地塞米松对大鼠急性肺损伤时RAS的调节作用

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1 应激 stress Department of pathophysiology, N. Bethune college of medicine

2 History 1860 Dr. Claude Bernard - Milieu Interieur The Environment Within 1915 Walter Cannon, MD ScD - fight or flight 1932: Walter Cannon Homeostasis set points or normal reference ranges 1936 Dr. Hans Selye conceptualized the stress General Adaptation Syndrome, GAS Local Adaptation Syndrome, LAS Non-specific response 1988 Dr. Bruce McEwen Allostasis and Allostatic load Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 2 Homeostasis Allostasis Volustat Barostat Glucostat Psychostat Osmostat Metabostat Thermostat Nocistat Na-stat Immune-stat Oxistat

3 主要内容 1 应激的概念 2 应激的全身性反应 3 应激的细胞反应 4 机体代谢和功能变化 5 应激与疾病 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 3

4 概述 应激 (stress): 机体在受到各种因素刺激时所出现的非特异性全身性反应 或称为应激反应 (stress response) 出现以蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应 ; 以及细胞和体液中某些蛋白质成分的改变和一系列功能代谢的变化 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 4

5 概述 应激原 (Stressor): 指引起应激反应的各种刺激因素 外环境因素 (external factors) 内环境因素 (internal factors ) 心理社会环境因素 (psycho-social factors) 识别危险信号 生理反应 应激反应是环境变化所 导致的机体产生一系列 适应性的变化 耐受 认知 鉴别安全信号 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 5

6 概述 分类 : 良性应激和劣性应激良性应激 (eustress): 指应激原不十分强烈, 且作用时间较短的应激, 调动了机体潜能而未对机体产生严重影响 生理性应激 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 6

7 概述 分类 劣性应激 (distress): 是指应激原强烈且作用时间持久的应激, 除具有某些防御代偿作用外, 可引起机体自稳态的严重失调, 甚至导致应激性疾病 病理性应激 Acute, Chronic Hyperstress, hypostress Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 7

8 概述 劣性应激相同应激原可引起不同个体程度不同的应激反应 ; 应激原强度及作用时间所引起的应激反应不同 10 Physiologic response Normal stress response Prolonged response Inadequate response Hyperstress hypostress 2 0 Challenge Recovery Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 8

9 应激过程 基本反应 : 神经内分泌反应 (Neuroendocrine responses)( 全身 ) 蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统 (LC/SA) 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质激素系统 (HPA) 其它神经内分泌反应 细胞反应 (Cellular responses) 急性期反应蛋白热休克蛋白器官 系统功能变化 过度应激可有器官损伤 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 9

10 全身适应综合征 General adaptation syndrome, GAS 1 警觉期 (alarm stage) arousal LC/SA 兴奋为主 HPA 急性应激反应 - 防御机制快速动员格斗或逃避 (fight and flight) Alarm Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 10

11 全身适应综合征 2 抵抗期 (resistance stage) LC/SA HPA 糖皮质激素 (GC), 加强机体的抗损伤能力异稳态 (Allostasis) 新调定点机体适应 Alarm resistance Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 11

12 全身适应综合征 3 衰竭期 (exhaustion stage) 机体能量贮备及防御机制耗竭 GC 受体数目及亲和力下降机体内环境严重失调 Alarm resistance exhaustion Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 12

13 神经内分泌反应 Neuroendocrinal responses

14 蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统 蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统 LC-sympathetic adrenomedullary system (LC/SA) 1. 基本组成单元 脑干蓝斑 (Locus coeruleus) NE 神经元 交感神经 - 肾上腺髓质 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 14

15 LC/SA 2. 基本效应 (1) 中枢效应上行至杏仁复合体 海马 边缘皮质及新皮质 1 与兴奋 警觉有关, 可引起紧张 焦虑等情绪反应 2 与室旁核 (PVN) 联系 启动 HPA 轴 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 15

16 LC/SA 2. 基本效应 (2) 外周效应交感神经 去甲肾上腺素 肾上腺髓质 肾上腺素 意义 : 心输出量增加 心率加快, 心肌收缩力增强 血液重分布 肺通气增加 能量供应增加 多种激素分泌 保证心 脑 骨骼肌的供血呼吸浅快 支气管扩张糖原分解 脂肪动员 ACTH 肾素 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 16

17 LC/SA 3. 不利影响 强烈及持续的交感 - 肾上腺髓质系统兴奋 1 心肌耗氧量 2 外周血管持续收缩 心功能异常 高血压 组织缺血 3 血细胞 血小板 粘附聚集 血栓形成 4 分解代谢 能量过度消耗 5 细胞损伤 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 17

18 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 Hypothalamic Pituitary Adrenocortical axis (HPA) 1. 基本组成单元 下丘脑的室旁核 (PVN) ACTH (adrenocorticotrophic hormone or corticotropin) CRH (Corticotropin releasing hormone) AVP (Arginine vasopressin) 垂体 (Pituitary) ACTH 肾上腺皮质 (Adrenal cortex) Glucocorticoids (cortisol) Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 18

19 HPA 2. 基本效应 投射到边缘系统的杏仁复合体 海马及边缘皮层 中枢效应 CRH ACTH GC 调控应激时的情绪行为反应学习 记忆 抑郁 焦虑 促进内啡肽释放抑双轴活性 镇痛 促进 LC/SA 能神经元的活性 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 19

20 HPA 外周效应 -GC 正常 : 25-37mg, 应激时 3-5 倍 (1) GC 的防御意义 : 提高抵抗力 促进糖异生 抑制炎性介质 细胞因子的生成与释放 稳定溶酶体膜 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 20

21 HPA (2) 糖皮质激素增多的不利影响 免疫功能下降 ; 生长发育迟缓 行为异常 ; 抑制性腺 甲状腺轴 ; 负氮平衡 高血糖 高血脂 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 21

22 小结 Acute stress prolong stress Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 22

23 应激时其它内分泌反应 水平升高的激素 : β- 内啡肽抗利尿激素 (ADH) AVP (Arginine vasopressin) 醛固酮胰高血糖素催乳素 水平降低的激素 : 胰岛素 TRH TSH T4, T3 GnRH LH FSH Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 23

24 细胞 体液反应 Cellular and humoral responses

25 应激的细胞体液反应 细胞应激 (cell stress): 应激条件下, 细胞出现的与应激原相关的特异性反应和无关的非特异反应 细胞器应激 : 内质网 线粒体等内质网应激 (endoplasmic reticulum stress): 应激原诱发内质网内错误折叠和未折叠蛋白堆积及钙平衡紊乱而激活的未折叠蛋白反应及细胞程序性死亡 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 25

26 应激的细胞体液反应 热休克蛋白 (Heat shock protein, HSP) 应激条件下新合成或合成增多的一组蛋白质 属非分泌型蛋白质, 主要在细胞内发挥功能 功能 : 帮助蛋白质折叠 复性 移位及降解 分子伴娘 (molecular chaperone) Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 26

27 应激的细胞体液反应 急性期反应 (Acute phase response, APR): 各种应激原迅速诱发机体产生以防御为主的非特异反应 急性期反应蛋白 (Acute phase protein, APP): 应激过程中血浆水平迅速升高的某些蛋白质 属分泌型蛋白质 negative APP APP 分泌细胞 : 肝细胞单核巨噬细胞成纤维细胞 ( 少量 ) Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 27

28 应激的细胞体液反应 APP 功能 : 抑制蛋白酶活化, 抗损伤 清除异物和坏死组织 抗自由基 抗感染 修复功能 α1 抗胰蛋白酶,α1- 抗糜蛋白酶 α2- 巨球蛋白 CRP, complements, fibronection 铜蓝蛋白,CRP 血清淀粉样蛋白 A Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 28

29 应激时机体的功能 代谢变化

30 机体的功能代谢变化 norepinephrine < ACTH < < < < corticoids digestive activity metabolic rate sweating salivation muscular tension cardiac function Altered immune response clotting time glucose utilization fat mobilization muscle breakdown Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 30 epinephrine

31 机体的功能代谢变化 一 代谢变化分解代谢增强 合成代谢减弱, 代谢率升高 儿茶酚胺 GC 胰高血糖素 胰岛素 表现 : 糖原分解 糖异生 血糖 脂肪分解 脂肪酸利用 蛋白质分解代谢 尿氮 负氮平衡 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 31

32 机体的功能代谢变化 二 功能变化 1. 中枢神经系统 (CNS) 兴奋 紧张 焦虑 恐惧和愤怒 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 32

33 机体的功能代谢变化 2. 心血管系统 心率 心缩 外周阻力血流重分布 3. 消化系统 急性 - 食欲增加 - 内啡肽和单胺类 (NE 多巴胺 5-HT) 慢性 - 食欲降低 -CRH 4. 免疫系统 - 抑制 GC 儿茶酚胺 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 33

34 应激与疾病

35 应激与疾病 应激性疾病 : 由应激直接引起的疾病 应激相关疾病 : 在应激 ( 条件或诱因 ) 状态下加重或 加速发生发展的疾病 分类 : 躯体疾病心血管系统 : 原发性高血压 冠心病 免疫系统 :SLE 类风湿性关节炎 哮喘 内分泌系统 : 甲亢 糖尿病 心理 精神障碍 心理性反应及其异常 应激障碍 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 35

36 应激与疾病 躯体疾病应激性溃疡 (Stress ulceration, stress gastritis): 是指病人在强烈应激原作用下, 出现胃 十二指肠粘膜的急性损伤, 主要表现为胃 十二指肠粘膜的糜烂 溃疡 出血等 少数溃疡可较深或穿孔 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 36

37 应激与疾病 应激性溃疡发生机制 : 1. 胃粘膜缺血 : 是应激性溃疡形成的最基本条件胃粘膜缺血 碳酸氢盐和粘液 胃粘膜屏障破坏 H + 向粘膜内的反向弥散 ph 梯度 2. GC 的作用 pepsin 抑制胃粘液合成和分泌抑制胃粘膜细胞蛋白质合成, 促进分解 3. 其它 : 酸中毒 胆汁逆流 自由基 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 37

38 应激与疾病 心理 精神障碍心理性反应及其异常认知情绪社会行为应激障碍 : 指遭受创伤等严重应激事件后个体出现并持续存在的异常精神反应 急性应激障碍 : 短时间内 (2-30d) 创伤后应激障碍 : 延迟出现 (>30d) Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 38

39 应激的处理原则 1. 排除应激原 2. 糖皮质激素的应用 3. 补充营养 4. 综合治疗可采用抗焦虑药 抗抑郁药治疗 Copyright Dept. of Pathophysiology, N. Bethune College of medicine 39

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