Prader-Willi 氏症候群及Angelman 氏症候群專家會議手冊

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1 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 之 診 斷 治 療 追 蹤 與 遺 傳 諮 詢 編 輯 單 位 : 成 大 醫 院 遺 傳 中 心 編 輯 日 期 :96 年 7 月 1 日

2 目 錄 前 言 2 第 一 章 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 之 臨 床 診 斷 4 第 二 章 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 之 分 子 遺 傳 學 診 斷 9 第 三 章 Prader-Willi 氏 症 候 群 之 治 療 及 追 蹤 18 第 四 章 Angelman 氏 症 候 群 之 治 療 及 追 蹤 23 第 五 章 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 之 遺 傳 諮 詢 25 附 錄 1 以 成 大 醫 院 為 例 之 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 基 因 診 斷 流 程 及 送 件 單 30 附 錄 2 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 遺 傳 諮 詢 服 務 窗 口 網 頁 34 附 錄 3 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 認 證 通 過 之 遺 傳 諮 詢 中 心 35 1

3 前 言 成 大 醫 院 分 子 遺 傳 實 驗 室 從 民 國 87 年 起 提 供 Prader-Willi syndrome 及 Angelman syndrome 的 基 因 診 斷 服 務, 十 年 以 來, 已 經 免 費 提 供 863 例 的 基 因 診 斷, 其 中 確 定 診 斷 Prader-Willi syndrome 157 例,Angelman syndrome 28 例 我 們 也 藉 由 提 供 基 因 診 斷 服 務, 讓 台 灣 的 小 兒 科 醫 師 及 社 會 大 眾, 更 加 熟 悉 Prader-Willi syndrome 及 Angelman syndrome 的 臨 床 表 現 致 病 機 轉 及 診 斷 流 程 這 本 小 冊 子 問 世, 象 徵 十 年 來 的 基 層 服 務 工 作, 終 於 到 了 開 花 結 果 的 階 段 遺 傳 醫 學 在 目 前 的 醫 療 環 境 之 下, 屬 於 弱 勢 科 別, 能 夠 從 體 制 內 管 道 拿 到 的 資 源 非 常 稀 少 我 覺 得 自 己 是 有 福 氣 的 人, 一 直 可 以 從 許 多 體 制 外 的 管 道 得 到 奧 援, 這 些 奧 援 讓 我 可 以 持 續 關 注 特 定 的 罕 見 疾 病 在 這 裡 特 別 要 感 謝 國 衛 院 臨 床 醫 學 組 蘇 益 仁 教 授 前 國 民 健 康 局 長, 現 任 成 大 醫 院 遺 傳 中 心 主 任 林 秀 娟 教 授 國 衛 院 基 因 醫 學 組 蔡 世 峰 教 授 各 醫 學 中 心 的 長 輩 朋 友 我 歷 年 來 的 研 究 助 理, 以 及 各 界 朋 友 ( 特 別 是 建 成 機 械 股 份 有 限 公 司 陳 雅 夫 董 事 長 ) 的 長 期 協 助, 希 望 這 本 小 冊 子 的 內 容, 能 不 負 大 家 的 期 待 成 大 醫 院 婦 產 科 郭 保 麟 2007 年 7 月 1 日 2

4 執 行 編 輯 作 者 主 編 郭 保 麟 醫 師 遺 傳 診 斷 張 令 瑋 醫 師 李 逸 文 醫 師 治 療 及 追 蹤 周 言 穎 醫 師 蔡 文 暉 醫 師 遺 傳 諮 詢 潘 慧 萍 遺 傳 護 理 師 單 位 成 大 醫 院 婦 產 科 成 大 醫 院 婦 產 科 成 大 醫 院 婦 產 科 成 大 醫 院 小 兒 科 奇 美 醫 院 小 兒 科 成 大 醫 院 遺 傳 中 心 致 謝 : 協 助 本 手 冊 審 核 之 遺 傳 科 小 兒 科 專 家 名 單 姓 名 單 位 胡 務 亮 醫 師 台 大 醫 院 小 兒 科 林 炫 沛 醫 師 馬 偕 醫 院 小 兒 科 牛 道 明 醫 師 台 北 榮 總 小 兒 科 蔡 立 平 醫 師 新 店 慈 濟 醫 院 小 兒 科 朱 紹 盈 醫 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 小 兒 科 林 如 立 醫 師 林 口 長 庚 醫 院 小 兒 科 侯 家 瑋 醫 師 林 口 長 庚 醫 院 小 兒 科 許 嘉 琪 醫 師 台 中 榮 總 小 兒 科 徐 山 靜 醫 師 台 中 榮 總 小 兒 科 蔡 輔 仁 醫 師 中 國 醫 大 醫 院 小 兒 科 王 育 美 醫 師 彰 化 督 基 教 醫 院 小 兒 科 柯 瑜 瑗 醫 師 彰 化 督 基 教 醫 院 小 兒 科 林 秀 娟 醫 師 成 大 醫 院 小 兒 科 王 慈 柔 醫 師 高 雄 長 庚 醫 院 小 兒 科 趙 美 琴 醫 師 高 雄 醫 大 醫 院 小 兒 科 邱 寶 琴 醫 師 高 雄 榮 總 小 兒 科 3

5 第 一 章 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 之 臨 床 診 斷 成 大 醫 院 婦 產 部 遺 傳 學 科 張 令 瑋 醫 師 / 成 大 醫 院 小 兒 科 周 言 穎 醫 師 Prader-Willi 氏 症 候 群 和 Angelman 氏 症 候 群 皆 屬 於 罕 見 的 神 經 行 為 方 面 的 遺 傳 疾 病, 發 生 率 約 兩 萬 五 千 分 之 一 左 右 其 發 病 原 因 皆 在 於 第 十 五 對 染 色 體 長 臂 15q11-q13 區 域 發 生 變 異 這 片 段 上 的 基 因 屬 於 一 種 稱 為 基 因 印 記 (imprinting) 的 遺 傳 機 制 所 調 控 兩 個 症 候 群 的 差 別 在 於 :Prader-Willi 氏 症 候 群 乃 因 缺 乏 15q11-q13 片 段 上, 由 父 親 遺 傳 來 的 印 記 基 因 (imprinted genes) 而 造 成 ; 相 反 的, Angelman 氏 症 候 群 則 是 缺 乏 該 片 段 上, 由 母 親 遺 傳 來 的 印 記 基 因 而 造 成 本 文 將 依 據 文 獻 上 的 資 料, 對 兩 個 症 候 群 的 臨 床 診 斷 標 準 做 個 整 理 一 Prader-Willi 氏 症 候 群 (Prader-Willi syndrome,pws) Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 在 嬰 兒 時 期, 會 表 現 出 肌 肉 張 力 低 下 ( 屬 於 中 樞 性 ) 餵 食 困 難 體 重 不 易 增 加 哭 聲 微 弱, 男 孩 隱 睪 症 陰 莖 短 小, 女 孩 外 陰 部 發 育 不 全 低 張 力 及 餵 食 困 難 的 情 況, 一 般 在 6 個 月 大 後 會 逐 漸 改 善, 在 2 歲 後, 卻 又 會 因 為 腦 部 控 制 飽 食 中 樞 的 下 視 丘 功 能 失 調, 開 始 食 慾 大 增, 無 法 控 制 地 大 飲 大 食, 導 致 體 重 急 速 增 加, 故 又 稱 小 胖 威 利, 對 食 物 會 有 強 迫 的 行 為, 由 於 在 孩 童 時 期, 腦 部 發 育 遲 緩, 身 材 矮 小 及 肥 胖, 可 能 導 致 一 些 異 常 的 行 為 與 情 緒 問 題 患 者 平 均 智 力 為 65, 有 輕 度 或 中 度 智 能 障 礙, 少 數 有 嚴 重 智 障 或 正 常 智 力 其 中 有 些 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 兒 童, 僅 以 低 張 力 來 表 現 1993 年,Holm 等 人 發 展 出 一 套 Prader-Willi 氏 症 候 群 臨 床 診 斷 計 分 標 準, 直 到 現 在 仍 非 常 實 用 其 將 臨 床 症 狀 分 為 主 要 臨 床 症 狀 ( 每 一 項 各 佔 1 分 ) 與 次 要 臨 床 症 狀 ( 每 一 項 各 佔 0.5 分 ), 小 於 等 於 3 歲 的 小 孩 總 分 5 分 以 上 ( 但 須 含 有 4 個 以 上 的 主 要 臨 床 症 狀 ) 或 三 歲 以 上 的 小 孩 總 分 8 分 以 上 ( 但 須 含 有 5 個 以 上 的 主 要 臨 床 症 狀 ) 即 可 確 立 診 斷 主 要 與 次 要 臨 床 症 狀 分 類 如 下 表 : 表 1.1 Prader-Willi 氏 症 候 群 臨 床 診 斷 標 準 所 依 據 的 臨 床 症 狀 分 類 主 要 臨 床 症 狀 (major criteria) 新 生 兒 及 嬰 兒 期 肌 肉 張 力 低 下, 但 會 隨 年 紀 增 加 而 改 善 (neonatal and 4

6 infantile hypotonia, with poor suck and subsequent improvement with age) 嬰 兒 期 餵 食 問 題, 生 長 緩 慢 體 重 增 加 不 易 (feeding problems and poor weight gain in infancy) 滿 一 歲 到 六 歲 間, 體 重 快 速 增 加, 導 致 肥 胖 (weight gain (rapid onset at 1-6 years old), which leads to central obesity) 特 殊 外 觀 : 窄 面 前 額 窄 長 頭 杏 仁 眼 小 嘴 薄 上 唇 嘴 角 下 垂 (characteristic facial features, including narrow bifrontal diameter, almond-shaped palpebral fissures and down-turned mouth) 性 器 官 發 育 不 全 ( 男 生 睪 丸 未 降 或 外 觀 無 睪 丸 陰 莖 短 小 ; 女 生 小 陰 唇 與 陰 蒂 ) 青 春 期 發 育 遲 緩 ( 例 如 超 過 16 歲 無 月 經 ) (hypogonadism/hypogenitalism: small labia minor and clitoris in females, and hypoplstic scrotum in males; incomplete and delayed puberty, and infertility) 六 歲 以 前 發 展 遲 緩, 輕 度 到 中 度 的 智 障, 年 紀 大 一 點 的 小 孩 有 學 習 障 礙 (developmental delay/mild-to-moderate mental retardation/multiple learning disabilities) 過 度 進 食 無 法 控 制 食 慾 有 強 烈 的 索 食 行 為 (hyperphagia/obsession with food) 實 驗 室 分 生 診 斷 出 第 十 五 對 染 色 體 上 長 臂 15q11-q13 異 常 次 要 臨 床 症 狀 (minor criteria) 胎 兒 活 動 降 低, 嬰 兒 時 期 慵 懶, 哭 聲 微 弱 (reduced fetal movement and infantile lethargy, which improves with age) 行 為 問 題 : 易 動 怒 暴 力 行 為 強 迫 行 為 愛 爭 辯 敵 對 的 佔 有 慾 強 頑 固 偷 竊 說 謊 等 (characteristic behavioral problems, including temper tantrums, obsessive-compulsive behavior, stubbornness, rigidity, stealing and lying) 睡 眠 障 礙 睡 眠 呼 吸 暫 停 (sleep disturbance or apnea) 身 材 矮 小 (short stature for family by 15 years of age) 皮 膚 白 (hypopigmentation) 小 手 小 腳 (small hands and feet for height and age) 手 狹 窄 且 尺 骨 邊 緣 較 直 (narrow hands with straight ulnar border) 視 力 異 常 : 近 視 內 斜 視 (eye abnormalities, including esotropia and myopia) 口 水 量 多 黏 稠 聚 在 嘴 角 (thick viscous saliva) 構 音 缺 陷 (speech articulation defect) 摳 抓 皮 膚 (skin picking) 其 他 支 持 性 的 臨 床 特 徵, 但 不 計 分 (additional features) 高 疼 痛 閥 值 (high pain threshold) 5

7 嘔 吐 反 射 減 低 (decreased vomiting) 體 溫 調 節 異 常 (altered temperature sensitivity) 脊 柱 側 彎 或 駝 背 (scoliosis or kyphosis) 陰 毛 提 早 發 育 (early adrenarche) 骨 質 疏 鬆 (osteoporosis) 特 殊 拼 圖 遊 戲 技 巧 (unusual skill with jigsaw puzzles) 神 經 肌 肉 報 告 ( 肌 肉 切 片 肌 電 圖 ) 正 常 (normal neuromuscular studies, including muscle biopsy and electromyography) 隨 著 分 子 遺 傳 診 斷 技 術 的 進 步, 在 臨 床 診 斷 確 立 之 後, 還 需 進 行 進 一 步 的 分 子 遺 傳 診 斷 來 做 最 後 的 確 診 關 於 分 子 遺 傳 診 斷 步 驟, 將 另 文 介 紹 二 Angelman 氏 症 候 群 (Angelman syndrome,as) Angelman 氏 症 候 群 患 者 的 症 狀 包 括 中 度 到 重 度 智 能 障 礙 小 頭 症 步 態 不 穩 癲 癇 與 異 常 腦 電 圖 發 展 遲 緩 表 達 性 言 語 稀 少 陣 發 性 發 笑 眼 睛 視 察 異 常, 睡 眠 飲 食 障 礙, 過 動 ( 尤 其 興 奮 時 拍 手 舞 動 ) 喜 歡 音 樂 或 玩 水 注 意 力 不 集 中 常 將 手 指 放 入 嘴 巴 等 行 為 問 題 Angelman 氏 症 候 群 主 要 的 醫 療 和 發 展 問 題 為 : 1. 有 癲 癇 抽 筋 發 作 者, 就 須 要 長 期 抗 癲 癇 藥 物 治 療 2. 有 發 展 遲 緩 學 習 困 難 者 必 須 接 受 特 殊 教 育 3. 動 作 方 面 要 物 理 和 職 能 治 療 4. 睡 眠 障 礙 和 行 為 問 題 以 行 為 療 法 藥 物 5. 飲 食 障 礙 和 異 常 飲 食 行 為, 以 口 腔 運 動 之 職 能 治 療 表 1.2:Angelman 氏 症 候 群 患 者 的 臨 床 表 徵 A. 一 致 性 Consistent (100%). 嚴 重 肢 體 運 動 與 中 度 到 重 度 的 智 能 發 展 上 遲 緩 Developmental delay, functionally severe. 運 動 或 平 衡 的 失 調 通 常 步 態 上 會 共 濟 失 調, 或 者 四 肢 會 呈 現 震 顫 Movement or balance disorder, usually ataxia of gait, and/or tremulous movement of limbs. Movement disorder can be mild. May not appear as frank ataxia but can be forward lurching, unsteadiness, clumsiness, or quick, jerky motions. 不 尋 常 的 行 為 : 經 常 性 的 大 笑 樣 或 微 笑 樣 會 任 意 的 組 合 表 面 上 快 樂 的 舉 止 易 於 興 奮 的 人 格 經 常 有 手 部 的 擺 動 動 作 過 度 活 動 行 為 立 正 姿 勢 時 持 續 時 間 短 Behavioral uniqueness: any combination of frequent laughter/smiling; apparent happy demeanor; 6

8 easily excitable personality, often with uplifted hand-flapping, or waving movements; hypermotoric behavior. 語 言 障 礙, 幾 乎 不 發 一 語 或 使 用 最 短 的 字 彙, 無 字 彙 溝 通 技 巧 Speech impairment, none or minimal use of words; receptive and non-verbal communication skills higher than verbal ones B. 經 常 性 Frequent ( 超 過 80%). 遲 緩 頭 圍 不 成 比 例 且 遲 緩 地 成 長, 通 常 會 導 致 小 頭, 約 在 2 歲 時 發 生 Delayed, disproportionate growth in head circumference, usually resulting in microcephaly ( 2 SD of normal OFC) by age 2 years. Microcephaly is more pronounced in those with 15q11.2-q13 deletions. 癲 癇 發 作 時 間 通 常 小 於 3 歲 Seizures, onset usually <3 years of age. Seizure severity usually decreases with age but the seizure disorder lasts throughout adulthood. 不 正 常 腦 波 圖 : 在 2 歲 之 前 即 出 現, 典 型 性 出 現 一 大 幅 度 且 尖 銳 外 形 的 波, 容 易 在 眼 睛 關 閉 時 看 到 Abnormal EEG, with a characteristic pattern, as mentioned in the text. The EEG abnormalities can occur in the first 2 years of life and can precede clinical features, and are often not correlated to clinical seizure events C. 關 聯 性 Associated (20% 80%). 平 坦 的 枕 骨 部 Flat occiput. 枕 骨 的 溝 Occipital groove. 突 出 的 舌 頭 Protruding tongue. 挺 舌 : 吸 或 吞 嚥 的 障 礙 Tongue thrusting; suck/swallowing disorders. 嬰 兒 期 餵 食 時 困 難 或 低 張 力 Feeding problems and/or truncal hypotonia during infancy. 凸 頷 Prognathia. 寬 嘴 牙 齒 間 縫 大 Wide mouth, wide-spaced teeth. 經 常 流 口 水 Frequent drooling. 過 度 咀 嚼 的 行 為 Excessive chewing/mouthing behaviors. 斜 視 Strabismus. 皮 膚 色 素 不 足 毛 髮 稀 少 (Hypopigmented skin, light hair, and eye color compared to family, seen only in deletion cases). 下 肢 過 度 活 動 有 深 部 的 肌 腱 反 射 作 用 Hyperactive lower extremity deep tendon reflexes. 步 行 移 動 時 獨 特 的 肢 體 姿 勢 Uplifted, flexed arm position especially during ambulation, wide-based gait with pronated or valgus-positioned ankles. 對 熱 的 敏 感 性 增 加 Increased sensitivity to heat. 睡 眠 障 礙 Abnormal sleep-wake cycles and diminished need for sleep. 喜 歡 水, 喜 歡 玩 塑 膠 的 玩 具 汽 球 照 片 及 會 發 出 聲 音 或 有 音 樂 的 玩 具 電 視 和 錄 影 帶 等 Attraction to/fascination with water; fascination with crinkly items such as certain papers and plastics. 肥 胖 Obesity (in the older child) 7

9 . 脊 柱 側 彎 Scoliosis. 便 秘 Constipation ( Williams, 2006 ) Angelman 氏 症 候 群 的 臨 床 診 斷 並 無 如 同 Prader-Willi 氏 症 候 群 一 樣 的 記 分 系 統 文 獻 上 雖 說 不 一 定 要 全 部 的 臨 床 表 徵 皆 俱 才 能 診 斷 為 Angelman 氏 症 候 群, 但 在 2005 年 的 consensus 中 ( 參 考 資 料 5), 作 者 指 出 若 有 表 1.2 中 A 和 B 群 的 所 有 表 徵, 就 可 以 強 烈 懷 疑 為 Angelman 氏 症 候 群, 但 仍 須 以 進 一 步 的 分 子 遺 傳 檢 驗 來 確 認 ( 分 子 遺 傳 診 斷 部 分 另 行 介 紹 ) 以 目 前 分 子 遺 傳 檢 驗 工 具 來 診 斷 Angelman 氏 症 候 群, 仍 有 10-15% 臨 床 上 極 為 符 合 的 個 案 無 法 確 診, 針 對 此 點,2005 年 consensus 認 為 臨 床 醫 師 仍 可 以 依 據 強 烈 的 臨 床 證 據 下 Angelman 氏 症 候 群 的 診 斷 (cite the content directly) 參 考 資 料 : 財 團 法 人 罕 見 疾 病 基 金 會 醫 療 服 務 組 (2005) 普 瑞 德 - 威 利 症 候 群 照 護 手 冊 財 團 法 人 基 金 會 : 台 北 Goldstone, A. P., (2004). Prader-Willi syndrome: advances in genetics, pathophysiology and treatment. Trends in Endocrinol and Metabol, 15(1), Holm, V. A., Cassidy, S. B., & Butler, M. G., et al. (1993). Prader-Willi syndrome: Consensus diagnostic criteria. Pediatrics, 91, Williams, C. A., (2005). Angelman Syndrome, Management of Genetic Syndrome(pp ). New Jersey: John Wiley & Sons. Williams, C. A., Beaudet, A. I., & Clayton-Smith, J., et al. (2006) Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. American journal of medical genetics, 140A,

10 第 二 章 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 之 分 子 遺 傳 學 診 斷 成 大 醫 院 婦 產 科 李 逸 文 醫 師 目 前 已 知 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 的 關 鍵 區 都 位 於 第 十 五 號 染 色 體 長 臂 近 端 (15q11-q13) 在 正 常 狀 況, 位 於 得 自 父 親 的 十 五 號 染 色 體 上 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 關 鍵 區 會 表 現 而 有 所 作 用, 遺 傳 自 母 親 十 五 號 染 色 體 的 同 一 區 則 會 被 抑 制 而 沒 有 表 現 (silenced) 相 反 的, 正 常 狀 況 下, 同 樣 位 於 15q11-13 的 Angelman 氏 症 候 群 的 關 鍵 基 因 (UBE 3A), 則 只 表 現 遺 傳 自 母 親 的 基 因, 遺 傳 自 父 親 的 基 因 則 會 被 抑 制 這 種 只 表 現 來 自 父 源 或 母 源 單 方 基 因 而 抑 制 另 一 方 的 過 程 需 透 過 所 謂 印 記 作 用 (imprinting) 的 機 制 印 記 作 用 的 掌 控 中 心 (imprinting center) 位 於 關 鍵 區 之 內, 掌 控 印 記 的 過 程 印 記 中 心 透 過 基 因 調 控 機 制, 甲 基 化 (methylation) 在 DNA 序 列 CpG dinucleotides 上 的 cytosine, 抑 制 父 源 或 母 源 單 方 基 因 的 作 用 在 精 卵 形 成 期 及 胚 胎 早 期, 基 因 的 印 記 需 要 消 去 及 重 新 建 立, 受 精 後 的 胚 胎 基 因 作 用 才 能 正 常 (Goldstone, 2004) 一 Prader-Willi 氏 症 候 群 (Prader-Willi syndrome,pws) 1. Prader-Willi 氏 症 候 群 遺 傳 學 病 因 依 檢 驗 結 果 及 致 病 機 轉,Prader-Willi 氏 症 候 群 的 患 者 可 分 為 下 列 幾 型 (Cassidy & McCandless, 2005): (1) 父 方 15q11-13 缺 失 (deletion): 發 生 於 來 自 父 方 的 第 十 五 號 染 色 體 上 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 關 鍵 基 因 缺 失, 國 外 文 獻 指 出, 此 型 病 患 約 佔 所 有 病 患 70%, 據 馬 偕 林 炫 沛 醫 師 統 計 : 在 台 灣 地 區, 因 deletion 造 成 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 患 者 佔 所 有 病 人 的 84% (Lin et al., 2007) (2) 母 源 單 親 二 體 症 (maternal uniparental disomy 15, UPD 15): 即 兩 條 十 五 號 染 色 體 皆 來 自 母 方, 沒 有 來 自 父 親 的 十 五 號 染 色 體, 約 佔 所 有 病 患 25% 在 9

11 台 灣 地 區, 因 maternal UPD15 造 成 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 患 者 佔 所 有 病 人 的 15%(Lin et al., 2007) 這 種 情 形 多 為 細 胞 分 裂 過 程 中 產 生 無 分 現 象 (nondisjunction) 的 配 子 受 精 造 成 trisomy 15, 父 源 的 十 五 號 染 色 體 被 丟 失 而 胚 胎 繼 續 進 行 細 胞 分 裂, 即 所 謂 trisomy rescue (3)Imprinting mutation: 約 1% 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 是 因 為 基 因 未 帶 有 正 確 的 印 記 這 種 情 形 有 部 份 病 例 是 遺 傳 性 的, 因 為 印 記 作 用 的 掌 控 中 心 發 生 極 小 的 缺 失 型 突 變, 此 會 造 成 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 家 族 性 發 生, 再 發 率 高 達 50% 亦 有 部 份 病 例 為 偶 發 性 發 生, 在 精 卵 形 成 或 胚 胎 早 期 時 基 因 印 記 的 清 除 與 重 建 發 生 異 常, 這 種 情 形 的 再 發 率 則 難 以 評 估 (Buiting et al.,2003) (4) 小 於 1% 是 由 於 發 生 在 關 鍵 區 15q11-13 的 染 色 體 轉 位 而 干 擾 關 鍵 基 因 的 運 作 或 導 致 基 因 缺 失 2. Prader-Willi 氏 症 候 群 的 分 子 遺 傳 診 斷 方 式 (1)Methylation analysis(kubota et al.,1996,1997): A. 目 前 成 大 醫 院 在 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 分 子 檢 查 方 面, 是 以 針 對 位 於 PWS/AS 關 鍵 區 之 SNRPN 基 因 上 游 的 SNURF(SNRPN upstream reading frame) 甲 基 聚 合 酶 連 鎖 反 應 (methyation PCR) 作 為 第 一 線 分 子 診 斷 的 工 具, 此 法 用 以 判 定 Prader-Willi 氏 症 候 群 可 靠 性 可 接 近 至 百 分 百 B. methylation analysis 的 原 理 : a. DNA 經 重 亞 硫 酸 鹽 (sodium-bisulfite) 處 理 後,Cytosine(C) 會 被 轉 變 為 Uracil(U), 在 PCR 的 過 程 中 會 轉 變 為 Thymine(T); 被 甲 基 化 的 cytosine 對 重 亞 硫 酸 鹽 有 抗 力, 經 處 理 後 不 會 受 到 改 變, 仍 為 Cytosine, 所 以 DNA 經 重 亞 硫 酸 鹽 處 理 後, 可 以 利 用 PCR 配 合 限 制 酶 剪 切 的 方 式 或 南 方 墨 漬 法 來 分 析 DNA 甲 基 化 的 形 式 b. 父 源 基 因 及 母 源 基 因 的 DNA 序 列 可 能 相 同, 但 其 甲 基 化 的 形 式 不 同, 應 用 上 述 方 式 可 分 析 DNA 甲 基 化 的 情 形, 借 由 分 析 PCR 產 物, 得 知 是 否 同 時 存 在 父 源 甲 基 化 形 式 及 母 源 甲 基 化 形 式 的 基 因 c. 若 methylation analysis 結 果 缺 乏 攜 帶 父 源 甲 基 化 形 式 的 基 因, 則 可 據 以 診 斷 Prader-Willi 氏 症 候 群 (2) 螢 光 原 位 雜 交 (fluorescence in situ hybridizartion,fish): 利 用 針 對 SNRPN 的 螢 光 探 針 可 檢 查 出 有 無 基 因 的 缺 失 10

12 (3)Microsatellite study: 比 對 父 母 及 受 檢 個 案 十 五 號 染 色 體 上 的 microsatelite 型 態, 分 析 有 無 maternal UPD15 的 情 形 (4) 高 解 析 度 染 色 體 檢 查 (High resolution chromosomal analysis.) : 可 觀 察 出 有 無 15q11-13 的 缺 失, 但 此 法 偽 陽 性 及 偽 陰 性 都 偏 高, 還 是 需 要 上 述 分 子 診 斷 作 為 確 診 依 據 若 十 五 號 染 色 體 長 臂 上 關 鍵 區 發 現 疑 似 缺 失 或 具 有 可 能 涵 蓋 15q11-13 的 染 色 體 轉 位, 需 進 行 FISH 或 methylation PCR 以 確 診 3. 分 子 診 斷 在 遺 傳 諮 詢 上 的 意 義 ( 普 瑞 德 - 威 利 症 候 群 照 護 手 冊,2005; Cassidy & McCandless,2005; Goldstone, 2004) (1) 因 為 15q11-13 deletion 造 成 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 下 次 懷 孕 的 再 發 生 的 機 會 很 低, 小 於 1% 下 次 懷 孕 產 前 檢 查 胎 兒 是 否 為 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 並 非 絕 對 必 要 (2) 因 UPD15 造 成 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 下 次 懷 孕 的 再 發 生 的 機 會 很 低, 小 於 1% 故 下 次 懷 孕 產 前 診 斷 胎 兒 是 否 為 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 並 非 絕 對 必 要 但 Uniparental disomy 與 染 色 體 無 分 離 (non-disjunction) 現 象 及 母 親 高 齡 有 關, 下 次 懷 孕 再 發 生 染 色 體 無 分 離 現 象 造 成 胎 兒 染 色 體 數 目 異 常 的 機 會 比 一 般 人 高, 故 下 次 懷 孕 宜 接 受 常 規 產 前 染 色 體 檢 查 以 排 除 其 他 與 染 色 體 無 分 離 現 象 有 關 的 胎 兒 異 常, 如 唐 氏 症,trisomy 13, trisomy 18 等 (3) 假 使 methylation PCR 檢 查 符 合 Prader-Willi 氏 症 候 群, 但 FISH 確 定 基 因 並 沒 有 缺 失, 也 沒 有 UPD15, 表 示 是 由 於 基 因 未 帶 有 正 確 的 印 記 (imprinting mutation) 所 導 致, 則 下 次 懷 孕 的 再 發 生 率 可 能 高 達 百 分 之 五 十 下 次 懷 孕 宜 接 受 產 前 診 斷 4. 建 議 接 受 分 子 診 斷 的 適 應 症 (1) 符 合 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 臨 床 表 徵 需 確 定 診 斷 者 : 以 methylation PCR 為 一 線 檢 查 一 般 會 再 配 合 FISH (2) 產 前 診 斷 的 需 求 : 目 前 對 於 下 列 情 形 建 議 需 做 產 前 分 子 診 斷 : A. 涵 蓋 15q11-13 的 染 色 體 轉 位 B. 具 有 因 Imprinting mutation 造 成 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 家 族 史 需 接 受 產 前 診 斷, 診 斷 方 式 為 methylation analysis 11

13 C. 下 列 情 形 為 易 干 擾 配 子 形 成 及 細 胞 分 裂 而 發 生 十 五 號 染 色 體 無 分 現 象 後 trisomy rescue 產 生 UPD15 的 情 形 故 建 議 接 受 methylation analysis 或 microsatellite study 以 排 除 UPD15 a. 產 前 檢 查 發 現 雙 親 之 ㄧ 或 胎 兒 具 有 牽 涉 到 十 五 號 染 色 體 的 羅 勃 生 氏 轉 位 (Robersonian translocation) (Berend et al.,2002,2000) 特 別 是 isochromosome 15q, 即 發 生 兩 條 十 五 號 染 色 體 發 生 homologous 羅 勃 生 氏 轉 位,UPD15 的 發 生 機 會 高 達 66% (Berend et al., 2002) Non homologous 羅 勃 生 氏 轉 位 ( 十 五 號 染 色 體 之 一 與 其 他 acrocentric chromsomes 之 間 發 生 羅 勃 生 氏 轉 位 ),UPD(15) 的 發 生 機 會 大 約 是 0.5 ~1% (Shaffer, 2006) b. 來 自 十 五 號 染 色 體 的 marker chromosome (Hasting et al.,1999) c. 絨 毛 膜 採 樣 或 羊 膜 穿 刺 下 發 現 的 placenta mosaic trisomy 15 (EUCHROMIC 1999) 現 今 在 分 子 診 斷 Prader-Willi 氏 症 候 群 方 面 的 進 步, 可 使 得 家 長 能 夠 快 速 的 得 到 結 果, 避 免 四 處 奔 波 求 診 的 麻 煩, 也 能 提 早 對 於 低 張 力 的 狀 況 做 復 健, 並 控 制 病 童 飲 食 避 免 過 胖, 接 受 生 長 激 素 治 療, 成 大 醫 院 目 前 已 建 立 一 套 完 整 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 檢 驗 程 序 為 了 及 早 診 斷, 同 時 也 使 得 病 童 免 於 因 肌 肉 低 張 力 兒 接 受 侵 襲 性 檢 查, 對 於 不 明 原 因 之 新 生 兒 低 張 力 症, 特 別 是 新 生 兒 低 張 力 症 合 併 性 腺 功 能 低 下 (hypogonadism), 亦 建 議 接 受 Prader-Willi 氏 症 候 群 檢 驗 二 Angelman 氏 症 候 群 (Angelman syndrome,as) 1.Angelman 氏 症 候 群 遺 傳 學 病 因 Angelman 氏 症 候 群 的 遺 傳 學 病 因 較 Prader-Willi 氏 症 候 群 為 複 雜 除 了 染 色 體 缺 失 及 印 記 作 用 異 常 等 與 Prader-Willi 氏 症 候 群 相 似 的 原 因 以 外,Angelman 氏 症 候 群 的 關 鍵 基 因 本 身 也 會 發 生 突 變 若 來 自 母 親 的 Angelman 氏 症 候 群 關 鍵 基 因 沒 有 正 常 表 現, 則 會 造 成 Angelman 氏 症 候 群 的 表 型, 依 據 病 因 區 分 成 以 下 類 別 (Clayton-Smith, & Lann, 2003): Ia:15q11-13 染 色 體 缺 失 (deletion): 發 生 於 自 於 母 方 的 第 十 五 號 染 色 體 上 的 基 因 缺 失, 約 佔 所 有 病 人 的 70% Ib: 發 生 在 關 鍵 區 15q11-13 的 染 色 體 轉 位 : 小 於 1% 12

14 II: 父 源 單 親 二 體 症 (paternal uniparental disomy 15, UPD 15): 即 兩 條 十 五 號 染 色 體 皆 來 自 父 方, 沒 有 來 自 母 親 的 十 五 號 染 色 體, 約 佔 所 有 病 患 3~5% IIIa: 印 記 中 心 突 變 造 成 的 印 記 失 誤 (Imprinting defect owing to imprinting center(ic) defect): 約 佔 2~4% 這 種 情 形 導 因 於 印 記 中 心 (imprinting center) 產 生 缺 失 性 突 變 (Buiting et al.,2003), 導 致 基 因 未 帶 有 正 確 的 印 記, 這 種 突 變 會 造 成 家 族 性 發 生 IIIb: 非 印 記 中 心 突 變 造 成 的 印 記 失 誤 (Imprinting defect without IC mutation): 約 半 數 的 印 記 失 誤 Angelman 氏 症 候 群 患 者 中,IC 並 未 有 突 變 的 情 形, 一 般 認 為 這 種 印 記 失 誤 是 來 自 於 在 配 子 形 成 時 發 生 了 某 些 環 境 事 件 干 擾 了 印 記 的 過 程 IV:UBE3A mutation: 約 5-10% 的 患 者 是 因 為 UBE 3A 基 因 本 身 發 生 突 變 因 而 無 法 正 常 運 作 造 成, 約 75% 家 族 性 的 Angelman 氏 症 候 群 患 者 是 這 個 原 因 V:No genetic abnormality identified: 約 10-15% 臨 床 上 符 合 Angelman 氏 症 候 群 的 患 者, 找 不 到 遺 傳 學 上 的 證 據, 需 與 其 他 疾 病 作 鑑 別 診 斷 ( 例 如 Rett syndrome) (Williams et al., 2006) 2. Angelman 氏 症 候 群 的 遺 傳 診 斷 方 式 (1)Methylation analysis(kubota et al., 1996,1997): 目 前 在 Angelman 氏 症 候 群 的 分 子 檢 查 方 面, 仍 是 以 甲 基 聚 合 脢 連 鎖 反 應 (methyation PCR) 作 為 第 一 線 分 子 診 斷 的 工 具 約 75-80% 左 右 因 15q11-13 deletion 或 paternal UPD15 造 成 的 Angelman 氏 症 候 群 患 者 具 有 不 正 常 的 methylation PCR 結 果 (2) 螢 光 原 位 雜 交 (FISH): 利 用 SNRPN 的 探 針 可 檢 查 出 有 無 染 色 體 15q11-13 的 缺 失 (3)Microsatellite study: 十 五 號 染 色 體 的 microsatelite 比 對 父 母 及 受 檢 個 案 十 五 號 染 色 體 上 的 microsatelite 數 目, 分 析 有 無 paternal UPD15 的 情 形 (4) 高 解 析 度 染 色 體 檢 查 (High resolution chromosomal analysis.): 或 可 觀 察 出 有 無 15q11-13 的 缺 失, 但 此 法 偽 陽 性 及 偽 陰 性 都 偏 高, 還 是 需 要 上 述 分 子 診 斷 作 為 確 診 依 據 若 十 五 號 染 色 體 長 臂 上 關 鍵 區 發 現 疑 似 缺 失 或 具 有 可 能 涵 蓋 15q11-13 的 染 色 體 轉 位, 需 進 行 FISH 或 methylation PCR 以 確 診 (5)UBE3A gene analysis: 大 約 有 15~20% 左 右 的 Angelman 氏 症 候 群 的 病 人 無 法 由 methylation analysis 診 斷, 可 考 慮 UBE3A 基 因 的 分 析 13

15 ( 6 ) Imprinting center analysis: 需 以 南 方 墨 漬 法 定 量 PCR, 或 其 他 方 法 分 析 imprinting center 是 否 細 微 缺 失, 但 目 前 國 內 無 提 供 此 檢 查 的 單 位 3. 分 子 診 斷 在 遺 傳 諮 詢 上 的 意 義 (Clayton-Smith & Lann, 2003) (1) 因 為 15q11-13 deletion 造 成 的 Angelman 氏 症 候 群 下 次 懷 孕 的 再 發 生 的 機 會 很 低, 小 於 1% 下 次 懷 孕 產 前 檢 查 胎 兒 是 否 為 Angelman 氏 症 候 群 患 者 並 非 絕 對 必 要 (2) 因 UPD15 造 成 的 Angelman 氏 症 候 群 下 次 懷 孕 的 再 發 生 的 機 會 很 低, 小 於 1% 故 下 次 懷 孕 產 前 診 斷 胎 兒 是 否 為 Angelman 氏 症 候 群 並 非 絕 對 必 要 但 uniparental disomy 與 染 色 體 無 分 離 (non-disjunction) 現 象 及 母 親 高 齡 有 關, 下 次 懷 孕 再 發 生 染 色 體 無 分 離 現 象 造 成 胎 兒 染 色 體 數 目 異 常 的 機 會 比 一 般 人 高, 故 下 次 懷 孕 宜 接 受 常 規 產 前 羊 水 染 色 體 檢 查 以 排 除 其 他 與 染 色 體 無 分 離 現 象 有 關 的 胎 兒 異 常, 如 唐 氏 症,trisomy 13, trisomy 18 等 (3) 假 使 methylation PCR 檢 查 符 合 Angelman 氏 症 候 群, 但 FISH 確 定 基 因 並 沒 有 缺 失, 也 沒 有 UPD15, 表 示 是 由 於 基 因 未 帶 有 正 確 的 印 記 (imprinting mutation), 若 是 由 於 IC mutation 造 成, 則 下 次 懷 孕 的 再 發 生 率 有 可 能 高 達 50% 下 次 懷 孕 宜 接 受 產 前 methylation PCR 診 斷 (4) 假 使 methylation PCR 正 常, 但 臨 床 症 狀 合 乎 Angelman 氏 症 候 群, 需 接 受 UBE 3A 基 因 突 變 的 分 析, 因 UBE 3A 基 因 突 變 造 成 的 Angelman 氏 症 候 群 可 能 造 成 家 族 性 病 例 的 發 生, 且 再 發 率 高 達 50% 前 胎 經 證 實 為 UBE 3A 基 因 突 變 者, 在 有 可 以 使 用 的 分 子 遺 傳 檢 驗 工 具 的 前 提 下, 下 次 懷 孕 宜 接 受 羊 水 UBE 3A 基 因 分 析 的 產 前 診 斷 4. 建 議 接 受 分 子 診 斷 的 適 應 症 (1) 符 合 Angelman 氏 症 候 群 的 臨 床 表 徵 需 確 定 診 斷 者 : 以 methylation PCR 為 一 線 檢 查 一 般 會 再 配 合 FISH (2) 產 前 診 斷 的 需 求 : 目 前 對 於 下 列 情 形 建 議 需 做 產 前 分 子 診 斷 : A. 涵 蓋 15q11-13 的 染 色 體 轉 位 B. 具 有 因 Imprinting mutation 造 成 Angelman 氏 症 候 群 的 家 族 史 需 接 受 產 前 診 斷, 診 斷 方 式 為 methylation analysis 14

16 C. 下 列 情 形 為 易 干 擾 配 子 形 成 及 細 胞 分 裂 而 發 生 十 五 號 染 色 體 無 分 現 象 後 trisomy rescue 產 生 UPD15 的 情 形 故 建 議 接 受 methylation analysis 或 microsatellite study 以 排 除 UPD15 a. 產 前 檢 查 發 現 雙 親 之 ㄧ 或 胎 兒 具 有 牽 涉 到 十 五 號 染 色 體 的 羅 勃 生 氏 轉 位 (Robersonian translocation) (Berend et al.,2002,2000) 特 別 是 isochromosome 15q, 即 發 生 兩 條 十 五 號 染 色 體 發 生 homologous 羅 勃 生 氏 轉 位,UPD15 的 發 生 機 會 高 達 66% (Berend et al., 2002) Non homologous 羅 勃 生 氏 轉 位 ( 十 五 號 染 色 體 之 一 與 其 他 acrocentric chromsomes 之 間 發 生 羅 勃 生 氏 轉 位 ),UPD(15) 的 發 生 機 會 大 約 是 0.5 ~1% (Shaffer, 2006) b. 來 自 十 五 號 染 色 體 的 marker chromosome (Hasting et al.,1999) c. 絨 毛 膜 採 樣 或 羊 膜 穿 刺 下 發 現 的 placenta mosaic trisomy 15 (EUCHROMIC, 1999) D. 對 於 前 胎 已 證 實 為 UBE3A 的 突 變 導 致 Angelman 氏 症 候 群 的 懷 孕 婦 女, 下 次 懷 孕 需 要 產 前 檢 查 此 次 懷 孕 胎 兒 是 否 具 有 UBE3A 基 因 的 突 變 15

17 參 考 資 料 : 財 團 法 人 罕 見 疾 病 基 金 會 醫 療 服 務 組 (2005) 普 瑞 德 - 威 利 症 候 群 照 護 手 冊 財 團 法 人 基 金 會 : 台 北 Berend, S.A. et al.,, (2002).Identification of uniparental disomy in phenotypically abnormal carriers of isochromosomes or robertsonian translocations. Am. J. Med. Genet. 111, Berend, S.A., et al., (2000). Identification of uniparental disomy following prenatal detection of Robertsonian translocations and isochromosomes. Am. J. Hum. Genet Buiting,K. et al.(2003) Epimutations in Prader-Willi and Angelman Syndromes: A Molecular Study of 136 Patients with an Imprinting Defect. Am. J. Hum. Genet. 72: Cassidy, S. B., & McCandless, S. E., (2005). Prader-Willi Syndrome, Management of Genetic Syndrome(pp ). New Jersey: John Wiley & Sons. Clayton-Smith, J. & Lann, L. A., (2003). Angelman syndrome: A review of the clinical and genetic aspects. Journal of medical genetics, 40, European Collaborative Research on Mosaicism in CVS (EUCROMIC). (1999).Trisomy 15 CPM: probable origins, pregnancy outcome and risk of fetal UPD. Prenat Diagn.19(1):29-35 Goldstone, A. P., (2004). Prader-Willi syndrome: advances in genetics, pathophysiology and treatment. Trends in Endocrinol and Metabol 15,(1), Hastings, R. J. et al., (1999) Prenatal detection of extra structurally abnormal chromosomes (ESACs): new cases and a review of the literature Prenat. Diagn. 19, Kubota, T.et al. (1996). Analysis of parent of origin specific DNA methylation at SNRPN and PW 71 in tissues: implication for prenatal diagnosis. Journal of medical genetics, 33(12), Kubota, T. et al., (1997). Methylation-specific PCR simplifies imprinting analysis. Nature genetics,16(1), Lin, H.Y. et al., (2007). Prader Willi syndrome in Taiwan. Pediatrics International, 49, (3), Lin, H.Y et al., (2007). Genotype and phenotype in patients with Prader Willi Syndrome in Taiwan. Acta Pædiatrica, 96(6), Shaffer, L.G. (2006). Risk estimates for uniparental disomy following prenatal detection of a nonhomologous Robertsonian translocation. Prenat Diagn. 26,

18 Williams, C. A. et al., (2006). Angelman syndrome 2005 : Updated consensus for diagnostic criteria. American journal of medical genetics, 140 A, Williams, C.A et al., (2001). Angelman Syndrome: Mimicking Conditions and Phenotypes. Am. J. Med. Genet, 101,

19 第 三 章 Prader-Willi 氏 症 候 群 之 治 療 及 追 蹤 奇 美 醫 院 小 兒 科 蔡 文 暉 醫 師 Prader-Willi 氏 症 候 群 目 前 並 無 治 癒 之 方 法, 治 療 之 目 的 在 預 防 併 發 症 並 藉 由 早 期 療 育 達 到 最 佳 之 預 後 一 新 生 兒 時 期 ( 出 生 到 滿 月 ) 最 明 顯 的 問 題 是 低 張 力, 以 及 繼 而 引 發 之 餵 食 困 難, 所 以 第 一 個 月 最 重 要 的 照 顧 就 是 提 供 足 夠 的 營 養 1. 低 張 力 : 以 物 理 治 療 方 式 可 以 改 善 低 張 力 2. 營 養 : 在 餵 食 上 必 須 依 靠 特 殊 的 技 巧 來 提 供 足 夠 的 營 養, 譬 如 特 殊 奶 嘴 特 殊 的 餵 奶 姿 勢 灌 食 只 有 少 數 病 人 需 要 做 胃 造 口 術 另 外 必 須 定 期 回 門 診 來 監 控 嬰 兒 之 體 重 增 加 是 否 理 想 3. 其 他 健 康 問 題 : 易 有 溫 度 調 節 不 正 常, 有 時 會 體 溫 過 低 性 腺 功 能 不 足 在 男 性 表 現 為 隱 睪 扁 平 的 陰 囊 以 及 較 小 的 陰 莖 在 女 性 則 是 陰 唇 陰 蒂 較 小 4. 家 庭 方 面 : 必 須 提 供 家 長 支 持 性 的 諮 詢, 因 為 寶 寶 很 愛 睡 反 應 少, 故 需 注 意 維 持 正 常 的 營 養 二 一 個 月 到 兩 歲 1. 低 張 力 : 通 常 在 一 至 二 歲 時 會 改 善, 但 發 展 遲 緩 會 出 現 2. 營 養 : 對 於 那 些 有 嚴 重 低 張 力 嗜 睡 以 及 吸 吮 力 弱 的 寶 寶, 應 特 別 注 意 其 營 養 之 攝 取 體 重 增 加 在 第 一 年 較 緩 慢, 一 歲 前 大 多 不 會 有 肥 胖 的 問 題 通 常 在 一 至 二 歲 時 體 重 會 追 上 正 常 的 體 重, 但 需 要 持 續 監 控 營 養, 建 議 可 以 讓 營 養 師 介 入 3. 發 展 方 面 : 運 動 發 展 遲 緩 幾 乎 在 所 有 嬰 兒 都 看 得 到, 大 多 數 在 六 個 月 以 上 才 會 變 得 較 為 靈 活, 大 動 作 的 技 巧 也 會 改 善, 平 均 在 十 二 個 月 大 時 開 始 會 坐, 而 會 走 則 要 到 足 兩 歲 時, 語 言 發 展 則 會 延 遲 得 更 久 必 須 開 始 早 療, 包 括 物 理 治 療 職 能 治 療 及 語 言 治 療 4. 其 他 健 康 問 題 : 大 多 數 的 孩 子 身 高 不 足, 嬰 兒 及 兒 童 早 期 生 長 遲 緩, 但 也 有 些 孩 子 有 正 常 的 身 高 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 孩 子 生 長 遲 緩 時, 除 了 考 慮 疾 病 18

20 本 身 導 致 外, 亦 要 注 意 有 無 甲 狀 腺 功 能 低 下 或 營 養 不 足 超 過 一 半 的 孩 子 有 斜 視, 需 要 眼 科 醫 師 檢 查 並 且 可 能 需 以 手 術 的 矯 正 體 溫 的 調 節 仍 可 能 是 個 問 題, 但 體 溫 過 熱 較 常 發 生, 而 且 在 小 病 或 手 術 麻 醉 時 變 得 更 為 明 顯, 但 也 可 能 發 生 在 沒 有 明 顯 的 原 因 時 很 多 孩 子 對 於 痛 的 感 覺 降 低, 所 以 輕 微 的 疼 痛 也 要 注 意, 因 為 也 可 能 是 嚴 重 的 問 題, 例 如 骨 折 5. 家 庭 方 面 : 兩 歲 前 照 顧 的 重 點 放 在 如 何 給 予 足 夠 的 營 養, 如 何 正 常 的 增 加 體 重 一 歲 到 兩 歲 時 發 展 遲 緩 的 改 善 會 讓 家 長 覺 得 受 鼓 舞 兩 歲 時 若 飲 食 正 常 有 時 會 使 得 家 長 誤 以 為 極 強 食 慾 的 特 徵 不 會 出 現 6. 生 長 激 素 之 治 療 : 許 多 研 究 認 為 生 長 激 素 對 生 長 遲 緩 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 有 幫 助, 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 於 2000 年 將 Prader-Willi 氏 症 候 群 列 入 生 長 激 素 的 適 應 症 中, 並 將 其 認 定 為 孤 兒 藥 品, 健 保 局 亦 於 93 年 將 生 長 激 素 治 療 列 為 給 付 項 目 ( 生 長 激 素 治 療, 除 了 提 高 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 的 生 長 速 率 外, 還 會 增 加 肌 肉 質 量 及 力 量 促 進 熱 量 消 耗 增 加 骨 質 密 度 以 及 降 低 體 脂 肪 等 生 長 激 素 治 療 的 患 者 體 組 織 的 改 變 因 人 而 異, 通 常 在 治 療 的 第 一 年 改 變 最 大, 但 長 期 而 言, 生 長 激 素 治 療 只 有 與 飲 食 控 制 物 理 治 療 以 及 精 神 支 持 配 合 才 能 達 到 最 好 的 效 果 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 若 有 脊 柱 側 彎, 使 用 生 長 激 素 時, 可 能 會 因 生 長 速 率 增 加 而 加 重 脊 柱 側 彎, 所 以 在 使 用 生 長 激 素 治 療 時, 需 要 特 別 注 意 脊 柱 側 彎 的 問 題, 並 定 期 檢 查 另 外, 生 長 激 素 可 能 會 降 低 胰 島 素 敏 感 性, 對 於 肥 胖 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 可 能 會 增 加 罹 患 非 胰 島 素 依 賴 型 ( 第 二 型 ) 糖 尿 病 的 機 會, 因 此 不 論 是 否 有 接 受 生 長 激 素 治 療,Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 都 需 要 3-6 個 月 定 期 監 測 血 糖 血 脂 肪 以 及 身 體 質 量 指 數 的 變 化 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 認 為 嚴 重 肥 胖 及 有 嚴 重 呼 吸 問 題 之 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 不 應 施 打 生 長 激 素, 且 生 長 激 素 在 Prader-Willi 氏 症 候 群 患 者 理 想 之 開 始 施 打 年 齡 劑 量 間 隔 仍 有 待 確 立 三 兩 歲 到 五 歲 學 齡 前 的 幾 年 內, 極 強 的 食 慾 以 及 語 言 發 展 遲 緩 開 始 浮 現, 然 而 大 多 數 的 孩 子 顯 得 快 樂 親 切 以 及 合 作 1. 營 養 : 除 非 食 物 的 攝 取 受 到 控 制, 否 則 大 多 數 的 孩 子 在 這 個 時 期 都 會 快 速 的 增 加 體 重, 因 此 飲 食 控 制 非 常 重 要 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 孩 子 比 正 常 小 孩 需 要 較 少 的 卡 洛 里 以 維 持 生 長 和 活 動, 因 此 卡 洛 里 不 需 要 像 一 般 小 孩 那 麼 高, 卡 洛 里 的 攝 取 應 該 調 整 以 維 持 對 身 高 來 說 的 適 當 體 重, 體 重 應 時 常 監 控 以 免 快 速 增 加, 並 確 定 有 足 夠 的 營 養 以 供 腦 部 發 展 2. 發 展 方 面 : 少 數 的 病 人 走 路 會 延 遲 至 四 到 五 歲, 語 言 也 有 進 步, 然 而 大 部 份 的 19

21 孩 子 終 其 一 生 都 有 構 音 困 難 的 問 題 學 前 課 程 可 加 強 溝 通 的 技 巧, 並 且 鼓 勵 適 當 的 社 交 互 動 在 學 齡 前 安 排 適 當 的 智 能 測 驗 是 必 須 的, 物 理 職 能 和 語 言 上 的 治 療 亦 應 繼 續 進 行 3. 行 為 方 面 : 重 要 的 行 為 改 變 包 括 固 執 突 然 的 大 怒 以 及 難 以 處 理 變 化 性 的 環 境 及 生 活 專 業 的 行 為 介 入 可 避 免 稍 後 更 嚴 重 的 問 題 藉 由 所 有 照 顧 提 供 者 來 建 立 持 續 而 嚴 格 的 強 迫 性 限 制 是 唯 一 最 有 幫 助 的 介 入 4. 其 他 健 康 問 題 : 一 般 來 說 健 康 都 不 錯, 除 非 有 病 態 之 肥 胖 及 其 相 關 問 題, 例 如 : 血 脂 異 常 胃 食 道 逆 流 脂 肪 肝 及 高 血 壓 此 外, 應 注 意 是 否 有 隱 睪 症 及 斜 視 需 手 術 矯 正 脊 椎 側 彎 髖 關 節 發 育 異 常 及 下 肢 角 度 異 常 的 發 生 頻 率 顯 著 增 加, 須 常 規 篩 檢 5. 家 庭 方 面 : 限 制 食 物 成 為 一 個 挑 戰, 對 於 整 個 家 庭 有 重 大 的 影 響 手 足 其 他 家 族 成 員 和 所 有 的 照 顧 者 都 需 要 被 教 育 和 諮 詢, 特 別 是 關 於 營 養 模 式 和 不 正 常 行 為 處 理 的 參 與 性 指 導 因 為 肥 胖 多 在 此 期 變 得 明 顯, 故 正 確 的 診 斷 有 時 在 此 期 才 被 確 定 四 六 到 十 一 歲 進 入 學 校 之 後 除 了 體 重 控 制 之 外, 行 為 問 題 會 出 現 另 外 的 挑 戰 很 多 小 孩 的 語 言 能 力 使 家 長 及 教 育 者 高 估 了 他 們 認 知 能 力 1. 營 養 : 可 能 需 要 將 家 中 的 食 物 鎖 起 來, 以 避 免 不 受 控 制 的 進 食 和 過 度 肥 胖 病 人 對 卡 洛 里 的 需 求 比 正 常 人 要 低, 可 從 家 裡 帶 去 適 當 的 午 餐, 因 為 一 般 學 校 的 午 餐 所 含 的 卡 洛 里 都 太 高 家 庭 和 學 校 可 一 起 設 計 每 天 約 分 鐘 的 運 動 量 應 攝 取 足 夠 的 鈣 質, 以 免 造 成 骨 質 疏 鬆 症 2. 行 為 問 題 : 照 顧 者 須 留 意 一 些 情 緒 徵 兆 的 增 加, 例 如 情 緒 不 穩 極 度 興 奮 來 回 踱 步 大 聲 說 話 和 重 複 的 行 為 可 能 會 轉 變 為 暴 怒 及 破 壞 性 行 為, 造 成 家 庭 和 學 校 的 困 擾, 需 要 諮 詢 行 為 專 家 心 理 師 和 精 神 科 醫 師 有 時 需 要 使 用 治 療 精 神 異 常 的 用 藥 以 治 療 特 殊 行 為, 例 如 選 擇 性 的 羥 色 胺 (serotonin) 再 吸 收 抑 制 劑 ( 例 如 :fluoxetine, sertroline) 3. 教 育 :Prader-Willi 氏 症 候 群 的 孩 子 平 均 智 力 在 邊 緣 到 輕 度 智 障 ( 平 均 IQ:70), 但 也 有 可 能 嚴 重 低 下 語 言 和 操 作 智 力 間 有 明 顯 的 差 異, 往 往 語 言 能 力 比 操 作 能 力 要 來 得 好 注 意 力 的 失 序 有 時 可 以 服 藥 治 療 很 多 的 小 孩 需 要 特 殊 教 育 和 資 源 教 室 的 設 置 4. 健 康 問 題 : 如 果 體 重 控 制 得 好, 一 般 的 健 康 狀 況 也 會 不 錯 牙 齒 的 照 護 應 該 包 括 氟 的 使 用, 以 及 每 日 口 腔 衛 生 監 控 口 乾 很 常 見, 可 採 用 無 糖 口 香 糖 來 刺 激 唾 腺 的 分 泌 脊 椎 側 彎 的 發 生 頻 率 增 加, 常 規 的 篩 檢 是 必 須 的 缺 乏 線 性 的 生 20

22 長 在 小 學 時 期 變 得 明 顯, 且 缺 乏 早 期 青 春 期 發 展 的 徵 兆 此 時 期 之 生 長 遲 緩, 亦 應 注 意 有 無 甲 狀 腺 功 能 低 下 生 長 激 素 可 以 增 加 身 高 及 肌 肉 組 織 的 發 展, 報 告 顯 示 治 療 的 成 效 良 好 5. 家 庭 方 面 : 食 物 的 限 制 及 行 為 的 處 理 必 須 依 整 個 家 庭 系 統 投 入 大 量 的 時 間 和 精 力 將 食 物 鎖 起 來 會 使 得 家 庭 互 動 和 活 動 複 雜 化 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 孩 子 經 常 會 利 用 各 種 手 段 來 向 鄰 居 朋 友 甚 至 陌 生 人 索 取 食 物 對 家 族 教 育 者 和 鄰 居 的 教 育 和 溝 通 都 是 必 要 的 五 十 二 歲 到 二 十 一 歲 Prader-Willi 氏 症 候 群 孩 子 在 青 少 年 期 會 有 一 段 過 渡 期, 要 維 持 正 常 的 體 重, 易 使 他 們 產 生 挫 折 感 當 越 來 越 清 楚 他 們 和 其 他 同 輩 不 一 樣 時, 會 加 速 他 們 不 當 行 為 的 產 生 1. 營 養 : 進 入 青 少 年 期 後, 體 重 的 控 制 對 家 庭 來 說 仍 是 個 強 大 的 挑 戰 參 與 學 校 和 社 區 活 動 使 得 青 少 年 有 更 多 的 機 會 拿 到 食 物, 而 忽 略 了 家 長 對 他 們 食 物 控 制 的 嚴 格 要 求, 需 要 教 育 學 校 的 員 工 關 於 對 Prader-Willi 氏 症 候 群 青 少 年 食 物 的 限 制 2. 行 為 問 題 :Prader-Willi 氏 症 候 群 青 少 年 因 為 這 個 病 症 所 帶 來 的 限 制 而 感 到 挫 折, 同 時 也 使 得 處 理 變 得 更 加 困 難 家 長 可 能 會 觀 察 到 病 人 易 被 激 怒 情 緒 擾 動 來 回 踱 步 大 聲 說 話 不 合 作 強 迫 行 為 不 知 變 通 保 守 等 表 示 壓 力 增 加, 並 可 能 導 致 突 發 的 大 怒 和 破 壞 性 或 攻 擊 性 的 行 為, 通 常 需 要 心 理 師 和 精 神 科 醫 師 的 介 入, 有 效 的 介 入 包 括 嚴 格 而 持 續 的 強 迫 性 限 制 和 使 用 藥 物 ( 選 擇 性 的 羥 色 胺 再 吸 收 抑 制 劑 ) 3. 教 育 : 學 校 的 人 員 必 須 被 告 知 對 PWS 學 生 食 物 的 限 制 以 及 典 型 的 一 些 行 為 Prader-Willi 氏 症 候 群 的 人 二 十 一 歲 前 都 應 該 留 在 學 校, 以 維 持 每 日 每 週 的 活 動, 因 為 對 於 轉 變 的 限 制 可 以 幫 助 維 持 行 為 控 制, 並 且 學 習 知 識 或 其 他 謀 生 技 巧 職 前 的 指 導 很 重 要, 應 該 在 中 學 時 就 開 始, 有 益 於 轉 入 成 年 時 的 過 渡 期 個 人 過 渡 計 畫 應 在 十 六 歲 時 就 開 始 擬 定, 幫 助 學 生 在 青 年 期 準 備 適 當 的 職 業 居 所 娛 樂 等 職 業 場 所 不 應 該 選 擇 和 食 物 有 關 的 工 作 4. 其 他 健 康 問 題 : 青 春 期 體 重 仍 維 持 在 正 常 百 分 比 範 圍 內 時 表 示 控 制 成 功 第 二 型 糖 尿 病 可 能 發 生 在 那 些 過 度 肥 胖 的 例 子, 應 定 期 追 蹤 血 糖 或 醣 化 血 色 素 青 春 期 缺 乏 第 二 性 徵 通 常 表 示 性 腺 發 育 不 全, 可 補 充 性 荷 爾 蒙 約 十 六 歲 時 可 達 成 人 身 高, 有 時 候 會 提 早 到 十 二 歲 脊 椎 側 彎 在 肥 胖 時 常 難 以 察 覺, 發 生 率 大 概 百 分 之 三 十, 在 一 些 生 長 激 素 治 療 的 個 案 中 有 加 速 的 現 象, 須 定 期 檢 查 骨 質 疏 鬆 的 發 生 可 能 會 增 多, 因 此 應 有 足 夠 的 運 動 及 鈣 和 維 他 命 D 的 補 充, 性 荷 爾 蒙 及 生 長 激 素 補 充 會 改 善 骨 質 密 度 第 二 性 徵 表 現 會 延 遲 且 不 完 全, 但 毛 髮 21

23 會 比 預 期 早 出 現 這 幾 年 可 能 會 有 不 規 則 量 少 的 月 經 大 部 份 的 Prader-Willi 氏 症 候 群 男 性 直 到 二 十 多 歲 才 有 稀 疏 的 鬍 子 如 果 太 過 肥 胖 還 會 發 生 睡 眠 呼 吸 暫 停 的 現 象, 高 達 90% 的 個 案 中 有 白 天 愛 睏, 晚 上 睡 眠 呼 吸 困 難 的 現 象, 這 些 問 題 應 該 要 進 行 睡 眠 評 估 檢 查 及 治 療, 並 注 意 有 無 扁 桃 腺 體 肥 大 之 情 形 5. 家 庭 問 題 : 當 異 常 行 為 更 嚴 重 時, 使 用 藥 物 和 對 家 庭 成 員 精 神 的 支 持 很 重 要, 家 庭 和 學 校 缺 乏 協 調 時 會 使 得 行 為 治 療 的 效 果 大 打 折 扣 參 考 資 料 : 中 華 民 國 小 胖 威 利 病 友 關 懷 協 會 ( 無 日 期 ) 普 拉 德 威 利 症 候 群 患 者 之 健 康 照 護 守 則,2006,4 月 10 日 取 自 財 團 法 人 罕 見 疾 病 基 金 會 醫 療 服 務 組 (2005) 普 瑞 德 - 威 利 症 候 群 照 護 手 冊 財 團 法 人 基 金 會 : 台 北 趙 美 琴 (2003) 小 胖 的 煩 惱 談 普 瑞 德 威 利 症 候 群 高 醫 醫 訊,23(7),2007 年 4 月 10 日 取 自 Eiholzer, U., & Whitman, B. Y., (2004). A comprehensive team approach to the management of patients with Prader-Willi syndrome. Journal of pediatric endocrinology & metabolism, 17(9), Lee, P. D., (2002). Disease management of Prader-Willi syndrome. Expert opinion on pharmacotherapy, 3(10), Nolan, M. E., (2003). Anticipatory guidance for parents of Prader-Willi children. Pediatric Nursing, 29(6), , 451. Nativio, D. G., (2002). The genetics, diagnosis, and management of Prader-Willi syndrome. Journal of pediatric health care, 16(6), Wilson, T. A., Rose, S. R., Cohen, P., & Rogol, A. D., (2003). The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. The Journal of pediatrics, 143(4),

24 第 四 章 Angelman 氏 症 候 群 之 治 療 及 追 蹤 成 大 醫 院 小 兒 科 周 言 穎 醫 師 Angelman 氏 症 候 群 目 前 尚 無 治 癒 的 方 法, 但 可 利 用 適 當 之 治 療 來 解 決 他 們 身 體 上 和 神 經 學 的 症 狀, 特 殊 之 教 育 來 幫 忙 其 認 知 和 行 為 之 問 題 例 如 癲 癇 可 以 使 用 抗 癲 癇 藥 物 治 療 ; 物 理 治 療 可 幫 助 患 者 關 節 的 運 動, 預 防 關 節 的 硬 化 ; 職 能 治 療 語 言 治 療 水 療 與 音 樂 療 法 都 可 用 來 幫 助 患 者 ; 特 別 是 早 期 的 復 健 治 療 可 以 對 病 童 之 認 知 語 言 及 關 節 活 動 有 所 幫 助 一 生 長 及 餵 食 1. 有 餵 食 困 難 情 形 出 現 時, 可 請 營 養 師 給 予 食 物 配 方 2. 胃 食 道 逆 流 現 象 可 以 手 術 矯 正 治 療 3. 若 有 體 重 過 重 現 象, 應 飲 食 控 制 及 運 動 4. 有 些 孩 童 可 能 需 要 韌 帶 放 長 手 術 若 有 腳 趾 外 翻 走 路 外 翻 腳 踝 半 脫 臼, 則 需 腳 踝 支 架, 嚴 重 則 需 手 術 固 定 5. 在 孩 童 時 期 通 常 需 一 直 進 行 物 理 職 能 治 療, 可 有 效 協 助 小 孩 走 路 不 會 走 路 的 小 孩 在 青 春 期 可 能 會 有 脊 椎 側 彎 的 情 形, 可 以 用 支 架 或 手 術 矯 正 二 發 展 和 行 為 表 現 1. 對 於 嚴 重 發 展 遲 緩 患 者 應 給 予 早 期 訓 練 及 治 療 計 畫, 並 且 需 有 持 續 性 的 訓 練 才 能 維 持 已 學 習 之 能 力 教 育 的 目 標 是 使 發 展 遲 緩 的 情 況 好 轉 2. 行 動 不 良 的 患 者 可 給 予 物 理 治 療 3. 職 能 治 療 可 改 善 患 者 精 細 動 作 及 口 腔 運 動 控 制 能 力 4. 語 言 停 滯 是 這 類 病 患 最 明 顯 的 問 題 之 一, 可 利 用 圖 卡 作 為 輔 助 工 具 來 訓 練 語 言 但 溝 通 能 力 及 與 其 他 病 童 相 處 之 情 形 卻 常 是 良 好 而 融 洽 的 5. 必 須 給 予 不 斷 的 行 為 指 導 培 養 患 者 日 常 生 活 自 理 能 力 6. 藥 物 可 改 善 患 者 流 口 水 的 情 形, 但 無 長 期 治 療 效 果 只 有 嚴 重 的 舌 頭 外 吐 及 流 口 水 患 者 才 需 接 受 手 術 治 療 7. 過 動 患 者 需 有 特 殊 設 計 的 教 室 及 特 教 老 師 幫 助 患 者 適 應 學 校 環 境 大 部 分 患 者 過 動 情 形 並 不 嚴 重 且 不 需 藥 物 治 療 嚴 重 者 可 考 慮 用 藥 良 好 的 環 境, 持 續 性 的 行 為 治 療 及 頻 繁 地 人 際 互 動 可 改 善 過 動 的 情 形 並 促 進 行 為 發 展 8. 常 合 併 睡 眠 障 礙 很 多 家 庭 會 幫 患 童 設 計 一 個 安 全 及 受 限 制 的 房 間, 避 免 孩 童 半 夜 醒 來 時 發 生 危 險 如 果 患 者 半 夜 醒 來 的 情 形 很 嚴 重 甚 至 影 響 家 庭 生 活, 可 考 慮 給 予 藥 物 治 療 23

25 三 神 經 方 面 的 疾 病 症 狀 表 現 與 治 療 患 者 之 癲 癇 常 常 很 難 控 制, 尤 其 是 幼 兒 時 期, 需 有 小 兒 神 經 科 醫 師 定 期 治 療 及 追 蹤 對 輕 微 的 癲 癇, 通 常 可 給 予 單 一 抗 癲 癇 藥 物, 即 可 有 效 的 控 制 較 少 數 會 出 現 嚴 重 的 癲 癇, 需 要 多 種 藥 物 及 住 院 治 療 許 多 病 人 在 早 期 青 春 期 或 成 年 後 可 以 停 用 抗 癲 癇 藥 物 震 顫 情 形 很 嚴 重 時 也 可 給 予 藥 物 治 療 四 眼 睛 方 面 % 會 有 眼 球 震 顫 的 情 形 因 為 色 素 不 足 可 能 會 引 響 視 網 膜 及 視 神 經 傳 導 途 徑 眼 球 震 顫 可 請 眼 科 醫 生 給 予 遮 眼 布 或 手 術 治 療 但 孩 童 過 動 的 情 形 可 能 會 戴 不 住 眼 鏡 或 遮 眼 布 2. 長 期 看 來 視 網 膜 前 房 功 能 及 其 他 眼 球 的 功 能 是 正 常 的 參 考 資 料 : 趙 美 琴 (2004) 安 格 曼 症 候 群 2007 年 4 月 10 日 取 自 罕 見 疾 病 基 金 會 ( 無 日 期 ) Angelman 氏 症 候 群 ( 快 樂 玩 偶 ) Angelman syndrome 2007 年 4 月 10 日 取 自 Clayton-Smith, J. & Lann, L. A., (2003). Angelman syndrome: A review of the clinical and genetic aspects. Journal of medical genetics, 40, Guerrini, R., Carrozzo, R., Rinaldi, R., & Bonanni, P., (2003). Angelman syndrome: etiology, clinical features, diagnosis, and management of symptoms. Paediatric drugs, 5(10),

26 第 五 章 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 之 遺 傳 諮 詢 成 大 醫 院 遺 傳 中 心 潘 慧 萍 遺 傳 護 理 師 Prader-Willi 氏 症 候 群,Angelman 氏 症 候 群 均 為 15 號 染 色 體 q11-q13 區 域 異 常 而 導 致 的 疾 病, 透 過 以 下 圖 表 說 明 其 致 病 方 式 及 再 發 率 Prader-Willi 氏 症 候 群,Angelman 氏 症 候 群 的 診 斷 在 傳 統 上 是 基 於 臨 床 表 現 近 年 來 由 於 分 子 遺 傳 學 的 進 步, 已 經 可 以 在 臨 床 症 狀 尚 未 完 全 表 現 之 前 就 診 斷 出 來, 從 而 達 到 早 期 鑑 定 早 期 療 育 的 目 標 大 多 數 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 之 再 發 率 極 低, 但 1% Prader-Willi 氏 症 候 群 及 2-4% Angelman 氏 症 候 群 之 imprinting mutation 及 20% Angelman 氏 症 候 群 UBE3A 突 變 或 未 知 之 突 變 點 之 再 發 率 卻 高 達 50% 考 量 檢 驗 成 本 及 檢 驗 效 益, 目 前 成 大 醫 院 實 驗 室 是 採 取 步 驟 式 檢 驗 建 議 當 M-PCR 檢 驗 異 常 時, 建 議 接 受 螢 光 原 位 雜 交 及 多 形 性 基 因 標 記 檢 查, 以 排 除 imprinting mutation 之 可 能 性 在 Angelman 氏 症 候 群 之 基 因 診 斷 中, 使 用 M-PCR 檢 驗 15q11~q13 區 域 SNRPN 基 因 的 methylation pattern, 可 以 檢 查 出 80%Angelman 症 候 群 故 M-PCR 檢 驗 會 遺 漏 20% UBE3A 突 變 或 未 知 之 突 變 點 的 Angelman 氏 症 候 群, 對 於 未 來 基 因 診 斷 除 建 議 接 受 螢 光 原 位 雜 交 及 多 形 性 基 因 標 記 檢 查, 以 排 除 imprinting mutation 之 可 能 性, 發 展 UBE3A 突 變 基 因 診 斷 亦 屬 重 要, 作 為 遺 傳 諮 詢 過 程 之 參 考 依 據 透 過 以 下 圖 示, 說 明 其 再 發 率 正 常 15 號 染 色 體 : 一 條 染 色 體 來 自 爸 爸 (P), 另 一 條 染 色 體 來 自 媽 媽 (M) 無 特 殊 結 構 上 的 缺 失 無 重 要 基 因 突 變 具 有 正 確 之 基 因 銘 記 25

27 表 5.1:Prader-Willi 氏 症 候 群 遺 傳 模 式 類 別 圖 示 在 所 有 是 否 可 以 甲 基 聚 合 是 否 可 以 以 以 小 衛 星 標 下 一 胎 Prader-Willi 氏 酶 連 鎖 反 應 螢 光 原 位 竿 多 形 性 基 再 發 率 症 候 群 佔 的 百 (M-PCR) 雜 交 因 標 記 偵 測 分 比 ( FISH ) 偵 測 來 自 父 親 第 十 五 號 染 色 體 上 的 基 因 缺 失 75% 是 是 是 <1% 母 源 單 親 二 體 症 25% 是 否 是 <1% UPD(15) 基 因 未 帶 有 正 確 的 印 記 所 導 致 (imprinting mutation) 1% 是 否 否 某 些 家 庭 50%, 某 些 家 庭 <1% 15 號 染 色 體 轉 位 極 少 是 是 是 依 據 其 轉 位 情 況 26

28 表 5.2:Angelman 氏 症 候 群 遺 傳 模 式 類 別 圖 示 在 所 有 是 否 可 以 甲 基 聚 合 是 否 可 以 以 以 小 衛 星 標 下 一 胎 Angelman 氏 症 酶 連 鎖 反 應 螢 光 原 位 竿 多 形 性 基 再 發 率 候 群 佔 的 百 分 (M-PCR) 雜 交 因 標 記 偵 測 比 ( FISH ) 偵 測 來 自 母 親 第 十 五 號 染 色 體 上 的 基 因 缺 失 70% 是 是 是 <1% 父 源 單 親 二 體 症 3~5% 是 否 是 <1% UPD(15) 基 因 未 帶 有 正 確 的 印 記 所 導 致 (imprinting mutation) 2-4% 是 否 否 某 些 家 庭 50%, 某 些 家 庭 <1% 為 UBE3A 或 其 他 基 因 突 變 10-15% 否 否 否 50%( 見 圖 1), 某 些 家 庭 <1% 15 號 染 色 體 轉 位 極 少 是 是 是 依 據 其 轉 位 情 況 27

29 圖 5.1:Angelman 氏 症 候 群 UBE3A 突 變 遺 傳 模 式 示 意 圖 : Ⅰ germ line mutation P(P): 意 指 染 色 體 來 源 父 親 染 色 體 ( 祖 父 染 色 體 ) M(P): 意 指 染 色 體 來 源 母 親 染 色 體 ( 外 祖 父 染 色 體 ) 此 染 色 體 上 UBE3A 突 變 Ⅱ 父 系 而 來 的 突 變 不 表 現 所 以 母 親 帶 有 突 變 的 基 因 但 沒 有 發 病 Ⅲ 母 系 而 來 的 突 變 表 現 第 三 代 無 論 男 女 有 50% 會 發 病 說 明 : 外 祖 父 的 germ line UBE3A 基 因 突 變 P(P), 傳 至 母 親, 由 於 從 父 系 來 的 UBE3A 基 因 不 表 現 (paternally imprinted), 所 以 沒 有 在 母 親 引 起 不 正 常 的 表 現 但 是 變 成 maternal imprints M(P) 之 後, 會 對 50% 的 孩 子 造 成 影 響 圖 5.2:Angelman 氏 症 候 群 之 UBE3A 突 變 遺 傳 家 族 之 案 例 : 來 自 父 系 之 UBE3A 突 變 基 因, 不 會 造 成 下 一 代 發 病 但 可 透 過 母 親 遺 傳 UBE3A 突 變 基 因 造 成 下 一 代 發 病 因 此, 第 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 代 之 女 性 下 一 代 50% 會 發 病 ( 此 圖 譜 中 N 代 表 經 過 基 因 檢 測 確 定 無 UBE3A 突 變 基 因 )(Moncla, 1999) 28

30 參 考 資 料 : 郭 保 麟 ( 無 日 期 ) Angelman Syndrome ( 天 使 症 候 群 ) 2007 年 4 月 10 日 取 自 郭 保 麟 ( 無 日 期 ) Prader-Willi Syndrome ( 普 拉 德 - 威 利 症 候 群 ) 2007 年 4 月 10 日 取 自 Gardner, R. J. M. & Sutherland, G. R. (2003). Chromosome abnormalities and genetic counseling. New York, New York: Oxford Moncla, A., Malzac, P., Livet, M. O., Voelckel, M.-A., Mancini, J., Delaroziere, J. C., Philip, N. and Mattei, J. F. (1999). Angelman syndrome resulting from UBE3E mutations in 14 patients from eight families: clinical manifestations and genetic counseling. Journal of medical genetics, 36,

31 附 錄 以 成 大 醫 院 為 例 之 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 基 因 診 斷 流 程 及 送 件 單 一 送 檢 流 程 : 第 一 步 驟 - 抽 小 孩 血 液 2-3c.c. 含 EDTA 紫 頭 管 : 目 前 成 大 醫 院 的 分 子 檢 查 方 面, 是 以 甲 基 聚 合 脢 連 鎖 反 應 (M-PCR) 作 為 第 一 線 分 子 診 斷 的 工 具, 此 法 用 以 判 定 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 可 靠 性 為 百 分 七 十 以 上 第 二 步 驟 - 抽 小 孩 血 液 2-3c.c. 含 heparin 綠 頭 管 及 小 孩 血 液 2-3c.c. 含 EDTA 紫 頭 管 : 以 螢 光 原 位 雜 交 (FISH) 偵 測 是 否 為 缺 失 型 Prader-Willi 氏 症 候 群 或 Angelman 氏 症 候 群 第 三 步 驟 - 抽 父 母 血 液 2-3c.c. 含 EDTA 紫 頭 管 : 若 非 缺 失 型, 會 抽 父 母 血 液 以 小 微 星 標 竿 多 形 性 基 因 標 記 偵 測 是 否 為 父 源 或 母 源 單 親 二 體 症 UPD(15) PWS/AS 檢 驗 流 程 考 量 檢 驗 成 本 及 檢 驗 效 益, 目 前 實 驗 室 是 採 取 步 驟 式 檢 驗, 避 免 不 必 要 的 檢 查 因 此, 當 病 患 在 第 一 步 驟 確 定 為 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群, 若 希 望 進 一 步 確 認 型 別 及 預 測 下 一 胎 再 發 率, 配 合 檢 體 要 求, 並 請 耐 心 等 候, 每 一 步 驟 都 約 需 1 個 月 方 能 有 結 果 請 在 第 一 步 驟 確 診 後, 主 治 醫 師 與 病 患 討 論 是 否 需 進 行 第 二 步 驟 及 第 三 步 驟 檢 驗 30

32 二 Prader-Willi 氏 症 候 群 及 Angelman 氏 症 候 群 送 件 單 成 大 醫 院 Prader-Willi Syndrome (>3 months) 檢 體 送 件 單 姓 名 : 病 例 號 碼 : 性 別 : 男 女 出 生 日 : 年 月 日 臨 床 檢 查 疑 似 Prader-Willi Syndrome 有 下 列 特 徵 : General and infantile cerebral hypotonia Infantile feeding problems / failure to thrive Excessive weight gain after 12 months old facial features ( > 3 items) dolichocephaly ; narrow face ; almond- shaped eye ; small mouth ; thin upper lips ; down- turned corners of mouth ; bitemporal hollow Hypogonadism (male) small penis small testis scrotal hypoplasia cryptochidism Hypogonadism (female) absence or hypoplasia of labia minor absence or hypoplasia of clitoris Hypopigmentation: fair (light) skin or hair color compared to family Mental retardation in child > 6 y/o Developmental delay in child < 6 y/o Hyperphagia; obsession with food Cytogenetic study: normal visible cytogenetic deletion at 15q11-13 abnormal, specify: Positive family history If yes, in sibs one of parents cousins 轉 介 醫 師 : 連 絡 TEL: FAX: 醫 師 E- mail : 地 址 : NCKUH.OBGYN.MCG.SOP.FISH

33 新 生 兒 ( 或 出 生 三 個 月 之 內 )Prader-Willi Syndrome 臨 床 表 徵 評 分 表 姓 名 : 病 例 號 碼 : 出 生 日 期 : (1) General cerebral hypotonia (2) Feeding difficulty (3) Facial features ( 3 or more required): dolichocephaly; narrow face; almond- shaped eye; small mouth; thin upper lip; down- turned corners of mouth; bitemporal hollow (4) Hypogonadism (any of the following): Male: small penis:penile length cm( 正 常 值 2.5cm), penile circumference cm small testis( 睾 丸 直 徑 cm, 參 考 值 1cm) scrotal hypoplasia cryptorchidism Female: absence or hypoplasia of labia minor absence or hypoplasia of clitoris( 陰 蒂 直 徑 正 常 值 2-6 mm) (5) Hypopigmentation: fair(light)skin, hair or scalp color compared to family members (6) Decreased fetal movement (7) Infantile lethargy or weak cry (8) Tapering fingers or toes (9) Small fingers or narrow hands with straight ulnar border 以 上 9 項 中, 只 要 符 合 2 項 或 2 項 以 上, 無 其 他 特 殊 診 斷, 即 可 考 慮 送 檢 轉 介 醫 院 地 址 : 轉 介 醫 師 姓 名 : 連 絡 電 話 : NCKUH.OBGYN.MCG.SOP.FISH

34 成 大 醫 院 Angelman Syndrome 檢 體 送 件 單 姓 名 : 病 例 號 碼 : 性 別 : 男 女 出 生 日 : 年 月 日 臨 床 檢 查 疑 似 Angelman Syndrome 有 下 列 特 徵 : Microcephaly Seizure Severe developmental delay Mental retardation Speech impairment Movement or balanced disorder ( ) ataxic gait; ( ) limb tremor Abnormal behavior ( ) frequent laughter; ( ) hand flapping; ( ) hyperactivity Characteristic EEG findings Cytogenetic study: normal visible cytogenetic deletion at 15q11-13 abnormal, specify: Positive family history If yes, in sibs one of parents cousin 送 檢 醫 師 : 送 檢 醫 院 : TEL: FAX: E- mail : 地 址 : NCKUH.OBGYN.MCG.SOP.FISH

35 附 錄 2 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 遺 傳 諮 詢 服 務 窗 口 網 頁 網 址 : 民 眾 及 醫 師 可 藉 由 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 遺 傳 諮 詢 服 務 窗 口 網 頁 查 詢 遺 傳 疾 病 相 關 訊 息 及 診 斷 機 構 34

36 附 錄 3 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 認 證 通 過 之 遺 傳 諮 詢 中 心 民 眾 及 醫 師 可 藉 由 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 認 證 通 過 之 遺 傳 諮 詢 中 心 瞭 解 遺 傳 諮 詢 特 別 門 診 就 診 訊 息 醫 院 名 稱 地 址 聯 絡 電 話 聯 絡 人 台 灣 大 學 醫 學 院 附 設 醫 院 (10843) 台 北 市 常 德 街 1 號 # 6708 黃 愛 珠 小 姐 (11217) 台 北 榮 民 總 醫 院 台 北 市 北 投 區 石 牌 路 二 段 201 號 # 3292 陳 玲 招 小 姐 馬 偕 紀 念 醫 院 (10449) 台 北 市 中 山 區 中 山 北 路 二 段 92 號 # 2547 / 2548 林 美 玲 小 姐 台 中 榮 民 總 醫 院 (40705) 台 中 市 西 屯 區 台 中 港 路 三 段 160 號 # 5938 / 5917 簡 淑 小 姐 彰 化 基 督 教 醫 院 (50006) 彰 化 市 南 校 街 135 號 # 5263 李 美 慧 小 姐 中 國 醫 藥 大 學 附 設 醫 院 (40447) 台 中 市 育 德 路 2 號 # 7080 梁 郁 惠 小 姐 中 山 醫 學 大 學 附 設 醫 院 (40201) 台 中 市 南 區 建 國 北 路 一 段 110 號 # 陳 素 珍 小 姐 35

37 成 功 大 學 醫 學 院 附 設 醫 院 (70403) 台 南 市 勝 利 路 138 號 # 3551 潘 慧 萍 小 姐 高 雄 醫 學 大 學 附 設 中 和 紀 念 醫 院 (80756) 高 雄 市 三 民 區 自 由 一 路 100 號 # 王 禎 鞠 小 姐 花 蓮 慈 濟 醫 院 (97002) 花 蓮 市 中 央 路 三 段 707 號 翁 純 瑩 小 姐 36