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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(3) doi: /j.issn View this article at: 热疗联合 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察 刘海波, 曹明, 胡大勇, 黄文琴 ( 勉县医院肿瘤科, 陕西勉县 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨热疗联合 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌患者的疗效 及其不良反应和对生活质量 的影响 方法 :126 例晚期原发性肝癌患者纳入本研究, 所有患者给予 FOLFOX4 方案化疗, 具体 包括奥沙利铂 100 mg/m 2 静脉滴注第一天, 亚叶酸钙 200 mg/m 2 静脉滴注 1~5 d, 氟尿嘧啶 400 mg/m 2 静脉滴注 1~5 d 治疗组在每一周期的化疗期间联合局部区域热疗, 每天 1 次, 共 5 次 对照组给予单 纯化疗 每 2 个周期评价疗效, 持续至 6 周期, 或至疾病进展或出现不能耐受的毒性 客观疗效按 RECIST 标准评价, 毒物反应按照美国 NCI CTC 标准评 结果 : 治疗组 66 例患者中完全缓解 7 例 部分缓解 13 例 疾病稳定 18 例, 中位生存时间 7.2 个月 对照组 60 例患者完全缓解 2 例 部分缓解 6 例 疾病稳定 14 例, 中位生存时间 6.5 个月 两组患者毒性反应主要为粒细胞减少 胃肠道反应和 较轻的神经毒性, 两组比较无显著性差异 结论 : 热疗联合 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌疗 效可靠, 毒性反应较轻, 值得进一步推广 [ 关键词 ] 原发性肝癌 ; 化学治疗 ; 热疗法 Clinical observation of thermal therapy in combination with FOLFOX4 regimen in primary hepatocarcinoma LIU Haibo, CAO Ming, HU Dayong, HUANG Wenqin (Department of Oncology, Mianxian People s Hospital, Mianxian Shanxi , China) Abstract Objective: To evaluate the efficacy and taxicity of thermal therapy in combination with FOLFOX4 regimen in primary hepatocarcinoma. Methods: A total of 126 patients with advanced primary hepatocarcinoma were treated with L-OHP 100 mg/m 2, ivgtt (day 1); CF 200 mg/m 2, ivgtt (day 1~5); 5-Fu 400 mg/m 2, ivgtt (day 1~5). The patients in treatment group received additional thermal therapy, but control group not. The efficacy and toxicitis were respectively evaluated according to RECIST criteria and NCL CTC. Results: A total of 66 patients were available for the objective efficiency and toxicity, including 7 with complete response (CR), 13 with partial response (PR), 18 with stable disease (SD). The 60 patients were involved in the control group, including 2 with CR, 6 with PR, 14 with SD. The median overall survive was 7.2 months in the treatment group and 6.5 months in control group. The main toxicities were granulocytopenia, nausea, vomiting, and mmild neurotoxicity. Conclusion: The thermal 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 刘海波, lhb0916@sina.com

2 248 临床与病理杂志, 2016, 36(3) Keywords therapy in combination with FOLFOX4 regimen was effective and safe for patients with advanced primary hepatocarcinoma. primary hepatocarcinoma; chemotherapy; thermotherapy 原发性肝癌 (primary liver cancer,plc) 是世界第 5 大常见恶性肿瘤, 其 5 年生存率仅 5%~7%, 每年约导致 60 万患者的死亡, 其中超过 50% 的患者来自中国 晚期肝癌的自然生存时间约为 2~6 个月 肝癌的治疗方法中手术切除仍为首选, 但仅占肝癌患者的 10%, 诊断时不能切除的占 80% 以上 [1-2] 对于不适合手术切除的晚期肝癌, 有效的治疗措施包括 : 经导管动脉内化疗栓塞治疗 (transhepatic arterial chem otherapy and embolization,tace) 射频消融 无水酒精注射 靶向药物等 [3] 目前肝癌全身化疗的常用药物和方案的疗效较差, 尚无标准方案, 因此迫切需要积极探讨针对晚期原发性肝癌的有效的治疗方案 我科室近年来使用热疗联合 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌患者, 取得了较好效果, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 病例资料 2005 年 6 月至 2014 年 12 月在我科住院治疗的 126 例晚期原发性肝癌患者纳入本研究, 所有病例采用巴塞罗那肝癌中心 (BCLC) 的分期标准分期为 C 期及部分 B 期 ( 拒绝化疗外其他治疗 ) 入组标准包括 :1) 手术后复发转移的肝癌患者 ;2) 无手术治疗指征的晚期肝癌患者 ;3) 经导管动脉内化疗栓塞治疗 (TACE) 治疗失败或不愿接受 TACE 治疗的患者 所有患者签署知情同意书, 将符合以上条件的患者随机分为治疗组 ( 热疗 + 化疗 ) 和对照组 ( 单纯化疗 ) 1.2 化疗方案所有患者采用 FOLFOX4 方案化疗, 即奥沙利铂 100 mg/m 2, 静脉滴注 180 min, 第 1 天 ; 亚叶酸钙 200 mg/m 2, 静脉滴注第 1~5 天 ; 氟尿嘧啶 400 mg/m 2, 静脉滴注第 1~5 天 28 天为 1 周期, 连续 6 个周期 所有患者每完成两周期治疗后常规复查上腹部 CT B 超 肝肾功能 空腹血糖 血 AFP 及心电图等评价疗效及不良反应 所有患者随访至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应 1.3 热疗方法治疗组 ( 热疗 + 化疗 ) 在每一天化疗结束后同步 联合局部区域热疗, 根据 CT 或 B 超定位后, 使用 HG-2000 型体外高频热疗机 ( 珠海市和佳医疗设备有限公司 ) 行右侧季肋部肿瘤区域热疗, 将病变部位置于热疗机两极之间, 调节上电极距离体表约 2~4 cm, 将温度控制在 40~42 之间, 每次热疗时间为 45 min, 每日 1 次, 连续 5 次 1.4 疗效及毒性反应评价标准近期疗效按照 WHO 可测量实体瘤的近期疗效评判标准进行疗效评判, 分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 稳定(SD) 及进展 (PD) 客观缓解率 (RR) 定义为 CR 和 PR 的患者在总患者中的比例 本研究中使用治疗前后患者一般状况 Kamofskg(KPS) 评分的变化反映患者生活质量的改善情况, 治疗后 KPS 评分增加或减少不超过 10 分者即无改善 [3] 以生活质量改善率来反映患者的生活质量, 即生活质量改善率 = 治疗后 KPS 评分增高 10 分者总例数 / 每组总病例数 100% [4] 关于化疗药物毒性反应, 依据 WHO 急性及亚急性毒性反应标准观察, 毒性反应分为 Ⅰ~Ⅳ 度 1.5 统计学处理采用 SPSS 18.0 统计学软件进行统计分析, 计数资料采用 χ 2 检验, 计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 采用 t 检验 检验水准 α=0.05,p<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 疗效比较所有患者一般情况见表 1, 治疗组共纳入 66 例原发性肝癌患者, 共完成 266 个周期化疗及热疗, 平均每例患者完成治疗 4.03 次 对照组纳入 60 例患者, 共完成 254 个周期化疗, 平均每例患者完成治疗 4.23 次 所有患者随访 2~24 月, 中位随访时间 11.5 月, 随访率 100% 经过两周期治疗后, 治疗组和对照组近期疗效评价如表 2, 治疗组和对照组 RR 分别为 30.3% 和 13.3%(P<0.05) 进行完所有治疗后, 两组患者 KPS 评分及生活质量改善情况见表 3, 治疗组患者生存质量改善率显著高于对照组 (P<0.05) 治疗组和对照组患者中位生存时间分

3 热疗联合 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察刘海波, 等 249 别为 7.2 月和 6.5 月, 中位缓解期分别为 3.5 月和 2.7 月, 两者未见显著性差异 2.2 毒性反应两组患者治疗的主要毒性反应为骨髓抑制 外周神经毒性和消化道反应 ( 见表 4), 两组患者 骨髓抑制和消化道反应无显著性差异 ( P>0.05), 但是外周神经毒性方面, 治疗组明显减轻于对照组 ( P<0.05) 其它不良反应包括热疗后头昏和疲乏感, 但很快消失 极少部分患者在热疗区域出现硬结, 少数患者出现胸痛等症状, 均很快消失 表 1 两组病例一般资料对比 Table 1 The charicteristics of the involved patients in two groups 一般资料 治疗组 对照组 性别 ( 男 / 女 ) 40/26 36/24 中位年龄 病理类型肝细胞癌 胆管细胞癌 4 4 混合型 2 1 分期 Ⅲ 期 Ⅳ 期 表 2 两组近期疗效比较 Table 2 The short term efficacy of two groups 组别 CR PR SD PD RR/% 治疗组 对照组 表 3 两组患者 KPS 评分及生活质量改善率比较 Table 3 The KPS score and quality of life of the patients in two groups 组别 KPS 增高 KPS 稳定 KPS 下降 生活质量改善率 治疗组 % 对照组 % 表 4 两组毒性反应比较 Table 4 The adverse drug reaction of two groups 组别 消化道反应白细胞下降外周神经毒性 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 治疗组 对照组

4 250 临床与病理杂志, 2016, 36(3) 3 讨论 原发性肝癌病理学主要分为肝细胞癌 肝内 胆管细胞癌和混合型肝癌 3 种类型, 其中 80%~90% 为肝细胞癌 肝脏是一个对抗损伤的防御器官, 损伤后的 G 2 期肝细胞仍能继续增殖, 因此肝细 胞癌是一种容易产生化疗耐药的肿瘤, 这与其生 物学 药代动力学特性和获得性耐药有关 [5-6] 早在 20 世纪 50 年代, 全身性化疗就用于治疗原发 性肝癌, 最常见的药物包括顺铂 氟尿嘧啶 丝 裂霉素和阿霉素等 但单药化疗具有有效率低 毒副反应重等缺点, 且没有显著改善患者的总生 存期 因此, 原发性肝癌缺乏标准的化疗方案 近期, 新一代细胞毒性药物相继问世, 如奥沙利 铂 卡培他滨等, 较大促进了肝癌等恶性肿瘤的 化疗 目前认为, 对于没有禁忌证的晚期原发性 肝癌患者, 系统化疗优于一般性支持治疗 [7] 奥沙利铂为新的铂类衍生物, 通过产生烷 化结合物作用于 DNA, 形成链内和链间交联, 从 而抑制 DNA 的合成与复制 实验室或临床研究都 证明奥沙利铂和氟尿嘧啶联合有协同作用, 对氟 尿嘧啶耐药的肿瘤细胞亦有疗效, 毒性也不同于 其他的铂类衍生物, 其神经毒性很常见, 但肾毒 [8] 性 脱发 耳毒性较少 何松等采用人肝细胞株 QGY 作为研究对象, 结果发现奥沙利铂阻滞肝癌 细胞周期于 S 期及 G 2 /M 期, 通过上调 Bax 的表达, 下调 MTP 53 Bc1-2 Myc 的表达而诱导肝癌细胞凋 [9] 亡 张燕等研究也表明, 一定浓度的奥沙利铂可 以抑制人肝癌细胞株 HepG2 的体外增殖, 诱导其发 生凋亡 然而, 国内有关奥沙利铂应用于原发性 肝癌的临床报道并不多 近年来, 热疗作为一种新的肿瘤治疗手段 发展迅速 热疗联合化疗具有协同作用, 其原理 如下 :1) 高温使细胞膜的通透性增加, 进而增加 了药物的渗透和吸收, 导致更多细胞 DNA 的损 伤 ;2) 高温可抑制损伤 DNA 的自我修复, 减少化 疗药物耐药性 ;3) 高温可提高肿瘤细胞的药物敏 感性 ;4) 高温能够酸化肿瘤细胞内环境, 加速化 疗药物诱导的细胞凋亡 ;5) 高温环境下, 化疗药 物可抑制热休克蛋白积累 [4,10] 目前 FOLFOX4 方 [11] 案治疗原发性肝癌有效率低, 秦叔逵等报道 用 FOLFOX4 方案治疗 10 例晚期原发性肝癌,8 例 可以评价客观疗效, 其中 1 例获得部分缓解,4 例 病情稳定,3 例肿瘤进展 本研究对照组与国内 [12] 张俊凯等的研究结果相近 本研究用热疗联 合 FOLFOX4 方案取得较好的疗效, 总有效率达 22.2%, 治疗组的近期有效率比对照组有明显提高, 在生活质量改善方面, 治疗组患者较对照组显著获益, 外周神经毒性治疗组减轻于对照组, 而骨髓抑制和胃肠道反应等毒副作用无明显差别 本研究初步结果表明, 热疗联合 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌具有较好的疗效, 不良反应轻, 能有效改善疾病的相关症状, 提高患者的生活质量, 部分患者通过治疗能获得较长的存活时间, 值得进一步研究推广 参考文献 1. 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会, 中华医学会肝病学会肝癌学组, 等. 原发性肝癌规范化病理诊断方案专家共识 [ J]. 临床肿瘤学杂志, 2009, 14(3): China Association of Professional Committee of Liver Cancer, Clinical Oncology Cooperation Committee of China Anti-Cancer Association, Liver Cancer Group of Chinese Medical Association, et al. Standardization of diagnosis and treatment of primary liver cancer expert consensus[ J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 14(3): Cauchy F, Soubrane O, Belghiti J. Liver resection for HCC: patient's selection and controversial scenarios[ J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2014, 28(5): Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival[ J]. Hepatology, 2003, 37(2): 刘海波, 曹明, 晏云霞, 等. 热疗联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床观察 [ J]. 现代肿瘤医学, 2008, 16(9): LIU Haibo, CAO Min, YAN Yunxia. Clinical observation of thermotherapy in combination with chemotherapy in non-small cell lung cancer[ J]. Journal of Modern Oncology, 2008, 16(9): Taub R. Liver regeneration: from myth to mechanism[ J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2004, 5(10): Epstein RJ, Leung TW. Reversing hepatocellular carcinoma progression by using networked biological therapies[ J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(1): 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会, 中华医学会肝病学分会肝癌学组. 原发性肝癌规范化诊治的专家共识 [ J]. 外科理论与实践, 2009, 17(6): China Association of Professional Committee of Liver Cancer, Clinical Oncology Cooperation Committee of China Anti-Cancer Association, Liver Cancer Group of Chinese medical association. Standardization of diagnosis and treatment of primary liver cancer expert consensus[ J].

5 热疗联合 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察刘海波, 等 251 Journal of Clinical Oncology, 2009, 17(6): 何松, 左国庆, 张燕, 等. 奥沙利铂抗人肝癌细胞株 QGY 增殖及其机制的研究 [ J]. 第三军医大学学报, 2005, 27(12): HE Song, ZUO Guoqing, ZHANG Yan, Resistance to human liver cell lines QGY oxaliplatin into research of proliferation and its mechanism[ J]. Third military Medical University Journal, 2005, 27(12): 张燕, 左国庆, 汤为学. 奥沙利铂对人肝癌细胞株 HepG2 体外增殖的影响 [ J]. 中华肝脏病杂志, 2004,(6): ZHANG Yan, ZUO Guoqing, TANG Weixue. Study on apoptosis of human hepatoma cell line HepG2 induced by oxaliplatin[ J]. The Chinese journal of Liver Disease, 2004, (6): 王化宁, 包国强, 赖大年. 肿瘤热疗的临床应用及研究进展 [ J]. 现代肿瘤医学, 2006, 14(2): WANG Huaning, BAO Guoqiang, LAI Danian. Clinical application and research progress of tumor hyperthermia[ J]. Journal of Modern Oncology, 2006, 14(2): 秦叔逵, 曹梦苒, 钱军, 等. 奥沙利铂为主的 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌 [ J]. 临床肿瘤学杂志, 2005, 10(1): QIN Shukui, CAO Mengran, QIAN Jun, et al. Oxaliplatin into FOLFOX4 regimen for advanced primary liver cancer[ J]. Journal of Clinical Oncology, 2005, 10(1): 张俊凯, 潘佩玲, 吴颖猛, 等. FOLFOX 6 方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察 [ J]. 临床肿瘤学杂志, 2010, 15(1): ZHANG Junkai, PAN Peiling, WU Yingmeng, et al. Clinical observation of advanced primary hepatocarcinoma with FOLFOX6 regimen[ J]. Journal of clinical oncology, 2010, 15(1): 本文引用 : 刘海波, 曹明, 胡大勇, 黄文琴. 热疗联合 FOLFOX4 方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察 [ J]. 临床与病理杂志, 2016, 36(3): doi: /j.issn Cite this article as: LIU Haibo, CAO Ming, HU Dayong, HUANG Wenqin. Clinical observation of thermal therapy in combination with FOLFOX4 regimen in primary hepatocarcinoma[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2016, 36(3): doi: / j.issn

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