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1 第 五 十 五 期 臨 床 治 療 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 花 蓮 張 維 舜 師 便 秘 與 物 治 療 大 林 林 素 惠 師 案 例 報 告 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 花 蓮 黃 郁 淳 師 物 Q&A 常 見 安 眠 Q&A 花 蓮 黃 欣 怡 師 新 介 紹 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 花 蓮 游 瑋 如 鄭 秀 娟 師 中 園 地 中 治 療 頭 痛 常 方 : 川 芎 茶 調 散 22 花 蓮 張 慈 玲 師 安 全 專 欄 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 花 蓮 吳 佳 頤 張 維 舜 師 亞 洲 學 會 心 得 分 享 專 欄 參 加 2006 年 亞 洲 學 會 心 得 分 享 花 蓮 劉 采 艷 師 品 異 動 95 年 9 月 至 95 年 11 月 品 異 動

2 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 張 維 舜 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 一 ) 4 Cortisol 的 濃 度 變 化 是 受 到 腦 下 垂 敗 血 性 休 克 (septic shock), 是 指 罹 體 釋 放 的 腎 上 腺 皮 質 激 素 患 嚴 重 敗 血 症 (severe sepsis) 的 部 分 病 (adrenocorticotropic hormone;acth) 人, 出 現 無 法 由 輸 液 治 療 (fluid 調 控 Cortisol 在 血 液 中, 約 有 90 % 是 與 resuscitation) 改 善 的 低 血 壓, 因 而 產 生 器 蛋 白 結 合, 此 蛋 白 稱 為 皮 質 類 固 醇 結 合 球 官 灌 注 (perfusion) 異 常, 導 致 如 乳 酸 中 蛋 白 (cortisol binding globulin;cbg), 毒 (lactic acidosis) 少 尿 (oliguria) 的 剩 餘 的 cortisol 是 游 離 (5 %), 以 及 與 白 情 況 一 般 在 加 護 病 房 診 治 的 敗 血 性 休 克 蛋 白 結 合 (5 %) 其 中 與 CBG 結 合 的 之 死 亡 率 高 達 50 % 1 近 年 來, 由 於 對 敗 cortisol 是 無 法 發 揮 生 理 作 血 性 休 克 的 病 理 機 轉 更 清 楚, 加 上 國 際 性 當 身 體 遭 受 壓 力 或 創 傷 時, 為 了 應 付 的 治 療 準 則 紛 紛 提 出 建 議, 使 得 敗 血 性 休 外 來 的 刺 激 反 應,ACTH 會 大 量 刺 激 腎 上 克 的 治 療 效 果 越 來 越 好 但 是 在 治 療 策 略 腺, 使 得 cortisol 分 泌 增 加, 平 均 濃 度 可 上 仍 有 些 許 爭 議, 像 是 低 劑 量 皮 質 類 固 以 高 達 40 ~ 50 mcg/dl( 圖 二 ) 5 正 常 時 醇 來 治 療 敗 血 性 休 克, 戰 勝 敗 血 症 協 會 cortisol 的 半 衰 期 約 為 60 ~ 90 分 鐘, 但 是 (Surviving Sepsis Campaign;SSC) 建 議 有 壓 力 時, 或 是 肝 腎 疾 病 時 會 延 長 其 半 不 論 腎 上 腺 功 能 好 壞, 均 建 議 壓 力 劑 量 衰 期 另 外, 原 本 高 達 90 % 結 合 CBG 的 (stress dose) 治 療 2 ; 相 對 的,American cortisol 也 會 降 低 結 合 比 例, 使 得 更 多 游 College of Critical Care Medicine 卻 建 議 離 的 cortisol 釋 放 至 血 液 中, 與 更 多 的 組 壓 力 劑 量 的 皮 質 類 固 醇, 只 可 於 治 療 頑 織 與 器 官 產 生 所 需 的 生 理 反 應 若 處 於 急 固 型 (refractory) 敗 血 性 休 克 或 是 腎 上 腺 重 症 時, 尤 其 是 在 敗 血 性 休 克 的 情 況 下, 功 能 不 全 的 病 人 3 本 文 就 皮 質 類 固 醇 的 常 常 會 見 到 病 人 因 腎 上 腺 功 能 不 足, 體 內 生 理 活 性 與 臨 床 研 究, 來 討 論 皮 質 類 固 醇 無 法 產 生 足 夠 的 cortisol, 可 能 會 加 速 病 於 敗 血 性 休 克 的 重 要 性 程 之 惡 化, 導 致 預 後 不 佳 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 皮 質 類 固 醇 之 生 理 活 性 正 常 人 在 無 壓 力 的 情 況 下, 每 天 分 泌 的 cortisol 約 為 10~20 mg, 而 體 內 cortisol 濃 度 約 維 持 在 5~24 mcg/dl 體 內 cortisol 濃 度 變 化 具 有 每 日 規 律 性, 在 上 午 8 點 左 右 cortisol 濃 度 最 高, 而 晚 上 濃 度 最 低 ( 圖 評 估 腎 上 腺 功 能 判 斷 腎 上 腺 功 能 是 否 不 足, 需 做 腎 上 腺 素 刺 激 反 應 (ACTH stimulating) 檢 查 來 判 斷 腎 上 腺 功 能 好 壞 目 前 所 知, 重 症 時 發 現 是 絕 對 (absolute) 腎 上 腺 功 能 不 足 的 機 率 非 常 低 的, 約 為 3 % 6, 而 疾

3 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 病 所 引 起 的 通 常 稱 為 相 對 或 是 功 能 性 腎 上 腺 功 能 不 足 依 照 ACTH 劑 量 的 不 同 可 分 為 高 劑 量 與 低 劑 量 兩 種, 高 劑 量 ACTH 檢 查 是 指 250 mcg 的 corticotropin; 低 劑 量 ACTH 檢 查 則 是 1 mcg 的 corticotropin ACTH 檢 查 是 250 mcg 的 corticotropin, 在 檢 查 前 檢 查 後 30 分 鐘 與 60 分 鐘 檢 驗 血 中 cortisol 的 濃 度 變 化, 超 過 9 mcg/dl 是 有 反 應 的 在 Annane 的 研 究 中 7, 敗 血 性 休 克 病 人 高 劑 量 ACTH 檢 查, 基 礎 cortisol 濃 度 小 於 34 mcg/dl 時, 給 予 cosyntropin ( 合 成 的 corticotropin) 後 血 中 cortisol 濃 度 增 加 超 過 9 mcg/dl 與 未 超 過 9 mcg/dl 兩 組, 之 後 接 著 使 cortisol 治 療, 發 現 對 cosyntropin 有 反 應 這 一 組 有 較 好 的 預 後 ( 圖 三 ) 但 是 有 些 學 者 建 議 使 低 劑 量 corticotropin 作 為 評 估 腎 上 腺 的 功 能, 認 為 使 遠 超 過 生 理 劑 量 的 corticotropin 刺 激, 不 論 腎 上 腺 功 能 是 否 不 全 者, 均 會 刺 激 體 內 的 皮 質 類 固 醇 的 生 成 因 此, 使 低 劑 量 的 corticotropin 才 可 以 區 別 出 腎 上 腺 的 功 能 在 Siraux 的 研 究 中 8, 比 較 低 劑 量 與 高 劑 量 ACTH 檢 查 出 的 腎 上 腺 功 能 不 全 的 病 患, 認 為 低 劑 量 ACTH 檢 驗 僅 可 作 為 輔 助 判 斷 敗 血 性 休 克 的 預 後 情 況 至 於 高 劑 量 與 低 劑 量 的 ACTH 檢 驗 何 者 較 好, 目 前 仍 是 建 議 高 劑 量 檢 驗 為 主 另 外 有 人 考 量, 是 否 可 以 利 cortisol 濃 度 來 判 斷 腎 上 腺 功 能 好 壞 在 Marik 研 究 中 9, 利 ACTH 檢 查 敗 血 性 休 克 的 病 人 對 照 原 本 病 人 的 cortisol 數 值, 發 現 血 液 中 cortisol 以 25 mcg/dl 當 作 閾 值, 似 乎 可 作 為 腎 上 腺 功 能 不 足 的 判 斷 依 據 皮 質 類 固 醇 之 治 療 方 式 利 皮 質 類 固 醇 治 療 休 克 性 敗 血 症, 已 經 有 數 十 年 之 久 了, 在 之 前 的 臨 床 效 果 仍 具 爭 議 在 早 期, 學 者 Cronin 利 meta-analysis 分 析 數 個 臨 床 試 驗 後, 認 為 使 皮 質 類 固 醇 治 療 休 克 性 敗 血 症 不 但 缺 乏 好 處, 反 而 會 降 低 預 後 10 但 在 2004 年,Minneci 再 次 以 meta-analysis 分 析 11, 發 現 可 以 1989 年 為 分 界 點 1989 年 之 前 所 做 的 8 個 臨 床 試 驗, 大 部 分 所 使 的 類 固 醇 劑 量 過 高, 相 當 於 hydrocortisone 劑 量, 平 均 約 mg/day, 且 使 天 數 也 不 長, 約 1~6 天 左 右, 使 得 治 療 的 結 果 不 盡 理 想 大 劑 量 類 固 醇 反 而 會 增 加 二 次 感 染 的 機 率, 也 讓 感 染 而 造 成 的 死 亡 率 增 加 在 1989 年 之 後 的 5 個 臨 床 試 驗 中, 所 使 的 類 固 醇 劑 量 較 低, 符 合 生 理 的 壓 力 劑 量, 使 天 數 也 較 長, 約 7 ~ 28 天 如 此 得 到 的 治 療 效 果 也 較 好, 對 於 二 次 感 染 等 問 題 也 較 不 會 發 生 在 物 的 選 擇 方 面, 目 前 可 的 皮 質 類 固 醇 物 有 hydrocortisone dexamethasone methylprednisolone prednisone 等, 表 一 列 出 本 院 具 有 的 皮 質 類 固 醇 物 品 項 大 部 分 臨 床 試 驗 均 是 使 hydrocortisone, 由 於 其 他 的 皮 質 類 固 醇 對 於 CBG 的 結 合 率 低, 游 離 態 的 物 比 例 高, 容 易 造 成 更 大 的 生 理 活 性, 或 許 對 敗 血 性 休 克 的 治 療 效 果, 會 像 使 高 劑 量 類 固 醇 相 同, 有 不 良 的 影 響 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 是 需 要 的, 但 是, 需 補 充 多 少 才 夠 呢? 目 前 各 種 準 則 均 建 議 使 hydrocortisone, 但 是 hydrocortisone 的 給 劑 量 與 給 方 式 基 本 上 並 無 明 確 建 議, 只 要 每 日 劑 量 維 持 在 200 ~ 300 mg 即 可, 建 議 使 7 天, 之 後 再 慢 慢 減 量 停 2 至 於 需 不 需 要 做 ACTH 檢 驗, 在 歐 美 國 家 會 先 在 6 小 時 內 作 ACTH 檢 驗,

4 之 後 馬 上 使 hydrocortisone, 等 到 ACTH 檢 驗 結 果 出 現, 依 檢 驗 結 果 而 定 若 是 確 定 有 腎 上 腺 功 能 不 全 者 繼 續 使 hydrocortisone, 若 無 則 停 3 由 於 國 內 並 無 corticotropin 可 取 得, 因 此, 在 確 定 休 克 性 敗 血 症 之 後, 一 律 使 hydrocortisone 來 治 療 雖 然 無 法 證 明 如 此 使, 對 預 後 是 否 有 明 顯 的 幫 助, 但 這 樣 至 少 可 以 減 少 強 心 劑 的 使 天 數 皮 質 類 固 醇 非 萬 靈 丹 對 於 一 些 急 重 症, 常 常 會 使 皮 質 類 固 醇 來 治 療, 但 是 並 非 每 種 情 況 均 可 以 使 像 是 acute respiratory distress syndrome, ARDS 在 使 methylprednisolone 治 療 後 反 而 增 加 60 天 後 的 死 亡 率 12 因 此, 在 使 皮 質 類 固 醇 治 療 各 種 疾 病 時, 可 能 要 徹 底 的 暸 解 不 同 疾 病 所 需 的 物 品 項 每 日 劑 量 使 天 數 等, 才 可 以 得 到 最 大 的 治 療 效 果, 降 低 副 作 的 發 生 結 論 敗 血 性 休 克 目 前 的 治 療 策 略 已 經 有 明 確 的 治 療 準 則 可 遵 循 皮 質 類 固 醇 的 使, 由 於 台 灣 地 區 無 法 取 得 corticotropin, 因 此, 有 敗 血 性 休 克 發 生 時 是 不 做 ACTH 檢 查, 建 議 直 接 使 hydrocortisone 50 mg Q6h IV, 連 續 使 7 天 之 後, 再 逐 漸 減 量 至 於 這 樣 的 治 療 對 於 敗 血 性 休 克 是 否 有 助 益, 可 能 需 要 大 型 臨 床 試 驗 來 證 實, 目 前 仍 在 進 行 的 大 型 臨 床 試 驗 CORTICUS 預 計 在 2007 年 結 束 13, 或 許 可 以 提 供 更 多 的 數 據 來 證 明 皮 質 類 固 醇 的 優 缺 點 參 考 文 獻 1. Sasse KC, Nauenberg E, Long A et al. Long-term survival after intensive care unit admission with sepsis. Crit Care Med. 1995;23: Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; 32: Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med. 2004; 32: Stewart. The Adrenal Cortex. In: Williams Textbook of Endocrinology. 2002, p Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med. 2003; 348: Burry LD, Wax RS. Role of corticosteroids in septic shock. Ann Pharmacother. 2004; 10: Annane D, Bellissant E. Prognostic value of cortisol response in septic shock. JAMA 2000; 283: Siraux V. Relative adrenal insufficiency in patients with septic shock: Comparison of low-dose and conventional corticotrophin tests. Crit Care Med. 2005; 33: Marik, PE, Zaloga, GP. Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med. 2003; 31: Cronin L, Cook DJ, Carlet J et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med. 1995; 23: Minneci, PC, et al. Meta-analysis: the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 2004; 141: The National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性

5 Clinical Trials Network. Efficacy and safety of 敗 13. Annane D, Briegel J, Sprung CL. Corticosteroid corticosteroids for persistent acute respiratory 血 insufficiency in acutely ill patients. N Engl J 性 distress syndrome. N Engl J Med. 2006; 休 Med. 2003; 348: 克 354: 使 皮 質 圖 一 正 常 生 理 狀 態 下, 皮 質 類 固 醇 濃 度 類 之 每 日 週 期 4 每 日 cortisol 最 高 濃 度 在 上 午 固 8:00 左 右, 夜 間 濃 度 則 為 最 低 ( 單 位 換 醇 算 :1 mcg/dl = 27.6 n mol/l) 之 重 要 性 圖 二 壓 力 狀 況 下, 皮 質 類 固 醇 濃 度 之 變 化 5 正 常 狀 況 下, 血 中 cortisol 濃 度 維 持 在 10 mcg/dl 上 下, 若 有 嚴 重 敗 血 症 或 是 外 傷 時,cortisol 濃 度 則 會 上 升 至 40 ~ 50 mcg/dl, 數 天 後 才 會 慢 慢 下 降

6 圖 三 使 cosyntropin 刺 激 後, 再 以 皮 質 類 固 醇 治 療 的 存 活 率 7 基 礎 cortisol 低 於 34 mcg/dl, 使 cosyntropin 刺 激 可 以 增 加 cortisol 濃 度 超 過 9 mcg/dl 的 病 人 組 28 天 後 存 活 率 最 高 ; 基 礎 cortisol 大 於 34 mcg/dl, 使 cosyntropin 刺 激 增 加 cortisol 濃 度 低 於 9 mcg/dl 的 病 人 組 28 天 後 存 活 率 最 低 敗 血 性 休 克 使 皮 質 類 固 醇 之 重 要 性 表 一 本 院 具 有 的 的 皮 質 類 固 醇 物 品 項 項 目 學 名 商 品 名 劑 量 1 Cortisone Cortisone 25 mg/tab 2 Betamethasone Rinderon inj 4 mg /amp 3 Betamethasone Rinderon Susp Inj 2.5 mg/amp 4 Dexamethasone Deca 0.5 mg/tab 5 Dexamethasone Dorison 4 mg/tab 6 Dexamethasone Unisone 8 mg/amp 7 Hydrocortisone Solu-Cortef 100 mg/vial 8 Methylprednisolone Mep 2 mg/tab 9 Methylprednisolone Mednin 4 mg/tab 10 Methylprednisolone Solu-Medrol 40 mg/vial 11 Methylprednisolone Solu-Medrol 500 mg/vial 12 Prednisolone Compresolon 5 mg/tab

7 便 秘 與 物 治 療 便 秘 與 物 治 療 林 素 惠 師 大 林 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 transit constipation ) 或 稱 運 動 遲 緩 型 便 現 代 工 商 社 會 精 神 壓 力 繁 重, 生 活 步 調 緊 張, 又 缺 乏 運 動 及 不 均 衡 飲 食, 所 以 許 多 人 都 有 便 秘 的 困 擾 便 秘 它 不 是 一 種 的 疾 病, 而 是 多 種 疾 病 的 一 個 症 狀, 在 程 度 上 有 輕 有 重, 在 時 間 上 可 以 是 暫 時 的, 也 可 以 是 長 久 的 由 於 引 起 便 秘 的 原 因 很 多, 也 很 復 雜, 因 此, 一 旦 發 生 便 秘, 尤 其 是 比 較 嚴 重 的, 持 續 時 間 較 長 的 便 秘, 這 樣 的 病 人 應 及 時 到 醫 院 檢 查, 找 出 引 起 便 秘 的 原 因, 以 免 延 誤 原 發 疾 病 的 診 治, 並 能 及 時 正 確 有 效 地 解 決 便 秘 的 痛 苦 定 義 食 物 從 胃 部 到 達 小 腸, 食 物 內 之 營 養 被 小 腸 壁 血 管 吸 收, 未 被 吸 收 的 食 物 到 達 直 腸 時, 剩 餘 之 水 分 也 被 吸 收, 成 為 糞 便, 再 經 由 肛 門 排 出 體 外 便 秘 的 主 要 成 因, 是 大 腸 肌 肉 蠕 動 不 良, 以 致 糞 便 停 留 在 腸 道 無 法 順 利 排 出, 又 因 為 大 腸 本 身 會 吸 收 糞 便 中 的 水 份, 導 致 糞 便 變 硬, 而 更 難 排 出 然 而 多 久 排 便 一 次 才 算 是 正 常 呢? 因 人 而 異, 通 常 是 指 解 便 次 數 變 少, 且 很 多 人 認 為 沒 有 天 天 排 便 就 是 便 秘, 其 實 並 不 是 每 天 都 排 便 才 是 正 常 的 每 個 人 正 常 的 排 便 次 數 並 無 定 論, 從 每 天 三 次 到 每 個 禮 拜 三 次 都 可 視 為 正 常 原 因 1 依 病 因 可 分 為 原 發 性 便 秘 和 繼 發 性 便 秘, 而 原 發 性 便 秘 依 據 病 理 生 理 機 制 分 為 兩 類 :(1) 結 腸 慢 傳 輸 型 便 秘 ( slow 秘 ( delayed motor constipation ), 都 與 部 分 結 腸 段 迂 曲 冗 長 及 盤 曲 畸 形, 腸 壁 神 經 節 細 胞 先 天 或 後 天 性 減 少 或 缺 失 有 關, 如 : 先 天 性 巨 結 腸 濫 腸 壁 神 經 節 細 胞 毒 性 瀉 而 導 致 的 結 腸 粘 膜 黑 變 病 等 ;(2) 功 能 性 出 口 梗 塞 型 便 秘 ( functional outlet obstruction constipation ), 多 由 肛 門 直 腸 解 剖 結 構 異 常 導 致 的 直 腸 內 外 括 約 肌 失 調 及 排 便 動 力 障 礙 所 引 起 而 造 成 繼 發 性 便 秘 主 要 與 物 使 及 疾 病 有 關, 一 般 便 秘 的 原 因 仍 以 食 物 缺 乏 纖 維 水 份 攝 取 不 足 運 動 不 足 生 活 沒 有 規 律 或 精 神 壓 力 所 引 起, 物 及 疾 病 成 因 佔 較 少 數 可 能 造 成 便 秘 的 物 包 括 抗 副 交 感 神 經 物 抗 組 織 胺 物 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 利 尿 劑 化 學 療 法 作 劑 等 在 疾 病 方 面, 可 能 造 成 便 秘 的 疾 病 包 括 1. 內 分 泌 異 常 : 如 甲 狀 腺 機 能 低 下 ( hypothyroidism ) 腦 下 垂 體 機 能 不 足 ( panhypopituitarism ) 等 ;2. 代 謝 異 常 : 如 糖 尿 病 ( diabetes mellitus ) 低 血 鉀 症 ( hypokalemia ) 及 高 血 鈣 症 ( hypercalcemia ) 等 ;3. 神 經 系 統 疾 病 : 如 中 風 ( stroke ) 及 巴 金 森 氏 症 ( Parkinson s disease ) 等 診 斷 2 便 秘 的 基 本 診 斷 應 先 從 病 人 是 怎 樣 認 識 便 秘 開 始, 同 時 引 出 相 關 癥 狀 來 判 定 便 秘 的 繼 發 性 原 因 了 解 病 人 便 秘 時 間 的 長 短 排 便 的 頻 率 感 覺 的 闡 述 等, 對 糞

8 便 形 態 的 描 述 都 可 以 讓 醫 生 確 定 其 便 秘 的 癥 狀 及 判 定 病 人 對 於 正 常 的 結 腸 排 便 習 慣 有 無 錯 誤 理 解 經 診 斷 排 除 內 科 的 疾 病 後, 給 予 物 治 療, 但 以 物 治 療 療 效 不 好 時, 則 必 須 藉 由 一 些 檢 查 來 判 斷 是 否 是 大 腸 的 結 構 有 問 題, 再 依 檢 查 之 結 果 給 予 必 要 之 直 腸 肛 門 生 物 回 饋 法 或 外 科 手 術 來 治 療 其 中 檢 查 包 括 (1) 大 腸 鋇 劑 攝 影 : 大 腸 鋇 劑 攝 影 可 顯 現 大 腸 的 長 度 寬 度, 可 診 斷 包 括 憩 室 腸 廔 管 等 結 腸 疾 病, 並 對 大 腸 鏡 檢 是 一 個 指 標 大 腸 鏡 檢 於 輔 助 因 大 腸 鋇 劑 灌 腸 X 光 的 不 足, 藉 由 大 腸 鏡 可 將 大 腸 黏 膜 上 的 病 因 看 的 一 清 二 楚, 經 由 組 織 切 片 檢 查 而 得 到 正 確 的 診 斷 (2) 全 大 腸 排 空 檢 查 : 停 任 何 影 響 排 便 的 物, 投 予 20 粒 帶 有 放 射 阻 力 標 記 的 膠 囊, 在 第 五 天 照 一 張 腹 部 X 光, 正 常 的 情 況 膠 囊 應 不 超 過 4 粒 ; 在 第 7 天 照 第 二 張 片 子, 所 有 的 膠 囊 都 應 排 出 若 是 發 現 第 5 天, 甚 至 第 7 天 的 X 光 片, 膠 囊 仍 均 勻 的 分 佈 在 整 個 大 腸, 即 為 大 腸 無 力 症 ( colonic inertia ) (3) 肛 門 直 腸 壓 力 檢 查 : 可 測 量 直 腸 感 覺 直 腸 容 量 以 及 直 腸 的 調 整 適 應 性 肛 門 的 靜 止 壓 力, 正 常 值 約 mmhg, 老 年 人 與 女 性 較 低 一 般 肛 門 最 大 收 縮 壓 應 該 是 靜 止 壓 的 2 至 3 倍 (4) 排 便 攝 影 檢 查 : 將 和 糞 便 相 似 的 鋇 劑 混 合 物 灌 入 直 腸, 在 特 殊 的 馬 桶 及 螢 光 劑 監 視 器 和 攝 影 機 下, 讓 病 人 以 正 常 方 式 排 出 可 檢 測 直 腸 不 完 全 脫 垂 直 腸 肛 門 套 疊 直 腸 膨 出 恥 直 肌 不 鬆 弛 及 下 降 會 陰 症 等 原 因 (5) 肌 電 圖 : 測 量 陰 部 神 經 終 端 運 動 潛 伏 期, 於 診 斷 不 正 常 恥 直 肌 收 縮 或 下 降 會 陰 徵 候 群 正 常 的 肌 電 圖 在 排 便 時 神 經 的 活 動 性 應 減 低 3 非 物 治 療 ( 一 ) 改 善 生 活 方 式 : 包 括 (1) 增 加 膳 食 纖 維 攝 取, 纖 維 是 組 成 糞 便 主 要 的 成 分, 使 糞 便 體 積 增 加, 刺 激 腸 道 有 助 於 腸 道 蠕 動 以 便 於 排 泄 (2) 增 加 飲 水 量, 因 為 人 體 必 須 從 腸 道 吸 收 適 量 水 分, 供 給 新 陳 代 謝 所 需, 一 旦 水 喝 的 少, 自 然 腸 道 內 殘 留 的 水 分 就 少, 糞 便 也 就 變 的 乾 燥 堅 硬, 因 此 每 天 補 充 6-8 杯 的 水 讓 糞 便 維 持 適 度 的 軟 硬 度 (3) 增 加 運 動, 運 動 可 以 刺 激 胃 腸 蠕 動, 增 加 腹 壁 肌 肉 和 其 他 排 便 肌 肉 的 收 縮 能 力 (4) 養 成 良 好 的 排 便 習 慣, 因 沒 有 定 時 排 便 習 慣 或 是 經 常 拖 延 排 便 的 人, 容 易 導 致 排 便 反 射 作 失 調 ( 二 ) 生 物 反 饋 技 術 ( biofeedback ): 生 物 反 饋 技 術 即 使 聲 音 及 可 視 圖 像 反 饋 刺 激 大 腦 來 調 控 身 體 的 功 能, 從 而 訓 練 病 人 學 會 控 制 或 阻 止 便 秘 的 發 生 ( 三 ) 手 術 : 在 所 有 方 法, 包 括 物 治 療 無 效 時 才 會 考 慮, 而 手 術 治 療 的 對 象 應 以 限 定 原 發 性 便 秘 的 患 者, 且 併 有 多 種 因 素, 故 術 前 應 作 全 面 而 完 整 的 診 斷, 手 術 治 療 時 必 須 糾 正 檢 查 中 所 發 現 的 所 有 異 常, 以 求 顯 著 的 遠 期 療 效 3 經 由 生 活 及 飲 食 習 慣 改 變 後 仍 無 法 解 決 便 秘 的 問 題 時 才 需 要 物 治 療 但 在 接 受 物 怡 療 前 仍 必 須 先 經 過 醫 師 檢 查 辨 別 便 秘 是 否 由 物 或 疾 病 引 起 物 治 療 1. 大 便 成 形 劑 ( bulk-forming laxatives ) 此 類 物 是 較 安 全 且 溫 和 的 緩 瀉 劑, 其 作 機 轉 為 增 加 糞 便 的 重 量, 並 刺 激 腸 道 正 常 蠕 動, 使 糞 便 中 的 水 分 不 至 於 被 大 腸 全 部 吸 收, 變 的 太 乾 太 硬 而 排 不 出 來 其 物 包 括 psyllium methylcellulose polycarbophil, 其 效 在 72 小 時 後 才 會 發 揮 作, 因 此 不 適 合 便 秘 與 物 治 療

9 便 秘 與 物 治 療 於 急 性 便 秘 的 患 者 糞 便 阻 塞 尚 未 診 斷 的 腹 部 疼 痛 腸 阻 塞 禁 止 使 此 類 物, 常 見 副 作 為 腹 氣 腹 脹, 且 使 期 間 應 飲 足 量 的 水 以 避 免 腸 阻 塞 2. 滲 透 壓 瀉 劑 ( osmotic laxatives ) (1). 鹽 類 緩 瀉 劑 ( saline laxative ) 其 代 表 物 包 括 magnesium hydroxide magnesium citrate sodium phosphate 的 鹽 類 瀉 劑, 主 要 是 藉 由 滲 透 作 鎂 可 促 使 膽 囊 收 縮 素 ( cholecystokinin;cck ) 釋 放, 這 種 賀 爾 蒙 ( hormone ) 會 刺 激 腸 活 動 力 和 體 液 的 分 泌, 使 體 液 和 電 解 質 流 入 腸 腔 中 而 增 加 蠕 動 此 類 可 快 速 起 作 ( 一 至 三 個 小 時 ), 對 於 有 急 性 便 秘 的 病 人 是 最 佳 選 擇 腎 功 能 障 礙 的 病 患 及 充 血 性 心 衰 竭 的 病 患 均 不 可 使 鹽 類 緩 瀉 劑 一 般 會 造 成 腹 部 痙 攣 脫 水, 甚 至 會 鎂 中 毒 (2). 雙 乳 醣 類 緩 瀉 劑 ( poorly absorbed sugars ) 其 作 機 轉 乃 利 雙 乳 醣 在 腸 道 受 細 菌 分 解 時 會 使 腸 道 變 酸 性, 進 而 刺 激 腸 道 的 蠕 動 及 分 泌, 其 物 包 括 sorbitol 和 lactulose, 作 時 間 為 24 至 48 個 小 時, 服 後 會 出 現 難 以 忍 受 的 胃 脹 氣, 腹 脹 禁 於 半 乳 糖 血 症 腸 阻 塞 的 患 者 (3). 甘 油 ( glycerin ) 利 高 滲 透 壓 特 性 使 大 腸 中 水 分 增 加 僅 以 肛 門 栓 劑 或 浣 腸 方 式 來 處 理 急 性 便 秘, 投 後 15 分 鐘 內 即 有 下 瀉 效 果, 因 此 可 於 急 性 緩 解 便 祕 甘 油 的 副 作 有 刺 激 直 腸 及 灼 熱 感 兩 歲 以 下 不 可 灌 腸 3. 刺 激 性 緩 瀉 劑 ( stimulant laxatives ) 此 類 物 包 括 diphenylmethane 衍 生 物 ( 如 bisacodyl ) 及 anthraquinone 類 ( 如 sennoside cascara sagrada ),castor oil 其 作 機 轉 是 藉 著 與 腸 道 接 觸, 刺 激 腸 道 黏 膜 與 肌 腸 神 經 叢, 改 變 水 分 與 電 解 質 的 分 泌, 進 而 促 進 腸 蠕 動 而 castor oil 在 小 腸 形 成 活 性 的 ricinoleic acid, 減 少 糖 份 吸 收, 改 變 水 分 及 電 解 質 的 分 泌 情 形, 進 而 促 進 小 腸 活 動 力 Bisacodyl 口 服 錠 劑 為 腸 溶 錠, 不 可 與 制 酸 劑 或 牛 奶 併 服, 可 能 造 成 腹 絞 痛 及 嘔 吐 此 類 物 不 可 長 期 使, 長 期 使 可 能 產 生 物 依 賴 性, 使 腸 子 在 不 物 刺 激 的 情 況 不 排 便, 使 時 間 應 不 超 過 一 個 禮 拜 禁 止 使 於 腸 阻 塞 尚 未 診 斷 的 腹 部 疼 痛 盲 腸 炎 的 病 患 使 過 量 容 易 造 成 脫 水 電 解 質 不 平 衡 等 副 作 Bisacodyl sennoside 通 常 服 後 8-12 個 小 時 才 會 開 始 作, 因 此 建 議 為 就 寢 前 服, 而 bisacodyl suppositories 作 時 間 只 需 分, 因 此 可 於 急 性 緩 解 便 祕 4. 潤 滑 劑 ( lubricants ) 代 表 物 為 mineral oil, 利 沾 黏 在 糞 便 上 達 到 潤 滑 作, 阻 礙 腸 道 吸 收 糞 便 的 水 分, 藉 此 軟 化 糞 便 並 增 加 糞 便 的 重 量, 使 糞 便 易 於 排 出 Mineral oil 會 有 急 或 慢 性 脂 質 肺 炎 的 危 險 性, 因 此 避 免 在 睡 前 或 臥 床 的 病 人 使 其 副 作 包 括 脫 水 大 小 便 失 禁 減 少 脂 溶 性 維 生 素 吸 收 5. 軟 便 劑 ( stool softener ) 代 表 物 為 docusate sodium, 其 作 於 腸 道 中 促 進 水 和 脂 肪 的 混 合, 改 變 表 面 張 力, 達 到 軟 便 的 效 果 作 時 間 較 長, 需 個 小 時 可 能 引 發 肝 毒 性, 需 特 別 注 意, 因 此 肝 功 能 不 佳 者 不 宜 使 還 有 使 不 宜 超 過 7 天 4 結 論 人 體 腸 道 內 的 細 菌 能 將 未 消 化 的 物 質 分 解 成 毒 素, 這 些 毒 素 原 本 可 隨 大 便 排 出 體 外 但 若 長 期 便 秘 而 未 能 及 時 清 除 這

10 些 毒 素, 反 而 使 毒 素 再 度 被 吸 收, 導 致 體 內 的 器 官 組 織 逐 一 受 到 干 擾, 出 現 大 腸 癌 肝 病 變 痔 瘡 青 春 痘 及 皮 膚 粗 糙 大 腸 憩 室 炎 乳 癌 老 年 癡 呆 症 等 這 些 疾 病 的 危 機 就 大 增 形 成 便 秘 的 原 因 很 多, 其 中 最 常 見 的 原 因 是 生 理 性 大 腸 蠕 動 不 良 它 往 往 是 由 於 食 物 缺 乏 纖 維 水 分 攝 取 不 足 運 動 不 足 生 活 沒 有 規 律 或 精 神 壓 力 所 引 起 因 此, 調 整 生 活 及 飲 食 習 慣 是 改 善 便 秘 最 重 要 的 法 則 高 纖 飲 食 除 了 可 以 緩 解 便 秘 外, 還 可 以 降 低 膽 固 醇, 減 少 大 腸 癌 及 避 免 痔 瘡 發 作 但 是 纖 維 的 補 充, 有 時 是 需 要 一 段 時 間 才 看 得 到 效 果 若 增 加 飲 水 及 食 物 纖 維, 仍 然 便 秘, 需 至 醫 院 檢 查 是 否 為 器 官 病 變 引 起 參 考 文 獻 1. Locke GR, Pemberton JH, Phillips SF. AGA technical review on constipation. Gastroenterology. 2000; 119: Dosh SA. Constipation evaluation and treatment. The Journal of Family Practice 2002; 51(6): Jennifer Douglas. Constipation Overview: evaluation and management. Current Women s Health Reports 2002; 2: Locke GR, Pemberton JH, Phillips SF. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: guidelines on constipation. Gastroenterology. 2000; 119: 便 秘 與 物 治 療

11 口 服 案 例 報 告 : 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 黃 郁 淳 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 前 言 Ketamine 為 一 phencyclidne(pcp) 類 似 物, 自 1963 年 上 市 至 今 已 有 40 多 年, 臨 床 上 主 要 做 為 解 離 性 麻 醉 劑 (dissociative anesthetic agent), 在 理 作 方 面,ketamine 屬 於 非 競 爭 性 N- methyl D-aspartate (NMDA) 接 受 器 拮 抗 劑, 臨 床 上 也 觀 察 到, 投 予 低 於 麻 醉 劑 量 (sub-anesthetic dose) 時, 即 具 有 止 痛 效 果 1,2 由 於 NMDA 接 受 器 目 前 被 認 為 和 鴉 片 類 物 產 生 之 耐 性, 以 及 慢 性 神 經 性 疼 痛 有 關, 因 此,ketamine 在 癌 症 疼 痛 之 輔 助 治 療, 近 年 來 也 逐 漸 受 到 重 視 1,6 本 案 例 為 一 名 診 斷 有 下 咽 癌 (hypopharyngeal cancer) 之 病 患, 此 次 入 院 接 受 化 療, 因 頸 部 腫 脹 疼 痛 而 需 要 增 加 morphine 注 射 劑 量, 但 卻 出 現 呼 吸 抑 制 及 嗜 睡 之 副 作 在 合 併 使 口 服 ketamine 後, 不 僅 了 降 低 morphine 量, 神 經 性 疼 痛 之 症 狀 也 明 顯 獲 得 改 善 由 於 目 前 ketamine 只 有 針 劑, 因 此 希 望 藉 由 文 獻 回 顧, 探 討 ketamine 針 劑 於 口 服 之 動 及 效 學 特 性, 以 及 ketamine 在 癌 症 疼 痛 控 制 之 應 案 例 報 告 一 名 49 歲 男 性 病 患, 過 去 病 史 方 面 有 高 血 壓, 且 有 抽 菸 喝 酒 吃 檳 榔 的 習 慣 93 年 10 月 間 診 斷 出 下 咽 癌, 當 時 先 以 手 術 切 除 腫 瘤,93 年 11 月 及 94 年 1 月 接 受 放 射 線 治 療,94 年 9 月 ~95 年 1 月 進 行 化 學 治 療 過 去 病 患 在 門 診 主 要 是 以 diclofenac gabapentin 以 及 口 服 morphine 做 為 疼 痛 控 制,morphine 劑 量 主 要 依 病 患 疼 痛 情 形 來 調 整, 此 次 入 院 前 morphine 劑 量 為 10 mg 每 四 小 時 口 服 一 次 95 年 2 月 9 日, 病 患 因 頸 部 左 側 腫 瘤 部 位 腫 脹 疼 痛 而 到 急 診, 當 時 醫 師 懷 疑 是 腫 瘤 惡 化, 因 此 安 排 病 患 住 院 接 受 化 療, 緩 解 腫 瘤 引 起 之 疼 痛 在 入 院 時 病 患 抱 怨 左 頸 部 及 臉 頰 腫 脹 疼 痛, 嘴 巴 張 不 開, 疼 痛 指 數 達 到 10 分, 因 此 先 給 予 morphine 8 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次, 給 後 疼 痛 指 數 降 至 5 分, 之 後 漸 漸 調 整 morphine 劑 量 至 15 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次 2 月 22 日 疼 痛 指 數 降 至 0~1 分, 安 排 當 日 開 始 進 行 化 療, 預 計 每 週 施 打 一 次 cisplatin 在 化 療 後 隔 日, 病 患 抱 怨 喝 流 質 時 液 體 會 從 鼻 孔 流 出, 因 此 幫 病 患 插 上 鼻 胃 管, 但 之 後 病 患 疼 痛 指 數 又 增 加 至 8 分, 在 2 月 28 日 調 整 morphine 劑 量 至 20 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次, 但 病 患 疼 痛 指 數 仍 有 5 分, 因 此 再 加 上 gabapentin 300 mg 每 天 三 次 原 本 預 計 3 月 1 日 進 行 第 二 次 化 療, 當 時 疼 痛 指 數 為 3 分, 但 病 患 忽 然 出 現 嗜 睡 呼 吸 抑 制 等 症 狀, 懷 疑 是 morphine 過 量 所 導 致, 因 此 將 morphine 劑 量 調 整 至 18 mg 每 四 小 時 皮 下 注 射 一 次, 加 上 病 患 第 一 次 化 療 後 即 出 現 流 鼻 血 口 鼻 流 出 血 塊 等 症 狀, 因 此 醫 師 認 為 病 患 不 適 合 再 進 行 化 療, 和 家 屬 討 論 後 在 3 月 3 日 將 病 患 轉 入 安 寧 病 房 病 患 在 安 寧 病 房 時 描 述 其 左 臉 會 刺 痛 及 抽 痛, 疼 痛 指 數 達 5 分, 因 此 在 3 月 4 日 加 上 ketamine 25 mg 每 六 小 時 口 服 一

12 次, 評 估 給 後 疼 痛 指 數 降 至 0~2 分,3 月 6 日 臉 部 刺 痛 及 抽 痛 已 明 顯 改 善, 因 此 將 morphine 劑 量 調 降 至 12 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次, 同 時 停 gabapentin 之 後 兩 天 疼 痛 指 數 皆 能 控 制 在 0~2 分, 但 3 月 9 病 患 又 抱 怨 臉 部 有 刺 痛 及 抽 痛 感, 給 前 疼 痛 指 數 為 4 分, 因 此 醫 師 將 ketamine 劑 量 調 整 成 50 mg 每 六 小 時 口 服 一 次 之 後 幾 天 雖 然 在 投 予 ketamine 後 疼 痛 指 數 可 降 至 0~2 分, 但 病 患 常 常 在 給 時 間 點 到 達 前 即 出 現 疼 痛 而 需 要 提 早 給 因 此 3 月 15 日 醫 師 將 ketamine 給 頻 率 調 整 成 每 四 小 時 一 次, 同 時 將 morphine 由 12 mg 皮 下 注 射 轉 換 成 25 mg 每 四 小 時 口 服 一 次,3 月 16 日 ketamine 再 減 量 至 25 mg 每 四 小 時 口 服 一 次 在 物 不 良 反 應 方 面, 開 始 服 ketamine 後 3 ~7 天, 病 患 曾 出 現 頭 暈 噁 心 嘔 吐 倦 怠 等 症 狀, 但 之 後 即 自 行 緩 解 由 於 morphine 針 劑 與 口 服 劑 量 轉 換 比 率 為 1: 2~3, 病 患 一 開 始 是 以 1:2 將 morphine 由 12 mg 皮 下 注 射 換 成 25 mg 口 服, 但 在 3 月 20 日 ~23 日 期 間, 病 患 每 日 會 出 現 一 次 突 發 性 疼 痛, 疼 痛 指 數 達 6~8 分, 因 此 3 月 24 日 將 又 morphine 劑 量 增 加 至 35 mg 每 四 小 時 口 服 一 次, 相 當 於 先 前 12 mg 皮 下 注 射 以 1:3 之 比 率 轉 換 成 口 服 投 予 劑 量 經 過 此 次 劑 量 調 整 後, 病 患 疼 痛 控 制 漸 趨 穩 定, 疼 痛 指 數 維 持 在 0~2 分, 並 在 3 月 30 日 辦 理 出 院, 出 院 帶 中, morphine 劑 量 為 35 mg,ketamine 劑 量 為 25 mg, 皆 是 每 四 小 時 口 服 一 次 病 患 4 月 14 日 回 診,ketamine 和 morphine 使 劑 量 及 頻 率 仍 維 持 和 出 院 帶 相 同, 因 病 患 抱 怨 有 頭 痛 症 狀, 因 此 加 上 dexamethasone 4 mg 每 天 服 一 次 ;4 月 21 日 回 診 時 病 患 仍 有 頭 痛 情 形, 因 此 醫 師 將 morphine 劑 量 增 加 至 50 mg 每 四 小 時 口 服 一 次, 並 暫 停 使 ketamine 5 月 5 日 回 診 時 重 新 加 上 ketamine 25 mg 每 四 小 時 口 服 一 次 最 後 一 次 回 診 為 5 月 12 日,morphine 及 ketamine 劑 量 皆 未 調 整, 病 患 於 此 次 回 診 後 5 日 死 亡 討 論 癌 症 神 經 性 疼 痛 發 生 率 約 占 所 有 癌 症 疼 痛 的 35~40 %, 導 致 疼 痛 的 原 因 可 能 是 腫 瘤 直 接 壓 迫 或 侵 犯 神 經 組 織, 或 在 接 受 放 射 線 治 療 化 學 治 療 ( 如 vinca alkaloids platinum agents) 腫 瘤 切 除 手 術 後 造 成 神 經 損 傷 3-5 病 患 的 自 覺 症 狀 包 括 有 燒 灼 感 (burning) 刺 痛 (tingling) 酸 痛 (aching) 抽 痛 或 是 感 覺 異 常 痛 3 神 經 性 疼 痛 產 生 的 機 轉 和 NMDA 接 受 器 活 化 有 關, 當 周 邊 神 經 受 到 慢 性 疼 痛 刺 激, 痛 覺 由 C-fibers 傳 達 到 脊 髓 背 角, 進 一 步 釋 放 出 glutamate 及 aspartate 等 神 經 傳 導 物 質, 活 化 突 觸 後 神 經 元 之 NMDA 接 受 器 當 NMDA 接 受 器 活 化 後, 使 脊 髓 神 經 元 對 於 重 覆 的 疼 痛 刺 激 變 得 過 度 反 應 (hyper-responsive), 造 成 中 樞 敏 感 化 (central sensitization), 因 而 出 現 觸 摸 痛 (allodynia) 及 痛 覺 過 度 (hyperalgesia) 等 神 經 性 疼 痛 之 症 狀 1, 2 目 前 癌 症 神 經 性 疼 痛 是 以 鴉 片 類 止 痛 劑 做 為 第 一 線 治 療 物, 當 療 效 不 佳 時, 才 考 慮 合 併 使 輔 助 止 痛 物 (adjuvant analgesics), 臨 床 上 常 的 輔 助 止 痛 物 有 抗 癲 癇 ( 如 gabapentin valproic acid 等 ) 抗 憂 鬱 劑 ( 如 amitriptyline imipramine 等 ) 以 及 NMDA 接 受 器 阻 斷 劑 4-6 目 前 可 供 使 的 NMDA 接 受 器 阻 斷 劑 有 ketamine 及 dextromethorphan, 其 中 以 ketamine 療 效 1, 較 為 顯 著 2 由 於 ketamine 和 PCP 結 構 類 似, 在 NMDA 接 受 器 上 也 作 在 相 同 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應

13 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 的 位 置, 所 以 當 ketamine 做 為 麻 醉 劑 而 投 予 較 高 劑 量 時, 病 患 也 可 能 會 出 現 幻 覺 1 Ketamine 建 議 以 肌 肉 或 靜 脈 注 射 給, 皮 下 注 射 若 濃 度 過 高 (>5 mg/ml), 皮 膚 可 能 會 出 現 結 節 1 其 它 投 予 途 徑 包 括 口 服 舌 下 鼻 內 局 部 噴 霧 直 腸 給 等 都 有 文 獻 報 告, 其 中 以 口 服 給 有 最 1, 8, 多 文 獻 證 實 療 效 9 在 1981 年 Grant 等 人 進 行 ketamine 肌 肉 注 射 和 口 服 給 之 物 動 力 學 研 究,ketamine 口 服 後 之 平 均 生 體 可 率 為 16.5 %, 在 體 內 會 經 肝 臟 進 行 氮 上 去 甲 基 (N-demethylation) 代 謝 成 活 性 代 謝 物 norketamine,ketamine 及 norketamine 之 半 衰 期 分 別 為 3 小 時 及 12 小 時 7,8 口 服 給 後 ketamine 及 norketamine 之 平 均 最 高 血 中 濃 度 為 分 別 為 45 及 200 ng/ml, 由 於 ketamine 血 中 濃 度 必 須 達 到 100 ng/ml 以 上 才 有 止 痛 效 果, 因 此 推 論 norketamine 為 口 服 ketamine 產 生 止 痛 療 效 的 來 源 年 Lauretti 首 次 進 行 前 趨 性 研 究, 將 60 名 癌 症 病 患 隨 機 分 配 成 四 組, 分 別 和 控 制 組 比 較 口 服 ketamine nitroglycerin 貼 片 口 服 dipyrone 在 癌 症 疼 痛 輔 助 治 療 之 效 果 四 組 病 患 皆 可 依 疼 痛 情 形 調 整 morphine 服 量, 最 高 為 80~90 mg/d,ketamine 之 投 予 劑 量 為 0.5 mg/kg 每 12 小 時 一 次, 結 果 顯 示 口 服 ketamine 組 可 在 最 低 morphine 耗 量 之 下 即 達 到 止 痛 效 果 在 物 不 良 反 應 方 面, 服 ketamine 的 病 患 有 疲 倦 食 慾 下 降 便 秘 思 睡 等 情 形, 但 發 生 比 例 都 比 其 它 三 組 低, 但 有 2 人 出 現 幻 覺, 其 它 三 組 則 無 人 出 現 此 副 作 年 Kannan 等 人 評 估 9 名 癌 症 病 患 口 服 ketamine 做 為 神 經 性 疼 痛 輔 助 治 療 之 療 效, 所 有 病 患 皆 是 先 前 已 使 最 高 耐 受 劑 量 之 morphine, 同 時 併 amitriptyline 或 sodium valproate, 但 疼 痛 指 數 仍 大 於 6 分,ketamine 口 服 劑 量 為 0.5 mg/kg 每 天 三 次 研 究 結 果 顯 示 共 有 7 名 病 患 疼 痛 指 數 下 降 至 少 3 分,7 名 病 患 中 有 6 名 是 在 服 24 小 時 內 即 產 生 療 效, 另 1 名 則 是 在 10 天 後, 顯 示 ketamine 可 快 速 達 到 止 痛 效 果 在 物 不 良 反 應 方 面, 主 要 有 噁 心 嘔 吐 鎮 靜 嗜 睡 疲 勞 等, 大 部 分 皆 出 現 在 服 後 1~2 週, 之 後 多 半 可 自 行 緩 解, 但 服 30 天 後 仍 有 3 人 因 無 法 忍 受 鎮 靜 噁 心 等 症 狀 而 停, 本 研 究 中 並 無 人 出 現 幻 覺 之 副 作, 而 鎮 靜 嗜 睡 等 副 作 發 生 率 較 高, 推 論 可 能 和 併 amitrptyline 或 sodium valproate 有 關 9 Ketamine 目 前 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 包 括 已 使 morphine 或 其 它 鴉 片 類 物, 且 併 抗 癲 癇 或 抗 憂 鬱 劑 後 仍 無 控 制 疼 痛 長 期 使 鴉 片 類 物 後 產 生 耐 性 出 現 鴉 片 類 物 毒 性 無 法 再 增 加 劑 量 6, 控 制 疼 痛 等 8-11 口 服 和 皮 下 注 射 劑 量 轉 換 比 例 有 文 獻 建 議 為 1:1, 口 服 劑 量 在 150~375 mg/d 皆 可 達 到 緩 解 疼 痛 之 效 果 12 在 波 蘭 Kotlinska-Lemieszek 收 集 安 寧 病 房 內 69 位 病 患 使 ketamine 之 臨 床 經 驗, 建 議 口 服 或 皮 下 注 射 起 始 劑 量 為 0.6 ~0.8 mg/kg/d, 投 予 頻 次 為 每 四 小 時 一 次, 每 日 投 予 劑 量 則 依 個 別 病 患 而 異, 可 由 13~1400 mg/d 不 等, 但 大 部 分 病 患 投 予 劑 量 皆 未 超 過 400 mg/d 10 本 案 例 之 病 患 住 院 期 間 原 本 使 morphine 皮 下 注 射 控 制 疼 痛, 在 經 過 一 次 化 療 後 由 於 疼 痛 症 狀 加 劇, 因 此 增 加 morphine 注 射 劑 量 至 20 mg 每 4 小 時 皮 下 注 射 一 次, 同 時 併 gabapentin 300 mg 每 天 三 次 之 後 卻 出 現 嗜 睡 呼 吸 抑 制 等 疑 似 morphine 過 量 等 症 狀, 之 後 醫 師 評 估 病 患 狀 況 認 為 不 適 合 再 進 行 化 療, 在 和 家 屬 討 論 後 將 病 患 轉 入 安 寧 病 房 在 安 寧

14 病 房 詢 問 病 患 疼 痛 部 位 及 性 質, 主 要 為 臉 部 刺 痛 及 抽 痛 等 神 經 性 疼 痛 症 狀, 因 此 開 始 使 ketamine 25 mg 每 六 小 時 口 服 一 次, 在 使 後 第 一 天 疼 痛 情 形 即 有 顯 著 改 善, 服 後 之 疼 痛 指 數 由 5 分 降 至 0~2 分 在 物 不 良 反 應 方 面, 主 要 為 服 第 一 週 出 現 頭 暈 噁 心 嘔 吐 倦 怠 等 症 狀, 但 之 後 即 自 行 緩 解 在 療 效 和 副 作 方 面 皆 和 Kannan 等 人 之 研 究 相 符, 但 本 案 例 並 無 出 現 鎮 靜 嗜 睡 等 副 作, 可 能 和 病 患 除 了 ketamine 和 morphine 之 外 並 無 併 抗 癲 癇 或 抗 憂 鬱 劑 等 輔 助 止 痛 物 有 關, 在 開 始 服 ketamine 之 後,morphine 皮 下 注 射 劑 量 由 每 次 18 mg 逐 漸 調 降 至 12 mg, 也 可 能 間 接 降 低 鎮 靜 嗜 睡 等 副 作 Lauretti 等 人 之 研 究 也 指 出, ketamine 可 藉 由 降 低 morphine 使 量, 減 少 鴉 片 類 物 相 關 之 副 作 8 在 ketamine 服 劑 量 方 面, 病 患 體 重 約 為 50 kg, 若 以 0.5 mg/kg 給 則 每 次 應 投 予 25 mg,ketamine 一 開 始 是 每 六 小 時 口 服 一 次, 但 病 患 抱 怨 在 給 前 有 提 早 出 現 疼 痛 的 情 形, 因 此 又 調 整 成 每 四 小 時 服 一 次 雖 然 本 病 患 口 服 ketamine 之 給 頻 次 高 於 Lauretti 和 Kannan 等 人 之 8, 研 究 9, 但 和 Kotlinska-Lemieszek 所 提 出 之 建 議 相 同, 而 每 日 服 總 量 為 , mg/d, 也 符 和 目 前 文 獻 之 建 議 12 病 患 診 斷 為 下 咽 癌, 服 ketamine 後 顯 著 改 善 了 神 經 性 疼 痛 之 症 狀, 在 Kannan 之 研 究 中,9 名 病 患 有 4 名 為 頭 頸 部 癌 症, 服 ketamine 後 此 4 名 病 患 皆 能 有 效 緩 解 疼 痛, 而 另 5 名 非 頭 頸 部 癌 症 的 病 患 中 只 有 2 名 能 緩 解 疼 痛, 因 此 推 論 ketamine 可 能 影 響 三 叉 神 經 系 統 對 於 神 經 性 疼 痛 的 傳 導, 但 仍 需 要 進 一 步 研 究 證 實 此 假 設 9 Ketamine 針 劑 在 口 服 時 較 大 的 缺 點 為 品 有 苦 味 1, 因 此 文 獻 上 建 議 服 前 可 以 加 入 果 汁 或 水 稀 釋 10, 或 加 入 甜 味 糖 漿 稀 釋 成 5 mg/ml 後 服 9 由 於 病 患 此 次 入 院 後 有 裝 上 鼻 胃 管, 因 此 ketamine 可 直 接 經 由 鼻 胃 管 灌 食, 而 不 需 稀 釋 來 降 低 苦 味 結 論 Ketamine 在 癌 病 神 經 性 疼 痛 主 要 是 做 為 輔 助 治 療 物, 當 鴉 片 類 物 療 效 不 佳 或 出 現 副 作 時 才 考 慮 使, 口 服 ketamine 在 臨 床 上 觀 察 到 之 療 效 和 皮 下 注 射 相 當, 適 合 病 患 出 院 後 在 家 使, 且 口 服 後 耐 受 性 良 好, 副 作 一 般 出 現 在 服 前 1~2 週, 之 後 多 數 可 自 行 緩 解 目 前 在 文 獻 上 雖 有 許 多 個 案 報 告 或 觀 察 性 研 究 認 為 ketamine 有 良 好 的 止 痛 效 果, 但 在 未 來 仍 需 要 有 較 大 型 之 隨 機 分 配 對 照 試 驗, 才 能 客 觀 的 評 估 療 效 以 及 安 全 性 參 考 文 獻 1. Slatkin NE, Rhiner M. Ketamine in the treatment of refractory cancer pain: Case report, rationale, and methodology. J Support Oncol, 2003;1: Edmonds PM. The role of ketamine in the management of chronic pain. CME Bull Palliat Med, 1998;1: Sinnott C. Neuropathic pain. CME Bull Palliat Med, 1998; 1: For neuropathic pain, optimize opioids. J Support Oncol, 2006; 4: ESMO Minimum clinical recommendations for the management of cancer pain. Ann Oncol, 2005;16:i Bell RF, Eccleston C, Kalso E. Ketamine as adjuvant to opioids for cancer pain. A qualitative systematic review. J Pain Symptom Manage, 2003; 26: 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應

15 口 服 Ketamine 在 癌 症 神 經 性 疼 痛 之 應 7. Grant IS, Nimmo WS, Clements JA. Pharmacokinetics and analgesic effects of IM and oral ketamine. Br J Anaesth, 1981; 53: Lauretti GR, Lima IC, Reis MP, Prado WA, Pereira NL. Oral ketamine and transdermal nitroglycerin as analgesic adjuvants to oral morphine therapy for cancer pain management. Anesthesiology, 1999; 90: Kannan TR, Saxena A, Bhatnagar S, Barry A. Oral ketamine as an adjuvant to oral morphine for neuropathic pain in cancer patients. J Pain Symptom Manage, 2002; 23: Kotlinska-Lemieszek A, Luczak J. Subanesthetic ketamine: An essential adjuvant for intractable cancer pain. J Pain Symptom Manage, 2004;28: Fitzgibbon EJ, Viola R. Parenteral ketamine as an analgesic adjuvant for severe pain: development and retrospective audit of a protocol for a palliative care unit. J Palliat Med, 2005;8: Benitez-Rosario MA, Feria M, Salinas-Martin A, Martinez-Castillo LP, Martin-Ortega JJ. A Retrospective comparison of the dose ratio between subcutaneous and oral ketamine. J Pain Symptom Manage, 2003;25:400-1.

16 Q: 失 眠 一 定 要 服 嗎? 躺 在 床 上 輾 轉 難 眠 著 實 令 人 困 擾, 失 眠 已 是 現 代 人 非 常 常 見 的 抱 怨, 平 均 有 80 % 的 成 人 曾 發 生 短 暫 性 失 眠 ( 1-3 週 ), 也 有 15 % 的 成 人 長 期 為 失 眠 所 苦 每 個 人 失 眠 的 情 形 各 不 相 同 ; 有 些 人 是 翻 來 覆 去 無 法 入 睡 ; 有 人 是 無 法 持 續 睡 眠, 睡 眠 中 斷 半 夜 醒 來 後 就 睡 不 著 ; 還 有 人 是 一 直 在 作 夢 無 法 深 沉 的 睡 著 不 論 是 何 種 型 態 的 睡 眠 障 礙 都 會 影 響 白 天 的 生 活 功 能, 包 括 精 神 恍 惚 注 意 力 無 法 集 中 想 睡 覺 或 打 瞌 睡 長 時 間 無 法 睡 好 所 造 成 的 影 響 就 如 同 酒 醉 駕 車 一 樣 危 險, 也 對 身 體 的 健 康 有 很 大 的 損 害, 長 期 的 失 眠 也 有 可 能 引 發 憂 鬱 症 1, 因 此 若 有 失 眠 的 困 擾 應 積 極 的 解 決 會 引 起 失 眠 的 原 因 有 許 多, 短 暫 性 的 失 眠 通 常 是 因 為 外 在 環 境 的 改 變 所 造 成, 如 時 差 認 床 外 在 壓 力 過 度 興 奮 等, 其 解 決 的 方 法 很 簡 單 只 要 將 造 成 的 原 因 除 去 即 可, 適 時 的 服 安 眠 可 以 幫 助 儘 早 回 復 正 常 生 活 長 期 的 失 眠 大 部 分 是 有 潛 在 疾 病 如 焦 慮 症 憂 鬱 症 精 神 分 裂 甲 狀 腺 亢 進 等 或 者 是 其 他 物 的 使 所 造 成, 除 了 正 確 的 使 安 眠 可 以 幫 助 解 決 睡 眠 的 問 題 改 善 情 緒 障 礙 疾 病, 更 應 積 極 治 療 潛 在 性 疾 病 才 能 有 效 解 決 失 眠 問 題 Q: 服 安 眠 後 隔 日 白 天 會 昏 昏 沉 沉 的 嗎? 安 眠 對 白 天 的 影 響 以 及 其 殘 留 的 鎮 靜 作, 主 要 取 決 於 物 的 半 衰 期, 半 衰 期 長 的 物 作 時 間 長, 如 長 效 的 常 見 安 眠 Q&A 黃 欣 怡 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 flurazepam 其 作 時 間 長 達 小 時, 容 易 造 成 白 日 工 作 的 危 險 ( 如 車 禍 骨 折 等 ) 且 長 期 使 會 加 劇 其 鎮 靜 的 副 作, 特 別 是 在 年 齡 大 的 病 患 身 上 更 是 危 險 如 果 擔 心 此 副 作 可 以 選 擇 半 衰 期 短 的 物 如 triazolem 或 選 擇 性 作 在 GABA receptor 的 物 zolpidem 及 zopiclon, 這 些 物 較 不 會 有 白 天 嗜 睡 的 情 形 而 影 響 白 日 的 活 動 但 是, 也 因 為 其 效 較 短 所 以 較 無 法 維 持 長 時 間 的 睡 眠, 所 以 有 些 人 睡 到 半 夜 就 會 醒 來 另 外, 因 為 triazolem 因 為 效 太 短 (< 4 小 時 ), 待 其 效 一 過, 容 易 在 當 晚 產 生 快 速 動 眼 期 的 反 彈 ( REMS rebound ), 而 REMS rebound 與 失 眠 及 夢 靨 息 息 相 關 Q: 安 眠 會 不 會 越 吃 越 重, 或 不 吃 就 反 而 更 睡 不 著? 1 早 期 巴 比 妥 鹽 類 的 安 眠, 其 長 期 服 容 易 產 生 成 癮 性 且 致 死 劑 量 低 因 此, 服 過 量 安 眠 物 而 致 死 的 案 例 時 有 所 聞, 造 成 社 會 大 眾 對 於 安 眠 一 詞 聞 之 色 變 現 在 巴 比 妥 鹽 類 的 品 已 經 不 被 來 當 作 安 眠 的 途, 取 而 代 之 的 是 安 全 性 較 高 benzodiazepines 類 及 選 擇 性 作 在 GABA receptor 的 物 Benzodiazepines 的 物 不 易 引 起 成 癮 性, 但 是 偶 爾 還 是 會 發 現 有 依 賴 性 發 生, 尤 其 是 長 效 的 品 又 較 短 效 品 容 易 研 究 發 現 長 期 使 benzodiazepines 來 治 療 慢 性 失 眠 的 病 患 要 停 此 安 眠 是 一 件 困 難 的 事, 在 兩 年 的 追 蹤 期 當 中, 停 物 的 病 患 重 新 再 繼 續 使 安 眠 物 的 比 率 相 當 高 2, 但 是 短 常 見 安 眠 Q&A

17 常 見 安 眠 Q&A 期 使 ( 使 數 天 或 數 週 ) 則 較 不 會 發 生 此 情 形 Benzodiazepines 類 的 物 在 美 國 物 與 食 品 管 理 局 ( FDA ) 所 許 可 的 適 應 症 為 短 期 的 治 療 失 眠 症 狀, 因 此 只 要 短 期 服 則 不 擔 心 習 慣 或 依 賴 的 問 題 戒 斷 症 狀 通 常 是 發 生 在 服 較 高 劑 量 的 病 患 突 然 停 品, 造 成 反 彈 性 的 嚴 重 失 眠 ( 因 為 withdrawal REMS rebound ), 尤 其 是 短 效 的 品, 逐 步 減 低 劑 量 或 在 停 前 改 成 長 效 品 可 以 減 緩 戒 斷 症 狀 的 發 生 3 ; 另 外, 若 一 開 始 時 就 不 依 賴 品, 只 在 需 要 時 間 斷 不 持 續 的 服 也 較 不 易 發 生 反 彈 性 失 眠 3 目 前, 除 了 benzodiazepines 類 的 物 外, 新 一 代 的 安 眠 物 如 zolpidem 及 zopiclone 其 選 擇 性 作 在 GABA receptor 上, 此 類 品 不 僅 副 作 變 少 了, 也 較 不 易 會 有 依 賴 性, 因 此 可 以 來 長 期 治 療 慢 性 失 眠 雖 然 其 在 停 止 使 後 也 有 可 能 會 有 一 兩 天 睡 不 好, 但 這 不 能 稱 為 是 戒 斷 症 狀, 因 為 此 失 眠 的 狀 況 並 不 會 比 原 來 的 情 4, 形 嚴 重 5 需 要 注 意 的 是,GABA receptor agonist 雖 然 宣 稱 不 易 造 成 依 賴 性, 但 是 仍 見 有 零 星 的 報 告, 大 部 分 的 病 患 曾 有 酒 精 或 物 的 依 賴 性, 因 此 提 醒 大 家 若 病 患 具 有 酒 精 或 其 他 物 依 賴 性 之 病 史, 應 小 心 使 Q: 服 安 眠 會 讓 記 憶 變 差? 快 速 動 眼 期 ( rapid eye movement; REM ) 已 被 證 實 對 於 學 習 及 記 憶 力 的 鞏 固 扮 演 重 要 的 角 色 Benzodiazepines 主 要 是 抑 制 REM sleep 來 達 到 助 眠 的 效 果, 停 時 會 使 REMS 增 加 ( REMS rebound ), 因 此 大 部 分 的 benzodiazepins 對 記 憶 多 少 會 有 影 響 使 短 效 的 benzodiazepines 如 triazolem, 在 服 的 當 晚 就 會 發 生 REMS rebound 而 造 成 白 天 及 物 作 期 間 的 記 憶 損 壞, 尤 其 在 高 劑 量 使 下 更 明 顯 1 GABA receptor agonist 則 對 REMS 無 明 顯 的 影 響, 理 應 對 記 憶 力 無 影 響, 但 品 上 市 後 使 的 病 人 越 來 越 多 越 廣, 慢 慢 有 案 例 報 告 指 出 服 zopiclon 後 會 有 夢 遊 夢 囈 伴 隨 著 失 憶 的 現 象, 多 半 是 短 期 的 記 憶 缺 失, 但 比 起 短 效 的 benzodiazepins, 比 例 仍 少 了 許 多 Q: 為 什 麼 要 服 兩 種 安 眠? 一 般 來 說 是 沒 有 必 要 同 時 服 兩 種 安 眠, 但 是 有 些 時 候 會 倂 benzodiazepines 及 GABA receptor agonists GABA receptor agonists 的 選 擇 性 高, 故 比 benzodiazepines 有 較 好 的 導 眠 作 且 作 時 間 快, 對 不 易 入 眠 的 病 患 來 說 是 很 好 的 選 擇 而 benzodiazepines 能 夠 抑 制 REMS, 所 以 對 整 晚 頻 頻 作 夢 而 影 響 睡 眠 品 質 的 人 有 很 大 的 幫 助 原 則 上 這 種 病 患 使 benzodiazepines 就 能 有 效 的 解 決 問 題, 但 是 有 些 人 使 benzodiazepines 仍 無 法 入 眠, 此 時 會 併 GABA receptor agonists 來 解 決 問 題 參 考 文 獻 1. Pagel JF. Medications and their effects on sleep. Primary care; Clinics in office practice, 2005; 32(2): Becker PM. Pharmacologic and nonpharmacologic treatments of insomnia. Neurologic clinics, 2005; 23(4): Seiji Nishino and Emmanuel Mignot. Drug Treatment of Patients with Insomnia and Excessive Daytime Sleepiness: Pharmacokinetic Considerations. Clinic Pharmacokinetics, 1999; 37(4): Neubauer DN. Pharmacologic approaches for treatment of chronic insomnia. Clinical

18 cornerstone, 2003; 5(3): Holm KJ. and Goa KL. Zolpidem: An Update of its Pharmacology, Therapeutic Efficacy and Tolerability in the Treatment of Insomnia. Drugs, 2000; 59 (4): Sateia MJ. and Pigeon WR. Identification and 表 一 安 眠 比 較 表 Drug name Onset (min) 1-7 : T1/2 (hr) Duration (hr) Carry-over sedation Benzodiazepines Short Acting Triazolem Minimal to mild Intermediate Acting Nitrazepam Mild to moderate management of insomnia. Medical Clinics of North America, 2004; 88(3): Micromedex Daytime problem Minimal to mild Moderate Other Side effect Antegrade amnesia. In night REMS rebound Estazolam Mild to moderate Mild to moderate Lorazepam Moderate Moderate Not marketed as hypnotic but widely used Flunitrazepam 20-30* * Mild to moderate Moderate Affects memory recall dosedependently Clonazepam Significant Moderate Poor sleep induction Long acting Diazepam 30* Significant Moderate Not marketed as hypnotic Flurazepam Significant Moderate Chronic buildup, withdraw REMS rebound GABA receptor agonists Short Acting Zolpidem Minimal to mild Intermediate Acting Zopiclone Minimal to mild *Data for sedation Minimal Minimal Antegrade amnesia, unmasking or parasomnias 常 見 安 眠 Q&A

19 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 游 瑋 如 鄭 秀 娟 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 生 效 Substance P 是 哺 乳 動 物 的 一 種 根 據 統 計, 台 灣 每 年 約 有 20 萬 人 因 neuropeptide, 被 發 現 存 在 腦 部 nucleus 為 惡 性 腫 瘤 而 需 要 接 受 物 化 學 治 療 及 tractus solitarius 和 area postrema 裡, 這 放 射 線 治 療 然 而 化 療 過 程 最 常 發 生 的 二 個 區 域 與 引 發 嘔 吐 有 密 切 關 聯 而 副 作 就 是 噁 心 及 嘔 吐 的 現 象, 若 沒 控 substance P 引 發 嘔 吐 作 是 經 由 NK1 制 好 可 能 導 致 脫 水 營 養 失 調 電 解 質 受 體 臨 床 研 究 顯 示 NK1 受 體 拮 抗 劑 為 不 平 衡 等 等, 更 可 能 導 致 治 療 成 效 延 遲 選 擇 性 佔 據 腦 部 中 的 NK1 受 體, 經 由 中 或 影 響 患 者 治 療 的 意 願 樞 作 抑 制 由 細 胞 毒 性 類 化 療 物 引 起 化 療 引 起 的 嘔 吐 可 分 成 三 種 : 預 期 的 嘔 吐, 因 此 可 有 效 地 減 緩 噁 心 和 嘔 吐 性 ( 開 始 化 療 前 24 小 時 發 生 ) 急 性 感 Aprepitant 對 中 樞 系 統 的 作 時 間 ( 在 化 療 後 24 小 時 內 發 生 ) 和 延 遲 很 長, 可 以 抑 制 急 性 與 延 遲 性 的 嘔 吐, 性 ( 在 化 療 24 小 時 後 發 生 ) 由 於 目 若 與 其 他 止 吐 物 併 可 增 強 止 吐 的 作 前 認 為 化 療 引 起 嘔 吐 的 機 轉 超 過 一 種 以, 提 高 最 佳 治 療 效 果 上, 包 括 經 由 胃 腸 道 及 中 樞 神 經 系 統 作, 所 以 沒 有 任 何 單 一 止 吐 可 以 有 效 物 動 力 學 地 完 全 加 以 控 制 臨 床 上 常 於 治 療 化 1. 吸 收 和 分 佈 : 療 引 起 的 噁 心 嘔 吐 的 標 準 療 程, 為 血 Aprepitant 的 平 均 絕 對 口 服 生 體 可 清 素 拮 抗 劑 ( 5-HT 3 antagonist ) 加 上 率 約 %, 服 後 約 4 小 時 到 達 類 固 醇 ( dexamethasone ), 這 些 對 於 平 均 最 高 血 中 濃 度, 且 與 食 物 一 起 服 急 性 嘔 吐 比 較 有 效, 對 於 延 遲 性 嘔 吐 效 時 其 口 服 生 體 可 率 無 明 顯 的 影 響 在 果 就 比 較 差 臨 床 劑 量 範 圍 內,aprepitant 的 物 動 力 近 幾 年 發 現 延 遲 性 嘔 吐 發 生 的 可 能 學 呈 現 非 線 性 的 關 係 健 康 年 輕 成 年 人 性 之 ㄧ 是 經 由 neurokinin1 ( NK1 ) 受 體 在 飯 後 服 此 的 單 一 劑 量,80 mg 和 的 途 徑 引 起 的, 而 aprepitant ( Emend ) 125 mg 的 劑 量, 其 AUC 0~ 的 增 加 比 服 是 新 的 止 吐 物 NK1 受 體 拮 抗 劑 的 第 劑 量 增 加 比 例 高 出 26 % 於 第 一 天 口 一 個 的 物 服 一 次 125 mg, 並 於 第 二 第 三 天 各 服 一 次 80 mg 的 情 況 下, 第 一 天 與 第 三 天 作 機 轉 的 AUC 0~24hr 分 別 約 為 19.5 mcg.hr/ml Aprepitant 是 一 種 對 人 類 substance 與 20.1 mcg.hr/ml 平 均 最 高 血 中 濃 度 P neurokinin 1 ( NK1 ) 的 接 受 體 具 有 選 ( C max ) 大 約 會 在 服 後 四 小 時 達 到, 第 擇 性 與 高 度 親 和 力 的 拮 抗 劑, 可 穿 透 進 一 天 與 第 三 天 的 C max 分 別 為 1.5 mcg. 入 腦 血 管 障 壁 阻 斷 一 種 會 引 起 噁 心 和 嘔 hr/ml 與 1.4 mcg.hr/ml Aprepitant 的 吐 的 神 經 傳 遞 因 子 substance P 在 腦 部 發 蛋 白 質 結 合 率 大 於 95 %, 在 穩 定 狀 態 下

20 的 擬 似 分 佈 體 積 將 近 70 L, 實 驗 顯 示 可 通 過 動 物 的 胎 盤 與 血 腦 障 壁 2. 代 謝 和 排 除 : Aprepitant 主 要 在 肝 臟 代 謝, 經 由 CYP3A4 酵 素 代 謝, 少 部 分 由 CYP1A2 和 CYP2C19 代 謝 在 健 康 受 試 者 使 單 一 劑 量 的 [ 14 C] aprepitant 300 mg, 僅 有 5 % 放 射 性 出 現 在 尿 液 中, 在 糞 便 中 則 有 86 % Aprepitant 的 擬 似 血 漿 清 除 率 約 60~84 ml/min, 擬 似 末 端 清 除 半 衰 期 約 9~13 小 時 交 互 作 由 於 aprepitant 是 CYP3A4 酵 素 的 受 質, 同 時 為 此 酵 素 的 中 度 抑 制 劑 和 誘 發 劑, 也 是 CYP2C9 的 誘 發 劑 由 於 aprepitant 是 CYP3A4 的 中 度 抑 制 劑, 因 此 能 增 加 同 樣 經 由 CYP3A4 代 謝 的 併 物 的 血 中 濃 度 表 一 為 和 aprepitant 併 而 會 引 起 血 漿 濃 度 上 升 或 降 低 的 物 臨 床 研 究 顯 示,aprepitant 與 屬 於 P- 醣 原 蛋 白 質 傳 導 物 質 受 質 的 digoxin 並 無 產 生 交 互 作, 與 5-HT 3 拮 抗 劑 並 未 造 成 有 臨 床 意 義 的 影 響 在 aprepitant 與 dexamethasone 併 療 程 中, 由 於 dexamethasone 是 CYP3A4 的 受 質, 故 其 ACU 增 加 臨 床 試 驗 顯 示 兩 者 併 時,dexamethasone 每 日 劑 量 約 為 一 般 劑 量 時 的 50 % 長 期 使 warfarin 治 療 的 患 者, 由 於 warfarin 是 CYP2C9 的 受 質, 故 在 每 次 化 療 週 期 結 束 aprepitant 的 三 天 療 程 後, 應 密 切 監 控 前 凝 血 酶 原 時 間, 以 達 到 維 持 所 需 的 warfarin 劑 量 法 量 Aprepitant 採 三 天 給 的 方 式, 合 併 使 一 種 血 清 素 拮 抗 劑 ( 如 ondansetron ) 和 一 種 類 固 醇 ( 如 dexamethasone ) 做 為 一 個 療 程 臨 床 研 究 採 於 治 療 chemotherapy induced nausea and vomiting ( CINV ) 的 劑 量 療 程 如 下 : Aprepitant 的 建 議 劑 量 是 第 一 天 在 開 始 接 受 化 療 前 一 小 時 口 服 125 mg, 之 後 第 2 天 及 第 3 天 的 早 晨 服 一 次 80 mg 合 併 使 的 dexamethasone 劑 量 是 考 慮 物 交 互 作 而 減 量 過 的 劑 量, 在 第 一 天 接 受 化 療 前 30 分 鐘 以 及 第 二 天 到 第 四 天 的 早 晨 各 服 一 次 Ondansetron 則 僅 在 第 一 天 化 療 治 療 前 30 分 鐘 施 打 一 次 Aprepitant 使 於 輕 度 與 中 度 肝 功 功 能 不 全 者 尚 未 建 立 臨 床 資 料 ; 腎 功 能 不 全 患 者 及 需 洗 腎 的 末 期 腎 病 患 者 不 需 調 整 劑 量 ; 老 年 人 的 使 亦 不 需 要 調 整 劑 量 目 前 沒 有 aprepitant 使 於 18 歲 以 下 和 懷 孕 婦 女 的 臨 床 資 料 副 作 在 兩 個 控 制 良 好 的 臨 床 試 驗 ( 標 準 療 程 和 加 上 aprepitant 使 的 療 程 ) 中, 在 化 療 第 一 週 與 物 有 關 的 臨 床 不 良 反 應 發 生 率, 標 準 療 程 大 約 是 13 %, 而 aprepitant 療 程 約 17 % 因 與 物 有 關 的 臨 床 不 良 反 應 而 停 治 療 比 率, 標 準 療 程 大 約 是 0.4 %, 而 aprepitant 療 程 約 0.6 % 大 致 上 而 言, 患 者 對 aprepitant 的 耐 受 性 良 好, 臨 床 報 告 的 不 良 反 應 的 程 度 皆 介 於 輕 度 至 中 度 之 間, 常 見 的 包 括 打 嗝 ( 4.6 % ) 虛 弱 無 力 或 倦 怠 ( 2.9 % ) 肝 指 數 ALT 值 上 升 ( 2.8 % ) 便 秘 ( 2.2 % ) 頭 痛 ( 2.2 % ) 和 厭 食 ( 2.0 % ) 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend )

21 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 健 保 給 付 規 定 目 前 健 保 局 給 付 的 限 制 為 當 使 高 致 吐 性 化 療 [ ex: carmustine ( 250mg /m2 /day ) cyclophosphamide ( >1500 mg/m2/day ) methotrexate( 1.2 gm/m2 /day ) cisplatin ( >50 mg/m2 ) ] 後, 引 起 急 性 或 延 遲 性 噁 心 嘔 吐, 且 使 dexamethasone 及 5-HT 3 拮 抗 劑 無 效 者, 才 會 健 保 給 付, 且 限 三 天, 除 第 一 天 外, 不 得 續 併 5-HT 3 拮 抗 劑 結 論 預 防 化 療 引 起 的 噁 心 嘔 吐 是 重 要 的, 一 但 產 生 不 但 會 降 低 治 療 的 成 效, 還 會 影 響 患 者 的 生 活 品 質, 進 而 影 響 接 受 治 療 的 意 願 一 般 標 準 療 程 為 5-HT 3 拮 抗 劑 加 上 類 固 醇, 對 於 預 防 及 治 療 化 療 引 起 的 噁 心 嘔 吐 有 一 定 效 果, 但 對 於 延 遲 性 的 嘔 吐 和 致 吐 性 高 的 化 療 效 果 較 差, 而 Aprepitant 是 新 的 止 吐 物 分 類 NK1 受 體 拮 抗 劑 的 第 一 個 的 物, 研 究 顯 示 可 抑 制 急 性 和 延 遲 性 嘔 吐, 此 物 的 加 入 應 可 改 善 化 療 引 起 的 噁 心 嘔 吐, 提 高 患 者 治 療 意 願 參 考 文 獻 Ton M.Dando and Caroline M.Perry,Aprepitant- A Review of its Use in the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, Drugs,2004;64(7):

22 表 一 與 Aprepitant 並 而 會 引 起 血 漿 濃 度 上 升 或 降 低 的 物 經 由 CYP3A4 代 謝 而 會 引 起 血 中 濃 度 上 升 的 物 : 經 由 CYP2C9 代 謝 而 會 引 起 血 中 濃 度 降 低 的 物 : 其 他 會 引 起 血 中 濃 度 降 低 的 物 : 其 他 : Pimozide terfenadine astemizole cisapride dexamethasone methylprednisolone Midazolam & 其 他 BZD 類 物 ( 如 : alprazolam triazolam ) 化 療 物 如 : Etoposide vinorelbine paclitaxel Warfarin tolbutamide phenytoin 口 服 避 孕 強 力 CYP3A4 抑 制 劑 如 ketoconazole 會 使 aprepitant 血 中 濃 度 增 加 強 烈 誘 發 CYP3A4 活 性 物 如 rifampin 會 使 aprepitant 血 中 濃 度 降 低 Paroxetine 會 使 aprepitant 與 paroxetine 的 血 中 濃 度 都 降 低 新 一 代 止 吐 : Aprepitant ( Emend ) 表 二 Aprepitant 治 療 CINV 的 劑 量 療 程 天 數 / 品 第 一 天 第 二 天 第 三 天 第 四 天 Aprepitant 125 mg 80 mg 80 mg 無 Dexamethasone 12 mg 口 服 8 mg 口 服 8 mg 口 服 8 mg 口 服 Ondansetron 32 mg 靜 脈 注 射 無 無 無

23 中 治 療 頭 痛 常 方 : 川 芎 茶 調 散 中 治 療 頭 痛 常 方 : 川 芎 茶 調 散 張 慈 玲 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 散 頭 部 風 邪, 尤 其 方 中 重 薄 荷 是 取 其 辛 頭 痛 是 現 代 人 常 見 症 狀, 也 是 門 診 最 散 去 風 清 利 頭 目 作 常 就 診 原 因, 頭 痛 看 起 來 不 像 什 麼 大 毛 病, 痛 起 來 卻 要 人 命, 給 人 們 帶 來 相 當 大 現 代 理 研 究 的 困 擾, 它 不 僅 造 成 身 體 上 的 不 適, 也 經 1. 具 有 顯 著 的 鎮 痛 鎮 靜 作 : 常 影 響 到 工 作 學 業 家 庭 及 休 閒 生 活 方 中 川 芎 含 有 生 物 鹼 阿 魏 酸 川 芎 中 醫 治 療 風 邪 頭 痛 則 採 散 風 達 到 止 痛 秦 等 能 擴 張 周 圍 血 管 而 降 壓, 及 降 低 硫 肌 作, 而 西 醫 治 療 感 冒 頭 痛 大 致 使 止 痛 耗 氧 量 改 善 微 循 環 和 腦 血 流 而 川 芎 茶 調 劑 普 拿 疼 非 固 醇 類 抗 發 炎 物 或 血 散 能 使 實 驗 小 鼠 扭 轉 反 應 大 為 減 少, 劑 量 管 括 張 劑 等, 雖 效 快 但 隨 之 而 來 的 不 良 加 大, 作 增 強, 並 且 起 效 迅 速, 於 給 副 作 是 件 不 爭 的 事 實, 相 較 於 不 良 副 作 後 15 分 鐘 即 達 最 大 效 果, 之 後 逐 漸 減, 中 方 劑 川 芎 茶 調 散 是 值 得 引 介 弱, 作 持 續 三 小 時 左 右 曾 有 報 導 使 使 本 方 治 療 偏 頭 痛 126 例 中 有 效 率 83.3 % 川 芎 茶 調 散 收 載 於 宋 朝 太 平 惠 民 和 2. 具 有 抗 炎 和 退 熱 作 : 劑 局 方 屬 辛 溫 方, 是 治 療 頭 痛 主 要 方 此 方 有 顯 著 抑 制 二 甲 苯 組 織 胺 及 劑, 具 有 顯 著 鎮 痛 鎮 靜 抗 炎 解 熱 及 5-HT 等 導 致 小 鼠 或 大 鼠 皮 膚 毛 細 血 管 通 增 強 機 體, 特 別 是 腦 的 耐 缺 氧 能 力, 有 助 透 性 亢 進 對 於 化 學 致 熱 劑 導 致 大 鼠 發 於 腦 組 織 缺 氧 所 造 成 的 頭 暈 頭 痛 症 狀 熱, 本 方 具 有 較 強 解 熱 作, 給 30 分 鐘 即 發 揮 顯 著 作, 持 續 2 小 時 以 上 對 組 成 及 方 義 於 蛋 清 鹿 角 菜 膠 所 致 大 鼠 爪 水 腫, 川 芎 川 芎 茶 調 散 集 中 許 多 去 散 風 邪 之 茶 調 散 有 顯 著 抑 制 效 果, 一 旦 去 除 腎 上 腺, 其 組 成 包 括 川 芎 荊 芥 薄 荷 防 風 後, 對 大 鼠 的 抗 炎 作 消 失, 表 示 抗 炎 作 羌 活 甘 草 白 芷 細 辛 所 組 成 具 有 疏 風 有 賴 於 腎 上 腺 完 整 存 在 止 痛 的 功, 正 如 醫 方 集 解 所 說 頭 3. 具 有 提 高 耐 缺 氧 能 力 及 血 流 量 : 痛 必 風 者, 以 巔 頂 之 上, 惟 風 可 到 本 方 能 延 後 閉 塞 窒 息 所 致 小 鼠 死 亡 也 說 明 本 方 中 川 芎 辛 味 濃 烈, 香 竄 力 時 間 斷 頭 法 實 驗 能 提 高 受 試 動 物 腦 的 耐 強, 擅 長 通 絡 止 痛, 特 別 適 於 頭 頂 及 頭 缺 氧 能 力 兩 側 痛 者, 是 治 頭 痛 要 ; 又 配 合 辛 烈 疏 4. 具 有 抗 病 原 微 生 物 作 : 散 去 風 的 羌 活, 其 擅 長 治 後 頭 痛 牽 連 頸 部 方 中 組 成 荊 芥 白 芷 細 辛 和 防 風 等 者 ; 配 合 辛 溫 香 竄 白 芷 擅 長 治 前 額 疼 痛 對 多 種 致 病 菌 和 病 毒 有 抑 制 作 以 上 三 配 合 則 可 運 於 頭 部 各 處 疼 痛, 本 方 中 細 辛 也 有 濃 烈 的 辛 味 和 走 竄 作 臨 床 應, 善 於 去 風 通 絡, 配 伍 荊 芥 防 風 能 疏 臨 床 上 運 範 圍 不 斷 發 展, 如 今 已 成

24 為 外 感 或 內 傷 性 頭 痛 常 要 方 應 範 圍 包 括 1. 典 型 偏 頭 痛 2. 血 管 神 經 性 頭 痛 3. 感 冒 頭 痛 4. 慢 性 鼻 炎 頭 痛 5. 三 叉 神 經 頭 痛 6. 缺 血 性 腦 血 管 頭 痛 毒 性 及 不 良 反 應 內 服 有 時 可 引 起 疹 長 期 內 服 有 嘴 唇 變 厚 和 腫 脹 等 不 良 反 應 使 注 意 本 方 辛 溫 較 多, 凡 久 病 氣 虛 血 虛 或 肝 腎 不 足 ; 陽 氣 亢 盛 之 頭 痛 均 不 宜 使 加 減 方 本 方 加 菊 花 殭 蠶 名 菊 花 調 茶 散 主 治 頭 痛 偏 風 熱 者 法 川 芎 茶 調 散 最 特 別 的 地 方, 就 是 一 定 要 以 茶 調 服, 是 以 茶 水 之 苦 寒, 上 清 頭 目, 調 和 經 脈, 並 可 監 制 各 種 溫 燥, 不 致 有 耗 傷 津 液 另 外 在 臨 床 應 上 川 芎 茶 調 散 袋 泡 劑 作 比 煎 劑 來 得 強 因 處 方 中 大 部 份 含 有 揮 發 性 成 份, 故 入 煎 時 易 失 去 有 效 成 份, 而 所 謂 袋 泡 劑 是 將 依 照 組 成 比 例 打 成 粗 粉 分 裝 在 濾 袋 內, 這 樣 能 保 護 揮 發 性 成 份, 且 水 溶 成 份 也 易 浸 出 川 芎 茶 調 散 是 中 醫 常 方, 運 範 圍 很 廣, 使 上 也 很 安 全, 經 現 代 研 究 證 實 具 有 鎮 痛 消 炎 退 熱 等 作 但 是 它 仍 屬 物, 在 使 時 仍 需 依 照 中 醫 辨 證 論 治 來 提 升 它 的 療 效 及 減 低 副 作 的 發 生 參 考 文 獻 1. 川 芎 茶 調 散 解 熱 鎮 痛 作 之 理 研 究 明 通 醫 1999,274: 謝 鳴 主 編 中 醫 方 劑 現 代 研 究 下 卷 北 京 學 苑 出 版 社 1997,9 3. 楊 進 黃 煌 朱 麗 江 編 著 一 百 天 學 開 中 方 臺 灣 商 務 印 書 館 發 行 4. 臨 床 常 中 方 劑 手 冊 中 華 民 國 師 公 會 全 國 聯 合 會 發 行 5. 陳 奇 主 編 中 名 方 理 與 應 台 北 南 天 書 局 發 行 6. 中 臨 床 應 志 遠 出 版 7. 張 步 桃 開 方 遠 流 出 版 公 司 8. 方 劑 學 知 音 出 版 社 9. 川 芎 茶 調 散 袋 泡 劑 浸 出 研 究 中 國 醫 院 醫 雜 誌 1998,18(6) 中 治 療 頭 痛 常 方 : 川 芎 茶 調 散

25 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 吳 佳 頤 張 維 舜 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 定 狀 態 (steady state) 時 的 血 中 濃 度 維 持 在 知 識 普 及 的 現 代 社 會, 民 眾 越 來 越 注 意 醫 知 識 特 殊 族 群, 像 是 老 年 人 嬰 幼 兒 孕 婦 與 授 乳 婦 女 等, 逐 漸 受 到 大 家 所 重 視 其 中, 又 以 孕 婦 與 授 乳 婦 女 最 為 重 要, 因 為 不 適 當 的 可 能 會 連 帶 危 及 胎 兒 和 嬰 幼 兒 的 安 全 因 此, 本 文 就 懷 孕 與 授 乳 期 來 討 論 注 意 事 項 懷 孕 對 物 動 力 學 的 影 響 懷 孕 期 間 由 於 生 理 機 能 的 改 變 ( 包 括 心 血 管 腸 胃 道 腎 臟 以 及 內 分 泌 系 統 等 ), 使 得 物 在 孕 婦 體 內 的 吸 收 分 佈 代 謝 排 泄 有 所 改 變 而 影 響 物 的 身 體 可 率, 因 此 必 須 注 意 物 動 力 學 的 變 化 在 物 吸 收 方 面 的 變 化 包 括 :1. 在 懷 孕 期 間 血 漿 中 黃 體 激 素 濃 度 上 升 以 及 逐 漸 長 大 的 子 宮 壓 迫 腸 胃 道, 使 得 胃 腸 蠕 動 減 少, 造 成 腸 胃 道 的 排 空 時 間 增 加 %, 使 得 品 滯 留 在 腸 胃 道 的 時 間 增 加 2. 懷 孕 時 胃 酸 及 黏 液 分 泌 減 少, 導 致 胃 的 ph 值 上 升 而 影 響 品 的 解 離 及 溶 解 度 3. 心 輸 出 量 增 加 以 及 肺 的 潮 氣 流 量 增 加 使 得 肺 泡 對 於 吸 入 性 品 的 吸 收 增 加 1, 2 在 物 分 佈 方 面 的 變 化 包 括 :1. 在 懷 孕 期 間 全 身 總 體 液 增 加 約 8 L ( 其 中 血 漿 容 積 增 加 約 50 %, 而 母 體 佔 40 %, 其 餘 為 胎 盤 胎 兒 羊 水 ) 因 此 懷 孕 時 物 的 分 佈 體 積 會 增 加, 如 果 給 予 相 同 的 起 始 劑 量 會 因 為 稀 釋 作 而 無 法 達 到 所 需 的 血 中 濃 度, 因 此 懷 孕 婦 女 通 常 需 要 較 高 的 起 始 劑 量 以 達 到 相 同 的 血 中 濃 度, 而 穩 不 變 2. 在 懷 孕 期 間 胎 盤 荷 爾 蒙 佔 據 血 漿 蛋 白 (alfa 1-acid glycoprotein) 的 結 合 位 置, 加 上 血 漿 容 積 增 加 所 造 成 的 稀 釋 性 低 白 蛋 白 血 症, 使 得 血 漿 蛋 白 的 濃 度 相 對 的 減 少, 因 此 物 結 合 的 蛋 白 質 ( 主 要 是 白 蛋 白 ) 在 懷 孕 期 間 會 減 少, 使 得 游 離 型 的 物 濃 度 增 加, 尤 其 是 高 蛋 白 結 合 的 物 ( 例 如 :anticonvulsants;ssris) 更 為 明 顯 3. 體 脂 肪 增 加 會 造 成 脂 溶 性 物 的 分 佈 體 積 增 加 1 在 物 的 代 謝 及 排 除 方 面, 由 於 內 生 性 物 質 的 改 變, 肝 臟 對 物 的 代 謝 可 能 是 增 加 或 減 少 ( 例 如 : 黃 體 激 素 會 刺 激 CYP2C9 的 活 性 使 得 phenytoin 的 代 謝 增 加, 而 雌 激 素 及 黃 體 激 素 則 會 競 爭 性 抑 制 CYP1A2 使 得 aminophylline 的 代 謝 減 少 ) 腎 臟 血 流 在 懷 孕 期 會 增 加 %, 腎 絲 球 過 濾 速 率 增 加 50 %, 因 此 懷 孕 時 腎 臟 對 於 物 的 排 除 速 率 會 增 加 表 一 列 出 了 不 同 懷 孕 時 期 物 在 體 內 代 謝 及 排 泄 的 變 化 3 綜 合 上 述 的 變 化, 表 二 列 出 了 懷 孕 期 間 物 動 力 學 參 數 的 變 化 4 然 而, 當 動 參 數 出 現 明 顯 的 變 化 時, 便 會 使 物 的 血 中 濃 度 產 生 顯 著 的 改 變 因 此, 表 三 整 理 出 懷 孕 期 間 於 給 前 必 須 做 劑 量 的 調 整 的 品 4 其 中, theophylline 在 肝 臟 中 的 代 謝 減 少, 使 得 物 的 半 衰 期 延 長, 造 成 血 中 濃 度 上 升 因 此, 在 懷 孕 期 間 投 予 theophylline 必 須 降 低 給 劑 量 其 餘 表 三 所 列 品 在 懷 孕 期 皆 需 增 加 給 劑 量

26 物 對 胎 兒 的 影 響 1991 年 WHO 所 發 表 的 國 際 性 研 究 報 告 中 針 對 懷 孕 婦 女 的 情 形 發 現, 在 懷 孕 期 間 有 86 % 的 婦 女 在 懷 孕 過 程 中 曾 經 服 物, 而 每 位 婦 女 平 均 使 2.9 種 品 ( 其 中 不 含 自 行 到 房 購 買 的 成 ) 每 年 有 4 % 的 活 產 兒 發 生 重 大 先 天 性 異 常, 其 中 <1 % 是 因 為 物 造 成 的 5 物 對 胎 兒 造 成 的 永 久 性 副 作 分 別 是 致 畸 胎 性 及 致 突 變 性 致 畸 胎 性 會 造 成 胎 兒 流 產 發 育 異 常 ( 胚 胎 發 育 過 程 中 造 成 結 構 及 功 能 上 的 異 常 以 及 生 長 遲 滯 ), 而 致 突 變 性 會 造 成 基 因 物 質 永 久 性 的 改 變 孕 婦 對 胎 兒 造 成 的 影 響 因 素 包 含 品 性 質 時 間 在 懷 孕 的 哪 一 期 持 續 時 間 長 短 及 劑 量 給 方 式 孕 婦 子 宮 血 流 母 體 代 謝 能 力 體 脂 肪 多 寡 其 中, 物 性 質 會 影 響 到 物 進 入 胎 盤 的 量 1. 只 有 游 離 型 ( 未 和 蛋 白 質 結 合 ) 的 品 才 能 通 過 胎 盤 2. 非 離 子 性 分 子 比 離 子 性 分 子 更 容 易 通 過 胎 盤 3. 分 子 量 較 小 的 物 較 容 易 通 過 胎 盤, 一 般 而 言, 分 子 量 <500 ( g/mol ) 的 物 可 快 速 的 通 過 胎 盤, 分 子 量 介 於 600~1000 ( g/mol ) 的 物 通 過 胎 盤 的 速 率 較 緩 慢, 而 分 子 量 >1000 ( g/mol ) 時 ( 例 如 :heparin insulin ) 幾 乎 無 法 通 過 胎 盤 4. 由 於 胎 兒 血 液 的 ph 值 較 母 親 低, 應 此 弱 鹼 性 的 物 較 容 易 以 非 離 子 性 的 型 態 通 過 胎 盤, 一 旦 進 入 較 酸 的 胎 兒 血 液 中 品 便 很 快 的 離 子 化, 這 個 現 象 又 被 稱 為 ( ion trapping ) 5. 高 脂 溶 性 品 較 易 通 過 胎 盤 2 胚 胎 發 育 分 為 3 個 時 期 ( 圖 一 ): 器 官 生 成 前 期, 胚 胎 期 及 胎 兒 期 6 第 一 期 : 由 卵 子 受 精 一 直 到 受 精 卵 在 子 宮 壁 上 著 床 的 兩 個 星 期 左 右, 此 時 若 接 觸 到 致 畸 胎 物 而 造 成 胚 胎 細 胞 嚴 重 受 損 便 會 造 成 胚 胎 死 亡 ; 反 之 若 是 受 損 的 細 胞 可 以 修 復, 胚 胎 便 得 以 存 活, 因 此 器 官 生 成 前 期 又 稱 為 全 有 全 無 期 第 2-8 週 為 胚 胎 期, 這 段 時 間 是 胎 兒 主 要 器 官 如 心 臟 中 樞 神 經 系 統 眼 睛 耳 朵 及 外 生 殖 器 等 生 成 及 發 育 的 關 鍵 時 刻 ; 新 生 兒 的 缺 陷 或 畸 形, 大 多 是 因 為 致 畸 胎 物 在 此 時 對 胚 胎 所 造 成 結 構 的 缺 失 因 此 物 引 起 畸 型 的 種 類 和 胚 胎 接 觸 到 物 的 時 機 有 關, 視 當 時 正 在 發 育 何 種 器 官 而 決 定 畸 型 的 型 態 由 懷 孕 後 八 個 星 期 一 直 到 出 生 為 止 稱 為 胎 兒 期 : 此 時 中 樞 神 經 系 統 的 細 胞 繼 續 分 化 及 排 列, 若 暴 露 於 致 畸 胎 物 之 下, 仍 有 可 能 造 成 功 能 異 常 ( 如 心 智 障 礙 行 為 異 常 ) 及 輕 度 畸 形 懷 孕 期 安 全 分 級 美 國 FDA 於 1979 年 規 定, 凡 在 境 內 上 市 的 品 都 必 須 提 供 有 關 孕 婦 安 全 性 的 資 訊 由 於 考 量 到 胎 兒 的 安 全 因 此 懷 孕 期 進 行 物 試 驗 非 常 困 難 所 以 懷 孕 期 物 的 安 全 性 資 訊 來 自 於 個 案 報 導 流 行 病 統 計 以 及 動 物 試 驗 美 國 FDA 依 據 物 可 能 對 胎 兒 造 成 的 危 害 與 的 好 處, 將 懷 孕 期 間 分 為 5 級 分 別 是 ABCD 及 X( 表 四 ) 2 A: 在 婦 女 的 對 照 研 究 中, 於 懷 孕 第 一 期 無 法 證 實 對 胎 兒 有 風 險 以 及 造 成 胎 兒 傷 害 的 可 能 性 非 常 小 這 類 物 非 常 少 如 不 超 過 每 日 建 議 劑 量 的 維 生 素, 甲 狀 腺 素 B: 動 物 實 驗 證 實 對 胎 兒 無 害, 但 並 沒 有 懷 孕 婦 女 的 相 關 研 究 ; 或 是 動 物 實 驗 出 現 副 作, 但 在 孕 婦 對 照 試 驗 中 無 法 證 實 C: 動 物 試 驗 已 證 明 對 胎 兒 有 不 良 反 應 ( 畸 胎 性 或 胚 胎 致 死 ), 但 卻 沒 有 孕 婦 相 關 的 對 照 試 驗 ; 或 者 並 無 孕 婦 及 動 物 實 驗 任 何 結 果 該 物 只 有 在 對 胎 兒 可 能 的 利 益 大 於 潛 在 的 危 險 才 可 使 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議

27 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議 大 部 分 的 物 屬 於 C 級 D: 人 體 的 對 照 試 驗 證 實 該 物 對 胎 兒 有 不 良 反 應, 若 該 物 於 生 命 危 急 狀 況 或 於 嚴 重 疾 病, 並 無 較 安 全 物 可 替 代 時, 在 可 接 受 危 害 風 險 下, 對 孕 婦 有 益 時 可 使 X: 不 論 是 動 物 及 人 類 實 驗 均 證 實 會 導 致 胎 兒 異 常 ; 或 人 類 經 驗 對 胎 兒 有 危 險 性, 或 兩 者 均 有 懷 孕 婦 女 使 此 的 危 害 遠 大 於 任 何 益 處, 因 此 懷 孕 婦 女 禁 忌 使 D 級 與 X 級 品 已 證 實 對 人 類 有 致 畸 胎 性, 兩 類 最 大 的 差 別 為 D 級 物 在 治 療 效 果 上 沒 有 其 他 較 安 全 的 物 可 取 代, 所 以 雖 然 品 可 能 對 人 類 造 成 胎 兒 畸 形, 但 若 臨 床 上 有 必 要 仍 需 使 而 X 級 品 則 明 顯 壞 處 多 於 好 處, 絕 不 應 在 懷 孕 期 間 使 表 五 列 出 懷 孕 婦 女 禁 忌 使 2,, 屬 於 X 級 品 7 而 表 六 針 對 於 各 種 症 狀 列 出 了 懷 孕 期 間 可 以 安 全 使 的 品 8 物 進 入 乳 汁 的 因 素 物 進 入 乳 汁 的 因 素 :1. 品 的 蛋 白 結 合 力 : 蛋 白 結 合 程 度 愈 低, 未 受 到 結 合 而 游 離 在 血 漿 的 物 濃 度 愈 高, 進 入 乳 汁 機 會 愈 多 2. 品 的 脂 溶 性 : 脂 溶 性 較 高 的 物, 像 是 許 多 中 樞 神 經 性 物 較 易 通 過 乳 腺 細 胞 的 雙 層 脂 質 細 胞 膜, 而 聚 集 在 奶 水 的 脂 肪 成 分 中 因 此, 脂 溶 性 較 高 的 物 如 BZD 巴 比 妥 類 等 在 哺 乳 期 間 應 慎 重 使, 以 免 影 響 寶 寶 的 中 樞 神 經 系 統 3. 品 的 酸 鹼 性 : 一 般 而 言, 乳 汁 的 ph 值 較 血 漿 低 ( 乳 汁 的 ph 為 7.2 而 血 漿 ph 為 7.4), 當 pka > 7.2, 如 巴 比 妥 類 碘 鋰 鹽 等, 在 酸 性 環 境 中 離 子 化 程 度 較 高, 較 易 溶 於 乳 汁 反 之, 弱 酸 性 物 則 較 傾 向 停 留 在 母 體 血 液 中 4. 品 分 子 大 小 : 乳 汁 由 乳 腺 上 皮 細 胞 所 分 泌, 分 子 量 愈 小 (< 300, 如 酒 精 ) 愈 易 通 過 膜 層 分 泌 至 乳 汁 反 之 分 子 量 愈 大 (> 600, 如 胰 島 素 或 肝 素 ) 則 不 會 在 乳 汁 中 發 現 2 大 部 分 的 品 都 會 進 入 乳 汁 中, 品 分 泌 至 乳 汁 的 量 以 M/P 值 表 示, 也 就 是 品 在 乳 汁 與 在 母 親 血 中 的 濃 度 比 值 嬰 兒 經 由 乳 汁 攝 取 到 品 的 劑 量 = 品 在 母 親 血 中 濃 度 x M/P x 嬰 兒 的 喝 奶 量 [D infant (mg/kg/day)= C maternal (mg/l)x M/P x V infant (L/kg/day)] 只 要 嬰 兒 經 由 乳 汁 攝 取 到 品 的 劑 量 < 10 % ( D infant /D maternal x 100 % < 10 % ), 對 於 授 乳 期 而 言 都 屬 於 安 全 的 品 9 表 七 為 Hale 所 提 出 的 授 乳 期 分 級 2 L1: 在 授 乳 婦 女 的 對 照 研 究 中, 無 法 證 實 對 嬰 兒 有 風 險 或 是 此 類 物 不 會 被 嬰 兒 口 服 吸 收 因 此 授 乳 時 可 以 使 L2: 這 類 品 不 會 對 嬰 兒 造 成 副 作, 但 是 研 究 數 據 有 限 或 是 臨 床 上 觀 察 到 的 副 作 微 乎 其 微 因 此 授 乳 時 可 使, 但 必 須 監 測 嬰 兒 是 否 有 副 作 產 生 L3: 在 哺 乳 婦 女 的 對 照 研 究 中, 顯 示 對 嬰 兒 有 較 小 而 不 危 及 生 命 的 副 作 該 物 只 有 在 對 嬰 兒 可 能 的 利 益 大 於 潛 在 的 危 險 才 可 使 L4: 這 類 物 對 嬰 兒 會 產 生 副 作 或 是 會 抑 制 泌 乳, 若 該 物 於 生 命 危 急 狀 況 或 於 嚴 重 疾 病, 並 無 較 安 全 物 可 替 代 時, 對 授 乳 婦 有 益 時 可 使 L5: 這 類 品 會 對 嬰 兒 產 生 危 險 的 副 作, 因 此, 授 乳 婦 女 禁 忌 使 表 八 為 授 乳 期 間 禁 止 使 的 品, 這 些 品 本 身 具 有 高 毒 性 抑 制 乳 汁 分 泌 以 及 造 成 嬰 兒 甲 狀 腺 機 能 低 下 其 中, 鋰 鹽 >80 % 會 進 入 乳 汁 中, 因 此 授 乳 期 禁 表 九 列 出 了 授 乳 期 間 可 以 安 全 使 的 品 10 結 論 懷 孕 期 間 為 了 避 免 物 對 胎 兒 造 成

28 傷 害, 若 非 必 要 應 盡 量 避 免, 尤 其 是 對 物 最 敏 感 的 胚 胎 期 ( 2-8 週 ) 若 是 孕 婦 本 身 有 慢 性 疾 病 必 須 以 物 控 制 時, 必 須 考 量 到 孕 婦 生 理 變 化 所 造 成 的 物 動 力 學 參 數 的 改 變 醫 師 在 處 方 物 ( 表 三 ) 時 必 須 依 照 臨 床 反 應 做 劑 量 調 整 給 時 盡 量 使 最 低 有 效 劑 量 以 減 少 物 對 胎 兒 造 成 傷 害 因 此, 若 是 病 人 有 懷 孕 或 是 疑 似 懷 孕 時, 請 病 人 於 就 醫 時 務 必 告 知 醫 師 或 是 師 已 經 在 使 物 者, 需 和 醫 療 人 員 做 詳 盡 的 討 論 與 評 估 是 否 停, 沒 有 醫 師 或 師 指 示, 病 人 千 萬 不 可 自 行 加 或 停 越 來 越 多 的 資 訊 顯 示 哺 育 母 乳 的 好 處, 使 得 哺 育 母 乳 人 數 日 漸 增 加 然 而, 多 數 的 母 親 皆 會 擔 心 物 會 經 由 哺 乳 而 對 嬰 幼 兒 產 生 影 響 其 實 大 部 分 的 物 都 會 進 入 乳 汁 中, 但 通 常 只 有 不 到 媽 媽 所 服 劑 量 的 1 % 會 進 入 乳 汁, 極 少 會 影 響 嬰 幼 兒 有 疑 義 時, 不 要 輕 言 放 棄 母 乳 哺 育, 若 需 使 物 應 選 擇 高 度 蛋 白 結 合 弱 酸 性 半 衰 期 短 及 分 子 量 大 的 物 在 無 可 避 免 的 情 況 下, 必 須 服 物 時, 巧 妙 錯 開 餵 奶 與 服 時 間 可 減 少 嬰 兒 經 由 乳 汁 攝 取 到 品 大 部 分 物 在 服 後 1 到 3 小 時 內 達 到 最 高 濃 度, 此 時 奶 水 中 物 濃 度 也 最 高 若 在 吃 前 先 餵 奶 並 事 先 擠 出 備 服 後 3 到 4 小 時 可 將 奶 水 擠 出 丟 棄, 讓 藏 於 母 乳 脂 肪 中 的 物 可 藉 此 排 空 通 常 服 後 6 小 時 再 餵 奶 較 安 全 此 外, 授 乳 期 服 必 須 監 測 嬰 兒 是 否 有 副 作 產 生, 如 果 發 生 副 作 時, 停 止 必 要 時 找 替 代 的 物 如 果 母 親 無 法 停 時, 改 以 配 方 奶 哺 餵 小 孩 懷 孕 及 授 乳 期 使 物 或 多 或 少 都 有 某 種 程 度 上 的 影 響, 若 是 症 狀 或 疾 病 可 以 容 許 的 情 況 下, 建 議 減 少 甚 至 完 全 不 使 物 為 優 先 考 量 在 無 法 避 免 時, 須 完 全 了 解 使 物 的 利 弊, 以 期 達 到 最 小 副 作 與 最 大 治 療 效 果 參 考 文 獻 1. Shadi AQ, Camille MP, William HF, et al. Cardiovascular Pharmacotherapeutic Considerations During Pregnancy and Lactation. Cardiology in Review, 2005; 12: Deborah E. Medications in pregnancy and lactation. MCN, 2005; 30 (1): Gail D. Anderson. Pregnancy-Induced Changes in Pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 2005; 44 (10): Schoonover LL, Littell CE. How pregnancy affects pharmacokinetics. Female Patient, 1998; 23: Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl. J Med, 1998; 338: Sadler TW: Langman's Medical Embryology, 6th ed. Baltimore, Williams and Wilkins, Reviewer Guidance Evaluating the Risks of Drug Exposure in Human Pregnancies. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration Kenneth LK, Christine LF. Nausea and vomiting during pregnancy Gastroenterol Clin N Am, 2003; 32: Jerome Y, Jennifer RN. Drug Therapy in Pregnancy, 3 rd ed Logsdon BA. Drugs in lactation. J Am Pharm Assoc, 1997; 37: 安 全 專 欄 : 懷 孕 及 授 乳 期 建 議