C JP m m V N CC 万方数据库 收集 年发表的穿琥 宁注射剂不良反应详细个案报告 剔除重复报道 综 例不良反 述 药品不良反应汇总分析 共收录 数据库 应 存储在 A 对原始数据进行概化 规约 清理 预处理结果 见表 表 数据预处理结果示例 字段名 年龄段 用药量 原发疾病类 有无过敏史

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1 年第 卷第 期 药物流行病学杂志 中药注射剂再评价研究 基于关联分析的穿琥宁注射剂不良反应流行病学特点研究 崔盈盈 ① 摘 要 吴嘉瑞 ① 蔺梦娟 ① 张丹 ① 谭迪 ① 张晓朦 ① " 张冰 ① 年文献 采集 目的 探索穿琥宁注射剂不良反应发生的流行病学特点 方法 通过系统检索 A 构建数据库 m 为数据挖 穿琥宁注射剂不良反应详细个案报告 在此基础上应用 M 进而以 C 算法开展数据挖掘研究 结果 例 其临床 掘平台 应用关联规则 A 共纳入穿琥宁注射剂所致不良反应案例 例 例 例 例 其中有 例存在联 有过敏 血液系统损害 皮肤损害 呼吸系统损害 表现大致有 类 例不良反应发生在给药开始后 m 之内 置信度最高的关联规则是在 ADR发生时间段 合用药情况 m 配液用量 m 配液浓度 的情况下 的案例 不良反应临床表现 过敏 支持 岁 配液浓度 与 不良反应临床表现 过敏 同时出现的案 度最高的关联规则是 年龄段 结论 例占纳入 ADR案例的 穿琥宁注射剂不良反应的特点与不良反应发生时间 联合用药情况 配液种类 患者年龄等因素相关 尚需更大样本量的数据分析验证 关键词 穿琥宁注射剂 数据挖掘 药品不良反应 关联规则 中图分类号 R 文献标识码 A 文章编号 S E m C A R C b C I B A A C Y WJ L M Z D T D Z X m Z B S C M M B U C M B C ABSTRACT Ob T x m C M A C m M A b m C m m m w A R C w w k b m m k m w m C mb w w ADR m m m m k A m k S w A m k m k ADR C T C ADRm b ADR m q mb w w m z KEYWORDS C D m A A A m 穿琥宁注射剂是从中药穿心莲叶中提取的脱水 穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐等有效成分制成 具有消炎止痛 清热解毒的作用 常用于上呼吸道感 染 肝炎 小儿支气管炎 扁桃体炎等疾病的治疗 药 效迅速 作用可靠 用药提供科学指导方面有其可行性 给临床 本研究希 冀揭示穿琥宁注射剂的不良反应发生规律 为促进 穿琥宁注射剂的临床安全应用提供依据 国家食品药品监督管理总局 在 药品不良反应信息通报 第 期中通报了穿琥 宁注射剂 的 不 良 反 应 使 人 们 对 其 安 全 性 空 前 关 注 掘方法在中医药研究中发挥着重要作用 其可疑不良反应主要有过敏 以及血 小板减少等血液系统损害 关联规则等数据挖 " 基金项目 国家自然科学基金项目 编号 ①北京中医药大学中药学院 北京 资料与方法 资料来源 中文科技期 检索中国期刊全文数据库 CNKI P 中 文 生 物 医 学 期 刊 数 据 库 CM 刊数据 库 VI

2 C JP m m V N CC 万方数据库 收集 年发表的穿琥 宁注射剂不良反应详细个案报告 剔除重复报道 综 例不良反 述 药品不良反应汇总分析 共收录 数据库 应 存储在 A 对原始数据进行概化 规约 清理 预处理结果 见表 表 数据预处理结果示例 字段名 年龄段 用药量 原发疾病类 有无过敏史 文献记载数据 预处理后的数据 岁 岁 m m m 大 于 m 急性支 气 管 炎 慢 性 支气管炎 胆囊炎 慢性肠节炎 青霉素 氨 苄 西 林 等 过敏 海鲜过敏 青霉素类 规范剂量 超剂量 其他呼吸系统疾病 其他疾病 其他物质过敏 头孢曲 松 钠 头 孢 哌 头孢菌素类 酮 头孢菌素等 ADR时间段 不良反 m m m m m 应发生时间 ADR临床诊断 不良 呕 吐 腹 痛 腹 泻 消化系统损害 反应临床表现 联合用药 图 性别与不良反应临床表现连接强度网状图 例 岁的患者有 例 岁的患 者有 例 岁的患者有 例 岁及以上的 者有 患者有 例 各年龄组 在穿琥宁注射剂不良反应 岁 上的分布见图 过敏的 关联 方法 数为 此为关联的绝对数量 不代表真正意义上 岁 的关联强度 不能取代关联规则 过敏 采集穿琥宁注射剂不良反应详细个例报告 应用 M A 构 建 数 据 库 计 数 资 料 比 较 采 用 的关联数为 岁 血液系统损害 的关联数为 岁以下 血液系统损害 为 S PS SS 中 χ 检验 检验水准为 进而以 C m 为数据挖掘平台 以不良反应临床表 以下的为弱连接 关联数在 算法开展 现为核心研究指标 应用关联规则 A 深入分析各不良反应的相关因素 数据挖掘研究 结果 性别与不良反应临床表现的关联分析 个案例中 男 例 女 例 男女 收集的 与同类研究的结果相似 比例接近 但男女 患者在各个不良反应临床表现中各有侧重 见图 女 为强 过敏 的关联数为 大于阈值 连接 此为关联的绝对数量 不代表真正意义上的 关联强度 不能取代关联规则 女 皮肤损害 关 () 男 联数为 女 血液系统损害 关联数为 呼 吸系统损害 的关联数为 男 皮肤损害 关联数 图 年龄段与不良反应临床表现连接强度网状图 男 男 为 过敏 关联数为 血液系统 可初步得出结论 女性患者中 损害 关联数为 原发疾病与不良反应临床表现的关联分析 上呼吸道感染的病例 例 其他呼吸系统疾 过敏的案例多于男性 男性患者中呼吸系统 损害的案例多于女性 病有 例 其他疾病有 例 原发疾病与不良反 应临床表现的关联关系见图 设关联数大于 为 年龄与不良反应临床表现的关联分析 案例中年龄最小的患者为 岁共有 例 年龄 强连接 关联数小于 为弱连接 上呼吸道感染 过敏 的关联数为 为强连接 上呼吸感 岁以下的患者有 最大的患者是 岁 有 例 例 岁的患者有 例 岁的患者 染 皮肤损害 的关联数为 其他呼吸系统疾病 血液系统损害 的关联数为 其他疾病 血液系 例 岁的患者有 例 岁的患 有 统损害 的关联数为

3 药物流行病学杂志 年第 卷第 期 大 不能确定用药剂量与不良反应临床表现之间的 关系 有研究证明剂量偏高与过敏的发生可 能存在某种联系 图 原发疾病与不良反应临床表现连接强度网状图 过敏史与不良反应临床表现的关联分析 案例 中 例 无 过 敏 史 例 过 敏 史 不 例患者青霉素过敏 另有 例患者海鲜过敏 详 过敏史与不良反应临床表现的关联分析见图 设 关联数大于 为强连接 关联数小于 为弱连接 过敏史不详 为强连 血液系统损害 关联数为 接 过敏史不详 过敏 的关联数为 过 皮肤损害 的关联数为 无过敏史 过 敏史不详 因为临床上过敏史情况 敏 的关联数为 不详的患者占大多数 图 用药剂量与不良反应临床表现连接强度网状图 配液种类与不良反应临床表现的关联分析 氯化钠注射液 生理盐水 配液种类有 葡萄糖氯化钠注射液 葡萄糖氯化钠 葡萄糖注射 液 葡萄糖 三种 其与不良反应临床表现的关联分 以下为弱连接 析见图 设 以上为强连接 葡萄糖 葡萄糖 过敏 关联数为 皮肤 血液系统损害 关联 损害 关联数为 葡萄糖 数为 经 χ检验 配液种类在不良反应临床表现 上的分布差异有统计学意义 P 当穿琥宁 注射剂用葡萄糖配液时 严重不良反应案例较多 究 其原因 也可能与用葡萄糖配液的病例基数大有关 图 有无过敏史与不良反应临床表现连接强度网状图 用药剂量与不良反应临床表现的关联分析 个案例中 有 例患者超剂量用 在所有 例患者规范剂量用药 用药剂量与不良反 药 应临床表现之间的初步联系见图 设关联数大于 为强连接 小于 为弱连接 则 规范剂量 过敏 规范剂量 的关联数为 血液系统损害 规范剂量 的关联数为 皮肤损害 的关联数为 规范剂量 消化系 统 损 害 的 关 联 数 量 为 规范剂量用药案例数与超剂量用药案例的基数差距 图 配液种类与不良反应临床表现连接强度网状图 配液浓度与不良反应临床表现的关联分析 葡萄糖氯化钠 生理盐水的配液浓度均为 的配液浓度均为 葡萄糖的配液浓度为 和 设关联数大于 为强连接 小于 为弱连 接 配液浓度 过敏性休 克 的 关 联 数 为 过敏 葡萄糖 的关联数为 配液浓度

4 C JP m m V N 皮肤损害 皮肤损害 的关联数为 葡萄糖 的关联数为 配液浓度 血液系统损害 的关 联数为 血液系统损害 葡萄糖 的关联数为 见图 经 χ检验 配液浓度在不良反应临床表现 穿琥宁注 上的分布差异有统计学意义 P 射剂与 葡萄糖液配伍后致严重不良反应 可能是因为使用葡萄糖配液的案例较多 也 ( ml ) 图 配液用量与不良反应临床表现连接强度网状图 图 配液浓度与不良反应临床表现连接强度网状图 配液用量与不良反应临床表现的关联分析 生理 盐 水 的 配 液 用 量 有 m 葡萄糖氯化钠的配液用量有 m 葡萄糖的配液用量有 m 配液用量与不良反应临床表现的关联 图 给药途径与不良反应临床表现连接强度网状图 分析如图 m 过敏 的关联数为 过敏 m 葡萄糖 的关联数为 皮 为强连接 关联数小于 为弱 剂 设关联数大于 过敏 的关联数为 连接 则 无联合用药 肤损害 的关联数为 皮肤损害 葡萄糖 的关 血 液 系 统 损 害 的 关 联 数 为 联数为 葡 萄 糖 无联合用药 无联合用 皮肤损害 的关联数为 见图 因为无 药 血液系统损害 的关联数为 经 χ 检验 配液用量在不良反应临床表现上的 联合用药的案例较多 另外有研究指出联合用药会导 致穿琥宁注射剂不良反应的发生概率增加 可以认为穿琥 分布差异有统计学意义 P 宁注射剂用 m的葡萄糖配液时更易致严重不 m的葡萄糖配液使用频 良反应 也可能是因为 繁 其案例数较多 给药途径与不良反应临床表现的关联分析 给药途径绝大多数以静脉滴注为主 仅有 例 是肌内注射 静脉滴注 过敏 的关联数为 静脉滴注 血液系统损害 的关联数为 静 静脉滴注 脉滴注 皮肤损害 的关联数为 呼吸 见图 系统损害 的关联数为 联合用药与不良反应临床表现的关联分析 个案例中 仅有 例存在联合用药的情 在 例 况 其中联合使用青霉素类的药物有 联合使用 例 有 例联合使用中药制 头孢菌素类的案例有 图 联合用药与不良反应临床表现连接强度网状图

5 药物流行病学杂志 年第 卷第 期 不良反应临床表现与不良反应发生时间的关 联分析 现在预后 情 况 上 的 分 布 差 异 有 统 计 学 意 义 P 不良反应越严重 预后情况越不好 有 例不良反应临床表现发生在输液开始的 m 时间内 有 例不良反应案例发生在 不良反应临床表现与多因素关联关系的综合 m 时间内 例不良反应发生在 m 时 穿琥宁注射剂的不良反应临床表现主要为过敏 血液系统损害 皮肤损害 呼吸系统损害 神 例不良反应发生在 m 时间内 间内 m 时间内 即共有 例不良反 例发生在 m 时间内 也有研究指出过敏性 应案例发生在 以内 设置关 休克多发生在首次用药的 m 的为弱连接 联数量大于 的为强连接 小于 分析 LRM 经系统损害 消化系统损害 视觉损害 应用 S 关联分析模型研究各个不良反应临床表现的相关因 素 结果如下 根据关联强度排序 与呼吸系统损害相 关的因素依次为联合用药情况 相关系数为 血液系统损害 几天后 的关联数为 过敏性休 m 的关联数为 过敏 克 ADR发生时间段 年龄段 配液种类 m 的关联数为 见图 配液浓度 年龄 生时间段 与皮肤损害相关的因素依次 联合用药情况 与消化系统损害相关的因素依次为 ADR发 ADR发生时间段 联合用 为年龄段 有无过敏史 与神经系统损 药情况 原发 害相关的因素依次是 ADR发生时间段 年龄段 用药量 与 疾病类 配 血液系统损害相关的因素依次是年龄段 联合用药情况 原发疾病类 液浓度 与过敏相关的因素依次是年龄段 ADR发生时间段 联合用药情况 与视觉损害相关性较 有无过敏史 大的因素是用药量 图 ADR发生时间段与不良反应临床表现 连接强度网状图 不良反应临床表现与预后情况的关联分析 本研究中预后根据效果分为痊愈 缓解 死亡 类 有 例患者死亡 其中 例为血液系统损害 过敏的患者有 例 经及时合理治疗部分患 者痊愈 过敏的患者有 例缓解 血液系统 例 皮肤损害 损害有 例痊愈 过敏痊愈 痊愈 例 见图 经 χ检验 不良反应临床表 图 预后情况与不良反应临床表现连接强度网状图 表 关联规则结果汇总 支持度 置信度 后项 前项 ADR发生时间段 m 配 配液用量 液浓度 ADR发生时间段 m 配液用量 联合用药 年龄段 配 液 浓 度 情况 无 ADR发生时间段 m 联 配液用量 合用药情况 无 ADR发生时间段 m 原 配液用量 发疾病类 上呼吸道感染 配液浓度 年龄段 ADR发生 年龄段 时间段 m 原发疾病 年龄段 配 类 上呼吸道感染 液浓度 联合用药 年龄段 配液种类名 情况 无 葡萄糖 ADR发生 年龄段 联合 时间段 m 用药情况 无

6 242 ChinJPharmacoepidemiol2017,Vol.26,No 关联规则挖掘结果为探究穿琥宁注射剂不良反应的规律特点, 应用关联规则 Apriori 算法, 设置最低条件支持度为 9%, 最小规则置信度 75%, 筛选规则后项含不良反应临床表现的规则, 得出以下规则 解读以上关联规则, 置信度与支持度最高的规则分别是 : (1) ADR 发生时间段 =0~5minand 配液用量 =250mland 配液浓度 =5% 与 不良反应临床表现 = 过敏 同时出现的案例占纳入 ADR 案例的 9.29%; 在 ADR 发生时间段 =0~5minand 配液用量 =250mland 配液浓度 =5% 的情况下, 88.24% 的案例 不良反应临床表现 = 过敏 (2) 年龄段 =20~29 岁 and 配液浓度 =5% 与 不良反应临床表现 = 过敏 同时出现的案例占纳入 ADR 案例的 12.57%, 配液浓度为 5% 时 20~29 岁的患者中 78.26% 会发生过敏 经分析可知, 当配液种类是葡萄糖, 其用量为 250ml, 配液浓度为 5%, 不良反应临床表现为过敏且多发生在 0~5min, 较年轻患者 (20~29 岁 ) 较易发生过敏 3 讨论 3.1 穿琥宁注射剂不良反应临床表现的特点本研究显示穿琥宁注射剂的不良反应临床表现分为 8 类, 分别为过敏 58 例, 血液系统损害 46 例, 皮肤损害 35 例, 呼吸系统损害 16 例, 神经系统损害 14 例, 消化系统损害 10 例, 视觉损害 3 例, 泌尿系统损害 1 例, 与同类研究的结果相似, 血液系统不良反应构成比较高 [13] 本研究以不良反应临床表现为核心研究指标, 开展关联分析, 结果显示联合用药情况与不良反应发生时间两因素与呼吸系统损害的关联强度最高 ; 年龄与不良反应发生时间两因素与过敏 消化系统损害和皮肤损害的关联强度较高 ; 原发疾病和不良反应发生时间两因素与神经系统损害的关联度较高 ; 联合用药情况和年龄两因素与血液系统损害相关性较大 ; 用药剂量与视觉损害的关系最大 3.2 穿琥宁注射剂不良反应发生的原因分析影响穿琥宁注射剂不良反应发生的因素较复杂, 主要包括药物自身的因素 患者机体因素 临床用药因素 其中药物自身的因素如在制造工艺方面, 不同厂家生产的规格不同 患者机体因素, 如患 者个体存在差异 : 老年人和儿童免疫力差, 药物代谢能力弱, 易发生不良反应, 性别对不良反应类型也有影响, 如本研究显示女性患者中过敏的案例多于男性, 男性患者中呼吸系统损害的案例多于女性 过敏体质 血液病史和肝肾功能不全患者, 不宜使用穿琥宁注射剂 [14], 而本研究中的大部分案例患者过敏史情况不详 临床用药因素包括 1 用药剂量 : 穿琥宁注射剂超剂量使用时更易发生不良反应 ; 2 用药的前 30min 是容易发生不良反应的时间段 ; 3 辨证不当, 不合理用药 : 穿琥宁注射剂临床上主要根据现代药理学研究的内容进行应用, 很少进行中医药理论辨证施治, 因此容易出现辨证不当和不合理用药现象 ;4 给药途径, 应完全按照说明书要求, 降低不良反应风险 ;5 联合用药 : 联合用药更易导致穿琥宁注射剂的不良反应 3.3 预防穿琥宁注射剂不良反应发生的对策案例中大部分的患者的原发疾病为上呼吸道感染, 对患者而言, 平时应强身健体, 同时医务人员增强安全意识, 审慎合理用药, 是预防穿琥宁注射剂不良反应发生的关键 应用过程中应注意以下几点 : 1 应按照中医药理论辨证施治, 严格掌握适应证, 对有血液病史或肝肾功能不全患者, 应慎用穿琥宁注射液 [15] 初次使用穿琥宁注射剂时, 须做皮试, 更应尽量减慢滴速, 严密观察患者 ;2 用药前详细询问患者有无药物过敏史和血液病史, 谨慎用药, 孕妇慎用 [16], 慎用于儿童 [17] ;3 尽量保证使用同一批号的穿琥宁注射剂 [18], 严格按照说明书, 规范使用, 医护人员使用穿琥宁注射剂时应从小剂量 低浓度 慢滴速开始 [19] ;4 单独静滴穿琥宁注射剂, 尽量不与其他药物配伍输液 [20] ;5 做好各种应急抢救措施, 医护人员应密切观察患者尤其是儿童在临床上的反应, 尤其是用药 40min 以内 [21], 以免发生严重的不良反应 参考文献 1 马宝花, 张立, 李娟, 等.136 例穿琥宁注射剂不良反应分析 [J]. 中国医院药学杂志,2006,26(9): 吴嘉瑞, 张冰. 中药注射剂药物警戒探析 ( 一 )[J]. 中国执业药师,2011,8(3): 吴嘉瑞. 基于文献数据库和传统药物警戒思想的中药注射剂安全性研究 [D]. 北京 : 北京中医药大学博士学位论文, 吴嘉瑞, 张冰. 中药注射剂药物警戒探析 ( 二 )[J]. 中国执业药师,2011,8(4):49 51 ( 下转第 255 页 )

7 ( 上接第 242 页 ) 5 吴嘉瑞, 唐仕欢, 郭位先, 等. 基于数据挖掘的名老中医经验传承研究述评 [J]. 中国中药杂志,2014,39(4): 吴嘉瑞, 张冰, 常章富. 基于信息学理念的中药注射剂不良反应发生规律研究思路探讨 [J]. 中国执业药师,2009, 6(6): 曾聪彦, 丘凯悦.189 例穿琥宁注射剂不良反应文献分析 [J]. 中国药物警戒,2011,8(12): 张丽娜, 史惠卿, 张勤, 等. 穿琥宁注射剂不良反应 45 例分析 [J]. 中国药房,2004,15(5): 张冰, 吴嘉瑞, 陈易新, 等. 穿琥宁注射剂致过敏文献分析 [J]. 中药新药与临床药理,2006,17(1): 戴飞, 张淮祥, 张兴华. 穿琥宁注射剂配伍的稳定性及其所致的严重不良反应 [J]. 海峡药学,2004,16(4): 刘佐仁, 朱永坤, 谭俊. 穿琥宁注射剂不良反应回顾性分析 [J]. 中国药房,2006,17(16): 吴银萍, 张红珍, 王建刚. 穿琥宁注射剂 300 例不良反应文献分析 [J]. 药物流行病学杂志,2008,17(3): 吴嘉瑞, 张冰. 穿琥宁注射剂不良反应病案的数据挖掘研究 [J]. 药物流行病学杂志,2008,17(3): 吴嘉瑞, 张冰. 穿琥宁注射剂致血小板减少 62 例文献分 析 [J]. 药物不良反应杂志,2006,8(1): 吴嘉瑞, 张冰. 中药注射剂药物警戒探析 ( 三 )[J]. 中国执业药师,2011,8(5): 吴嘉瑞, 张冰. 中药注射剂不良反应与安全应用 [M]. 北京 : 中国中医药出版社,2012: 国家药品不良反应监测中心. 药品不良反应信息通报关注穿琥宁注射剂的安全性问题 [J]. 中国执业药师,2009 (10): 何思陆. 穿琥宁注射剂与其他药物配伍的稳定性 [J]. 中外医疗,2008,27(33): 吴嘉瑞, 张冰. 基于群案信息分析的中药注射剂不良反应发生率研究 [J]. 中药新药与临床药理,2009,20(4): 吴银萍, 王建刚. 穿琥宁注射剂与常用注射剂的配伍稳定性 [J]. 中国药师,2004,7(3): 张丽娜, 史惠卿, 华佐萍. 儿童静滴穿琥宁注射剂的不良反应 [J]. 西南军医,2004,6(3):84 86 ( 收稿 修回 ) [ 通讯作者 ] 吴嘉瑞,Tel: ,E mail:exogamy@163.com 张冰,Tel: ,E mail:zhangbing6@263.net

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