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1 980 广西医科大学学报 JOURNAL OFGUANGXIMEDICAL UNIVERSITY 2016Dec ;33(6) 左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂影响的 Meta 分析 覃裕祺霍仲超 1 吴坤 ( 广西河池市中医院内分泌科河池 ) 摘要 目的 : 运用循证医学方法评价左旋甲状腺素 (L-T4) 治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂的影响 方法 : 通过计 算机检索谷歌数据库 维普 (VIP) 万方 中国科学引文数据库 中国生物医学文献数据库 中国期刊全文数据库以及 Cochrane 协作网数据库 (CochraneCentral) 国内有关左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂影响的文献, 经过对文献质量评价后采用 Review Managerv 软件进行 Meta 分析 结果 : 共纳入 9 篇, 共 400 例患者 Meta 分析结果显示 : 疗效方面 : 治疗后促甲状腺素 (TSH) 较治疗前显著降低, 差异有统计学意义 (P < ); 治疗后游离甲状腺素 (FT4) 和游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3) 较治疗前轻度升高, 差异有统计学意义 ( 均 P < ) 血脂方面: 治疗后低密度脂蛋白 (LDL) 甘油三酯 (TG) 及总胆固醇 (TC) 较治疗前显著降低, 差异有统计学意义 ( 均 P <0.05); 治疗后在升高高密度脂蛋白 (HDL) 方面与治疗前比较差异无统计学意义 (P =0.10) 结论: 左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效显著及对改善血脂具有重要临床意义, 但鉴于纳入分析的研究质量差异较大, 仍需大样本 多中心及高质量的随机对照实验来证实 关键词 左旋甲状腺素 ; 亚临床甲状腺功能减退 ; 血脂 ;Meta 分析 中图分类号 :R581.2 文献标志码 :A 文章编号 : X(2016) DOI: /j.cnki /r THEEFFECT OF LEVOTHYROXINE ON BLOOD LIPIDIN THE PATIENTS WITH SUB- CLINICALHYPOTHYROIDISM:A META-ANALYSIS QinYuqi,HuoZhongchao,WuKun.(DepartmentofEndocrinology,theHospitalofTraditionalChinese MedicineofHechiCity,Hechi547000,China) Abstract Objective:Tosystematicalyevaluatetheeficacyoflevothyroxine (L-T4)onsubclinicalhypoṯ hyroidismanditsinfluenceonbloodlipidlevelbyusingevidenceḇasedmedicinemethod.methods:google Database,VIPJournalIntegrationPlatform (VJIP),WanfangMedDatabase,ChineseScienceCitationDatabase,ChineseBiologicalMedicalDisc,ChinaNationalKnowledgeInfrastructure (CNKI)andCochrane Librarywereretrievedfortherandomizedcontroledtrials(RCTs)ofL-T4forsubclinicalhypothyroidism. TheextracteddatawereanalyzedwiththeReview Managerv5.1.0software.Results:9 RCTsinvolving 400patientsmettheinclusioncriteria.The meta-analysisshowedthatinpatientstreatedwithl-t4,the TSH,LDL,TGand TClevelsweresignificantlydecreased,whiletheFT4andFT3 were markedlyiṉ creased (P <0.05).Therewasnostatisticaldiferencein HDLlevelatpre-andposṯtreatment (P = 0.10).Conclusion:ThecurrentevidenceshowsthatL-T4isefectiveinthetreatmentofsubclinicalhypoṯ hyroidismandcansignificantlyimprovebloodlipid,butstilneed multi-centers,morecasesandhigher qualityofrctstofurtherverified. Keywords levothyroxine;subclinicalhypothyroidism;bloodfat;meta-analysis 亚临床甲状腺功能减退 ( 亚临床甲减 ) 是常见的内分泌代谢疾病, 该病以血清中 TSH 升高为主要特征, 患者往往无 1 广西中医药大学研究生院南宁 通信作者, @qq.com 收稿日期 : 临床症状, 但常伴有血脂的明显增高 大量人群调查发现亚临床甲减的患病率为 4% ~10% [1,2], 老年人群的发病率更高 临床实践发现, 如果单纯使用降脂药物治疗, 疗效并不理想, 而使用甲状腺素治疗后, 高脂血症可得到明显改善 本研究通过 Meta 分析, 对左旋甲状腺素 (L-T4) 治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂的影响进行评价, 为临床提供循证医学依据

2 覃裕祺, 等. 左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂影响的 Meta 分析 资料与方法 1.1 病例纳入标准与排除标准 纳入标准 :(1) 研究对象为确诊为亚临床甲减患者, 年龄不限, 民族地域不限, 语言为中文, 且研究类型为回顾性研究 ( 截止时间为 2016 年 2 月 );(2) 干预措施分为治疗前和治疗后 ( 应用 L-T4 治疗 );(3) 主要结局指标为总胆固醇 (TC) 低密度脂蛋白 (LDL) 甘油三酯 (TG) 高密度脂蛋白 (HDL) 血清促甲状腺素 (TSH) 血清游离甲状腺素 (FT4) 血清游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3) 排除标准 :(1) 非中文文献 ;(2) 综述 个案报道 无摘要及不完整的会议 学位论文等 ;(3) 非临床研究, 如动物实验研究等 ;(4) 文献主要数据不完整 ;(5) 重复发表或重复检索的文献 1.2 文献检索与资料提取检索谷歌数据库 维普 (VIP) 万方 中国科学引文数据库 中国生物医学文献数据库 中国期刊全文数据库以及 Cochrane 协作网数据库 (CochraneCentral) 国内有关左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂的影响的文献 检索词为左旋甲状腺素 OR 左旋甲状腺素钠 AND 亚临床甲状腺功能减退 AND 血脂 AND Meta 分析 按照纳入 排除标准筛选文献, 有 2 两名研究人员各自完成后进行审核, 意见不同时有第三方来裁决 纳入文献数据指标 :1 TC(mmol/L) 2LDL(mmol/L) 3TG(mmol/L) 4 HLD (mmol/l) 5 血清 TSH(mIU/L) 6 血清 FT4(pmol/L) 7 血清 FT3(pmol/L) 1.3 纳入文献质量评价纳入文献根据运用 Cochrane 协作网非随机研究推荐 Newcastle-OtawaScale(NOS) 对文献进行质量评价, 总分共计 9 分, 其内容包括 :(1) 研究对象选择 (4 分 ): 暴露组代表性 非暴露组的代表性 暴漏因素确定 肯定研究起始时尚无要求观察的结局指标 ;(2) 设计和统计分析时考虑暴露组和未暴露组的可比性 (2 分 );(3) 结果测量 (3 分 ): 结局指标的评价 随访时间足够长 暴露组和未暴露组随访的完整性 1.4 统计学方法应用 Cochrane 协作网提供的 Review Managerv 软件对临床资料进行数据分析 当观察资料为计数资料时采用比值比 OR 及 95%CI 表示 ; 观察资料为计量资料时采用均数标准差 (SMD) 及 95%CI 表示 通过森林图显示的异质性检验的 P 值判断纳入的研究是否存在异质性, 根据 I 2 来判断异质性的大小 如果异质性无统计学意义 (P 0.1,I 2 50%), 采用固定效应模型 ; 如果异质性存在统计学意义 (P <0.1,I 2 >50%), 则采用随机效应模型 以 P <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 文献检索及筛选结果通过计算机检索及相关杂志补充检索处相关文献 231 篇, 去除重复文献后, 在进一步阅读题目 摘要及全文最 [3~11] 终纳入文献 9 篇, 全部为中文文献 文献检索流程图见图 纳入文献基本情况及质量评价结果根据严格的纳入与排除标准最终纳入 9 篇文献, 共有 400 例患者 纳入文献的基本情况, 见表 1; 纳入文献质量评价结果, 见表 2 图 1 文献检索流程图

3 982 广西医科大学学报 2016Dec;33(6) 作者 丛林 [3] 柯翌子 [4] 李芳 [5] 李青菊等 [6] 盛正妍等 [7] 田艳娟 [8] 王东等 [9] 发表时间 ( 年 ) 观察时间 治疗剂量 ( μg /d) 表 1 纳入文献的基本情况 男 / 女 纳入例数 年龄 ( 岁 ) 复查 (t/d) NOS 得分 ( 分 ) 2006 治疗前 / 治疗后 12.5~100 5/29 34/34 30~67(49.3) 90 7 (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7) 2013 治疗前 / 治疗后 50~75 9/27 36/ ± (3)(4)(5)(7) 2009 治疗前 / 治疗后 50~75 17/30 47/ ± (3)(4)(5)(7) 2005 治疗前 / 治疗后 25~100 8/22 30/30 60± (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7) 2005 治疗前 / 治疗后 12.5~50 4/30 34/ ± (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7) 2012 治疗前 / 治疗后 12.5~75 38/60 98/98 41~84(70.2) 30 8 (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7) 2007 治疗前 / 治疗后 12.5~50 5/35 40/ ± (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7) 钟建庭等 [10] 2010 治疗前 / 治疗后 12.5~50 16/44 60/ ± (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7) 周仁等 [11] 2003 治疗前 / 治疗后 50~150 4/32 36/ ± (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7) 注 : 观察指标 :(1) 血清游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3);(2) 血清游离甲状腺素 (FT4);(3) 血清促甲状腺激素 (TSH);(4) 总胆固醇 (TC);(5) 三酰甘油 (TG);(6) 高密度脂蛋白 (HDL);(7) 低密度脂蛋白 (LDL) 观察指标 表 2 纳入文献质量评价结果 作者 发表时间 ( 年 ) 暴漏组的代表性 非暴漏组的代表性 暴漏因素 研究起始无要观察的结局指标 可比性 结局指标的评价 随访时间 随访完整性 NOS 得分 ( 分 ) [3] 丛林 [4] 柯翌子 [5] 李芳 [6] 李青菊等 [7] 盛正妍等 [8] 田艳娟 [9] 王东等 [10] 钟建庭等 [11] 周仁等 各项测量指标 Meta 分析结果 血清 TSH: 纳入文献中 9 篇均分别用均数和标准差描述了治疗前 后 TSH 的变化, 通过对纳入的文献进行分析, 两者之间存在统计学异质性 (P < ,I 2 =92%), 采用随机效应模型分析 Meta 分析显示 : 在 TSH 改善方面, 治疗后较治疗前明显改善, 差异有统计学意义 [SMD= -7.64,95%CI(-8.86~-6.43),P < ], 见图 血清 FT4: 纳入文献中有 7 篇文献分别用均数和标准差描述了治疗前 后 FT4 的变化, 通过对纳入的文献进行分析, 两者之间存在统计学异质性 (P < ,I 2 = 92%), 采用随机效应模型分析 Meta 分析显示 : 在 FT4 改善方面, 治疗后较治疗前明显改善, 差异有统计学意义 [SMD =2.58,95%CI(1.31~3.86),P < ], 见图 血清 FT3: 纳入文献中有 6 篇分别用均数和标准差描述了治疗前 后 FT3, 通过对纳入的文献进行分析显示文献具有同质性 (P =0.44,I 2 =0%), 采用固定效应模型分析 Meta 分析显示 : 在 FT3 改善方面, 治疗后较治疗前明显改善, 差异有统计学意义 [SMD=1.05,95%CI(0.80~ 1.30),P < ], 见图 4 图 2 治疗前 后血清 TSH 对比的森林图

4 覃裕祺,等.左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂影响的 Me t a分析 983 图 3 治疗前 后血清 FT4 对比的森林图 图 4 治疗前 后血清 FT3 对比的森林图 HDL:纳入文 献 中 有 7 篇 分 别 用 均 数 和 标 准 差 描 述 了治 疗 前 后 HDL 的 变 化,通 过 对 纳 入 的 文 献 进 行 分 析,两 者之间存 在 统 计 学 异 质 性 (P =0.002 I2 =71% ),采 用 随 机 效应模型 分 析 Me t a 分 析 显 示:在 HDL 改 善 方 面,治 疗 后 较治疗前升高,但差异无统计学 意 义[ SMD= -0.08, 95%CI (-0.17~-0.01),P =0.10],见图 LDL:纳入文献中 9 篇均分别用均数和标准差描述了 治疗 前 后 LDL 的 变 化,通 过 对 纳 入 的 文 献 进 行 分 析,两 者 之间存在统计学异质性(P < I2 =97% ),采 用 随 机 效应模型分析 Me t a分析显示:在 LDL 改善方面,治 疗 后 较 治疗前明显降低,差异有统计学 意 义[ SMD= -0.85, 95%CI (-1 ), ], 见图.37~-0.33 P = 图 5 治疗前 后 HDL 对比的森林图 图 6 治疗前 后 LDL 对比的森林图

5 984 广西医科大学学报 2016Dec;33(6) TG: 纳入文献中 9 篇文献均分别用均数和标准差描述了治疗前 后 TG 的变化, 通过对纳入的文献进行分析, 两者之间存在统计学异质性 (P < I 2 =93%), 采用随机效应模型分析 Meta 分析显示 : 在 TG 改善方面, 治疗后较治疗前明显降低, 差异有统计学意义 [SMD= -0.40,95% CI(-0.67~-0.13),P =0.004], 见图 TC: 纳入文献中 9 篇文献分别用均数和标准差描述了治疗前 后 TC 的变化, 通过对纳入的文献进行分析, 两者之间存在统计学异质性 (P < I 2 =92%), 采用随机效应模型分析 Meta 分析显示 : 在 TC 改善方面, 治疗后较治疗前明显降低, 差异有统计学意义 [SMD=-1.44,95%CI (-1.98~-0.89),P < ], 见图 8 图 7 治疗前 后 TG 对比的森林图 图 8 治疗前 后 TC 对比的森林图 3 讨论 亚临床甲减是临床上较为常见的疾病, 在我国的发病率 较高且呈现逐年上升的趋势, 严重影响患者的生活质量, 甚 至由于不规则治疗会进一步发展成甲状腺功能减退, 目前已 引起临床的高度重视 [12] 临床研究表明 [13], 亚临床甲减可 引起患者的血脂水平异常, 增加心血管疾病的发生 亚临床 甲减一般是指血清 FT4 在正常范围, 而血清 TSH 水平升高 在早期阶段患者往往没有明显的甲状腺功能减退现象, 目前 认为最敏感 最确切的诊断依据是实验室生化检验 [14] 据国内外目前研究表明 [15,16], 甲状腺素能促进胆固醇 TG 的分解, 当甲状腺素不足时可引起二者的升高 甲状腺 功能减退症是临床上引起血脂异常的重要原因之一, 其中最 常见的的高胆固醇症 同时 TG 高密度脂蛋白 - 胆固醇 (HDL-C) 低密度脂蛋白 - 胆固醇 (LDL-C) 脂蛋白 (a) 等也相 应发生变化 关于是否进行 L-T4 替代治疗目前还存在争 [17] 议, 但有部分学者认为医源性亚临床甲减患者是 L-T4 临 床治疗的绝对指征, 如甲状腺次切除术 放射性碘治疗及颈 部放射治疗所致的亚临床甲减 ; 妊娠和哺乳期妇女也同样需要积极替代治疗 目前临床对亚临床甲减是否应用 L-T4, 尚未具有循证医学依据, 本文就通过 Meta 分析的方法对 L-T4 治疗亚临床甲减的疗效及对血脂影响进行综合评价, 为临床提供循证医学依据 Meta 分析结果显示, 疗效方面 : 治疗后患者血清 TSH 水平较治疗前显著降低, 差异有统计学意义 (P < ); 血清 FT4 和 FT3 水平较治疗前轻度升高, 差异均有统计学意义 ( 均 P < ) 血脂方面 : 治疗后 LDL TG 及 TC 较治疗前显著降低, 差异均有统计学意义 ( 均 P <0.05); 治疗前 后 HDL 水平差异无统计学意义 (P =0.10) 本研究存在的局限 :(1) 限制语种偏倚 : 本研究检索语种为中文, 未纳入其他语种, 一定程度上增加了偏倚风险 ;(2) 地点偏倚 : 纳入研究的地点均为中国 ;(3) 发表偏倚 : 未纳入尚未发表的文献及因目前缺乏大规模严格的随机对照实验, 且本研究纳入的文献均为非随机对照试验, 存在夸大效应量的可能 ; Meta 分析结果显示 L-T4 治疗亚临床甲减的疗效显著

6 覃裕祺, 等. 左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂影响的 Meta 分析 985 及具有降血脂作用的临床意义, 但考虑到原始研究质量等局限性, 仍需要多中心 大样本 高质量的随机对照实验进一步验证, 为临床选择用药提供高质量的证据 参考文献 : [1] 周任. 轻微甲状腺功能减退 [J]. 国外医学内分泌学分册,2002,22(2):93. [2] 胡玲, 舒秉俊, 邬国和, 等. 南昌地区亚临床甲状腺功能减退症的筛查分析 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2002, 18(2): [3] 丛琳. 亚临床甲状腺功能减退症的诊治分析 [J]. 医学理论与实践,2006,19(9): [4] 柯翌子.36 例亚临床甲减伴高脂血症患者治疗前后血脂变化的分析 [J]. 中国医药指南,2013,11(3):1-2. [5] 李芳. 左旋甲状腺素治疗对亚临床甲状腺功能减退症患者血脂的影响 [J]. 中国临床新医学,2009,2(9): [6] 李青菊, 李鹏诺, 田晨光, 等. 左旋甲状腺素对亚临床甲状腺功能减退患者的治疗作用 [J]. 医药论坛杂志, 2005,26(5): [7] 盛正妍, 顾鸣宇. 亚临床甲状腺功能减退症患者应用左旋甲状腺素替代治疗后血脂的改变 [J]. 中国综合临床, 2005,21(12): [8] 田艳娟. 左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退的疗效及对血脂的影响 [J]. 当代医学,2011,17(35): [9] 王东, 陈霞, 陈军建, 等. 左旋甲状腺素钠治疗对亚临床甲状腺功能减退患者血脂的影响 [J]. 现代医药卫 生,2007,23(23): [10] 钟建庭, 方玲, 王璇, 等. 亚临床甲减患者左旋甲状腺素治疗后脂代谢的变化 [J]. 军医进修学院学报, 2010,31(5): [11] 周仁, 刘泽林. 左旋甲状腺素治疗对亚临床甲状腺功能减退患者血脂和症状影响 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2003,19(6): [12] 陈翔, 蔡吓明, 陈国勇. 左旋甲状腺素应用于亚临床甲减, 临床甲减患者的疗效及对血脂水平的影响评价 [J]. 泰山医学院学报,2014,35(2): [13] 黄枝优. 左旋甲状腺素对亚临床甲减, 临床甲减患者疗效的影响 [J]. 中国当代医药,2012,19(34): [14]BindelsAJGH,WestendorpRGJ,Frolich M,etal.The prevalenceofsubclinicalhypothyroidismatdiferenttotalplasmacholesterollevelsin middleaged menand women:aneedforcase-finding? [J].ClinicalEndocrinology,1999,50(2): [15] 徐华, 高燕燕, 关建明, 等. 原发性甲减患者左旋甲状腺素治疗后血脂 心肌酶谱及体成分的变化 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2005,21(4): [16]LuboshitzkyR,AvivA,HererP,etal.Riskfactorsfor cardiovasculardiseaseinwomenwithsubclinicalhypoṯ hyroidism[j].thyroid,2002,12(5): [17]KarlMD. 亚临床甲状腺功能减退症的治疗 [J]. 国外医学内分泌分册,2003,23(6):375. ( 本文编辑 : 徐小惠 ) 广西医科大学学报 2016Dec;33(6) 利培酮 喹硫平单用和分别联合盐酸舍曲林治疗精神分裂症的临床对比研究 侯云跃范林钰 1 刘茂航 ( 重庆市精神卫生中心重庆 ) 摘要 通信作者 目的 : 研究利培酮 喹硫平单用和分别联合盐酸舍曲林治疗精神分裂症的临床疗效 方法 : 选择 2014 年 1 月至 2015 年 12 月在重庆市精神卫生中心接受治疗的 160 例精神分裂症患者, 按随机数字表法将其分为 4 组, 每组各 40 例 A 组患者单独 给予利培酮治疗,B 组患者给予利培酮联合盐酸舍曲林治疗,C 组患者单独给予喹硫平治疗,D 组患者给予喹硫平联合盐酸舍 曲林治疗 比较 4 组患者的阳性和阴性症状量表 (PANSS) 评分 阴性症状量表 (SANS) 评分和不良反应发生率 结果 :B 组 D 组患者的 PANSS 总分 阳性症状 阴性症状和精神病理评分分别低于 A 组和 C 组, 差异均有统计学意义 ( 均 P <0.05) B 组 D 组患者的 SANS 总分 情感平淡 思维贫乏 意志缺乏和兴趣缺乏评分分别低于 A 组和 C 组, 差异均有统计学意义 ( 均 P 1 重庆市南岸区弹子石街道社区卫生服务中心重庆 收稿日期 : <0.05) 4 组患者的注意障碍评分比较, 差异均无统计学意义 ( 均 P >0.05) A 组 B 组 C 组 D 组患者不良反应总发生率 分别为 12.50% (5/40) 7.50% (3/40) 10.00% (4/40) 和 7.50%(3/40),4 组间比较差异无统计学意义 (P >0.05) 结

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