6 C JP m m V 6 N 动检索 计算分析与聚合 最近的研究表明 不良事件本体 程 去除停用词 3 数据规范化处理 OAE 描述了 ADR领域内的概念及概念 药物分类 对药物按照药理作用进行分类 6 选择 新编药物学 第 版作为参考 将药物按 之间的关系 具有完整的逻辑推理与分类结构 可以

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1 药物流行病学杂志 年第 6卷第 期 数据挖掘 基于本体的国内抗感染药物不良反应报告分析 李梅 ① 摘 要 曹玉莹 ① 张华吉 ② 何勇群 ③ 王丽伟 ① ADR 的发生情况 方法 目的 了解国内抗感染药物不良反应 通过国家人口与 例 ADR报告 OAE 利用文本处理语 健康科学数据共享平台的 3 基于不良事件本体 编程进行数据处理 言 分析 ADR报告中患者的性别年龄分布 给药途径 药物种类与 发生最多的不良反 3 4 岁的最多 占 8 6 中药引起 岁 严重不良反应信息 结果 在所有病例报告中 男女相当 应 8 以下患儿 ADR最多 占 引起 ADR最多的给药途径是静脉滴注 药物类别是喹诺酮类 最常见的 ADR症 状是胸闷 结论 基于本体的方法可以有效地分析不良反应 另外 应对抗感染药物 ADR引起足够重视 加强抗感染 药物 ADR监测 促进抗感染药物合理应用 关键词 抗感染药物 药品不良反应 不良事件本体 8 中图分类号 R 6 8 文章编号 文献标识码 O A A D R R A w D m A D LM C Y Z H j HY q 3 W L w S P H J U C 3 C I m C C F D A m U M M S ABSTRACT Oj T ADR m M 3 w m m B x T OAE w m m ADR ADR w m R I ADR m m w m M ADRw m 3 4 8 6 T m C w 8 A m m ADRw T m ADRw q A m w m ADR C W ADR F m w ADR ADRm m KEYWORDS A A O 抗感染药物是临床广泛应用的药物之一 常涉 及各个 临 床 科 室 而 其 引 起 的 药 品 不 良 反 应 用的方法多为简单的统计分析 是对特定领域之中概念及其相互 本体 ADR 却不容忽视 国家药品 之间关系的规范表达 4年 显示抗感染药物 不良反应监测年度报告 报告数量仍居首位 化学药品 含生物制品 报告数 D R 事 管 理 医 学 词 典 M 量排名前五位的品种均为抗微生物药物 因此 对抗感染药物 ADR的分析显得尤为重要 当前对 抗感染药物 ADR的分析 多以医院病历报告分析为 主 4 报告范围较局限 涉及的患者较少 使! 基金项目 吉林省教育厅 十二五 社会科学研究项目 编号 4 第 B 号 吉林大学研究生创新基金资助 吉教科文合字 6 项目 编号 ②国家食品药品监 ①吉林大学公共卫生学院 长春 3 督管理总局信息中心 ③美国密歇根大学医学院 8 以往 ADR相关词表包括药 A M DRA 不 良 事 件 通 用 术 语 标 准 C mm T m C A E CT CAE 和世界卫生组织的不良反应术语 T WHO A R T m WHO ART 等 这 些词表缺乏词汇定义和明确的逻辑分类 难以进行自

2 6 C JP m m V 6 N 动检索 计算分析与聚合 最近的研究表明 不良事件本体 程 去除停用词 3 数据规范化处理 OAE 描述了 ADR领域内的概念及概念 药物分类 对药物按照药理作用进行分类 6 选择 新编药物学 第 版作为参考 将药物按 之间的关系 具有完整的逻辑推理与分类结构 可以 3 实现 系 统 间 ADR 信 息 的 语 义 互 联 与 互 操 作 OAE由美国密歇根大学 H等创建 本项目组成员也 于近 期 参 与 了 OAE的 开 发 工 作 OAE目 前 包 括 8个 ADR术语 并在不断丰富完善 可在网上免 www OAE 在 费公 开 获 取 8种化 照不同药理作用进行分类 病例中涉及的 4 类 由于部分化学药品没有相应 学药物被分为 的分类 如大蒜素胶囊 穿琥宁注射液等 本研究删 条记录 对 除了相应的病例记录 共 6种药物 3 ADR的分析中起到重要作用 例如 有研究基于 OAE 于应用两种及以上类别抗感染药物的病例 将其归 为联合用药类 由于中药药理作用复杂 本研究单 4 对疫苗 ADR的发生特点与规律进行知识发现 本文拟基于 OAE 对 国家人口与健康科学数 独提取出了所有关于中药的病例 共包括 46种中 8例病例报告 药 据共享平台 收集的国内公开发表文献中病例报告 的 ADR术语进行规范化与聚合 提高分析的准确性 ADR映射与分类 与效 率 并 进 行 统 计 分 析 以 期 发 现 抗 感 染 药 物 ADR的发生特点与规律 降低抗感染药物 ADR风 ADR分类的具体过程见图 利用 OAE可确保同 险 为抗感染药物的合理应用提供一定参考 资料与方法 本研究通过 OAE中的 英文术语来实现对中文 ADR词汇的规范化与分类 义词被规范到相同概念上 报告中 3个中文 ADR词汇映射到了 OAE的 3 4个 ADR术语上 涉 及 OAE中 个 ADR类别 经过规范化处理后保 3例病例报告 8条 ADR记录 留有 数据收集 国家 人 口 与 健 康 科 学 数 据 共 享 平 台 www m 由国家建设 旨在为创新型人才培 养和健康产业发展提供科学数据共享服务 从而提高 我国医疗卫生服务整体水平和国际竞争力 该数据 平台的资源包括基础医学数据 临床医学数据 公共 中医药学数据 药学数据及人口与生殖健 卫生数据 康数据等 本研究从国家人口与健康科学数据共享 平台药物资源中的 ADR数据库中 获取抗感染药物 图 ADR分类过程 及相关 ADR数据 该数据由国家食品药品监督管理 6 4年国内 总局信息中心收集 数据来源于 4 统计分析 例病例报告 数据为 Ex 公开发表的文献 共 3 形式 每条报告包括性别 年龄 抗感染药物药品名 软件 对报告中患者的性别年龄分 利用 Ex 布 给药 途 径 药 物 种 类 与 构 成 比 发 生 最 多 的 ADR症状 个字段 称 给药途径 联合用药等 数据清洗 ADR 严重 ADR进行了回顾性分析 数据处理过程 提取 ADR术语 由于数据中 ADR字段都 编程的方法对 ADR 是句子 为便于分析 利用 字段进行拆分 得到 ADR记录数据 例如第 3条报 告由罗红霉素引起的 ADR症状为 腹痛 恶心 头 编 程 将 该 条 报 告 拆 分 为 3条 记 录 痛 利用 ADR字段分别是 腹痛 恶心 头痛 再将非 见图 由于中药和化学药物的作用机制 差 距 较 大 所以本研究除对总体进行统计分析外 还单独对 中药的 ADR进行了分析 年 月颁布的 药品不良反应报 根据我国 告和监测管理办法 严重不良反应是指因使用药 品引起以下损害情形之一的反应 ①导致死亡 ②危 ADR记录 如 治疗 3后 删掉 及生命 ③致癌 致畸 致出生缺陷 ④导致显著的或 永久的人体伤残或者器官功能的损伤 ⑤导致住院 去除停用词 经过上述数据清洗后 还存在 例如 患者 出现 主述 等的无意义的词 对 或者住院时间延长 ⑥导致其他重要医学事件 如不 进行治疗可能出现上述所列情况的 本研究提取导 编 于这些无实际意义的词建立停用词表 通过 致上述严重 ADR的病例报告进行分析

3 药物流行病学杂志 2017 年第 26 卷第 2 期 结果 图 2 抗感染药物 ADR 分析路线图 2.1 患者性别年龄分布 在 2223 例报告中, 男女数量基本相同, 男性和女性所占比例分别是 51% 和 47% 年龄最小的为新生儿, 年龄最大为 100 岁 在所有 ADR 报告中, 30~40 年龄段患者 ADR 例次最多为 417 例, 占所有病例的 18.76%, 见表 1 表 1 抗感染药物 ADR 报告中患者年龄性别分布 (n,%) 年龄段 ( 岁 ) 男女未记录 合计 0~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 未记录 合计 在报告中共有 189 例报告是由中药引起的, 在中药 ADR 报告中, 男性和女性所占比例分别是 54% 和 45%,10 岁以下患儿 ADR 最多为 45 例, 占所有病例的 23.81% 见表 2 表 2 抗感染中药 ADR 报告中患者年龄性别分布 (n,%) 年龄段 ( 岁 ) 男女未记录 合计 0~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 未记录 合计 给药途径 在 2223 例报告中, 引起 ADR 最多的给药途径 是静脉滴注, 共有 1366 例 (61.45%), 其次是口服, 共 456 例 (20.51%) 见表 3 给药途径 表 3 给药途径和 (n,%) 给药途径 静脉滴注 皮下注射 口服 肠道用药 静脉注射 阴道用药 肌肉注射 气管内用药 外用 未记录 眼内用药 不同药理作用的药物类别和 在 21 个药物类别中, 喹诺酮类引起 ADR 最多, 共有 438 例, 占总病例的 21.56%, 喹诺酮类药物包含 88 种药物, 占药物总个数的 18.07% 见表 4 表 4 ADR 报告中不同药理作用的抗感染药物类别分布 (n,%) 药物种类 病例 个数 药物 喹诺酮类 头孢菌素类 大环内酯类 青霉素类 β 内酰胺酶抑制药及与 β 内酰胺类抗菌药配伍的复方制剂 抗结核类 其他抗菌药 抗病毒类 抗真菌类 氨基苷类 碳青霉烯类和其他 β 内酰胺类 硝咪唑类 抗寄生虫类 联合用药 糖肽类 磺胺类 四环素类 酰胺醇类 硝基呋喃类 噁唑酮类 抗麻风类 合计 发生最多的 ADR 症状 对所有的药物及中药分析了发生最多的前几种 ADR 症状, 两者结果基本相同, 发生最多的 ADR 症状分别是胸闷 呼吸困难 瘙痒 恶心 面色苍白 心悸 头晕 皮疹 呕吐和发热等, 见表 5 并通过 OAE 对其累及的器官 / 系统进行了分析, 发现这些 ADR 分属与行为和神经系统 消化系统和皮肤等系统

4 118 ChinJPharmacoepidemiol2017,Vol.26,No.2 表 5 发生最多的 ADR 症状 (n,%) ADR 在所有病例报告症状病中的比例 累及器官 / 系统 胸闷 行为和神经系统 呼吸困难 呼吸系统 瘙痒 皮肤 恶心 消化系统 面色苍白 皮肤 心悸 行为和神经系统 头晕 行为和神经系统 皮疹 皮肤 呕吐 消化系统 发热 动态平衡 呼吸急促 呼吸系统 口唇发绀 皮肤 血压过低 心血管系统 意识不清 行为和神经系统 寒战 行为和神经系统 烦躁不安 行为和神经系统 大汗淋漓 皮肤 2.5 严重 ADR 报告分析 本研究将引起严重不良反应的报告单独提取出来进行分析, 共得到 362 个病例, 包括 158 种药物, 引起不同严重不良反应的病和所涉及的药物见表 6 3 讨论 3.1 性别年龄分布 本研究结果显示抗感染药物 ADR 可发生在任何年龄段,30~40 岁年龄段患者 ADR 报告例次最 [3] 多, 向虹宇等的研究也显示 30~40 岁例次稍多, 仅次于 60 岁以上老人, 具体原因有待研究 抗感染中药在儿童中产生 ADR 的较高 传统观念认为中药 ADR 少, 但是数据显示, 情况并非如此 中药的作用机制不明确, 在儿童用药中是否应该以中药为主值得商榷 3.2 给药途径 静脉滴注的给药方式引起的 ADR 在所有报告中所占比例最高, 达 61.45%, 与文献报道一致 [17] 严重不良反应的损害情形 涉及药物数 死亡 危及生命 伤残或器官功能损伤 表 6 严重 ADR 报告及药物 引起多的前 5 种药物 ( ) 头孢曲松 (3), 注射用青霉素 (3), 硫酸庆大霉素注射液 (2), 双黄连注射液 (2), 注射用头孢曲松钠 (2), 注射用头孢噻肟钠 (2), 注射用头孢唑林钠 (2) 注射用青霉素 (18), 注射用头孢曲松钠 (9), 注射用头孢噻肟钠 (7), 鱼腥草注射液 (6), 注射用头孢哌酮钠 (5) 克林霉素 (3), 利福平 (2) 住院或延长住院 合计 在以静脉滴注方式给药时, 药物直接进入血液, 无肝脏的首关效应, 其药物作用及 ADR 都较其他给药途径迅速而强烈 目前国内临床上普遍采用静脉滴注的方式给药, 虽然疗效较口服好, 但同时也给 ADR 的产生带来了很大的风险 3.3 引起 ADR 的药物种类 抗菌药是应用最广泛的抗感染药物, 同时, 由抗菌药引起的 ADR 也最多, 引起 ADR 最多的药物种类 ( 喹诺酮类 头孢菌素类 大环内酯类 ) 都是抗菌药 临床上的感染性疾病多数是细菌感染, 而且抗菌药, 特别是像青霉素类广谱抗菌药的抗菌作用较强, 对多种细菌感染都有治疗效果, 所以临床上抗菌药的应用非常广泛, 同时就会产生较多的 ADR [18] 3.4 发生最多的 ADR 症状 发生最多的 ADR 症状分别是胸闷 呼吸困难 瘙痒 恶心 面色苍白 心悸 头晕 皮疹 呕吐和发热等, 基本都是过敏性休克的症状 过敏性休克有两大特点 : 其一是休克表现, 出汗 面色苍白 脉速而弱, 四肢湿冷 发绀, 烦躁不安 意识不清或完全丧失, 血压迅速下降乃至测不出, 脉搏消失, 最终导致心跳停止 ; 其二是在休克出现之前或同时, 伴有一些过敏相关的症状, 如皮肤潮红 瘙痒, 呼吸道阻塞症状如胸闷 气急, 以及其他症状如恶心 呕吐等 因此, 本研究结果显示抗感染药物主要引起过敏性休克症状 过敏性休克所致的死亡可发生在几分钟内, 因此在应用抗感染药时应密切观察患者的 ADR 发生情况, 避免严重 ADR 发生 3.5 严重 ADR 报告分析 头孢菌素类和青霉素是引起严重 ADR 的主要药物, 此外还包括庆大霉素 林可霉素 克林霉素 利福平, 以及中药双黄连 鱼腥草 穿琥宁 在 2223 例报告涉及的抗感染药物中, 引起严重 ADR 的药物占到了近 30%, 因此在抗感染药物应用中要密切注意严重 ADR 的发生, 尤其是上述主要引起严重 ADR 的药物 利福平 (6), 盐酸林可霉素注射液 (6), 穿琥宁注射液 (5), 克林霉素磷酸酯注射液 (5), 注射用青霉素 (5) 注射用青霉素 (26), 注射用头孢噻肟钠 (12), 鱼腥草注射液 (11), 注射用头孢曲松钠 (11), 盐酸林可霉素注射液 (10)

5 药物流行病学杂志 2017 年第 26 卷第 2 期 研究方法的优势与局限性 OAE 中的 ADR 术语有明确的定义和逻辑分类, 将中文 ADR 词汇映射到 OAE 可以将不同表达的 ADR 词汇聚集到同一个 ADR 概念上, 例如, 将同义词 头痛 和 头疼 聚集到同一个概念 headache AE 上 这样更便于对 ADR 的统计分析 ;OAE 中每个术语都有明确的等级分类, 映射后实现了对 ADR 的自动分类, 使类水平的药物 ADR 分析成为可能, 更便于知识发现 OAE 是一个较新的 ADR 本体, 在研究中也发现了这个本体的一些缺点, 例如 OAE 的分类存在一定的局限性, 在 OAE 中 胸闷 腹胀 腹部不适 等主观感受的术语被归为 行为和神经系统 ADR, 而这些术语应该归为呼吸 消化系统 因此 OAE 中将过多的术语归入了 行为和神经系统 ADR 类别 另外, 动态平衡 是否为一种系统 / 器官, 仍需要商榷 此发现可能为 OAE 本体的不断完善提供新的切入点 文献中的 ADR 病例报告并不能包括人群中 ADR 发生的全部病例, 可能存在发生了 ADR 但并没有报告的情况, 这也是 ADR 监测中存在的一个普遍问题 国家食品药品监督管理总局下属的药品不良反应监测中心通过临床收集我国 ADR 报告, 集中了大量报告数据, 但不能公开获取 因此, 文献中获取的 ADR 相关数据可以作为另一种数据来源 本研究的数据限于国家人口健康与科学数据共享平台提供的 1996~2014 年国内公开发表文献中的相关数据 尽管数据量不够庞大, 但本研究通过应用 OAE 的知识体系, 对抗感染药物的 ADR 进行了探索研究, 该方法也证实了未来应用于大规模数据研究的可行性 基于本体的方法实现了不良反应术语的标准化, 消除了同一术语不同表达对统计结果的影响, 提高了分析的准确性 领域本体系统收集了相关领域的知识, 将不良反应信息嵌入到本体中, 利用本体的检索推理等功能, 为进一步的知识发现提供了可能 3.8 小结本研究利用本体 OAE 分析了抗感染药物 ADR 发生的年龄性别分布 给药途径 药物种类与 发生最多的 ADR 症状 严重 ADR, 获得了抗感染药物 ADR 的发生特点, 为抗感染药物的合理应用提供参考 基于本体的方法可以有效地分析 ADR, 这样的方法不仅适用于本研究, 也适用于其他药物类别的 ADR 分析 志谢 : 感谢国家人口健康与科学数据共享平台和国家食品药品监督管理总局信息中心提供数据 参考文献 1 国家食品药品监督管理总局. 国家药品不良反应监测年度报告 (2014 年 )[J]. 中国药物评价,2015,32(4): 金伟华, 王晓蕙, 陈华, 等.357 例抗感染药物不良反应 / 事件报告分析 [J]. 中国药物警戒,2011,8(2): 向虹宇, 杜俊蓉.651 例抗感染药物不良反应报告分析 [J]. 中国新药杂志,2013,22(24): 钟世敬, 陈伟民, 张全英.203 例抗感染药物不良反应报告分析 [J]. 抗感染药学,2009,6(1): 蒋名义.132 例抗感染药物不良反应报告总结分析 [J]. 中国现代药物应用,2011,5(4): 毛立新.142 例抗感染药物不良反应报告分析. 抗感染药学,2007,4(3): 王伟业.140 例抗感染药物不良反应分析. 中国医学工程,2011,19(3):93,95 8 杨喜权, 曹雪亚, 国頔娜, 等. 基于贝叶斯网络的本体不确定性推理 [J]. 计算机应用,2008,28(5): BrownEG,WoodL,WoodS.Themedicaldictionaryforreg ulatoryactivities(meddra)[j].drugsafety,1999,20 (2): JapanClinicalOncologyGroup.Japanesetranslationofcom monterminologycriteriaforadverseevents(ctcae),and instructionsandguidelines[j].intjclinoncol,2004,9 (suppl3): WHO.TheWHO AdverseReactionsTerminology,WHO ART[EB/OL].( )[ ]htps://www. nlm. nih. gov/research/umls/sourcereleasdocs/curent/ WHO/ 12 BrownEG.Methodsandpitfalsinsearchingdrugsafetyda tabasesutilisingthemedicaldictionaryforregulatoryactiv ities(meddra)[j].drugsaf,2003,26(3): HeY,SarntivijaiS,LinY,etal.OAE:TheOntologyofAd verseevents[j].jbiomedsemantics,2014,5(1):29 14 MarcosE,ZhaoB,HeY.TheOntologyofVaccineAdverse Events(OVAE)anditsusageinrepresentingandanalyzing adverseeventsasociatedwithus licensedhumanvaccines [J].JBiomedSemantics,2013,4(1): HeY.Ontology supportedresearchonvaccineeficacy,safe tyandintegrativebiologicalnetworks[j].expertrevvac cines,2014,13(7): 陈新谦, 金有豫, 汤光, 等. 新编药物学 [M]. 第 17 版. 北京 : 人民卫生出版社,2011: 陈军, 黎碧玲, 魏俊婷, 等. 我院 2004~2006 年 412 例药品不良反应报告分析 [J]. 中国药房,2008,19(5): 杜剑春. 浅议抗生素药物的不良反应 [J]. 中国药物经济学,2012,7(6): ( 收稿 修回 ) [ 通讯作者 ] 王丽伟,Tel: ,E mail:wlw@jlu.edu.cn

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