1230 临床与病理杂志, 2016, 36(8) 激素结合区突变型 T 3 R 基因所表达的 T 3 R 功能异常, 对 T 3 的亲和力降低另外, 突变型 T 3 R 还可与野生型 T 3 R 竞争 T 3 结合位点而抑制野生型 T 3

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刹奠曹
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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(8) doi: /j.issn View this article at: 甲状腺激素抵抗综合征诊疗进展孔艳华 ( 亳州市人民医院内分泌科, 安徽亳州 ) [ 摘要 ] 甲状腺激素抵抗综合征 (thyroid hormone resistance syndrome,rth) 是由甲状腺激素受体基因突变所致甲状腺激素作用的靶组织对甲状腺激素反应低下为特征的常染体显性遗传性疾病临床表现变化多样, 可呈甲亢甲减或非毒性甲状腺肿, 常被误诊从而采取不适当的治疗减少误诊, 关键在于提高对本病的认识本文就近年来国内外对 RTH 诊疗新观点进行综述 [ 关键词 ] 甲状腺激素抵抗综合征 ; 基因诊断 ; 生长抑素试验 ;RTHα Advances in diagnosis and treatment of thyroid hormone resistance syndrome KONG Yanhua (Department of Endocrinology, The People s Hospital of Bozhou, Bozhou Anhui , China) Abstract Keywords Thyroid hormone resistance syndrome (RTH) is an euchromosome dominant genetic disease, caused by the thyroid hormone receptor gene mutations. It is characterized by decreased responses of the target tissue to thyroid hormone. Its clinical manifestations, including hyperthyroidism, hypothyroidism and nontoxic goiter, are variable; and it is generally misdiagnosed resulting in inappropriate treatment. Increasing the knowledge for the disease is the key to reduce misdiagnosis. In this article, new perspectives on RTH diagnosis and treatment are reviewed. thyroid hormone resistance syndrome (RTH); gene diagnosis; somatostatin test; RTHα 1967 年 Refetoff 首先报道了甲状腺激素抵抗综合征 (thyroid hormone resistance syndrome, RTH), 是由甲状腺激素受体基因突变所致甲状腺激素作用的靶组织对甲状腺激素反应低下为特征的常染体显性遗传性疾病, 为一罕见疾 [1] 病到 2008 年,Refetoff 等报道有超过多例患者, 来自 500 多个 RTH 家系, 发病率大约为 1/ [2] 临床对其诊治尚不规范, 常常误诊近年随着对 RTH 的认识逐渐加深, 筛查技术不断进步, 其检出率较前提高 1 病因与发病机制大部分 RTH 是由 T 3 受体突变导致,T 3 R 基因突变可导致 T 3 R 结构和功能异常, 引起 TH 的作用障碍, 目前报道以点突变最多, 集中在 T 3 Rβ 亚基的收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 孔艳华, kongyanhua2006@126.com

2 1230 临床与病理杂志, 2016, 36(8) 激素结合区突变型 T 3 R 基因所表达的 T 3 R 功能异常, 对 T 3 的亲和力降低另外, 突变型 T 3 R 还可与野生型 T 3 R 竞争 T 3 结合位点而抑制野生型 T 3 R 的功能, 或与野生型或突变型 T 3 R 分别形成异二聚体和同二聚体, 从而减少了与 DNA 的结合有些 RTH 并无 T 3 R α 或 T 3 R β 基因序列突变, 是由于辅激活子, 或辅抑制子, 或辅调节子的突变或其他因子的突变所致, 少数是由 TH 的细 [3] 胞膜转运蛋白 MCT8 突变或 TH 细胞内代谢因子 SECISBP2 突变所致 [4], 有个别病例目前病因不明 2 RTH 临床表现甲状腺激素抵抗综合征的临床表现极不均一, 可从无任何临床症状到症状极为严重 RTH 有家族遗传倾向, 少数为散发性 [1] 有些病例表现为甲亢或加减, 常被误诊发病年龄多从婴儿期开始, 但症状轻者也有到老年获得诊断其临床共同特点是血甲状腺激素明显升高, 且与临床表现不一致根据对甲状腺激素不敏感组织分布可分为 : 全身性甲状腺激素抵抗, 垂体性甲状腺激素抵抗, 外周组织性甲状腺激素抵抗 2.1 全身性甲状腺激素抵抗综合征 (generalized resistance to thyroid hormone,grth) 共同的临床表现是甲状腺弥漫性肿大, 聋哑, 骨骼发育延迟, 临床上无甲亢,TSH 正常或升高临床表现可从无症状到严重甲减有的患者有智力低下, 还可有其他躯体畸形, 如 : 脊柱畸形公牛眼鸽胸先天性鱼鳞癣眼球震颤等 [5] 2.2 垂体甲状腺激素抵抗综合征 (pituitary resistance to thyroid hormone,prth) 甲状腺激素对垂体释放的 TSH 负反馈作用减弱或消失, 从而 TSH 过度释放, 导致甲状腺增生肿大, 甲状腺激素合成增加临床表现为血 TSH 明显升高, 甲状腺激素水平升高, 甲状腺肿大, 无甲亢表现 2.3 外周组织性甲状腺激素抵抗综合征 (peripheral tissue resistance to thyroid hormone,ptrth) 此型极为少见, 多数有家族史, 甲状腺肿大 ( 多发性结节性甲状腺肿 ), 血甲状腺激素增高, 但临床却表现为甲减, 血清总 T 3 T 4 FT 3 FT 4 升高,TSH 多在正常范围此型患者最具特征的表现是 : 即使应用很大剂量的甲状腺激素,T 3 T 4 明显升高, 但临床上无甲亢表现 3 RTH 的诊断 3.1 RTH 筛查试验由于 RTH 的临床表现变化多端, 常被误诊从而采取不适当的治疗, 一般对于以下情况给予筛查 :1) 甲状腺肿大, 多为轻度, 临床无甲状腺功能异常表现而血清总 T 3 T 4 和游离 T 3 T 4 多次升高 ;2) 甲状腺肿大, 临床表现为甲减, 血清 T 3 T 4 升高者 ;3) 甲状腺肿大, 临床表现甲亢, 但血 T 3 T 4 TSH 均升高可排除垂体瘤者 ;4) 甲亢患者采用多种治疗方法而易复发, 排除垂体瘤者 ;5) 甲减患者即使使用较大药理剂量的甲状腺激素制剂扔不显效者 ;6) 家族中有本综合症者对于疑诊者进一步复查 FT 3 FT 4 TSH TRAb 性激素结合球蛋白 (sex hormone binding globulin,shbg) 转铁蛋白脂肪酸用药治疗者, 停用所有抗甲状腺药物及左甲状腺素 4~6 周后复查甲状腺激素可促进肝脏 SHBG 的合成, 血中 SHBG 的浓度变化与 T 3 和 T 4 的变化显著相关 [6], 在 RTH 患者中, 由于肝脏对甲状腺激素抵抗,SHBG 水平正常如复查 FT 3 FT 4 TSH 仍异常, 但 SHBG 无异常时, 需进一步完善检查确诊 3.2 RTH 确诊试验目前基因诊断是 RTH 诊断的最直接和明确的方法, 其他检查需联合多项试验综合评价基因诊断 RTH 大多数为常染色体显性, 极少数为隐形遗传,85% 的 RTH 由 TRβ 基因突变所致 [1,7], 迄今 TRβ 基因突变至少有 160 种 [8], 突变集中于 T 3 Rβ 的 T3 结合区外显子 9 和外显子 10 的多个密码子, 最常见为点突变对每例怀疑 RTH 的病例都应行 TRβ 基因突变但该方法费用高, 技术难度大, 在临床上难以普及, 国内基因检测阳性率较国外明显低, 并且有大约 15% 的 RTH 不存在 TRβ 基因的结构异常到 2012 年 TRα 基因突变病例才被首次报道, [9-16] 在过去 3 年里, 国外报道 15 例 TRα 基因突变引起的 RTH, 突变位点 A382psX7 R384C C392X F397fs406X P398R E403X/K 仅影响 TRα1 转录, A263V N359Y 同时影响 TRα1 及 α2 转录对于基因检查未见异常的患者不能排除诊断, 需联合其他

3 甲状腺激素抵抗综合征诊疗进展孔艳华 1231 试验检查进一步确诊 TRH 兴奋试验在正常情况下, 注射促甲状腺激素释放激素 (TRH)400 μg/1.74 m 2 后, 血中 TSH 浓度迅速上升,20~30 min 达高峰, 绝对峰值较基础值增加 5~35 miu/l, 平均增加 15 miu/l, 或较基础值升高 2~5 倍, 然后逐渐下降,120 min 时降至正常 [17] 全身型和外周型的 RTH 对 TRH 的刺激反应多正常, 垂体型的反应升高, 呈过度反应, 峰值提前, 峰值提高 ;TSH 瘤患者, 由于瘤体为自分泌状态, 大多数病人 TSH 不能被 TRH 兴奋, 因此该试验可用于 RTH 和 TSH 瘤的鉴别诊断但 TRH 在国内不易获得, 限制了该试验在临床的应用生长抑素试验 : 几乎所有 TSH 肿瘤都表达生长抑素受体, 生长抑素可抑制垂体 TSH 瘤分泌 TSH, 使垂体 TSH 瘤缩小 [18-19] ;RTH 对生长抑素反应低, 故可用于 RTH 和 TSH 瘤的鉴别诊断奥曲肽 0.1 mg,q 8h, 共 3 次, 注射 h 测定 T 3 T 4 超敏 TSH [20-21] 上海瑞金医院临床数据显示,TSH 瘤患者 TSH 被抑制至基础值 36% 以下, 而 RTH 者 TSH 均在 36% 以上 [22] 本试验近几年逐渐在各大医院开展, 但具体试验方法和试验判定的切点未统一, 还有待进一步完善大剂量地塞米松试验 PRTH 有的病人可被 T 3 完全抑制, 有的病人不能被 T 3 完全抑制, 但可被大剂量地塞米松抑制, 升高的血清甲状腺激素也降至正常胰高血糖素试验静脉注射胰高血糖素 1 μg, 注射前 15 min 和注射后和 60 min 采血测血中 camp PRTH 患者有 camp 升高反应, 提示患者周围靶细胞对甲状腺激素有反应 T 3 试验 T 3 试验可以用来直接检测垂体和外周组织对甲状腺激素的反应, 评估垂体和外周组织是否存在甲状腺激素的抵抗是目前诊断 RTH 的可靠试验, 但国内无 L -T 3, 相关试验数据较少但此试验需患者住院时间较长, 毒副作用较大, 尤其对老年患者及有冠心病的人群使用存在争议 4 鉴别诊断 4.1 先天性甲减表现为智力发育延迟怕冷易倦乏力等, 与 GRTH 表现类似, 但血 T 3 T 4 水平低, 易与 RTH 鉴别 4.2 TSH 瘤有血清 TT 3 TT 4 和 TSH 的同步升高, 与 PRTH 易混淆,TSH 瘤垂可见肿瘤, 进一步 TRH 兴奋试验生长抑素试验大剂量地塞米松等试验有助于鉴别, 此外,TSH 瘤时, 血中 TSHα 亚基 /TSH 比值升高 4.3 TH 自身抗体体内存在 T 3 T 4 自身抗体, 血清 FT 3 FT 4 升高, 患者多无甲亢表现及甲状腺肿, 可通过 PEG 沉淀法去除血清中免疫球蛋白血清 FT 3 FT 4 明显下降脱碘酶缺陷症由于 T 4 不能转变成 T 3, 但一般只有 TT 4 升高, T 3 降低或为正常低值, 反 T 3 和 3 5 二碘酪氨酸明显升高, 甲状腺摄碘率高,TSH 对 TRH 有过分反应, 不难鉴别 4.5 血浆结合蛋白异常症 TH 结合球蛋白增高症 TH 前蛋白结合亲和力增高家族性白蛋白异常性高 TH 血症, 均可有 TT 4 增高, 均无甲亢症状, 测 FT 3 FT 4 正常 5 治疗 RTH 是遗传性受体疾病, 目前无特效治疗方法, 其治疗需根据患者不同类型及疾病严重程度选择治疗方案, 且应维持终身轻型无症状者可不予治疗对于甲减表现的患者, 给予甲状腺激素制剂 [23] 对于甲亢表现的患者, 可给予 β 受体阻滞剂不主张应用抗甲状腺药物治疗, 只有对部分靶器官不反应型患者, 可在观察下试用抗甲状腺药物 [24] 治疗, 如疗效不佳, 及时停用,Tsai 等报道一例用甲巯咪唑治疗 RTH 甲状腺激素类似物三碘甲状腺乙酸, 对有甲亢表现的选择性垂体不敏感型患者首选在体内降解快, 不良反应小, 可有效降低 TSH 和甲状腺激素水平, 使得肿大的甲状腺缩小, 改善甲亢症状生长抑素及多巴胺激动剂短期可能有效, 长期效果不佳糖皮质激素可减少 TSH 对 TRH 的兴奋反应, 但长期应用不良反应较大, 疗效不确

4 1232 临床与病理杂志, 2016, 36(8) 定近年, 国外开发一些甲状腺激素拟似物, 但临床应用较少, 效果有待进一步研究综上所述,RTH 临床极易误诊行手术或放射性碘治疗, 从而加重病情此外, 国内外有 RTH 合并 TSH 瘤的报道 [25],TSH 瘤的发生可能与 RTH 对 TSH 的负反馈抑制不足有关因此提高临床医生对 RTH 的认识, 掌握规范的诊疗是必要的 RTH 与基因突变关系密切, 对临床诊断的患者对其亲属进行基因检测, 对轻型及无症状者可做出早期诊断参考文献 1. Refetoff S. Resistance to thyroid hormone: one of several defects causing reduced sensitivity to thyroid hormone[ J]. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008, 4(1): Refetoff S, Dumitrescu AM. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone: genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination[ J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2007, 21(2): Visser WE, Friesema EC, Visser TJ. Minireview: thyroid hormone transporters: the knowns and the unknowns[ J]. Mol Endocrinol, 2011, 25(1): Dumitrescu AM, Refetoff S. The syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone[ J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1830(7): 宁光. 内分泌学高级教程 [M]. 北京 : 人民军医出版社, 2011: NING Guang. Advanced Endocrinology Course[M]. Beijing: People s Military Medical Press, 2011: Beck-Peccoz P, Persani L, Mannavola D, et al. Pituitary tumours: TSHsecreting adenomas[ J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009, 23(5): Reutrakul S, Sadow PM, Pannain S, et al. Search for abnormalities of nuclear corepressors, coactivators, and a coregulator in families with resistance to thyroid hormone without mutations in thyroid hormone receptor beta or alpha genes[ J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(10): Gurnell M, Visser T, Beck-Peccoz P, et al. Resistance to thyroid hormone[m]//jameson JL, De Groot LJ. Endocrinology. 7th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2015: Bochukova E, Schoenmakers N, Agostini M, et al. A mutation in the thyroid hormone receptor alpha gene[ J]. N Engl J Med, 2012, 366(3): van Mullem A, van Heerebeek R, Chrysis D, et al. Clinical phenotype and mutant TRα1[ J]. N Engl J Med, 2012, 366(15): van Mullem AA, Chrysis D, Eythimiadou A, et al. Clinical phenotype of a new type of thyroid hormone resistance caused by a mutation of the TRα1 receptor: consequences of LT4 treatment[ J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(7): Moran C, Schoenmakers N, Agostini M, et al. An adult female with resistance to thyroid hormone mediated by defective thyroid hormone receptor α[ J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(11): Moran C, Agostini M, Visser WE, et al. Resistance to thyroid hormone caused by a mutation in thyroid hormone receptor (TR)α1 and TRα2: clinical, biochemical, and genetic analyses of three related patients[ J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(8): Tylki-Szymańska A, Acuna-Hidalgo R, Krajewska-Walasek M, et al. Thyroid hormone resistance syndrome due to mutations in the thyroid hormone receptor α gene (THRA)[ J]. J Med Genet, 2015, 52(5): Espiard S, Savagner F, Flamant F, et al. A novel mutation in THRA gene associated with an atypical phenotype of resistance to thyroid hormone[ J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(8): Yuen RK, Thiruvahindrapuram B, Merico D, et al. Whole-genome sequencing of quartet families with autism spectrum disorder[ J]. Nat Med, 2015, 21(2): Faglia G. The clinical impact of the thyrotropin-releasing hormone test[ J]. Thyroid, 1998, 8(10): Horiguchi K, Yamada M, Umezawa R, et al. Somatostatin receptor subtypes mrna in TSH-secreting pituitary adenomas: a case showing a dramatic reduction in tumor size during short octreotide treatment[ J]. Endocr J, 2007, 54(3): Gatto F, Barbieri F, Gatti M, et al. Balance between somatostatin and D2 receptor expression drives TSH-secreting adenoma response to somatostatin analogues and dopastatins[ J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2012, 76(3): 姜晓华, 蔡洁, 王卫庆, 等. 垂体促甲状腺素瘤的临床特点与诊治分析 [ J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(9): JIANG Xiaohua, CAI Jie, WANG Weiqing, et al. Clinical characteristics and diagnostic analysis of thyrotropinoma[ J]. Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism, 2012, 28(9): 陈适, 李梅, 连小兰, 等. 生长抑素类似物在垂体促甲状腺激素瘤诊断和治疗中的作用 [ J]. 中华内科杂志, 2006, 45(11): CHEN Shi, LI Mei, LIAN Xiaolan, et al. Octreotide in the diagnosis and treatment of pituitary thyrotropin-secreting adenoma[ J]. Chinese Journal of Internal Medicine, 2006, 45(11): 姜晓华, 方徽园, 叶蕾, 等. 甲状腺激素抵抗综合征的临诊应对 [ J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(2): JIANG Xiaohua, FANG Huiyuan, YE Lei, et al. Approach to the patients with resistance to thyroid hormone[ J]. Chinese Journal of

5 甲状腺激素抵抗综合征诊疗进展孔艳华 1233 Endocrinology and Metabolism, 2013, 29(2): Moran C, Chatterjee K. Resistance to thyroid hormone due to defective thyroid receptor alpha[ J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2015, 29(4): Tsai SL, Ahmet A. Treatment with methimazole in a 3-year-old male with thyroid hormone resistance[ J]. Horm Res Paediatr, 2012, 77(6): Teng X, Jin T, Brent GA, et al. A Patient With a Thyrotropin-Secreting Microadenoma and Resistance to Thyroid Hormone (P453T)[ J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(7): 本文引用 : 孔艳华. 甲状腺激素抵抗综合症诊疗进展 [ J]. 临床与病理杂志, 2016, 36(8): doi: /j.issn Cite this article as: KONG Yanhua. Advances in diagnosis and treatment of thyroid hormone resistance syndrome[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2016, 36(8): doi: / j.issn

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¼××´ÏÙ¼¤ËØµÖ¿¹×ÛºÏÕ÷ 疾病名甲状腺激素抵抗综合征英文名 Thyroid hormone resistance syndrome 别名 syndrome of resistance to thyroid hormone;syndrome of thyroid hormone resistance; 甲状腺激素不反应综合征 ; 甲状腺激素不敏感综合征 ; 甲状腺激素不应症 ; 甲状腺激素抵抗综合症 ICD 号 E07.8

1230 临床与病理杂志, 2016, 36(8) 激素结合区 突变型 T 3 R 基因所表达的 T 3 R 功能异 常, 对 T 3 的亲和力降低 另外, 突变型 T 3 R 还可与 野生型 T 3 R 竞争 T 3 结合位点而抑制野生型 T 3

1230 临床与病理杂志, 2016, 36(8) 激素结合区突变型 T 3 R 基因所表达的 T 3 R 功能异常, 对 T 3 的亲和力降低另外, 突变型 T 3 R 还可与野生型 T 3 R 竞争 T 3 结合位点而抑制野生型 T 3