注射剂不良反应问题的探讨

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1 2012 年北京市执业药师继续教育 中药注射剂在心脑血管病治疗中的 合理应用与安全警戒 北京中医药大学吴嘉瑞 ( 副教授 博士 硕士研究生导师 )

2 心脑血管疾病是威胁我国人民健康的 顺位 主要原因之一 2006 年部分市 县前十位疾病死亡专率及死亡原因构成 市 死亡原因死亡专率构成死亡原因死亡专率构成 (ICD-10) (1/10 万 ) % (ICD-10) (1/10 万 ) % 1 恶性肿瘤 恶性肿瘤 脑血管病 脑血管病 心脏病 呼吸系病 呼吸系病 心脏病 损伤及中毒 损伤及中毒 内分泌营养和代谢疾病 消化系病 内分泌营养和 消化系病 代谢疾病 泌尿生殖系病 泌尿生殖系统 神经系病 神经系病 精神障碍 精神障碍 十种死因合计 90.4 十种死因合计 92.3 县 数据来源 :2006 年卫生公报

3 课程背景二 中医药治疗心脑血管病有优势和特色 多途径 多靶点 多层次积极干预 突出整体观念, 易于取得更全面的疗效 三 中药注射剂安全性引起关注总体比较安全, 但相对中药其他剂型, 存在 ( 严重 ) 不良反应

4 讲座提纲 中药注射剂使用沿革与现状 中药注射液典型示例 中药注射剂安全性警戒

5 中药注射剂使用沿革与现状 作为一种中西合璧的独特剂型, 中药注射剂问世已 70 年 1940 年, 八路军一二九师卫生队在十分艰苦的条件下, 研制成功了我国也是世界上第一个中药注射剂 柴胡注射液

6 中药注射剂使用沿革与现状 新中国成立后, 医药卫生事业蓬勃发展 1954 年 12 月, 武汉制药厂对柴胡注射液进行了重新论证并批量生产, 成为新中国大批量生产的第一个中药注射剂品种 50 年代中期到 60 年代初, 我国陆续研制成功了茵栀黄注射液 板蓝根注射液等 20 余个品种, 为中药注射剂的进一步发展开辟了道路

7 中药注射剂使用沿革与现状 70 年代, 全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种很多, 仅 1977 版 中国药典 收载的就有 23 个品种 此外, 各地卫生部门制订的 中草药制剂规范 中也收载了大量的中药注射剂 据统计, 当时有报道的中药注射剂达 700 余种, 但绝大多数为医院自制制剂

8 中药注射剂使用沿革与现状 80 年代中期至 90 年代, 中药注射剂迎来又一轮开发热潮,1985 年到 1998 年, 共有 11 个中药注射剂作为中药新药批准上市 如香菇多糖注射液 双黄连粉针 康莱特注射液 参芪扶正注射液等 同期, 还有 8 个植物药注射剂作为化学药品被批准上市

9 中药注射剂使用沿革与现状 国家药品标准中收载的中药注射剂达 100 余种 这尚不包括以化学药品获得批准文号的品种, 如葛根素注射剂 穿琥宁注射剂 莪术油注射剂和川芎嗪注射剂等 2010 版药典收载 5 个品种 ( 双黄连 清开灵 止喘灵 灯盏细辛 灯盏花素 )

10 中药注射剂使用沿革与现状 给药途径 中药注射剂的给药途径主要可分为静脉注射 肌内注射 局部病灶注射和穴位注射四种 1 静脉注射 : 静脉注射主要有静脉推注与静脉滴注两种形式 静脉注射起效迅速, 常用于急救 2 肌内注射 : 注射于肌肉组织中, 注射部位一般在臀肌或上臂三角肌 肌内注射量一般为 1-5ml

11 中药注射剂使用沿革与现状 给药途径 3 局部病灶注射 : 将中药注射液直接注射于病变部位, 如银黄注射液注射于眼部, 治疗病毒性结膜炎 4 穴位注射 : 少数中药注射剂可以穴位注射, 如复方当归注射液小剂量穴位注射, 对各种急慢性劳损 关节疼痛等具有一定的疗效

12 中药注射剂使用沿革与现状 优势特点 1 药效迅速, 作用可靠 : 药物成分以液体状态注入人体组织, 血管或器官内, 作用迅速, 尤其是静脉注射, 药液直接进入循环系统, 适于危重病症抢救之用 2 适用于不宜口服的药物 : 某些药物不易被胃肠道吸收, 有的具有刺激性, 有的易在消化道失活 如某些动物药成分以多肽为主, 口服存在胃肠道失活和难以通过生物膜吸收等问题, 如静脉注射, 则具有可靠的药效

13 中药注射剂使用沿革与现状 优势特点 3 适用于不宜口服给药的患者 : 患者处于神昏 惊厥等状态或存在消化系统障碍均不能口服给药 采用注射剂是有效的给药途径 4 可以穴位注射 : 穴位注射体现了中医药的特点, 应用中药注射剂进行穴位注射, 有助于某些特定疾病的快速治疗

14 中药注射剂使用沿革与现状 1999~2006 年, 全国中药注射剂市场年平均增长率超过 30%,2008 年销售排名前十位中成药品种中中药注射剂占了其中的六种 截止 2009 年, 中药注射剂产业年销售额已经超过 200 亿元, 每年有 4 亿人次使用中药注射剂, 在心脑血管疾病 抗肿瘤 抗病毒以及一些急症的治疗领域, 正在发挥着重要的甚至是不可替代的作用

15 典型示例 丹红注射剂 疏血通注射剂 舒血宁注射剂

16 丹红注射液 成分 丹参, 红花, 注射用水 性状 本品为红棕色的澄明液体 功能主治 活血化瘀, 通脉舒络 用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风, 证见胸痛, 胸闷, 心悸, 口眼歪斜, 肢体麻木, 活动不利等症 ; 冠心病 心绞痛 心肌梗塞, 缺血性脑病 脑血栓

17 丹参 丹红注射液 红花 丹参, 苦, 微寒 为祛瘀生新 凉血清心之品 古云 一味丹参散, 功同四物汤 活血调经 月经不调, 经闭痛经, 产后瘀滞腹痛等血热血瘀证 祛瘀止痛 瘀血所致心胸刺痛 脘腹疼痛 癥瘕积聚 凉血消痈 疮痈肿毒 清心除烦 热病高热烦躁, 热入营血, 心悸失眠

18 丹红注射液 红花 来源 菊科植物红花的干燥花 性味归经 辛, 温 归心 肝经 功效 活血通经, 祛瘀止痛 主治病证 (1) 血滞经闭 痛经, 产后恶露不尽 (2) 胸痹心痛, 癥瘕积聚, 跌打肿痛 (3) 斑疹色暗 ( 配清热凉血解毒药 )

19 丹红注射液 经典组方 中医医理阐释 血性属阴, 得温则行 遇冷则凝 丹参性微寒, 辅以红花, 借其温性以助消散淤血, 共奏活血通络, 祛瘀生新之功 丹参为沉降之物, 红花为升浮之品 唐代名医王冰曰 升无所不降, 降无所不升 二药同用, 一升一降, 内外通和, 行气活血之功尤为显著

20 丹红注射液 广泛应用全身 ( 脑 心 肺 肝 肾等 ) 脏器供 血不足 长期临床使用证明 对梗塞性供血不足效果尤为显著 ( 脑梗 心梗 ) 有效治疗糖尿病心脑血管等并发症 预防冠心病支架术后血管再狭窄 再堵塞

21 丹红注射液 作用机理明确 1, 显著改善微循环 2, 多途径抗凝溶栓 3, 保护血管内皮, 消除动脉粥样硬化始动因素 4, 稳定和消退动脉粥样硬化斑块 5, 缩小梗塞面积, 保护缺血再灌注损伤

22 疏血通注射液 功能主治 活血化瘀 通经活络, 用于瘀血阻络所致的缺血性中风病急性期, 症见半身不遂 口舌歪斜等 适用于急性期脑梗塞见上述表现者 用法用量 静脉滴注, 每日 6ml, 加于 5% 葡萄糖注射液 ( 或 0.9% 氯化钠注射液 ) ml 中, 缓慢滴入

23 龙等 地疏血通注射液 水蛭 水蛭 : 味咸 性平, 破血逐瘀通络, 用于症瘕痞块, 血瘀经闭, 跌打损伤 地龙 : 味咸 性寒 平肝息风通络 平喘 利尿, 用于半身不遂 咳喘 小便不利

24 疏血通注射液的特点 去除动物蛋白安全性提高 动物类中药复方制剂, 采用相应的工艺, 彻底去除了药 品中的蛋白质, 克服了异体蛋白引起的过敏反应 改变了中药传统的给药途径, 克服了口服原粉杂质多 有效成份低 吸收率不高的缺点

25 水蛭的主要成分及药理作用 水蛭素 天然的凝血酶抑制剂 水蛭 肝素 抗血栓素 增强抗凝蛋白的活性加速凝血酶的灭活抑制血小板的粘着和聚集抗血小板聚集抗血管平滑肌收缩

26 地龙的主要成分及药理作用 地龙 蚓激酶 蚯蚓解热碱 纤溶酶原激活物 溶解纤维蛋白 退热等 蚯蚓酊 缓慢而持久的降压作用

27 疏血通注射液作用机制 抗凝 缺缺血血性性疾疾病疏血通注射液作用机制抗调节血脂溶溶栓降纤纤细胞保护 抗血小板聚集胞保护 病调节血脂

28 舒血宁注射液临床应用

29 产品概述 1. 产品名称 : 舒血宁注射液 2. 成分 : 银杏叶提取物 3. 规格 :5ml 2ml 静脉滴注, 每次 20ml 4. 产品历史 :1969 年研发成功,2004 年对国家部颁标准修订, 同年进入国家医疗保险目录 舒血宁 5. 适应症 : 扩张血管, 改善微 循环 缺血性脑血管疾病 缺血性心脏病

30 银杏叶的化学成分 银杏叶 有效成份 协同作用成份 有害成份 黄酮类 内酯类 聚异戊烯醇类水溶性多糖 银杏叶酸

31 舒血宁的主要药理作用 拮抗血小板活化因子 抗氧化, 清除和抑制自由基 增加血液流动, 可降低红细胞粘稠性和表观粘度, 增加红细胞变形性, 保持动脉和静脉张力, 增加血管灌注量 保护神经细胞

32 注意事项 对银杏过敏体质者不建议使用此药 基于安全性考虑, 妊娠期不建议使用此药 本品耐受性良好, 罕有胃肠道不适 头痛 血压降低, 过敏反应等现象发生 长期静注, 应改变注射部位以防止静脉炎

33 安全警戒 年 药品不良反应信息通报 频繁出现中药注射剂 (8 个品种 );2006 年, 鱼腥草注射剂因严重 ADR 被暂停使用 截止 2009 年, 中药注射剂不良反应占整体中药病例报告的 72.64%, 其中严重不良反应占中药严重病例报告的 76.57% 2009 年, 国家启动中药注射剂安全性再评价

34 安全警戒 2010 年药品不良反应报告数量达 69 万余份, 中药占总报告的 13.8%, 其中中成药占 99.7%, 中药注射剂占 50.9%, 饮片不足 0.4% 中成药报告数量排名前 20 位的品种中, 中药注射剂有 17 个品种, 前三位分别是双黄连注射剂 清开灵注射剂 参麦注射剂 中成药的严重报告中, 中药注射剂占 87.2% 关注

35 中药注射剂不良反应介绍 急性肾功能损害 严重过敏反应 清热解毒类多 溶血反应

36 心脑血管常用中药注射剂 ADR 情况

37 心脑血管常用中药注射剂 ADR 情况

38 原药材成分 辅料 过敏体质 中药注射剂 ADR 给药剂量和滴速 合并用药 大分子杂质

39 安全性保障措施探讨 提高药品自身安全性 促进临床合理用药 加强用药监护与监测

40 ( 一 ) 提高药品自身安全性 处方与原料 质量可控性 非临床安全性研究 临床安全性研究

41 处方与原料 首先 中药注射剂处方组成要合理 合中医之理君臣佐使 七情配伍 合剂型之理是否适宜作为注射剂

42 处方与原料 再者, 有效措施保证原料质量的稳定 应固定药材的基原 药用部位 产地 采收期 产地加工 贮存条件等, 建立相对稳定的药材基地 并加强药材生产全过程的质量控制, 尽可能采用规范化种植 (GAP) 的药材

43 处方与原料 中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求, 完善质量标准, 必要时增加相关质量控制项目, 如指纹图谱 浸出物检查等, 并保证原料质量的稳定均一 需根据研究情况, 将药材固定基原 药用部位 产地 采收期等体现到质量标准中, 必要时可增加如 TLC 斑点特征 指纹图谱的色谱峰特征等指标

44 质量可控性 质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障 中药注射剂的质量控制工作包括与所有的相关工作环节, 如原辅料 药材前处理 制备工艺 包装 贮藏 运输等环节的质量控制等 注射剂中所含成份应基本清楚 应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究, 明确总固体中所含大类成分的种类及占总固体的量

45 GLP 非临床安全性研究 安全性试验主要包括刺激性 过敏性 溶血性试验 过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验 刺激性试验 溶血性试验应根据临床使用的需要, 对稀释溶液的种类 给药浓度 给药速度进行考察 由于中药成分复杂, 药代动力学 / 毒代动力学研究尚未广泛开展, 因此鼓励中药注射剂开展药代 / 毒代研究

46 临床安全性研究 (1) 研究中药注射剂与临床常用药品的配伍禁忌与相互作用 药物与配制溶液以及注射用相关装置之间相互作用等 (2) 进行特殊人群的研究 针对过敏人群进行过敏产生原因的分析研究, 对有脏器损害人群 老年人群等进行临床安全性研究

47 ( 二 ) 促进临床合理用药 皮肤试验 谨慎用药 审慎配伍 辨证用药 注意剂量 注意疗程 辨别溶媒 规范操作

48 皮肤试验 皮试是使用最广泛的筛查过敏体质的手段, 使用其可以判断因潜在半抗原或完整蛋白质引起的过敏反应 如青霉素有很强的致敏性, 采用皮试方法, 阳性不用药, 阴性可用药, 使过敏反应减少

49 皮肤试验 药品 皮试阳性率 皮试阴性者致 敏率 人群中致敏率 黄芪多糖粉针 12.3%(55/448) 2.1%(7/347) 15.4% (62/402) 清开灵粉针剂 3.0%(4/132) 0.4%(1/224) 4.5% (6/132) 清开灵注射液 7.6%(10/132) 0.4%(1/224) 9.1% (12/132) 双黄连注射液 5% (8.3%) 0.9% (2.6%) 8.6% (31/360)

50 谨慎用药双黄连双花连翘黄芩 谨慎用药 一般情况, 不首选注射剂 无毒 ADR 静脉注射

51 谨慎用药 清热解毒, 消痈排脓, 利尿通淋 无毒 严重 ADR 注射给药

52 审慎配伍 合并使用抗菌药物的高达 82.79% 合并解热镇痛药的超过 25% 6 种以下 58% 6-10 种 32% 种 9% 20 以上 1% 合并用药情况普遍

53 审慎配伍

54 审慎配伍 中药注射剂宜单独使用, 说明书上也要求避免与其它药物混合静滴, 但两组或两组以上液体序贯静滴的情况还较普遍 确实需要两组或两组以上液体治疗的情况下, 需适当间隔一定时间, 防止两种药物在血液中混合而引起不良反应

55 辨证用药 证 : 是对机体在疾病发展过程中某一阶段病理本质的概括 辨证 : 将四诊所搜集的症状 体征及其他资料, 在中医药理论指导下进行分析, 辨清疾病的原因 性质 部位等, 进而, 概括判断为某种证候

56 辨证用药 中医药学历来强调辨证求因, 审因论治 临床辨证失误 用药不当, 甚或不经辨证 随意滥用, 是导致中药 ADR 原因之一 热证 阳证误用温热药物, 易导致耗损阴津 ; 阴证 寒证乱投寒凉药物, 易导致损伤阳气

57 辨证用药 寒证与热证的鉴别 : 寒证 : 恶寒喜暖 面色白 四肢不温 小便清长 舌淡苔白 脉迟或紧 热证 : 恶热喜凉 喜渴冷饮 面色红赤 四肢灼热 大便干结 尿少色黄 舌红苔黄 脉数

58 注意剂量 中药注射剂有其安全用量范围, 随意加大剂量也会增加不良事件发生的风险 医务人员应对剂量给予足够重视, 临床应严格按照说明书推荐或规定的剂量给药 中药注射剂的量效关系和最佳剂量的确定需要药效 药代研究的进一步深入

59 注意疗程 说明书上一般有给药的疗程, 临床遵照执行时也要把握 中病即止 的原则 中药注射剂的优势在于快速取效, 适用于急症处理, 对于慢性病证, 风险比口服用药大 因此, 病情缓解后可改用口服制剂, 避免长期使用注射剂带来的不良事件或不良反应

60 辨别溶媒 溶媒是小容量中药注射剂输入静脉的载体 溶媒的选择对于保证药物成分的稳定性至关重要, 因为在药液溶解或稀释时, 药液内微粒会剧增, 而不溶性微粒可引起静脉炎 热原反应 过敏反应 局部组织坏死等 参麦注射液 复方丹参注射液 舒血宁注射液 血塞通注射液 华蟾素注射液等宜选 5% 葡萄糖注射液 (5%GS) 复方苦参注射液 灯盏细辛注射液 灯盏花素注射液 双黄连注射液 清开灵注射液宜选用 0.9% 氯化钠 (NS)

61 规范操作 - 配液 滴速 配液时应注意药液配制顺序 加药方法, 尤其是粉针剂, 应注意先将药物充分溶解后, 再加入输液中 ; 如果直接用输液溶解, 可能导致溶解不充分 微粒数增加 如双黄连粉针应先以注射用水充分溶解, 再加入到输液中

62 规范操作 - 配液 滴速 配药后放置时间也会影响药液微粒和稳定性, 放置时间越长越会增加污染的机会 有些药品对配液时间有明确规定 如灯盏花素注射液要求用氯化钠稀释后在 4h 内使用 ; 清开灵注射液稀释后应在 4 小时以内使用 因此, 应尽可能缩短药物配液后搁置的时间, 最好现配现用

63 规范操作 - 配液 滴速 静脉滴速过快 ( 滴 /min) 是诱发注射剂不良反应的因素之一 输液速度过快可使循环血量急剧增加, 加重心脏负荷, 引起心力衰竭和肺水肿, 这种情况尤其多见于原有心肺疾患的病人或年老病人

64 规范操作 - 配液 滴速 部分中药注射剂的说明书中明确指出要控制滴速 如丹红注射液 康莱特注射液 清开灵注射剂说明书中规定, 注意滴速勿快, 成年人以 滴 /min 为宜 ; 艾迪注射液规定给药速度控制在每分钟 50 滴内

65 规范操作 - 配液 滴速 一般而言, 输液速度一般成人 60 滴 / 分, 儿童 滴 / 分, 老年体弱 婴幼儿 颅脑 心肺疾患者输液均宜以缓慢的速度滴入 建议中药注射剂滴速要适当慢些, 用药前 10min 内滴速宜控制在 15~20 滴 /min 并对患者进行密切观察, 10min 后若无不良情况发生再将滴速调至 40 滴 /min 气温较低时, 血管刺激明显, 要适当采取保暖措施

66 ( 三 ) 加强用药监护与不良反应监测 输液过程中, 应密切观察患者的反应, 尤其是加强对首次使用的患者和开始给药后 1h 内的观察, 发现问题立即停药并做相应处理 病房需准备好抗过敏 抗休克的急救药物和用具 对已发生过敏患者, 一定要告知患者及家属其过敏药物, 避免再次应用引起不良后果

67 自发报告基本监测程序 生产者 医务工作者 经营销售者 新的 严重的 15 天内死亡立即汇报一般的一个月 Local FDA/ Health Bureau 地方中心 国家中心 SFDA/MOH 新的 严重的 3 天内死亡立即汇报一般的一个月 WHO

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70 合理用药 执业药师

71 主要参考文献 任德权 张伯礼 翁维良等著 中药注射剂临床应用指南 万元浩舒血宁注射液产品知识 ppt 友博药业疏血通注射剂介绍 ppt 步长药业丹红注射剂介绍 ppt

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