目 录 一 神威药业集团基本情况二 中药注射液概况三 中药注射剂安全性再评价举措四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 2

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1 中药注射剂安全性评价及 质量控制学术研讨 神威药业集团副总裁陈钟 二〇一五年十一月广州

2 目 录 一 神威药业集团基本情况二 中药注射液概况三 中药注射剂安全性再评价举措四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 2

3 一 快速发展的神威药业集团 生物产业为我国现阶段七大战略性新兴产业之一 加快培育和发展战略性新兴产业是我国新时期经济社会发展的重大战略任务 神威药业是石家庄国家生物产业基地内骨干企业 ; 国内最大的中药注射剂 中药软胶囊和中药颗粒剂的生产基地 ; 全国医药百强 中药十强 据 2009 年 中国医药统计年报 显示, 神威 药业销售收入在医药行业排名第 50 名, 利税 排名第 9 位 ; 在中药行业排名第 10 位, 利税总 额排名第 3 位 拥有 神威 五福 神苗 叁项中国驰名商标 3

4 一 快速发展的神威药业集团 中药注射剂代表了中药行业的最高技术水平 ; 神威药业是国内中药注射剂生产技术领先 管理严格 生产规模最大 品种最多的企业 ; 拥有国内唯一一条全自动控制中药提取生产线, 首次实现了物料输送管道化 生产过程程控化 质量控制自动化 药品包装机电化 承担国家发改委项目 3 项 中药制剂先进工艺单元集成及生产过程自动控制高技术产业化示范工程 ; 降脂通络软胶囊高技术产业化示范工程 ; 中药注射液质量标准化高技术产业化示范工程 ; 4

5 一 快速发展的神威药业集团 质量体系建设 : 1998 年率先通过国家 GMP 认证 ; 中药注射剂于 2012 年 1 月份率先通过了新版 GMP 认证 ( 非最终灭菌制剂 ), 目前集团所有剂型都通过新版 GMP 认证 2004 年通过英国 BSI 三体系国际认证, 成为国内第一家整体通过该项认证的中成药企业 ; 质量管理体系 (ISO9001)/ 环境管理体系 (ISO14001)/ 职业安全健康管理体系 (OHSAS18001); 2006 年通过澳大利亚药品管理局 (TGA) 的 GMP 认证 ; 企业生产 经营管理水平达到国际标准 2014 年顺利通过复查 5

6 一 快速发展的神威药业集团 6

7 一 快速发展的神威药业集团 国家人事部批准设立博士后科研工作站 被评定为国家 863 成果产业化基地 国家中药制剂高技术产业化示范基地 承担国家高技术产业化示范工程 3 项 河北省中药注射剂工程技术中心 国家级企业技术中心 也是国内唯一一个中药注射剂技术研发国 家地方联合工程实验室 7

8 一 快速发展的神威药业集团 新工艺 新技术应用 : 我公司率先将全自动动态逆流提取技术 膜分离技术 全自控大孔树脂吸附技术 二级反渗透加 EDI 制水技术 全自控水浴灭菌技术 二氧化碳超临界萃取技术等多项先进技术, 集成用于中药制剂生产, 目前在国内尚属首家 在前期实现生产过程自动控制的基础上, 我公司再次将近红外在线检测技术首次运用于中药注射剂生产的全过程 以上先进技术的集成运用, 对提高我国中药行业整体制药水平具有深远的战略意义 8

9 二 中药注射液概况 1954 年问世的柴胡注射液, 成为我国实现工业化生产的第一个中药注射剂品种, 中药注射剂时代自此拉开帷幕 目前, 国家食品药品监督管理局数据查询系统中关于中药注射液已有 1299 个批准文号, 产品种类超过 140 种, 生产厂家大约有 307 家, 每年有 4 亿人次使用中药注射液, 每年产业销售额超过 200 亿元

10 二中药注射液现状

11 二中药注射液现状 中药注射液品种众多, 如 : 参麦注射液 柴胡注射液 香丹注射液 黄芪注射液 红花注射液 参附注射液 乌头注射液 银黄注射液 地龙注射液 丹红注射液 清肝注射液 蟾酥注射液 苦木注射液 清热解毒注射液 灯盏花素注射液 鹿茸精注射液 穿心莲注射液 舒血宁注射液 心脉隆注射液 莲必治注射液 热毒宁注射液 板蓝根注射液 双黄连注射液 复方麝香注射液 冠心宁注射液 清开灵注射液 茵栀黄注射液 痰热清注射液 肝欣桐泰注射液 野菊花注射液 消癌平注射液 人参多糖注射液 得力生注射液 脉络宁注射液等

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13 二中药注射液现状 清开灵注射液 : 河北神威药业有限公司广州白云山明兴制药有限公司广东永康药业有限公司河南神农制药厂吉林金麦通制药有限公司山西太行药业有限公司张家口长城药业有限责任公司北京中医药大学药厂吉林省集安益盛药业股份有限公司 质量良莠不齐

14 二中药注射液现状 基础研究不充分 制备工艺的合理性有待考察

15 二中药注射液现状 药效物质基础不清楚导致不良反应发生 作用机理和体内代谢过程不确定限制了合理用药 质量控制标准缺乏为安全性问题根源 药品不良反应信息报告 (2013 年 ) 年 05 月 14 日发布

16 二中药注射液现状 中药注射液的优势 来源 天然 疗效 确切 中药注 射液的 优势 作用靶点多 生物利用度高 不良反应发生率低

17 二 中药注射液研究现状 中药注射剂产业之 困 药材来源复杂多变 道地之殇 气候之殇 优 劣 伪 17

18 二 中药注射液研究现状 中药注射剂产业之 困 工艺粗放, 无统一标准 自动化程度不高 无过程控制 18 具体工艺参数未列入国家标准

19 二 中药注射液研究现状 中药注射剂产业之 困 成分复杂, 质量难于控制 单一指标成分控制, 难以保证中药注射剂百余种成分的批间均一性 过程控制难度高, 使得成品率降低, 进而导致生产成本和产品价格上升 微量成分的不可控性, 加重临床用药风险 19

20 二 中药注射液研究现状 中药注射剂产业之 困 中药注射液被临床滥用 在临床上, 中药注射剂往往会与其他化学药品联合使用, 药物使用不当, 滥用现象非常普遍 ; 缺乏系统的药品风险防控体系, 缺乏紧急处置不良反应的经验和手段

21 总体思路具有自主知识产权的中药注射剂全面质量控制体系安全评价合理应用标准提高过程控制原料保障药材 G A P 种植研究药材最优化调配软件技术先进工艺装备信息化集成近红外在线检测与控制全物质成分解析提升国家药品标准 ( 类 ) 过敏物质体外筛选体系专属试验模型建立与评价药效作用机制研究组方配伍基础研究体系提升中药注射剂产品质量 临床应用安全性, 指导临床合理用药中药注射剂产业技术难题面向临床应用需求突破 10 项关键技术形成 5 大中药注射剂产业技术支撑建立全面质量控制技术成果体系 21

22 三 中药注射剂安全性再评价举措 原料控制

23 三 中药注射剂安全性再评价举措 原料控制 - 固定基原与产地 钱忠直 : 中药注射剂生产的第一车间是田间地头, 第二车间在工厂 说明中药材源头控制的重要性 药材的有效成分受生长期 生长地 用药部位等影响, 只有原料固定了基原 药用部位 产地 采收期 产地加工, 才能有效地保证原料质量的稳定 如黄芪在中国药典中虽有两种符合要求的种属, 蒙古黄芪和膜荚黄芪, 种属不同, 在成分上会存在一定的差异, 因此需要固定一个基原, 如蒙古黄芪, 而蒙古黄芪主产区在内蒙古 山西及黑龙江, 这就要求进一步固定产地为主产区一带, 建立自己的药材基地

24 规范化种植建立 GAP 基地 山东平邑金银花基地

25 规范化种植建立 GAP 基地 安徽宁国前胡基地

26 规范化种植建立 GAP 基地 江西湖口栀子种植基地

27 规范化种植建立 GAP 基地 吉林吉安人参加工基地

28 规范化种植建立 GAP 基地 四川三台麦冬基地

29 规范化种植建立 GAP 基地 甘肃民乐板蓝根基地

30 规范化种植建立 GAP 基地 甘肃陇西黄芪基地

31 二 研究与开展措施 2.1 药学研究 原料控制 - 加强贮存与运输管理中药材的贮存方法需要根据药材性质与易发生变异的内外因来确定 如中药材本身的含水量过高, 则不利于贮存, 易发生霉变等 因此需要严格控制中药材含水量, 一般要求不过 10% 应根据中药类六大成分选择合适的贮存方法 1 生物碱类中药易氧化 分解, 需避光保存 ; 如麻黄 2 苷类药材中的酶在水分高时活性增加, 加速苷的水解, 需干燥保存 ; 如黄芪 3 鞣质类药材易氧化变色, 需密闭保存 ; 如红景天 4 油脂类药材受光线 温度 水分易酸败, 需避光 低温 干燥保存 ; 如黑芝麻 5 挥发油类药材受高温易挥发, 需低温保存 ; 如降香 6 植物色素类药材需低温阴凉处保存 ; 运输环节同样应该考虑中药特性, 选择合适的方法与环境, 保证药材质量与药效

32 三 中药注射剂安全性再评价举措 原料控制 - 质量标准控制 增加必要的质量控制项目以保证原料质量 增加二氧化硫残留 重金属 农药残留检测, 保证原料绿色无污染 ; 增加指纹图谱检测, 保证原料稳定性 ; 增加中红外光谱检测, 有效辨识提取物真伪 ; 增加必要的理化检测, 建立与中药注射剂初步的关联 如冠心宁注射液中需要检测原儿茶醛, 则在丹参药材中增设该检测项

33 三 中药注射剂安全性再评价举措 原料控制 - 中药材与制剂相关性控制 代表成分相关性控制 : 以代表成分原儿茶醛来衡量丹参质量指标之一, 并与冠心宁注射液以原儿茶醛为桥梁, 建立了相关性控制关系 指纹图谱控制相关峰 : 参麦注射液中的 1~28 号峰均来自红参药材, 峰形相似 红参药材中 14~20 号峰的峰面积较小,1~3 6~8 23 号峰的峰面积较大

34 三 中药注射剂安全性再评价举措 建立适用于注射剂的高于国家标准的药材质量内控标准 34

35 三 中药注射剂安全性再评价举措 对药材 饮片的形态学特征和传统鉴别方式展开标准化研究, 定向培养中药材中药饮片高级鉴定师 20 余名 建立包含中药材真品 劣品 伪品在内 1700 余种样本的中药材标本库, 药材品种覆盖目前已上市中药注射剂品种全部原料药材 35

36 三 中药注射剂安全性再评价举措 首次提出一种原料药材最优化调配方法 研究确定 最优药材 标准, 以 质量最优化 为目标, 在不改变处方剂量的前提下, 将多地域 不同品质的同种药材进行调配, 实现了中药注射剂品质的源头保障 以板蓝根原料药为例 已实现板蓝根 金银花 栀子 麦冬 红参及神威银杏叶等原料药材的最优化调配, 保证提取液在多个有效 ( 指标 ) 成分含量上差异小于 5% 指纹图谱相似度评价 36 指纹图谱相似度分布 核心技术专利 神威 10 批板蓝根相似度均大于 0.9, 保障成品质量一致性

37 三 中药注射剂安全性再评价举措品质保障 水 在用水方面, 按照高于国家标准的公 司内控标准进行检验 公司纯化水采用目前世界上最先进的 二级反渗透加 EDI 在线控制技术制备, 每两小时检测部分项目, 每周全项检 测一次 ( 含游离碳检查 ) 注射用水方面, 每天生产前对储罐和 管路进行取样检验, 对影响产品质量 的细菌内毒素等指标重点监控

38 三 中药注射剂安全性再评价举措 选用合适的溶媒 以水为溶媒提取全部采用纯化水, 减少细菌和热原的引入 用乙醇作溶媒时我们采用的是由自动混配系统来配制所需浓度的乙醇 防止人为在配制时产生的差异

39 效益最优的控制现代中药 基于中药内在质量 中药生产过程智能控制理念 自动控制 生产过程 (cgmp) 传感器执行器 NIR 光谱仪 PLC 工控机 生产过程控制 智能控制 智能的三重含义 中药指纹图谱 自动控制 基于过程参数 ( 温度 压力 流量 时间 ) 的控制 关联建模 : 智能计算算法 控制方法 : 智能控制算法 质控模式 : 拟人智能控制 近红外光谱 智能控制 基于中药内在质量 ( 成分含量 相似度 纯度 ) 效益最优的控制

40 三 中药注射剂安全性再评价举措 采用先进的提取设备确保如下工艺参数的准确执行 (1) 溶媒的加入量 (2) 提取的温度 (3) 提取时间 (4) 提取的次数 (5) 浓缩时的相对密度 充分利用计算机控制技术, 实现在线控制生产过程中的流量 液位 温度 压力 时间 密度等关键工艺参数, 减少了人为差错, 确保每批产品质量均一, 此项工程被国家发改委列为国家高技术产业化示范工程, 荣获国家高技术产业化十年成就奖

41 近红外光谱定量分析基本流程 建立模型 Component A B C Units % % % spectrum spectrum spectrum spectrum spectrum spectrum HPLC 指纹图谱多指标成分定量, 整体相似度, 纯度, 分析样品 2. 采集样品光谱 3. 优化 检验, 建立 HPLC/NIR 关联模型 Report Sample # Component A 81.55% Component B 5.38% Component C 13.06% 1. 测定未知样品光谱 2. 调用预测模型 3. 得到预测结果 摘自布鲁克公司

42 三 中药注射剂安全性再评价举措 以产品中间体近红外光谱 (NIR) 指纹图谱数据库 ( 关键技术 1) 为基础, 以光谱 - 色谱软件关联性技术 ( 关键技术 2) 为依托, 实施中药注射剂生产工艺实时监测与网络控制技术 ( 关键技术 3) 该项技术属于中药化学 仪器分析技术与信息技术相结合的跨学科创新, 并有力推动了医药工业 两化融合 42

43 三 中药注射剂安全性再评价举措 NIR 在线光谱 / 代表中药质量参数的关联建模技术 Green: Eth; Red: Water; Blue: Eluent 成分群 2 Abs / AU 关联建模 成分群 1 成分群 Wavelength / nm 近红外在线光谱 HPLC 指纹图谱 1. 宏观性评价 : 与指纹图谱整体相似度, 定量相似度关联建模 2. 特异性评价 : 与多指标成分定量参数关联建模 43

44 三 中药注射剂安全性再评价举措 网络集成化的中药注射剂工艺过程控制与现场管理 技术成功应用 44

45 三 中药注射剂安全性再评价举措 针对上述技术开展应用研究, 以实现在多个中药注射剂产品工艺中建立了 42 个关键控制点,1000 多个控制指标 ( 例 ) 清开灵工艺关键控制点 45

46 近红外光谱在线分析的优缺点 优点 : 分析速度快 ( 毫秒 秒级 ) 样品基本不需预处理 操作简单 无浪费 无污染, 可非接触测量 一次光谱扫描可测定多种成分和指标 分析结果的统计准确度逼近标准方法 工业上可以做到实时监控 (PAT) 缺点 : 需要大量代表性样品进行化学分析建模 对模型的依赖程度高 检测限不能太低 对样品有一定要求 ( 有含 H 基团, 温度变化, ) 结论 :NIR 是 多快好省 的绿色分析技术, 是中药质量在线分析 智能控制的仪器基础

47 中药生产过程智能控制系统的特点 一个系统 中药生产过程智能控制系统二个结合 将中药 HPLC 指纹图谱多指标成分定量与近红外光谱在线检测结合 在线质量分析与智能控制结合 三个关键 NIR/HPLC 关联模型 自动控制 智能控制四个效果 消除废品, 保证品质 提高得率, 节省资源 降低能耗, 节约能源 减少污染, 保护环境

48 三 中药注射剂安全性再评价举措 工艺过程风险点验证与控制 非终端灭菌工艺微生物及无菌控制 原料 辅料 消毒剂 气体 : 均经过除菌过滤, 且除菌滤芯均选自国际知名厂商 (Merck Millipore 3M 或 PALL), 药液与膜的兼容性 析出物 吸附 细菌截留均进行试验研究 ; 水 : 纯化水采用目前世界上最先进的二级反渗透加 EDI 在线控制技术制备 ; 注射用水采用多效蒸馏制备 ; 环境 : 配制 (C 级 ) 灌装 (B/A),VHP 空间消毒, 粒子 浮游菌时时在线监测 ; 工器具及设备组件 : 湿热或干热灭菌, 出柜 A 级层流保护,B 级密封转运,A 级层流保护下安装 ; 容器 管路 :CIP/SIP 人 : 无菌更衣确认合格, 每年至少一次成功的培养基模拟灌装 ; 产品灭菌 :105 灭菌 30 分钟, 可杀灭病毒 支原体及不耐热菌, 提高了无菌保证水平

49 三 中药注射剂安全性再评价举措 工艺过程风险点验证与控制 高分子杂质控制 超滤技术 : 中空纤维式 膜包式, 研究超滤前后药液变化情况 沉淀法 : 如醇沉 树脂柱法 : 如聚酰胺树脂 大孔树脂吸附法

50 三 中药注射剂安全性再评价举措 工艺过程风险点验证与控制 工艺参数验证 原辅料用量的一致性及准确性 采用高精度称重传感模块保证原辅料用量 ph 值调节的准确性 采用精密 ph 计同时重复测定 温度均一性和搅拌后的均一性 同时考查不同时间点与不同取样位置, 绘制温度曲线或以统计分析方法充分证明达到均一性的条件 冷藏稳定性考察 证实产品在冷藏阶段的稳定性情况 时限控制 在工艺的不同阶段均进行时限控制, 根据产品特性制定相应的操作时限控制, 以微生物限度考察时限的合理性 过滤系统影响考察 分析过滤系统中的不同部分对产品的影响情况 灌装机稳定性分析 运用长度与装量数据统计分析灌装机的操作稳定性情况 灭菌温度监测分析 初步提供冷点参考, 证明温度均一性

51 三 中药注射剂安全性再评价举措 中药注射剂物质基础研究思路 研究范围逐渐缩小 文献研究 化学成分研究 大类成分研究 定性定量方法的建立 通过对文献的搜集 鉴别 整理 研究, 科学地确定发展现状 研究方向 化学成分与药理作用的关系等 通过采用分离 纯化 鉴别等手段, 定性或定量归属注射液中的化学成分 采用各种分析手段如化学分析法 紫外分光法 仪器分析法对大类成分进一步详细研究 以上系统研究后, 确定有代表的 活性的 合理的检测项目和方法, 并可纳入质量标准

52 二 研究与开展措施 2.2 中药注射剂物质基础研究 主动开展中药注射剂的物质基础研究 神威药业集团已与中国科学院上海药物所 清华大学 北京大学医学部 中国药科大学 解放军第二军医大学等国内知名研究院所合作, 目前参麦注射液 双黄连注射液 舒血宁注射液 红花注射液 黄芪注射液 冠心宁注射液 鱼腥草注射液 茵栀黄注射液物质研究已完成 ; 复方麝香注射液 香丹注射液 丹参注射液 清开灵注射液物质研究开展中 例 : 神威药业集团冠心宁注射液物质基础研究 如冠心宁注射液与中国药科大学合作, 有 31 个化学成分被认知, 其中 19 个化学成分定量测定, 占固含物的 5.77%, 果糖 葡萄糖 蔗糖占固含物的 55.03%, 无机元素占 2.86%, 氨基酸占 1.13%, 注射剂中结构明确的成份的总含量占固含物的 64.79%, 该结果大于 基本技术要求 60%; 注射剂中大类成分总酚酸含量占固含物的 7.65%, 总糖占 75.98%, 再加上无机元素和氨基酸总和是 87.62%, 大于 80% 的技术要求

53 三 中药注射剂安全性再评价举措 主动开展中药注射剂的物质基础研究 神威药业集团已与中国科学院上海药物所 清华大学 北京大学医学部 中国药科大学 解放军第二军医大学等国内知名研究院所合作, 目前已完成参麦注射液 双黄连注射液 舒血宁注射液 红花注射液 黄芪注射液 冠心宁注射液 鱼腥草注射液 茵栀黄注射液 丹参注射液物质研究 ; 复方麝香注射液 香丹注射液 清开灵注射液物质研究开展中 中药注射剂安全性再评价 神威药业集团与山东大学新药安全评价中心 国家成都中药安全性评价中心 军事医学科学院等合作开展舒血宁注射液 冠心宁注射液 鱼腥草注射液 双黄连注射液等安全性评价工作

54 建立先进生产过程自动化控制系统和近红外在线检测技术 网络化控制系统 清华大学承担 多通道 NIR 在线光谱仪 54

55 建立先进的中药注射剂药材质量标准 运用传统药材鉴定技术 理化分析技术 光谱色谱分析技术 中药材指纹图谱分析技术等, 确立中药注射剂原料药材性状 显微特征, 以及主要药效成分的特征图谱 传统的药材检验技术 传统鉴定 显微特征 注射剂的 特殊需求 中药注射剂药材质量标准 药材物质基础 理化鉴别 特征图谱 原料药材质量保障体系 55

56 阐明中药注射液的化学物质基础及活性成分 稳定性研究 3D 指纹图谱测定 56

57 建立中药注射液过敏及类过敏成分体外筛选技术平台 基于 IgER/CMC-LC/MS 技术构建了中药注射液中过敏及类过敏成分体外筛选发现平台技术 中药复方注射剂 黄芩 特非那定 ( 阳性药 ) 中药注射剂联合用药安全性评价 57

58 质控关键技术的突破与集成 - 产业化 - 行业辐射打造中药 放心 品牌具有自主知识产权的现代中药质量标准化体系全程化控制全面性控制智能化控制药材最优化调配中间品过程监控终产品全面检测整体指纹图谱重金属农药残留其它检查指标多指标成分定量 质量参数 控制自动化实时控制网络化远程控制近红外在线检测指导和监控中药生产全过程提高中药质量稳定性 安全性具有自主知识产权的现代中药质量标准化体系全程化控制全面性控制智能化控制药材最优化调配中间品过程监控终产品全面检测整体指纹图谱重金属农药残留其它检查指标多指标成分定量 质量参数 控制自动化实时控制网络化远程控制近红外在线检测具有自主知识产权的现代中药质量标准化体系全程化控制全面性控制智能化控制药材最优化调配中间品过程监控终产品全面检测整体指纹图谱重金属农药残留其它检查指标多指标成分定量 质量参数 控制自动化实时控制网络化远程控制近红外在线检测指导和监控中药生产全过程提高中药质量稳定性 安全性

59 现代中药生产智能控制系统实施方案与关键技术 中药质量的定性控制模式 中药的多成分 多耙点 多途径协同治疗作用 中药质量控制模式首先应该能够反映中药的整体性 中药指纹图谱能够体现中药化学成分的整体组成及特性, 是对中药进行定性整体控制的首选技术 中药质量的定量控制模式 结合多维多息指纹图谱等分析技术对多种指标成分进行定量, 实现中药的定性 定量综合控制

60 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果中药大品种二次开发 降低毒副作用 提高药品质量 与技术标准 药物大品种技术升级 降低使用成本 提高药品疗效 确保用药安全 在 重大新药创制 国家科技重大专项 药物大品种技术改造 项 目的框架下, 对中药大品种进行全面升级改造, 明确作用机理 提高质 控水平 确保用药安全, 打造具有国际影响力的中药精品 60

61 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 一支针, 两条命 国家科技重大专项 清开灵系列制剂质量控制关键技术改造课题编号 :2011ZX 承接单位 : 神威药业集团有限公司 中国中医科学院 清华大学 61

62 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果整体技术路线清开灵注射液物质基础药效作用机理 GLP 板蓝根系统分离水解液清开灵注射液药物代谢动力学金银花提取液结构分析纯化化合物 GAP 板蓝根栀子基于疾病靶标的高通量筛选基于细胞表型的高内涵筛选离体组织 / 器官水平筛选基于动物模型的整体筛选明确的物质基础和作用机理安全 有效 质量可控的中药注射液基于细胞水平的安全性预测细胞脱颗粒模型的建立和细胞脱颗粒机理研究基地建设种苗田间管理采收 初加工质量标准包装储藏销售运输过程监控 GMP 新型高效节能制药工艺技术和装备关键工艺近红外在线检测技术自动化过程控制体系工艺优化活性筛选临床再评价

63 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果清开灵注射液物质基础研究 文献研究

64 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 清开灵注射液物质基础研究 化学成分研究 HPLC/TOF-MS 色谱提供的化合物的结构信息可初步确定一些化学成分, 化学对照品对照峰归属, 共计 30 种

65 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 首次通过多维多息指纹图谱与多指标成分定量技术实现中药注射剂物质解析 多波长指纹图谱技术 中药注射剂物质成分的多样性 多维多息指纹图谱技术 多种质谱信息组合分析策略 中药色谱指纹图谱信息处理技术 65

66 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 清开灵注射液物质基础研究 大类成分研究 9 种化学成分含量测定 :HPLC 法化学成分包括 : 尿苷 腺苷 鸟苷 色氨酸 表告依春 京尼平龙胆二糖苷 绿原酸 栀子苷 咖啡酸 9 种化学成分占总固体的百分比为 1.12% 总糖含量测定 : 苯酚 - 硫酸法总糖占总固体的百分比为 14.55% 氨基酸类 :HPLC 法氨基酸类占总固体的百分比为 33.28% 胆酸类 :HOLC/ELSD 法胆酸类化合物占总固体的百分比为 9.98% 黄芩苷 :HPLC 法黄芩苷占总固体的百分比为 8.17% 无机元素 :ICP-MS 法无机元素占总固体的百分比为 2.95%

67 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 为该药材指标性成分

68 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 清开灵注射液物质基础研究 定性定量方法建立 在不计算含量较少的 Ba Pb Cd 的情况下, 结果明确的成分总量为 mg/ml, 总固体量为 38.38mg/ml, 结构明确成分占总固体物量的比例约为 85.79% 清开灵注射液各成分分布图 (%) 胆酸类, 9.98 其它, 黄芩苷, 8.17 栀子苷, 0.49 咖啡酸, 0.07 无机元素, 2.95 氨基酸类, 种化学成分, 1.12 总糖, 绿原酸, 0.04 京尼平龙胆二糖苷, 0.19 色氨酸, 0.18 尿苷, 0.06 腺苷, 0.03 鸟苷, 0.02 表告依春, 0.02

69 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 化学成分小结物质种类 1 胆汁酸类成分 化合物 牛胆酸 猪胆酸及猪去氧胆酸 来源 来自胆酸 2 氨基酸类成分 3 黄酮类成分 4 有机酸类成分 5 核苷类成分 6 环烯醚萜苷类成分 7 色素类成分 8 挥发性成分 9 无机元素 精氨酸 谷氨酸 酪氨酸 脯氨酸 颉氨酸 来自水牛角 珍珠母和板 - 氨基丁酸 蓝根 黄芩苷 汉黄芩素 来自黄芪提取物 绿原酸 异绿原酸 奎尼酸 白果酸及熊果来自金银花和栀子酸黑芥子苷 靛苷 色氨酮 1- 硫氰酸 -2- 羟基来自板蓝根丁 -3- 烯 表告伊春 腺苷栀子苷 去羟栀子苷 京尼平 -1- 龙胆双糖苷 来自栀子栀子酮苷靛蓝 靛玉红, 藏红花素 1, 藏红花素 2, 藏来自板蓝根和栀子红花素 3, 藏红花酸芳樟醇 棕榈酸和蒎烯 反 - 反金合欢醇 - 荜澄茄油烯 - 松油醇 芒牛儿醇 2- 甲基 - 1- 丁醇 苯甲醇 丁香油酚 香叶醇 苯乙醇 及香荆芥酚 Mg Si K Ti Mn Fe Ni Cu Zn Sr 等, 另外主要含有的无机元素为 Ca, 包括无机游离和有机螯合两态 来自金银花 板蓝根及栀子 来自珍珠母 目前鉴别出清开灵注射液成分 : 共 9 大类 57 种成分

70 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 1 由清开灵注射液中筛选鉴定 9 类 57 种成分 物质成分分析推动清开灵注射液 HPLC/UV 指纹图谱研究 70

71 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 清开灵注射液过敏研究 目前研究结果 : 神威与中国中医科学院西苑医院开展清开灵注射液的过敏物质实验研究 对引起清开灵注射液 ADR 的原因进行分析研究, 以期找到其中的致敏及有毒有害成分, 并对其 ADR 机制进行探讨 ; 为优化其生产工艺, 进而消除致敏 有毒有害物质或降低其含量, 减少 ADR, 确保清开灵注射液临床用药安全 有效提供免疫毒理及药理学依据 1 改进前的清开灵注射液中水解液 板蓝根提取物 栀子提取物 猪去氧胆酸和胆酸可能是引起清开灵注射液发生 ADR 的物质基础,ADR 既可表现为过敏反应, 也可表现为类过敏反应 2 改进后的清开灵注射液各组分栀子 板蓝根 胆酸及猪去氧胆酸均未引起 Beagle 犬及豚鼠产生典型的行为学变化及血生化指标升高, 未引起类过敏反应及过敏反应 改进工艺的水解液可引起豚鼠发生过敏反应, 需要进一步精制

72 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 清开灵注射液大分子检测 试验结果显示 : 清开灵注射液目前没有发现分子量大于 5800 的分子

73 中药柱层析过程自适应移动窗口标准差趋势 73

74 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 清开灵注射液临床研究 合作与交流 2011 年与中国中医科学院合作开展清开灵注射液上市后安全性评价工作 2012 年临床研究与北京创立科创医药技术开发有限公司合作 研究进度 多中心非对照临床研究, 巢式病例对照研究 参加医院数 :30 家 计划入组数 :30000 例 完成观察病例数 :20000 例 参麦注射剂已经完成 例的上市后安全再评价

75 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 2 临床用药 清开灵注射液 参麦 注射液通过第三方进 行大样本临床安全性 评价研究显示 : 全面 质量控制技术下的 2 种中药注射剂, 临床 不良反应发生率显著降低 根据国际医学 科学组织委员 神威 清开灵 舒血宁及参麦注射液, 目前已在 会 (CIOMS) 全国 31 个省市 450 个城市 3500 多家医院使用, 每年可让 1.6 亿人次的患者受益 推荐的标准, 不良反应发生 率处于 偶见 的低限 75

76 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 以生物效应为导向, 化学物质基础为对照, 实施工艺改进和二次开发 药材精制工艺主要成分含量 栀子 板蓝根 金银花 珍珠母水牛角 大孔吸附树脂 大孔吸附树脂 大孔吸附树脂 超滤法 (M 10000) 栀子苷京尼平龙胆二糖苷绿原酸异栀子苷 腺苷表告依春 开联番木鳖苷酸绿原酸 去除蛋白大分子 栀子苷 46% 总环烯醚萜苷 55% 腺苷 4% 表告依春 23% 开联番木鳖苷酸 14%, 绿原酸 3% 核心技术专利 评价指标 :β- 己糖胺酶释放 Ca 2+ 检测 76 评价指标 : 组胺释放,IgE IgG IgM ECP 和 IL-4 等炎症因子测定 行为学评价

77 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 首次构建中药注射剂原料药材质量保障体系, 研制开发了中药原料药最优化调配软件以提高投料原料的一致性, 从源头保障中药注射剂最终产品质量的稳定可控 国内外期刊发表论文 10 篇, 其中 SCI 论文 2 篇获得发明专利授权 2 件建立包含 1700 余种中药材资源的标本库定向培养药材鉴定师 20 名 77

78 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 首次构建完整的中药注射剂近红外在线监控系统, 并通过先进制剂工艺单元信息化集成研究, 解决了仪器分析和指纹图谱质量检测滞后于生产的难题 国内核心期刊发表论文 6 篇, 出版专著 1 部 获得发明专利授权 1 件 创建首个中药注射剂质量标准化示范工程 1 项 获河北省科技进步一等奖 1 项, 全国工商联科技进步一等奖 1 项 78

79 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 构建包括多维多息指纹图谱与多指标成分定量的中药注射剂全面质量控制体系, 制定高于国家标准的中药注射剂内控标准 国内外期刊发表论文 14 篇, 其中 SCI 论文 7 篇 获得发明专利授权 2 件 参与修订国家药品标准 2 项, 企业内控标准 3 项 79

80 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 构建中药注射剂安全性评价新技术平台, 基于中药注射剂安全性再评价研究全面优化中药注射剂质量 国内外期刊发表论文 3 篇, 出版专著 1 部 中药注射剂专属的 ( 类 ) 过敏成分体外筛选 试验模型的建立和评价 2 大技术体系 80

81 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 创新点五 首次采用现代科学语言基本阐明了中药注射剂药效物质基础 作用机制及复方配伍的科学性, 支撑临床合理用药, 构建了中医药物质组学与系统生物学研究体系 国内核心期刊发表论文 7 篇 获得发明专利授权 2 件 获中华中医药学会科技进步一等奖 1 项 81

82 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 40 篇 8 篇 构建了中药复杂体系分析方法技术平台 82

83 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 行业技术支撑 出版专著 4 部 中药复杂体系化学物质表征关键技术 系统 - 系统 模式的中药复方作用机制研究方法平台 2009 年, 化学工业出版社 2010 年, 科学出版社 推进产业技术发展趋势的指导性文件 我国第一部中医药系统生物学研究英文专著 2010 年, 河北医学技术出版社 年,John Wiley 出版社

84 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 人才培养 : 培养博士后 5 人, 博士 13 人, 硕士 20 人 形成了中药注射剂产业技术开发团队 学科建设 : 创立了国际认可的中医药系统生物学产业发展 : 建立了河北省中药注射液工程技术研究中心 创建中药注射剂新药技术开发国家地方联合工程实验室 84

85 四 中药注射剂安全性再评价举例及成果 举办和被邀参加国内 国际学术报告 50 余次 The 4 th Joint ChP-USP symposium 全国中药注射剂安全性评价及质量控制研讨会 International Process Analysis & Control Congress, China 2013 中药注射剂安全性评价及质量控制高层论坛 Summit Forum on TCM Euro -pean Registration 代谢组学与中药现代研究学术论坛 创新药物研发专题研讨会 第六届全国微全分析学术会议 85

86 神威项目科研状况 本项目于 2010 年 12 月顺利通过国家发改委组织的专家验收, 被国家发改委认定为目前国家惟一的 中药制剂先进工艺集成及生产过程自动控制高技术产业化示范工程 本项目已经获得 : 1) 河北省科技进步奖一等奖 (2012 年度 ); 2) 全国工商联科技进步一等奖 (2012 年度 ); 3) 国家科学技术进步奖二等奖 (2014 年度 )

87 结语 坚守 一支药两条命 质量理念, 历经 10 余年创立了一套完备的产业质量控制技术体系 ; 同时技术成果应用带动的产业升级 良好的临床反馈等经济社会效益, 也成为我们在该技术领域持续改进的科研推动力 87

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