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2 MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA GCP

3

4

5 : 1 2.5: 2 2.5: 3 2.5: 4 2.5: 5 2.5: 6 2.5: 7 2.5: 8 2.5: 9 2.5: : : : : : : : : : : mg/kg mg/kg mg/kg 6 mg/kg mg/kg 6 mg/kg MITT-MRSA MITT-MRSA MRSA MITT-MRSA MRSA MITT-MRSA MITT-MRSA MRSA MITT-MRSA

6 : 1 2.5: 2 2.5: 3 2.5: 4 2.5: AUC...22 C max 001 DAP DAP-ADT

7 Protocol DAP-SST DAP-SST Protocol DAP-SST DAP-SST B Protocol DAP-SST-98-01B DAP-SST-98-01B 0102 Protocol DAP-IE DAP-IE AUC Area under the plasma concentration-time - curve AUC 0- Area under the concentration-time curve (0 to infinity) 0 - AUC 0-24 hr Area under the concentration-time curve (0 to 24 hours) 024- C 24 hr Concentration at 24 hours 24 CA-MRSA Community-acquired MRSA MRSA CE Clinically Evaluable CL Clearance CL/wt Clearance CLcr Creatinine clearance CLr Renal clearance CLr/wt Renal clearance Fe C max Maximum plasma concentration csssi complicated skin and skin structure infection csssi DAP-SST-98-01DAP-SST-98-01B DAP-SST CPK Creatine phosphokinase Cubist Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cubist Pharmaceuticals, Inc. CYP Cytochrome P450 P450 Lilly Eli Lilly and Co. Eli Lilly and Co. GCP Good Clinical Practice GISA Glycopeptide- intermediate Staphylococcus aureus ICH International conference on harmonization of EU technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use ITT Intention-to-Treat Intention-to-Treat MIC Minimum inhibitory concentration ME Microbiologically Evaluable Microbiologically Evaluable MITT Modified Intention-to-Treat Modified Intention-to-Treat MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSE Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis MRT Mean residence time MSSA Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus PAE Post Antibiotic Effect

8 2.5 PSUR Periodic safety update report S. aureus Staphylococcus aureus t 1/2 Elimination half-life TDM Therapeutic Drug Monitoring time above time above MIC MIC MIC V d Volume of distribution V d /wt Volume of distribution V dss Steady-state volume of distribution VISA Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus VRE Vancomycin-resistant Enterococci VRSA Vancomycin -resistant Staphylococcus aureus Pharmaceuticals and Medical Devices Agency Investigators

9 Eli Lilly and Co.Lilly Streptomyces roseosporus[2.5: 1] O L-Trp D-Asn L-Asp L-Thr Gly L-Orn L-Asp D-Ala L-Asp Gly D-Ser O H H N O O H H 3 C H N H CO 2 H CH 3 2.5: 1 NH DNARNA [2.5: 2] Step 1 Step 2 Step 3 [5.4: 63] 2.5:

10 MRSA MRSA MRSA 1940 MRSA MRSEVISA VREGISA MRSA [5.4: 12] [5.4: 13]1980 MRSA [5.4: 13] MRSA [5.4: 3] [5.4: 14] [5.4: 15] MRSA MRSACA-MRSA 1990 CA-MRSA [5.4: 16] [5.4: 17] [5.4: 18] MRSA A -[5.4: 1] [5.4: 19] [5.4: 20] MRSA MSSA - MRSA MSSA - MRSA [ 5.4: 17]

11 2.5 MRSA 2006JANIS 764,0000.5% 92% MRSA [5.4: 3] MRSA 6[ 5.4: 21]MRSA 3050%[5.4: 22] MRSA 3050% 40%30%[5.4: 23] [5.4: 21] MRSA 20%[5.4: 15] MRSA MRSA 2008 MRSA MRSA 4 MRSA MRSA MRSA [5.4: 4] (1) MRSA (2) MRSA MRSA CRP (3) MRSA 2005 MRSAST [5.4: 24] 1 2g10.5g611g

12 2.5 CLSIClinical and Laboratory Standards InstituteMRSA [5.4: 25] (1) MIC 4 g/ml (2) KB10 mm MRSA MRSA [5.4: 26] [5.4: 27][5.4: 28] [5.4: 29] [5.4: 2] [5.4: 30] [5.4: 32] [5.4: 31][5.4: 33] MRSA ST ST + ++Ticarcillin MRSA MRSA ST + MRSA Tigecycline 12g10.5g61 1g1210 mg/min 60 MRSA MRSA

13 2.5 MRSA MRSA MRSA 4 8 red neck TDM[5.4: 4] 8 TDM [5.4: 4] [5.4: 34] TDM MRSA VRE MRSA MRSA MRSA in vitro VISAMIC 48 g/ml VRSA MIC 16 g/ml 2002 TDM MRSA MRSA MRSA MRSA Streptococcus pyogenesstreptococcus agalactiaestreptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis Enterococcus faecaliscsssi 4 mg/kg EU cssti 6 mg/kg

14 EU EU [1.6 ] CUBICIN CUBICINE EU [5.3.6: PSUR] 20 MRSA [1.13 ] in vitro MRSAMRSEVREGISAVRSA MRSA MIC μg/ml MRSA [ ] in vivo PAEPost-antibiotic effect MIC in vivo time above MICMIC C max MIC - AUCMIC [ ] in vitro [ ] [ ] in vitro in vivo 90% P450CYP CYP

15 2.5 CPK ) 12 mg/kg 1130 DAP-00-04DAP DAP-ADT-04-02ADME B8B-LC-AVAC DAP-STAT-01-10DAP-DIW-01-08DAP-DI B8B-LC-AVAJ DAP-GER DAP-OBSE DAP-HEP-00-09DAP-MDRI-01-09DAP-REN-02-03DAP-REN DAP-00-01DAP-QTNC mg/kg 112DAP-001 DAP-003[ ] 2) 2 mg/kg 11 B8B-MC-AVAE/B8B-EW-AVAG [ ] 2 mg/kg 11 B8B-MC-AVAM [ ]3 mg/kg 12 3 mg/kg 12 DAP-BAC-98-03[5.4: 7]4 mg/kg

16 2.5 6 mg/kg 116 mg/kg+23 mg/kg 12 DAP-RRC-98-04[5.4: 8]4 mg/kg 11 6 mg/kg 116 mg/kg+23 mg/kg mg/kg 4DAP-HDSD-06-01[ ] 3) 2 DAP-SST [ ] DAP-SST [ ] 4 mg/kg 11 1 g 12 MRSA [ ] DAP-IE [ ] 6 mg/kg 111 g 12 2 g 46 mg/kg MRSA [ ] DAP-00-05[ ] DAP-CAP-00-08[5.4: 9] 4 mg/kg 112 g 11 [ ] [5.4: 10] MRSA Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiaestreptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis Enterococcus faecalis 4 mg/kg

17 2.5 6 mg/kg MRSA ) mg/kg 410 mg/kg [ ] 2) MRSA mg/kg11301 g 12 6 mg/kg [ ] MRSA [2.5: 1] [2.5: 2]

18 : 1 MRSA 11 6 mg/kg mg/kg : DAP DAP-00-02DAP-ADT-04-02B8B-MC-AVAP DAP-GER DAP-OBSE DAP-HEP DAP DAP-MDRI DAP-REN-02-03DAP-REN DAP DAP-STAT DAP-DIW DAP-DI B8B-LC-AVAJ 2DAP-001DAP-003 ADME B8B-LC-AVAC DAP-QTNC DAP-PEDS-05-01DAP-PEDS B8B-MC-AVAE/ B8B-EW-AVAG B8B-MC-AVAM csssi DAP-HDSD csssi B 0102 DAP-CAP csssi DAP-4REN csssi GCP GCP Cubist ICH GCP

19 ph

20 C ADME CLcr [2.5: 3] 2.5: DAP DAP DAP-ADT B8B-MC-AVAP 2 DAP-001 DAP-003 C ADME B8B-LC-AVAC DAP-GER DAP-OBSE

21 : 3 DAP-HEP DAP DAP-MDRI DAP-REN DAP-REN DAP-4REN DAP DAP-STAT DAP-DIW DAP-DI B8B-LC-AVAJ B 217 DAP-PEDS DAP-PEDS DAP-QTNC

22 mg/kg 30 AUC 0-24 hr AUC 0- C 24 hr C max t 1/2 710CL/wt810 ml/hr/kg V d /wt0.1 L/kg 92%001[ ] 4610 mg/kg AUC 0-24 hr AUC 0- C max t 1/2 9CL/wt910 ml/hr/kg V d /wt0.1 L/kg C 24 hr 35 AUC 0-24 hr C max Fe71.2%74.7% CLr/wt7 ml/hr/kg Fe CLr/wt 001[ ] 468 mg/kg CL/wt 79 ml/hr/kgv d /wt L/kgt 1/ %46 mg/kg 6 mg/kg 118 mg/kg 11 CL/wt 20%DAP-00-02[ ]71 1.2DAP-00-02[ ]612 mg/kg AUC 024hr C 24hr DAP-ADT [ ]412 mg/kg 001[ ] [ ]DAP [ ]DAP-ADT-04-02[ ] 412 mg/kg410 mg/kg [2.5: 3] [2.5: 4]

23 DAP AUC0- (g hr/ml) DAP-ADT mg/kg DAP DAP-ADT AUC0-24 hr (g hr/ml) mg/kg 2.5: 3 AUC 001 DAP DAP-ADT DAP-ADT mg/kg

24 Cmax (g/ml) DAP DAP-ADT mg/kg Cmax (g/ml) DAP DAP-ADT mg/kg 2.5: 4 C max 001 DAP DAP-ADT DAP-ADT mg/kg

25 [ ]DAP-00-04[ ]001[ ]DAP-00-02[ ]DAP-ADT [ ] 3 mg/kg 12 4 mg/kg 1252 CPK AUC B8B-MC-AVAP [ ]8 mg/kg 11 AUC 4 mg/kg 12 CPK DAP-00-02[ ] AUC L/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 92% DAP-00-04[ ] 5 14 C 78%52% 5.4%9B8B-LC-AVAC [ ] DAP-00-01[ ] CLcr 30 ml/min

26 2.5 DAP-GER-01-11[ ]75 4 mg/kg CL/wt 35%AUC 0-58% C max RACUB 00100[ : PPKnj] DAP 00-02[ ] CL/wt RACUB 00100[ : PPKnj] 20% DAP-ADT-04-02[ ] 0102 [ : PPK1] CL/wt 12.9% 4 B8B-MC-AVAD[5.4: 35]DAP-00-01[ ]DAP-MDRI [5.4: 36]DAP-MDRI-01-09[ ]88 DAP-GER-01-11[ ] CL/wtCLcr [2.5: 5] t 1/2 10CLcr 30 ml/min 30CLcr DAP-00-01[ ] C max V d /wt CLcr CLcr3080 ml/min CL/wt CLcr RACUB 00100[ : PPKnj] CLcr

27 2.5 [ ]CLcr 30 ml/min 14 mg/kg 48CLcr 30 ml/min 14 mg/kg 24 [ ]CLcr 30 ml/min 16 mg/kg 48CLcr 30 ml/min 16 mg/kg 24 DAP-4REN-03-06[ ] DAP-REN-07-01[ ] DAP-00-01[ ] Combined (DAP-00-01, Geriatric, MDRI-03, B8B MC AVAD, MDRI-01-09) CL (ml/h/kg) y = x R 2 = CLcr (ml/min) or (ml/min/1.73 m2) If CLcr = 40 ml/min Then CL/wt = 6.4 ml/hr/kg 30 ml/min 5.5 ml/hr/kg 80 ml/min 9.8 ml/hr/kg 2.5: 5 6 mg/kg DAP-HEP-00-09[ ]

28 2.5 C max AUC DAP-OBSE-01-07[ ] in vitro P450CYP B8B-LC-AVAJ [ ] 6 mg/kg 1000 mg DAP-DI-01-01[ ] HMG-CoA CPK HMG-CoA CPK 40 mg/104 mg/kg 1114 DAP-STAT-01-10[ ]CPK HMG-CoA R- S- DAP-DIW-01-08[ ] 500 mg DAP-00-01[ ] RACUB 00100[ : PPKnj] mg/kg 6 mg/kg 2 DAP-001[ ]DAP-003[ ]

29 2.5 DAP-00-02[ ] DAP-ADT-04-02[ ] 30 C max 10 mg/kg C max =140 μg/ml DAP-ADT-04-02[ ]=112 g/mldap-hdsd-06-01[ : HDSD]2 C max 4 mg/kg 6 mg/kg 2 C max 8 mg/kg 30 4 mg/kg 6 mg/kg 2 4 mg/kg 6 mg/kg DAP-QTNC-01-06[ ] QT 1206 mg/kg CPMP Bazett QT QTcB mg/kg1217 CL C max AUC 0- t 1/2 CLcr 717 DAP-PEDS-05-01[ ] 26 8 mg/kg 10 mg/kg

30 2.5 DAP-PEDS-07-02[ ] [ ][ : PPKj]4 mg/kg CLcr>80 ml/min AUC 024hr 337 g hr/ml 001[ ] AUC 024hr 425 g hr/ml 001[ ] V dss /wt 0.16 L/kg0.12 L/kgCL/wt 13.6 ml/hr/kg9.4 ml/hr/kg C max 001[ ] 45.5 g/ml52.8 g/ml [2.5: 4] RACUB 00100[ : PPKnj] 4 mg/kg V dss /wt AUC 024hr CLcr 30 ml/min AUC 0-1%23%CLcr 30 ml/min AUC 0-48%51%

31 : 4 4 mg/kg CLcr>80 ml/min CLcr5080 ml/min CLcr30<50 ml/min CLcr<30 ml/min t 1/2 hr V dss /wt L/kg CL/wt ml/hr/kg AUC 0-24 hr μg hr/ml N=38 N=86 N=38 N=86 N=38 N=86 N=38 N= N= N= N=1 ND N= N= N= N= N= N= N=1 ND N= N= N= N= N= N= N=1 ND N= N= N= N= N= N= N=1 ND N= N= N= N=3 AUC 0- CLcrCockcroft-Gault ND [ ][ : PPKj]6 mg/kg CLcr>80 ml/min AUC 024hr 619 g hr/ml 001[ ] AUC 024hr 601 g hr/ml 001[ ] V dss /wt0.22 L/kg0.13 L/kg CL/wt 11.4 ml/hr/kg10.0 ml/hr/kgc max 001[ ] 68.6 g/ml81.6 g/ml 002 [2.5: 5]

32 2.5 6 mg/kg AUC 024hr 6 mg/kg AUC 024hr V dss /wt0.16 L/kg0.1 L/kg CL/wt C max t 1/2 C 24hr 2.5: 5 6 mg/kg CLcr>80 ml/min CLcr5080 ml/min CLcr30<50 ml/min CLcr<30 ml/min t 1/2 hr V dss /wt L/kg CL/wt ml/hr/kg AUC 0-24 hr μg hr/ml N= N= N= N= N= N= , N= N= N= N= N= N= , 0.15 ND ND N=2 N=2 CLcrCockcroft-Gault ND N= N= N=3 ND N= N= N=15 5.7, 6.7 N= N= N= N=3 ND N= N= N= , 892 N= CLcr>80 ml/min AUC AUC V dss /wt

33 [2.5: 6] [2.5: 7] CL/wtt 1/2 V dss /wt 4 mg/kg 11 CLcr5080 ml/minclcr30<50 ml/minclcr<30 ml/min CL/wt CLcr>80 ml/min14%17%32% AUC 024hr t 1/2 V dss /wt CLcr3080 ml/min AUC 024hr 1CLcr <30 ml/min AUC 024hr mg/kg 11 CLcr5080 ml/minclcr30<50 ml/minclcr<30 ml/min CL/wt CLcr>80 ml/min12%21%31% AUC 024hr t 1/2 V dss /wt CLcr3080 ml/min AUC 0- CLcr <30 ml/min AUC CLcr>80 ml/min 6 mg/kg CLcr5080 ml/min CLcr30<50 ml/min CL/wt AUC 024hr C 24hr CLcr>80 ml/min 6 mg/kg AUC 024hr 6 mg/kg CLcr30<50 ml/min AUC 024hr C 24hr CLcr<30 ml/min CLcr 30 ml/min C max g/ml

34 [ : PPK1] CPK AUC 024hr C max CL/wt C 24 hr AUC 024hr C 24 hr CPK CPK CPK 2.5: 6 4 mg/kg 6 mg/kg CLcr>80 ml/min CLcr5080 ml/min CLcr30<50 ml/min CLcr<30 ml/min t 1/2 hr V dss /wt L/kg CL/wt ml/hr/kg AUC 0-24 hr μg hr/ml 4 mg/kg 6 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg N= N= N= N= N= N= N= N= N= N= N= N=3 ND ND N=1 N=1 CLcrCockcroft-Gault ND N= N= N= N= N= N= N=3 ND N= N= N= N= N= N= N=3 ND

35 : 7 4 mg/kg 6 mg/kg t 1/2 hr V dss /wt L/kg CL/wt ml/hr/kg AUC 0-24 hr μg hr/ml CLcr>80 ml/min CLcr5080 ml/min CLcr30<50 ml/min CLcr<30 ml/min 4 mg/kg 6 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg N= N= N= N= N= N= N= N= , 16.0 N=2 ND N= N= N= N= N= N= N= N= , 0.15 N=2 ND N= N= N= N= N= N= N= N=15 5.7, 6.7 N=2 ND N= N= N= N= N= N= N= N= , 892 N=2 ND AUC 0- CLcrCockcroft-Gault ND

36 [2.5: 8] B8B-MC-AVAE/B8B-EW-AVAG B8B-MC-AVAM MRSA MRSA [1.13 ] MRSA [ ] B8B-MC-AVAE/B8B-EW-AVAG B8B-MC-AVAM MRSA [ ]

37 B8B- MC-A VAE/ B8B- EW-A VAG B8B- MC-A VAM : 8 MRSA MRSA 4 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg + 3 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg DAP 4 mg/kg MITT-MRSA 1442 DAP 6 mg/kg 4 MITT-MRSA 528 DAP CE 742 DAP CE 714 DAP MITT 714 DAP MITT 1042 DAP ITT DAP CE MITT Modified Intention-to-Treat MITT-MRSA MITT MRSA ITT Intention-to-Treat semi-single blind

38 MRSA MRSA 11 4 mg/kg 414 mg/kg g mg/kg %[ ] MITT-MRSA MRSA 95%Clopper-Pearson 5%

39 2.5 4 mg/kg 6 mg/kg mg/kg MITT-MRSA mg/kg MITT-MRSA 5 MRSA MRSA MRSA 47 MRSA 5 MRSA % [ ]MRSA % %MRSA %60.0% % 4 MITT-MRSA 4 4 mg/kg 6 mg/kg mg/kg mg/kg 11 MITT-MRSA 4 mg/kg mg/kg 4 MITT-MRSA 56.4% kgclcr79 ml/min [ ] MITT-MRSA 6 4 mg/kg 51 4 mg/kg

40 2.5 4 mg/kg 9534 mg/kg 2 1 MITT-MRSA 6 mg/kg 41 MRSA MITT-MRSA 002 MRSA MIC g/ml 0.52 g/ml MRSA MIC g/ml MRSA MITT-MRSA 4 mg/kg81.8% 45/5584.2%16/19 [2.5: 9] 4 mg/kg66.7% 4 mg/kg81.6% 84.6%4 mg/kg100% 80.0%[2.5: 10] 4 mg/kg85.2% 46/5484.2%16/19 [2.5: 9] 4 mg/kg66.7% 4 mg/kg86.5% 84.6%4 mg/kg100% 80.0%[2.5: 10]

41 2.5 4 mg/kg87% [2.5: 9] [ ] 2.5: 9 MITT-MRSA mg/kg n /N (%) 95% n /N (%) 95% 45/ ( 69.1, 90.9) 16/ ( 60.4, 96.6) 46/ ( 72.9, 93.4) 16/ ( 60.4, 96.6) 48/ ( 75.5, 94.7) 17/ ( 66.9, 98.7) 47/ ( 75.1, 94.6) 18/ ( 74.0, 99.9) / N 100 (%) Clopper-Pearson 2.5: 10 MITT-MRSA mg/kg m (%) m (%) (N=55) (N=19) (N=54) (N=19) m / m 100(%) 4 mg/kg MITT MRSA 4 mg/kg 52.5%21/4055.3%26/47 [ ]

42 MITT-MRSA MRSA 4 mg/kg56.4%31/5547.4%9/19 [2.5: 11] MRSA 4 mg/kg66.7% 4 mg/kg60.5%53.8% 4 mg/kg44.4%40.0%[ 2.5: 12] MRSA 4 mg/kg43.6%24/5547.4%9/19 [2.5: 11] MRSA 4 mg/kg33.3% 4 mg/kg44.7%53.8% 4 mg/kg44.4%40.0% [2.5: 12] 2.5: 11 MRSA MITT-MRSA mg/kg n /N (%) 95% n /N (%) 95% 31/ ( 42.3, 69.7) 9/ ( 24.4, 71.1) 24/ ( 30.3, 57.7) 9/ ( 24.4, 71.1) / N 100(%) Clopper-Pearson

43 : 12 MRSA MITT-MRSA mg/kg m (%) m (%) (N=55) (N=19) (N=55) (N=19) m / m 100(%) 4 mg/kg MITT MRSA MRSA 4 mg/kg 53.6% 15/2858.3%21/ MRSA 4 mg/kg MRSA 4 mg/kg MRSA 4 mg/kg 11 MRSA

44 MITT-MRSA4 MITT-MRSA[2.5: 13] [ ] 1 MRSA MITT-MRSA [ ] 2.5: MRSA MRSA MRSA MRSA 14 S. agalactiae MITT-MRSA MRSA 6 mg/kg 50%2/4 MRSA6 mg/kg 50%2/4[2.5: 14] MRSA 50%75% [ ]

45 : 14 MITT-MRSA mg/kg n /N (%) 95% 2/ ( 6.8, 93.2) 2/ ( 6.8, 93.2) 2/ ( 6.8, 93.2) 3/ ( 19.4, 99.4) / N 100 (%) Clopper-Pearson mg/kg 1042 MRSA MRSA MSSA 002 MRSA 0102 ITT MRSA 6 mg/kg 44.4%20/4531.8%14/44 95%7.4, mg/kg 46.7%14/3031.0%9/2995%

46 MITT-MRSA MRSA6 mg/kgmrsa 50.0%2/4[2.5: 15] MRSA6 mg/kgmrsa 100.0%4/4[2.5: 15] 2.5: 15 MRSA MITT-MRSA mg/kg n /N (%) 95% 2/ ( 6.8, 93.2) 4/ ( 39.8,100.0) / N 100 (%) Clopper-Pearson ITT MRSA 6 mg/kg 51.1%23/4538.6%17/44 95% mg/kg 50.0%15/ %11/2995%

47 MRSA MITT-MRSA MRSA 6 MRSA 6 mg/kg 42 CRP mg/dl MRSA [ : P002] ITT-MRSA 6 mg/kg 50.0%4/842.9%3/795% MRSA 6 mg/kg 62.5%5/871.4% 5/795% [ ] mg/kg 0.0%0/5 0.0%0/495% MRSA 6 mg/kg 20.0%1/50.0%0/4 95% [ ] MITT-MRSA 46 mg/kg MRSA 45 6 mg/kg MITT-MRSA

48 2.5 MRSA 1 6 mg/kg MRSA 8 6 mg/kg MRSA 6 mg/kg MRSA 4 mg/kg 81.8%45/ %31/ %16/ %9/194 mg/kg % MRSA 6 mg/kg 50.0%2/4 50.0%2/4 MRSA 6 mg/kg 11MRSA mg/kg 11 MRSA

49 mg/kg 11 MRSA MRSA MRSA

50 MRSA DAP-001 DAP-003 Cubist DAP-SST-98-01B 9801B B 9901 csssi [ ] : DAP mg/kg 6 10 DAP 4610 mg/kg 6 6 DAP001 DAP 6 mg/kg DAP003 DAP 4 mg/kg2 8 DAP 6 mg/kg MRSA DAP 4 mg/kg MRSA DAP 6 mg/kg B8B-MC-AV DAP 3 mg/kg AP DAP 4 mg/kg DAP DAP 4 mg/kg 7 DAP DAP 468 mg/kg 6 6 DAP-ADT-04 DAP 68 mg/kg 6-02 DAP 1012 mg/kg 9 6 B8B-MC-AV 14 C DAP 1 mg/kg 5 AC DAP-GER-01 DAP 4 mg/kg mg/kg 148 mg/kg 468 mg/kg mg/kg

51 : 16 DAP-OBSE DAP-HEP DAP DAP-MDRI DAP-REN DAP-REN DAP-PEDS DAP-PEDS DAP-STAT DAP-DIW DAP-DI B8B-MC-AV AJ DAP-QTNC B8B-MC-AV AE/B8B-EW- AVAG B8B-MC-AV AM DAP-HDSD DAP 4 mg/kg 4 DAP 6 mg/kg 4 DAP 8 mg/kg6 mg/kg DAP 6 mg/kg DAP 8 mg/kg 6 26 DAP 10 mg/kg 6 +DAP 4mg/kg DAP 4 mg/kg 25 DAP 6 mg/kg 19 DAP 4 mg/kg mg/kg 116 mg/kg 19 5 DAP 4 mg/kg DAP 6 mg/kg DAP 6 mg/kg+ 18 DAP 2 mg/kg+ 6 DAP 6 mg/kg DAP 2 mg/kg DAP 6 mg/kg+ 3 mg/kg DAP 10 mg/kg DAP 4 mg/kg DAP 4 mg/kg DAP 6 mg/kg B DAP 4 mg/kg DAP-CAP-00 DAP 4 mg/kg DAP-4REN-0 DAP 4 mg/kg DAP 4 mg/kg DAP

52 mg/kg886 mg/kg mg/kg mg/kg 19[ ] % kgclcr 86 ml/min 4 mg/kg 53.4%68.2% 22.7%9.1% 6 mg/kg kg CLcr80 ml/min [ ] mg/kg 6 mg/kg 60.6%60/9977.3%17/ %11/ %4/2210.1% 10/9918.2%4/22 5.1%5/994.5%1/ %32/ %7/ %16/9918.2%4/22 3.0%3/9913.6%3/22[ ] MRSA mg/kg 81.8%9/1118.2%2/ %4/1118.2%2/ %6/1127.3%3/11 [ ] 6 mg/kg 4 mg/kg

53 2.5 6 mg/kg 6 mg/kg 114 mg/kg [2.5: 17]4 mg/kg6 mg/kg4% [2.5: 18]2% 4 mg/kg % [2.5: 19] 4% C CPK 002[2.5: 20]2% CPK 77.1%9.1%2/22 5 [ ] 0026 mg/kg 2 6 mg/kg 4 mg/kg

54 : mg/kg 6 mg/kg (N=88) (N=22) (N=11) (N=99) n (%) n (%) n (%) n (%) 51 ( 58.0) 17 ( 77.3) 9 ( 81.8) 60 ( 60.6) 37 ( 42.0) 5 ( 22.7) 2 ( 18.2) 39 ( 39.4) 15 ( 17.0) 3 ( 13.6) 4 ( 36.4) 19 ( 19.2) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 2 ( 18.2) 4 ( 4.0) 3 ( 3.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 3.0) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 15 ( 17.0) 4 ( 18.2) 3 ( 27.3) 18 ( 18.2) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 3 ( 3.0) 2 ( 2.3) 2 ( 9.1) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 0 ( 0.0) 2 ( 9.1) 1 ( 9.1) 1 ( 1.0) 14 ( 15.9) 5 ( 22.7) 3 ( 27.3) 17 ( 17.2) 6 ( 6.8) 2 ( 9.1) 0 ( 0.0) 6 ( 6.1) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 3 ( 3.0) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 2 ( 2.3) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 2 ( 2.0) 8 ( 9.1) 4 ( 18.2) 6 ( 54.5) 14 ( 14.1) 3 ( 3.4) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 4 ( 4.0) 2 ( 2.3) 2 ( 9.1) 1 ( 9.1) 3 ( 3.0) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 3 ( 3.0) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 10 ( 11.4) 3 ( 13.6) 0 ( 0.0) 10 ( 10.1) 3 ( 3.4) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 3 ( 3.0) 3 ( 3.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 3.0) 5 ( 5.7) 3 ( 13.6) 2 ( 18.2) 7 ( 7.1) 2 ( 2.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 6 ( 6.8) 1 ( 4.5) 1 ( 9.1) 7 ( 7.1) 4 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 4.0) 4 ( 4.5) 1 ( 4.5) 1 ( 9.1) 5 ( 5.1) 3 ( 3.4) 0 ( 0.0) 2 ( 18.2) 5 ( 5.1) 5 ( 5.7) 2 ( 9.1) 0 ( 0.0) 5 ( 5.1) 2 ( 2.3) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 2 ( 18.2) 3 ( 3.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.5) 2 ( 18.2) 2 ( 2.0)

55 : mg/kg 6 mg/kg (N=88) (N=22) (N=11) (N=99) n (%) n (%) n (%) n (%) 9 ( 10.2) 4 ( 18.2) 2 ( 18.2) 11 ( 11.1) 79 ( 89.8) 18 ( 81.8) 9 ( 81.8) 88 ( 88.9) 2 ( 2.3) 2 ( 9.1) 2 ( 18.2) 4 ( 4.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 2 ( 2.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 1 ( 1.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 3.4) 2 ( 9.1) 0 ( 0.0) 3 ( 3.0) 2 ( 2.3) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 2 ( 2.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 2 ( 2.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 2 ( 2.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) STT 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

56 : mg/kg 6 mg/kg (N=88) (N=22) (N=11) (N=99) n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%) 26/88 ( 29.5) 7/22 ( 31.8) 6/11 ( 54.5) 32/99 ( 32.3) 62/88 ( 70.5) 15/22 ( 68.2) 5/11 ( 45.5) 67/99 ( 67.7) 9/88 ( 10.2) 3/22 ( 13.6) 1/11 ( 9.1) 10/99 ( 10.1) 9/88 ( 10.2) 3/22 ( 13.6) 1/11 ( 9.1) 10/99 ( 10.1) 4/88 ( 4.5) 0/22 ( 0.0) 2/11 ( 18.2) 6/99 ( 6.1) 4/88 ( 4.5) 0/22 ( 0.0) 1/11 ( 9.1) 5/99 ( 5.1) C 4/88 ( 4.5) 2/22 ( 9.1) 0/11 ( 0.0) 4/99 ( 4.0) 4/88 ( 4.5) 1/22 ( 4.5) 0/11 ( 0.0) 4/99 ( 4.0) 4/88 ( 4.5) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 4/99 ( 4.0) 2/88 ( 2.3) 0/22 ( 0.0) 1/11 ( 9.1) 3/99 ( 3.0) 2/88 ( 2.3) 1/22 ( 4.5) 1/11 ( 9.1) 3/99 ( 3.0) 2/88 ( 2.3) 0/22 ( 0.0) 1/11 ( 9.1) 3/99 ( 3.0) 2/88 ( 2.3) 1/22 ( 4.5) 1/11 ( 9.1) 3/99 ( 3.0) 3/88 ( 3.4) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 3/99 ( 3.0) 2/88 ( 2.3) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 2/99 ( 2.0) 2/88 ( 2.3) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 2/99 ( 2.0) 2/88 ( 2.3) 1/22 ( 4.5) 0/11 ( 0.0) 2/99 ( 2.0) n/m = 2.5: mg/kg 6 mg/kg (N=88) (N=22) (N=11) (N=99) n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%) 13/88 ( 14.8) 4/22 ( 18.2) 3/11 ( 27 3) 16/99 ( 16.2) 75/88 ( 85.2) 18/22 ( 81.8) 8/11 ( 72.7) 83/99 ( 83.8) 6/88 ( 6.8) 2/22 ( 9.1) 1/11 ( 9.1) 7/99 ( 7.1) 6/88 ( 6.8) 2/22 ( 9.1) 1/11 ( 9.1) 7/99 ( 7.1) 1/88 ( 1.1) 1/22 ( 4.5) 1/11 ( 9.1) 2/99 ( 2.0) 2/88 ( 2.3) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 2/99 ( 2.0) 2/88 ( 2.3) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 2/99 ( 2.0) 1/88 ( 1.1) 0/22 ( 0.0) 1/11 ( 9.1) 2/99 ( 2.0) 1/88 ( 1.1) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 1/99 ( 1.0) 1/88 ( 1.1) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 1/99 ( 1.0) 1/88 ( 1.1) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 1/99 ( 1.0) 1/88 ( 1.1) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 1/99 ( 1.0) 1/88 ( 1.1) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 1/99 ( 1.0) 1/88 ( 1.1) 0/22 ( 0.0) 0/11 ( 0.0) 1/99 ( 1.0) 0/88 ( 0.0) 1/22 ( 4.5) 0/11 ( 0.0) 0/99 ( 0.0) 0/88 ( 0.0) 1/22 ( 4.5) 0/11 ( 0.0) 0/99 ( 0.0) n/m =

57 mg/kg 8816 mg/kg [ ] mg/kg 66 mg/kg mg/kg 6 mg/kg mg/kg 14 [ ] mg/kg 66 mg/kg mg/kg 31 4 mg/kg U/I212 4 mg/kg [ ] [ ] 002CPK 2,000 U/L CPK 1,000 U/L CPK CPK 200 U/L 4 mg/kg 8 22,545U/L 4 mg/kg U/L U/L 6 mg/kg CPK 200 U/L 002[ ]

58 [ ] [ ] cSSSI 4 mg/kg 51%280/55053%293/558 4 mg/kg 18%99/55021%118/558 [ ] csssi 4 mg/kg 5%5.5% 5.5% NOS5.1% csssi 4 mg/kg 2%2.4% CPK 2.2%CPK 522 CPK 1 csssi 4 mg/kg 1.8% 1.6%1.1%0.5% 0.9%0.9% [ ] csssi 4 mg/kg 1%8/5501%8/558 [ ] csssi 4 mg/kg 9%50/550 7%41/558[ ] 4 mg/kg 26/550 18/5584 mg/kg 8 04 mg/kg 30 1% [ ] csssi 4 mg/kg 1%3/550 11%2/ [ ]

59 2.5 [ ] csssi 4 mg/kg 3%16/550 3%17/558[ ]4 mg/kg 2 NOS4 mg/kg 22 NOS4 mg/kg 204 mg/kg 20[ ] 4 mg/kg 8 NOS 2 NOSCPK 1 NOS NOS 2 NOS 1 NOS 1 NOS 1 NOS NOS NOS 1 NOS NOS CPK 22 8 [ ] mg/kg 95.8%115/ %110/116 6 mg/kg 35.0%42/ %49/ [ ] mg/kg 10% NOS12.5% NOS11.7% NOS11.7%10.8%10.0% [ ] mg/kg 2%CPK 5.0% 3.3%2.5%2.5% NOS2.5% CPK CPK 6 mg/kg 2%2.5%

60 %6 mg/kg 2% [ ] mg/kg 15.0%18/ %19/116 [ ]30 6 mg/kg 14/12012/116 6 mg/kg MSSA 10 [ ] mg/kg 51.7%62/ %52/116[ ] [ ] mg/kg 2.5%3/ %6/116[ ] 6 mg/kg MRSA 14CPK 253 U/L 15CPK CPK 32,977 U/L7 CPK MRSA mol/l13 [ ] mg/kg 16.7%20/ %21/116[ ]6 mg/kg 2 CPK 6 mg/kg 30 NOS6 mg/kg 226 mg/kg 2 0[ ] mg/kg 8.3%10/120CPK 3 NOS2 NOS NOS

61 %13/1162 NOS NOS NOS 1 6 mg/kg NOS2 NOS1 NOS NOS [ ] [ ] csssi B CPK 0102 CPK [ ] PTINR[5.4: 11] [1.8.1 ] DAP-001 DAP-003 DAP-0016 mg/kg DAP-0034 mg/kg 6 mg/kg 274 mg/kg mg/kg

62 [ ] 4 mg/kg 6 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg -N D N D mg/kg 7306 mg/kg -N D mg/kg 10 mg/kg 7 [ : P001] mg/kg 6 mg/kg C max 9 mg/kg 12 mg/kg 10 mg/kg

63 mg/kg CPK 2.3%2/ mg/kg 6 mg/kg CPK 200 U/L 4 mg/kg 82,545U/L 17 CPK 500 U/L CPK 200 U/L U/L 11 CPK 500 U/L 200 U/L 6 mg/kg CPK 200 U/L U/L CPK csssi CPK 1 12 CPK CPK 10,320 IU/L 0102CPK 51,000 U/L 6 mg/kg 81CPK 51,000 U/L 6 mg/kg mg/kg 38 CPK CPK <1,000 U/L10 CPK [ ] [ ] 0.01%0.1% CPK 11 [ ]

64 2.5 CPK [1.8.1 ] 1) 2) CKCPK1HMG-CoA CKCPK 3) 12 CKCPK 4) CKCPKCKCPK2 5) CKCPK1,000UL5 CKCPK2,000UL10 6) HMG-CoA DAP-QTNC-01-06[ : QTNC]6 mg/kg 1114 [ ] csssi 4 mg/kg 1110%53/ mg/kg %11/1201.7% 2/116 [ ] [ ]

65 mg/kg 6 mg/kg mg/kg 6 mg/kg CLcr 50 ml/min 21 CPK 4 mg/kg 6 mg/kg [ ] mg/kg -N D 2 DAP-00-01DAP-MDRI DAP-REN DAP-REN CLcr CPK CPK CLcr [ ] CLcr 30 ml/min 2 CKCPK[1.8.1 ] mg/kg

66 2.5 csssi 4 mg/kg NOS mg/kg 10.8%13/ %18/ [ : 0102] [1.8.1 ] [1.8.1 ] HMG-CoA HMG-CoA CPK HMG-CoA [1.8.1 ] [ ] [1.8.1 ] [ ] 45 ng/ml [5.4: 37]

67 2.5 [1.8.1 ] EU EU 71 PSUR PSUR [5.3.6: PSUR] CPK SMQ , USPC CPK CPK CCDS 3 CCDS 3 CCDS 3 [1.8.1 ] mg/kg 6 mg/kg11 4 mg/kg 6 mg/kg 60.6%60/ %11/9932.3% 32/9916.2%16/

68 2.5 4 mg/kg 6 mg/kg 2.0%2/992.0%2/992.0% 2/99 7.1%7/997.1%7/99 2.0%2/992.0%2/99CPK 2.0% 2/992.0%2/99 4 mg/kg 6 mg/kg CPK 200 IU/L 4 mg/kg 1 6 mg/kg 1 4 mg/kg 66 mg/kg mg/kg B 0102 CPK PSUR CLcr30 ml/min 2CPK mg/kg 6 mg/kg

69

70 MRSA MRSA 4 MRSA MRSA MRSA MRSA in vitro MRSAMRSEVREGISA VRSA [ ] MRSA MRSA MRSA MRSA MIC g/mlmic g/ml [ ]20 MRSA N=1,797 MIC 50 MIC g/ml [5.3.6: PSUR] in vivo PAE [ ]TDM MIC MBC in vitro MRSA [ ] MRSA [ ] [ ]

71 MRSA MIC [5.4: 38] MIC 2 g/ml[ ] MIC 2 g/ml MRSA [ ] mg/kg 534 MRSA MIC [ 5.4: 38] mg/kg 1205 MRSA MIC [5.4: 38] MIC 2 g/ml[ ] 20 1,797 MIC 2 g/ml MRSA 1 MIC 2 g/ml1[5.3.6: PSUR] MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA 4 mg/kg MRSA 4 mg/kg 11714[2.5.4 ] 0024 MRSA 6 mg/kg mg/kg MRSA [2.5.4 ] TDM MRSA 43 TDM TDM mg/kg 1130 C max 45 g/mlc 24hr 7 g/ml [ : PPKj] MRSA 20 N=200 MIC 90 1 g/ml[ ]6 mg/kg 1130 C max 60 g/mlc 24hr 11 g/ml [ : PPKj]

72 2.5 MRSA 20 N=100 MIC 90 1 g/ml[ ] 12 mg/kg 10 mg/kg mg/kg 1114 DAP-ADT mg/kg 114 DAP-HDSD MRSA MRSA 0024 mg/kg 6 mg/kg 1 14 mg/kg 14[ ] B 0102 CPK CPK [ ] 4 mg/kg 6 mg/kg 11 MRSA 8 red neck 8 MRSA MRSA

73 [ ]20105 [1.8.1 ] in vitro CYP CYP in vitro [ ] HMG-CoA [ ] DAP-001[ ] DAP-003[ ] 4 mg/kg 6 mg/kg112 4 mg/kg 6 mg/kg 2 30 [ ] mg/kg 10 mg/kg mg/kg 112 C max [ ] MRSA MRSA MRSA 12412[5.4: 4]

74 CPK 2.0%2/99CPK CPK CPK 20104[ 5.3.6: PSUR] mg/kg/ mg/kg/143 [ ] [1.8.1 ] 1) 2) CKCPK1HMG-CoA CKCPK 3) 12 CKCPK 4) CKCPKCKCPK2 5) CKCPK1,000UL5 CKCPK2,000UL10 6) HMG-CoA B8B-LC-AVAP CPK [ ] [ ] 1112[1.8.1 ] CPK

75 2.5 [ ]CLcr30 ml/min CPK 001 [ ] CLcr [1.8.1 ] mg/kg mg/kg 9.2%11/1201.7%2/116 DAP-QTNC [ ] mg/kg/149 [ ] [1.8.1 ] PTINR PT INR[5.4: 11]PT INR [1.8.1 ] MRSA [1.8.1 ]

76 2.5 MRSA 40% MRSA [5.4: 3] DAP-CAP DAP-CAP [5.4: 10] [1.8.1 ] [2.3.P2 ] [1.8.1 ] MRSA MRSA 4 MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA [ ]MRSA

77 2.5 MRSA MRSA 112 MRSA

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