4例中期肝癌患者 因基础特征不同 最终的可能治愈率差异巨大 例1 例2 例3 例4 胆红素(mg/dl) 白蛋白(g/dl) INR 腹腔积液 无 轻度 轻度 难治 肝性脑病 无 无 无 无 Child-pugh分级 A A B B 病灶数目 肝癌 最大直径 mm mm 110 mm mm 治疗方案 TACE +消融 TACE TACE - 可能治愈率 (肿瘤坏死率) 65% 20% <5% 0% Piscaglia F,et al.dig Liver Dis.2010;42(3):S258-63

6 中期肝癌的进一步细分 可能会帮助选择更合适的治疗方案 根据患者疾病特征 可将BCLC B期细分为B1~B4四个亚分期以帮助选择治疗方案 BCLC亚分期 B1 B2 B3 B /6 7 8/9* 未超出 超出 超出 无论 是否超出 ECOG PS评分 /1 门静脉癌栓 无 无 无 无 首选治疗策略 TACE TACE或经动 脉放疗性栓塞 (TARE) 支持治疗 备选治疗策略 肝移植 TACE + 消融术 索拉非尼 参加临床试验 TACE 索拉非尼 肝移植** Child Pugh 评分 超出米兰标准并处在 up to 7 ***范围 内 *伴有严重/难治性腹水和/或黄疸;** 条件是处在 up to 7 标准内且ECOG PS=0; *** Up to 7 标准 瘤体数+最大瘤体直径 7 可用于识别肝移植后生存较好患者 Bolondi L,et al.semin Liver Dis 2012;32:

7 中期肝癌不同疾病特征与 TACE 后生存获益的关系 TACE 后生存改善的疾病特征 体力状态 (PS)=0 Child PughA( 或者 B) 甲胎蛋白 (AFP) 200ng/ml 肝功能良好 HBsAg 阴性 男性 TACE 前高白蛋白水平 (>35g/L) OkudaⅠ 或 Ⅱ 期 TNMI 期 HBsAg 阴性 肿瘤血管丰富 单一病灶 肿瘤直径 5cm 单叶 无门脉侵犯和肝外转移 无复发 包膜完整 病灶 5 个 无肿瘤相关症状 TACE 后生存较差的疾病特征 Child PughC( 或者 B) 白蛋白 34g/L 腹水 甲胎蛋白 (AFP) 400ng/mL 总胆红素 >30mg/L 肝肿大 PS1 4 肝硬化 CLIP 2 以及 MELD 10 年龄 >60 岁 肝脏病灶 3 个 最大病灶 5/>6.5/>10cm 肿瘤类型 ( 多结节或弥漫型 ) 基线期 VEGF 水平高 (>49.5ng/L) 分叶 HBsAg: 乙肝表面抗原 ;CLIP: 意大利肝癌研究项目 ;MELD: 终末期肝病模型 RaoulJL,etal.CancerTreatRev.2011;37:

8 小 结 TACE 疗效好 肝功能良好 肿瘤直径 5cm TACE 是中期肝癌的标准治疗, 然而中期肝癌的异质性决定了不是所有患者都可以从 TACE 治疗中期肝癌有一 病灶 5 个单纯 TACE 治疗中获得满意疗效 包膜完整等定疗效, 但中期患者临 反映 TACE 治疗后获益较好或较差的疾病特征, 为选择合适的患者提供了依据床指征宽泛,TACE 获益 TACE 疗效欠佳存在较大不同 总胆红素 >30mg/L 肝硬化 肝肿大 肝脏病灶 3 个 最大病灶 5/>6.5/>10cm 等

9 如何优化 TACE 在中期肝癌的生存获益 联合其他有效治疗方式值得探索

10 索拉非尼是晚期肝癌的首选标准治疗 BruixJ,et al.hepatology.2011mar;53(3):

11 TACE 联合索拉非尼 机制可行 TACE VEGF 升高新生血管形成 肿瘤进展 索拉非尼 侧支循环形成 CTC* 种植生长 转移灶生长 潜在 / 残余病灶进展 / 复发 新发癌灶 *CTC: 循环肿瘤细胞 肿瘤进展 / 复发 / 转移 1. Liu,etal.CancerRes.2006;66: Dufour JF,etal.TheOncologist2010;15:

12 中期肝癌 TACE 联合索拉非尼 : START 研究中国亚组最终结果 START 研究中国亚组数据显示, 索拉非尼联合 TACE 治疗 HCC, 中位 TTP 可达 13.8 个月,3 年生存率为 86.1% START 研究是一项针对亚洲肝癌患者的 Ⅱ 期 开放性 前瞻性 多中心研究, 纳入了 192 例亚裔 HCC 患者, 主要评估 TACE 联合索拉非尼对 HCC 患者的有效性及安全性 ChaoY,etal.IntJCancer.2015;136(6):

13 TACE 联合索拉非尼治疗中期肝癌的回顾性研究 : 2016 年最新中国数据 回顾性研究纳入 2007 年 年期间第二军医大学东方肝胆外科医院中期肝癌患者病例数据, 分为不可切除和术后复发两组患者情况, 进行疗效分析 : 不可切除 :TACE+ 索拉非尼 (n=245)vs. TACE (n=245) 术后复发 :TACE+ 索拉非尼 (n=127)vs. TACE (n=127) 主要研究终点 :OS WanX,etal.Oncotarget.2016Aug23.

14 不可切除的中期肝癌患者 : TACE 联合索拉非尼 vs. 单纯 TACE 治疗组 :OS 不可切除的中期肝癌患者 : 与单纯 TACE 治疗相比,TACE+ 索拉非尼治疗后显著提高患者生存率 (P=0.013) 中位生存时间 : TACE+ 索拉非尼 :20.23 个月 单纯 TACE:13.97 个月 1 年 2 年 3 年生存率情况 : TACE+ 索拉非尼 :62.73%, 43.96%, 31.03% 单纯 TACE:54.93%,34.40%,22.27% WanX,etal.Oncotarget.2016Aug23.

15 术后复发的中期肝癌患者 : TACE 联合索拉非尼 vs. 单纯 TACE 治疗组 :OS 术后复发的中期肝癌患者 : 与单纯 TACE 治疗相比,TACE+ 索拉非尼治疗后显著提高患者生存率 (P=0.003) 中位生存时间 : TACE+ 索拉非尼 :30.7 个月 单纯 TACE:18.22 个月 1 年 2 年 3 年生存率情况 : TACE+ 索拉非尼 :74.64%, 57.78%, 44.21% 单纯 TACE:63.79%,41.76%,25.87% WanX,etal.Oncotarget.2016Aug23.

16 探讨 :TACE 联合索拉非尼在 TACE 后不同疗效反应中的应用 对 TACE 疗效较好的患者 对 TACE 疗效欠佳的患者

17 TACE 疗效好的小肿瘤, 依然有可能存在残留 TACE 疗效好的患者可能存在肿瘤残留,TACE 后残留肿瘤会出现进展, 需要长期控制残留肿块 1,2 变量所有结节 (67 例患者 122 个结节 ) 坏死程度 (%) 64.7 ± 40.3 完全坏死 (100%) 坏死 90% 坏死 <50% 52(42.6%) 65(53.3%) 40(32.8%) 结节直径 (cm) 2.3 ± 0.9 结节数 单个 32(26.2%) 坏死程度 (%) 86.1± 29.3 多个 90(73.8%) 一项纳入 年 67 例 HCC 及肝硬化患者的前瞻性研究, 研究选择性 / 超选择性及肝叶 TACE 之间的疗效差别, 共观察 122 个肿瘤结节 ( 上图浓染部分即为残存肿瘤 ) 坏死程度 (%) 57.1± 31.0 结节直径 2.0cm 70(57.4%) 坏死程度 (%) 59.6± cm 31(25.4%) 坏死程度 (%) 68.4± cm 21(17.2%) 坏死程度 (%) 76.2± Hepatology.2011;53(5): EuropeanJournalofRadiology2013;(82):

18 中期肝癌患者在 TACE 区域外有可能存在肿瘤结节 肝癌本身是一个全身性疾病, 对于存在 TACE 区外结节的患者, 仍需全身性治疗进行长期控制 1. 汤钊猷. 肿瘤.2009;29(1): 叶胜龙. 重视肝癌的个体化治疗. 中国医学论坛报.2011,06,01.

19 TACE 联合索拉非尼明显延长肿瘤进展, 生存获益显著 中晚期 HCC 患者接受 TACE 联合索拉非尼可显著改善 OS(HR =0.65; P=0.043) 及 TTP(HR=0.68;P=0.033) 临床获益 一项纳入 年 6 项研究的 meta 分析, 共纳入 1254 例中晚期肝癌患者, 分析 TACE± 索拉非尼的疗效和安全性 ZhangL,et al.plos One.2014;9(6):e

20 多次进行 TACE 治疗时, 如何及时评估 TACE 疗效, 避免发生 TACE 治疗失败? The Japan Society of Hepatology defined TACE failure or refractoriness as ineffective response (viable HCC lesions>50%) even after two or more consecutive TACE sessions 日本肝癌研究组建议 :TACE 治疗 2 次后评估疗效 KudoM,etal.Oncology.2014;87Suppl1:22-31.

21 2016 年我国发表一项探索肿瘤血流与碘油沉积作为 TACE 治疗后早期疗效评估预测因素研究 与血供良好 + 碘油沉积不佳相比, 血供良好 + 碘油沉积良好显著延长 TTP 肿瘤血流与碘油沉积可作为 TACE 后早期疗效评估预测因素 纳入 59 例兼具血供良好以及碘油沉积的中晚期肝癌患者以及 42 例兼具血供良好及碘油沉积不佳的中晚期肝癌患者肿瘤血流与 碘油沉积用于预测第一次 TACE 治疗后 OS 与 TTP 的情况 碘油沉积采用 CT 平扫进行评估, 分为碘油沉积良好 50%, 碘油沉 积不佳 <50%, 肿瘤血流基于在动脉期基线 CT 平扫的对比增强进行分类, 分为血供良好和血供不佳 ChenCS,etal.Oncotarget.2016Feb9;7(6):

22 小结 对 TACE 疗效较好的患者 : 1. 需长期控制残留病灶和区域外结节 2. 为避免发生 TACE 治疗失败 建议尽早评估疗效, 若疗效不佳尽早联合索拉非尼

23 肿瘤直径越大 TACE需要药物剂量越大 碘油剂量(ml) TACE治疗所需的碘油-化疗药物的剂量往往伴随肿瘤直径而增大 肿瘤最大直径(cm) 一项纳入1996~1997年80例不可切除肝癌患者的随机对照研究 分析肝动脉碘油化疗栓塞的疗效 Chung ML,et al.hepatology.2002;35(5):

24 肝功能基线较差及肿瘤负荷大的患者, 经 TACE 治疗后副损伤较大 总胆红素和肿瘤直径是 TACE 后肝损伤的独立相关因素 TACE 后肝损伤相关因素多变量分析 变量急性肝损伤 (P 值 ) 比值比 (95%CI) 性别 - KF 指数 (<80%) Child 等级 腹腔积液 血小板计数 AST - 总胆红素 ( ) 白蛋白 肿瘤直径 (>5cm) ( ) AST: 天冬氨酸转氨酶 门静脉癌栓 肿瘤类型 一项纳入 年 290 例肝癌患者的队列研究, 分析 TACE 的耐受性, 其中 84 例中期肝癌患者接受 TACE 治疗 RohanCS,et al.bmc Gastroenterology.2015;15(96):1-4.

25 大肿块的中期肝癌患者 - 肿瘤直径 7cm 左右 TACE 疗效较差, 肿瘤进展较快 一项对 BCLC B 期 HCC 患者进行的研究显示, 单一 TACE 患者 TTP 短, 仅 4.9 个月 进展时间 (%) P<0.001 TACE+ 索拉非尼 :9.2 个月 TACE+ 安慰剂 :4.9 个月 N 风险 (%) 索拉非尼安慰剂 31(100) 31(100) 22(71) 15(48) 9(29) 1(8) 一项前瞻性, 单中心, 安慰剂对照, 随机, 双盲临床研究 纳入 年 80 例进行 TACE 治疗的中期 HCV-HCC 患者 评估索拉非尼联合 TACE 对中期 HCV-HCC 患者延缓 TTP 的疗效, 入组患者为 TACE 后 CR, 平均肿瘤大小 69.4±33.4mm Sansonno D,et al.oncologist.2012;17(3):

26 对于 TACE 应该早期评估, 考虑肿瘤反应和肝功能平衡, 应尽早调整治疗方案 TACE 疗效差的患者治疗中应综合考虑肿瘤反应 + 肝功能改变状况, 不断调整个体化治疗方案 进展时间 (%) P<0.001 TACE+ 索拉非尼 :9.2 个月 N 风险 (%) TACE+ 安慰剂 :4.9 个月 索拉非尼安慰剂 31(100) 31(100) 22(71) 15(48) 9(29) 1(8) HuckeF,etal.J Hepatol.2014Jan;60(1):

27 TACE 联合索拉非尼治疗延长 TACE 间隔时间, 降低肝损伤可能 START 中国亚组中期分析 : 索拉非尼联合 TACE 后,60% 的患者仅接受了 1-2 次 TACE 治疗 患者比例 (%) 次 2 次 3 次 4 次 5 次 6 次 TACE 治疗次数 START 研究是一项针对亚洲肝癌患者的 Ⅱ 期 开放性 前瞻性 多中心研究, 该次是研究的中国亚组的中期结果, 共纳入 62 例肝癌患者, 主要评估 TACE 联合索拉非尼对 HCC 患者的有效性及安全性 HanG,etal.FutureOncol.2013;9(3):

28 EASL EORTC 2012 指南 分期迁移原则 : 在 TACE 反应不佳的中期人群考虑索拉非尼治疗 HCC 0 期 PST0,Child PughA 级 A C 期 PST0 2,Child PughA B 级 D 期 PST>2,Child PughC 级 极早期 (0) 1HCC<2cm 原位癌 早期 (A) 1 个 HCC 或 3 个结节 <3cm,PST0 中期 (B) 多结节, PST0 晚期 (C) 门脉侵犯, N1,M1,PST1 2 终末期 (D) 1 个 HCC 门脉压力 / 胆红素 升高 3 个结节 3cm 相关疾病 BCLC B 期患者在 6 个月内进行 TACE 治疗 2 次后仍未缓解应考虑使用索拉非尼治疗 正常 无 有 手术切除 肝移植 根治疗法 射频消融术 TACE 姑息疗法 索拉非尼 对症治疗

29 小结 对 TACE 疗效欠佳的患者 : 为有效控制残余病灶, 延长 TACE 治疗间隔, 避免短期 TACE 治疗 对肝功能的损伤 建议尽早联合索拉非尼

30 我们的临床研究 -TACE 联合索拉非尼单中心数据 病人总数 ( 年 ):61 BCLC B: 26 其中 15 人行 folfox 治疗 BCLC C :35 其中 22 人行 folfox 治疗 中位 OS 中位服用索拉非尼后 OS BCLC B BCLC C P 值

31 TACE 联合索拉非尼单中心数据 : BCLC C 组 中位 OS 中位服用索拉非尼后 OS Folfox 非 Folfox P 值 BCLC B 组 中位 OS 中位服用索拉非尼后 OS Folfox 非 Folfox P 值

32 TACE 联合索拉非尼单中心数据 : BCLC C 期是否用 folfox 持续肝动脉化疗的生存 (OS) 区别

33 病例分享

34 病史 卜某某, 男,46 岁, 乙肝病史 10 年 上腹不适 赤峰医院 CT : 肝右叶前上段肝癌, 肝硬化, 脾大 AFP:1000ng/ml AFP:4111ng/ml 诊断 : 原发性肝癌乙肝肝炎后肝硬化脾亢

35 诊疗过程 第一次肝动脉化疗栓塞术 + 部分脾动脉栓塞术, 术后联合服用索拉非尼 (2# bid) CT: 肝 S8 病变考虑仍有活性, 肝 S4 强化灶 ; 大网膜结节及肝门区 腹膜后淋巴结 ;AFP:7043ng/ml 第二次肝动脉化疗栓塞术, 术后联合服用索拉非尼 (2# bid) CT:S8 病灶较前缩小, 仍有活性 ;AFP 2030ng/ml 第三次肝动脉化疗栓塞术

36 诊疗过程 肝脏肿瘤微波消融术, 术后联合服用索拉非尼 (2# bid) AFP:1339ng/ml; AFP: 28.55ng/ml, 后复查 AFP 降至正常范围 至 腹部 MRI: 肝癌介入治疗术后, 术区未见明确活性 ; 肝 S7 动脉期明显强化结节, 考虑活性病灶 AFP:11.93ng/ml; AFP: 19.67ng/ml 肝动脉化疗栓塞术 + 肝脏肿瘤微波消融术 复查腹部 MRI: 肝脏病灶未见明确活性

37 实验室检查 日期 AFP(ng/ml) AFP(ng/ml) /09/ /10/ /11/ /12/ /01/ /02/02

38 影像学检查 第一次介入图像

39 影像学检查 (第一次介入术后CT)

40 影像学检查 (第二次介入术后)

41 影像学检查 微波消融术

42 影像学检查 (术后 CT)

43 影像学检查 腹部 MRI

44 影像学检查 微波消融

45 影像学检查 复查腹部 MRI, 肝内病灶未见明确活性

46 总结 TACE 作为中期肝癌标准治疗, 因患者疾病特征多样性, 异质性较大,TACE 治疗后生存结局迥异 与单纯 TACE 治疗相比, 多项研究均证实 TACE 联合索拉非尼治疗更优化中期肝癌患者的生存获益 探讨联合治疗在 TACE 后不同疗效反应中的应用 : 对 TACE 疗效较好的患者, 需要控制局部残留病灶和 TACE 区域外的肿瘤以及及时评估 TACE 疗效避免发生治疗失败, 建议尽早评估疗效, 若疗效不佳尽早联合索拉非尼, 延长肿瘤进展, 改善生存获益 对 TACE 疗效欠佳的患者, 因疾病进展快, 重复易造成肝损伤影响患者临床获益, 降低综合治疗总的肝功损伤是改善疗效的关键之一, 建议尽早联合索拉非尼, 有效控制残余病灶, 延长 TACE 治疗间隔, 避免短期 TACE 治疗对肝功能的损伤

47 Thank You

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按 照 卫 计 委 的 规 划, 对 于 县 级 医 院 主 要 做 一 下 工 作 加 强 临 床 重 点 专 科 建 设, 提 升 县 级 医 院 医 疗 技 术 水 平, 并 配 备 与 专 科 建 设 目 标 一 致 的 适 宜 设 备 1. 县 医 院 除 了 将 健 全 一 级 诊 疗 首 批 卫 计 委 重 点 扶 持 500 家 县 医 院 名 单 公 布 新 医 改 以 来, 分 级 诊 疗 强 基 层 一 直 都 是 重 点, 县 级 医 疗 市 场 增 长 快 速, 但 是 离 最 理 想 的 状 态 仍 有 较 大 的 差 距, 大 医 院 尤 其 是 知 名 的 三 甲 医 院 仍 是 人 满 为 患, 离 达 到 县 域 就 诊 率 达 到 90%, 基 本 做 到

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