实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 5 期脑转移是实体瘤患者常见的晚期并发症之一约 10% ~20% 的实体瘤患者在病程中出现脑转移, 在尸检患者中比例更高结直肠癌是我国常见的肿瘤类型, 发病率位居第 4 位 [1] 近 10 年, 随着治疗水平的进步, 晚期结直肠癌患者的中位生存期已经

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珈杼尤
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1 416 结直肠癌脑转移的临床特点和预后临床研究李博 1, 白日星 2, 李有国 2 1, 邱晓光 (1. 首都医科大学附属北京天坛医院放疗科, 北京 ; 2. 首都医科大学附属北京天坛医院普外科, 北京 ) 摘要 : 目的探讨结直肠癌脑转移的临床特点及预后方法筛选 1714 例结直肠癌患者中脑转移病例 36 例, 对其临床资料进行回顾性分析结果结直肠癌患者中脑转移 2.1%(36/1714), 占同期脑转移病例的 3.3% 患者多为男性 (21/36,58.3%) 直肠癌 (19/36,52.8%) 和诊断时分期为 Ⅲ 和 Ⅳ 期者 (32/36,88.9%) 其中分期是无脑转移生存的独立预后因素 (HR=2.072,P=0.042) 单发脑转移占 55.6%(20/36) 94.4%(34/36) 的患者在发生脑转移的同时伴有颅外转移, 其中肺是最常见的伴随转移器官 (22/36,61.1%) 递归分级分析(recursivepar titioninganalysis,rpa) 分级为 Ⅰ Ⅱ 和 Ⅲ 级患者的中位脑转移后生存时间分别为未达到 17 个月和 3 个月 (P= 0 002) 多因素分析显示, 脑转移时患者的卡氏 (Karnofskyperformancestatus,KPS) 评分是脑转移后生存的独立预后因素 (HR=8.797,P=0.044), 而放化疗未发现可改善脑转移患者的预后结论结直肠癌脑转移发生率较低, RPA 是评估患者预后的重要指标, 脑转移后放化疗未改善患者的预后关键词 : 结直肠肿瘤 / 外科学 ; 脑肿瘤 / 外科学 ; 脑肿瘤 / 继发性 ; 肿瘤转移 ; 放射疗法 ; 药物疗法 ; 回顾性研究 ; 随访研究中图分类号 :R735.3;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) Clinicalcharacteristicsandprognosisofbrainmetastasisincolorectalcancer LiBo 1,BaiRixing 2,LiYouguo 2,etal (1.DepartmentofRadiationOncology,BeijingTiantanHospitalAfiliatedto CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China;2.DepartmentofGeneralSurgery, BeijingTiantanHospitalAfiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China) Abstract:Objective Toanalyzetheclinicalcharacteristicsandprognosisofbrainmetastasis(BM)inpatients withcolorectalcarcinoma(crc).methods Total1714casesofcolorectalcancerwerecolectedandpatientswithBM werescreened.clinicaldataof36crccaseswithbm wereretrospectivelyanalyzed.results InalscreenedCRCpa tients,thosewithbmaccountedfor2.1% (36/1714),whichrepresented3.3% ofbmpatientsduringthestudytimeperi od.among36cases,therewere21males(58.3%),19casesofrectalcancer(52.8%)and32casesofstageⅢ andⅣ (88.9%).Stagingwasanindependentfactorofbrain metastasis freesurvival(hr=2.072,p=0.042).moreover,55.6% ofpatients(20/36)hadsinglebm lesion,and94.4% ofpatients(34/36)alsohadextracranialmetastases,ofwhichlung wasthemostcommonmetastaticorgan(22/36,61.1%).themedianpost brain metastasissurvival(pbms)timesforpa tientswithrecursivepartitioninganalysis(rpa)clasⅠ,Ⅱ andⅢ werenotreached,17monthsand3months,respective ly(p=0.002).multivariateanalysisshowedthatkarnofskyperformancestatus(kps)scoreofpatientsupontheidentifi cationofbmwasanindependentprognosticfactorofpbms(hr=8.797,p=0.044).however,post BMradiationtherapy and/orchemotherapywerenotfoundtoimprovepatients prognosis.conclusion TheincidenceofBMislowinCRCpa tients.rpaisavaluableprognosticindex.post BM radiotherapyand/orchemotherapymayhavenoefectonimproving prognosis. Keywords:colorectalneoplasms/surgery;brainneoplasms/surgery;brainneoplasms/secondary;neoplasmmetasta sis;radiotherapy;drugtherapy;retrospectivestudies;folow upstudies 收稿日期 : 基金项目 : 首都卫生发展专项基金 ( ); 北京市博士后科研工作经费作者简介 : 李博 (1976 ), 男, 天津人, 副主任医师, 博士, 从事肿瘤放疗研究.

2 实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 5 期脑转移是实体瘤患者常见的晚期并发症之一约 10% ~20% 的实体瘤患者在病程中出现脑转移, 在尸检患者中比例更高结直肠癌是我国常见的肿瘤类型, 发病率位居第 4 位 [1] 近 10 年, 随着治疗水平的进步, 晚期结直肠癌患者的中位生存期已经达到 24 个月左右随着患者生存期的延长以及影像学技术的发展, 脑转移的发生率有逐年增高的趋势脑转移患者的预后不良, 在仅给予最佳支持治疗的情况下, 中位生存期仅为 4~7 周 ; 即使给予目前公认的标准治疗 ( 全脑放疗 ), 其中位生存期也仅延长至 3~5 个月此外, 脑转移所引起的颅内压增高的症状以及神经系统功能的损害也严重影响患者的生活质量因此, 探讨脑转移的临床特点以及合理的治疗手段有积极的临床意义相对于其他实体瘤而言, 结直肠癌患者发生脑转移的概率较低, 约为 2% ~3% [2] 对结直肠癌脑转移的临床特点及治疗尚缺乏深入的认识本研究对本院 36 例结直肠癌脑转移患者的临床资料作回顾性分析, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料对自 2000 年 1 月至 2014 年 12 月于本院诊断和治疗的 1714 例结直肠癌患者的临床资料进行筛选对于满足如下入组标准的患者进行回顾性研究 :(1) 病理确诊为结直肠癌 ;(2) 临床资料完整 ;(3) 病程中发现脑转移 ;(4) 脑转移至少为增强 MRI 或增强 CT 确诊排除标准 : 病程中发生第二原发肿瘤共纳入 36 例患者其中男性 21 例, 女性 15 例 ; 年龄 41~83 岁, 中位年龄 60 岁患者原发部位的病理结果均作 2 次复阅对于确诊后 3 个月发生的脑转移定义为同时性脑转移,>3 个月发生的脑转移为异时性脑转移自原发病诊断之日起, 至确诊脑转移的时间为无脑转移生存时间自诊断脑转移之日起, 至任何原因导致的患者死亡定义为脑转移后生存时间根据脑转移时患者的年龄卡氏 (Karnofskyper formancestatus,kps) 评分是否合并颅外病灶以及脑转移数目, 应用递归分级分析 (recursivepartitio ninganalysis,rpa) 或分级预后评估法 (gradedprog nosticasesment,gpa), 将患者分为不同的预后风险组, 作相关生存分析 RPAⅠ 级指年龄 60 岁无颅外转移病灶且 KPS 评分 70 者 ;RPAⅢ 级为 KPS 评分 <70 者 ; 其余为 RPAⅡ 级 GPA 分级则 417 将患者的评分进行累加年龄因素中, 60 岁者 0 分,50~59 岁者 0.5 分,<50 岁者 1 分 ;KPS 评分因素中,<70 者 0 分,70~80 者 0.5 分,90~100 者 1 分 ; 脑转移数目因素中,>3 个者为 0 分,2~3 个者为 0.5 分,1 个者为 1 分本组患者中位随访时间为 36 个月 (1~108 个月 ), 脑转移后中位随访时间为 6 个月 (1~25 个月 ) 将本组患者无脑转移生存与本院同期 3 种常见脑转移肿瘤作比较 ( 肺癌黑色素瘤和乳腺癌 ) 其中, 肺癌患者 579 例, 男性 341 例, 女性 238 例, 中位年龄 59 岁 (21~84 岁 ), 中位随访时间 27 个月 (2~97 个月 ); 黑色素瘤患者 24 例, 男性 16 例, 女性 8 例, 中位年龄 49 岁 (37~61 岁 ), 中位随访时间 29 个月 (1~51 个月 ); 乳腺癌患者 219 例, 均为女性, 中位年龄 52 岁 (29~67 岁 ), 中位随访时间 74 个月 (4~324 个月 ) 1.2 统计学分析应用 IBMSPSSStatistics19.0 统计学软件进行数据分析各因素间脑转移发生率的比较采用 χ 2 检验应用 Kaplan Meier 法进行生存分析,Log rank 法比较生存差异应用 Cox 回归法分析与无脑转移生存和脑转移后生存有关的因素所有分析采用双侧检验以 P<0.05 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 脑转移特点本组患者占本院结直肠癌确诊病例的 2.1% (36/1714), 占同期脑转移病例的 3 3% (36/1099) 脑转移多见于男性 (21/36, 58 3%) 和诊断时为 Ⅲ 和 Ⅳ 期的患者 (32/36, 88 9%) 从原发部位分析, 直肠癌最多见 (19/36, 52 8%), 其次为乙状结肠癌 (8/36,22.2%), 升结肠癌和横结肠癌各占 11.1%(4/36), 降结肠癌占 2.8%(1/36) 共 30 例接受过针对原发部位的手术, 其中 21 例接受辅助化疗,5 例接受辅助放疗 ( 表 1) 本组患者的中位无脑转移生存时间为 28 个月, 与本院同期 3 种常见脑转移肿瘤患者 ( 乳腺癌肺癌及黑色素瘤 ) 比较, 差异均具有统计学意义 ( 均 P<0.01, 图 1) 在已知 K RAS 基因突变数据的 9 例患者中, 突变型为 6 例, 野生型 3 例多因素分析显示, 分期是无脑转移生存时间的独立预后因素, 分期晚的患者, 脑转移风险增高 (HR=2.072,95%CI: 1 027~4.183,P=0.042; 表 2)

3 418 表 1 36 例结直肠癌脑转移患者一般资料临床特征例数 (%) 中位年龄 ( 范围, 岁 ) 60(41~83) 性别男 21(58.3) 女 15(41.7) 初治分期 Ⅰ 期 1(2.8) Ⅱ 期 3(8.3) Ⅲ 期 21(58.3) Ⅳ 期 11(30.6) 原发部位直肠 19(52.8) 乙状结肠 8(22.2) 降结肠 1(2.8) 横结肠 4(11.1) 升结肠 4(11.1) 手术是 30(83.3) 否 6(16.7) 辅助化疗 (n=30) 是 21(70.0) 否 9(30.0) K RAS 突变未知 27(75.0) 突变型 6(16.7) 野生型 3(8.3) 图 1 不同原发肿瘤无脑转移生存曲线比较表 2 无脑转移生存的多因素分析因素 HR 95%CI P 值性别 ( 男 vs 女 ) ~ 年龄 ( 60 岁 vs>60 岁 ) ~ 分期 (Ⅲ /Ⅳ 期 vsⅠ /Ⅱ 期 ) ~ 手术 ( 有 vs 无 ) ~ 辅助化疗 ( 有 vs 无 ) ~ 本组患者有 4 例为同时性脑转移, 其中 3 例为诊断时即伴有脑转移 ; 其余 32 例均为异时性脑转移异时性脑转移患者的中位无脑转移生存时间为 28 个月 (4~107 个月 ) 在异时性脑转移患者中, 13 例脑转移是首次复发时的远处转移部位, 其中 3 例脑转移是唯一复发时远处转移部位发生脑转移时, 肺转移是最常见的伴发转移器官 (22/36, 61 1%), 其次是远隔淋巴结和软组织 (7/36, 19 4%) 骨 (6/36,16.7%) 肝 (5/36,13.9%) 和肾上腺 (1/36,2.8%) 就脑转移数目而言, 单发脑转移患者比例最高, 为 55.6%(20/36), 其次为 2~3 个脑转移 (9/36, 25%), 而 >3 个的占 19.4%(7/36) 发生脑转移时, 多数患者 >60 岁 (22/36,61.1%);KPS 评分维持 >70 分的患者占 77.8%(28/36) 94.4% 的患者发生脑转移时伴有颅外病灶 (34/36), 见表 3 表 3 36 例结直肠癌患者脑转移特点及脑转移后治疗临床特征例数 (%) 脑转移年龄 60 岁 14(38.9) >60 岁 22(61.1) KPS 评分 <70 8(22.2) 70 28(77.8) 颅外转移无 2(5.6) 有 34(94.4) 脑转移数目 1 20(55.6) 2~3 9(25.0) >3 7(19.4) RPA 分级 Ⅰ 级 1(2.8) Ⅱ 级 27(75.0) Ⅲ 级 8(22.2) GPA 评分 0~1 14(38.8) 1.5~2.5 20(55.6) 3 1(2.8) 3.5~4 1(2.8) 脑转移时间同时性 4(11.1) 异时性 32(88.9) 脑转移后治疗地塞米松治疗 5(13.9) 全脑放疗 12(33.3) 立体定向放疗 19(52.8) 注 KPS 评分 : 卡氏 (Karnofskyperformancestatus) 评分 ;RPA: 递归分级分析 (recursivepartitioninganalysis);gpa: 分级预后评估法 (gradedprognosticasesment). 2.2 与脑转移后生存有关的因素分析多因素分析显示,KPS 评分是与脑转移后生存有关的独立预后因素 KPS 评分 <70 的患者死亡风险高于 70

4 实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 5 期的患者 (HR=8.797,95%CI:1.059~73.042,P= 0 044; 表 4) 应用生存分析比较发现,RPAⅠ Ⅱ 和 Ⅲ 级患者的中位脑转移后生存时间分别为未达 419 到 17 个月和 3 个月 (P=0.002) 而 GPA 各组患者的生存数据为 :0~1 分,4 个月 ;1.5~2.5 分,9 个月 ;3 分, 未达到 ;3.5~4 分, 未达到 (P=0.105) 表 4 脑转移后生存的多因素分析因素 HR 95%CI P 值脑转移年龄 ( 65 岁 vs>65 岁 ) ~ KPS 评分 ( 70vs>70) ~ 脑转移数目 2~3vs ~ >3vs ~ 颅外转移 ( 无 vs 有 ) ~ 脑转移后治疗放疗 vs 地塞米松治疗 ~ 放化疗 vs 地塞米松治疗 ~ 脑转移后治疗发生脑转移后,5 例仅接受地塞米松 (10mg/d) 治疗 31 例接受针对颅脑病灶的放疗 ( 全脑放疗 12 例, 立体定向放疗 19 例 ), 其中 8 例在放疗结束后接受全身化疗化疗方案包括奥沙利铂联合氟尿嘧啶 5 例, 伊立替康联合氟尿嘧啶 3 例 (1 例联合贝伐珠单抗 ) 生存分析显示, 仅接受地塞米松治疗行单纯放疗和行放化疗联合治疗的患者中位脑转移后生存时间分别为 3 17 和 9 个月, 各组之间比较差异无统计学意义 (P=0 340) 多因素分析也未发现放化疗可降低患者的死亡风险 (HR=0.752,95%CI:0.026~21.892,P=0.869) 3 讨论脑转移是实体瘤常见的远处转移部位之一, 其中肺癌乳腺癌和黑色素瘤是最常见的引起脑转移的原发肿瘤类型肺癌具有高发病率和高脑转移率的特点, 病程中脑转移发生率可达 40% 左右而黑色素瘤虽然发病率并不高, 但约 20% 的患者在诊断时即伴有脑转移, 而病程中脑转移发生率可达 40% ~60% 结直肠癌也是常见的实体瘤类型, 但脑转移的发生率相对较低本研究结果显示, 其脑转移发生率为 2.1%, 占本院同期脑转移病例的 3 3% 而国外文献报道为 2% ~3%, 所占比例也 <5% [2 3] 对于结直肠癌无脑转移生存时间, 文献无相关报道本组患者中位无脑转移生存时间为 28 个月, 长于本院同期肺癌患者的 12 个月和黑色素瘤患者的 15 个月, 短于乳腺癌患者的 53 个月 (P<0 01) 虽然结直肠癌患者的脑转移发生率低, 但是在胃肠道肿瘤中, 其脑转移发生率却远高于食管癌胃癌和胰腺癌等汇总 74 项研究的 2538 例胃肠道肿瘤脑转移患者分析显示, 结直肠癌患者占 79 9% [4] 此外, 结直肠癌患者脑转移发生率因肿瘤发生部位的不同存在差异其中, 直肠癌患者的脑转移发生率远高于结肠癌, 提示直肠癌较结肠癌有更高的远处转移风险, 这可能与直肠周围血供更丰富有关此外,K RAS 突变在结直肠癌脑转移中也更为常见 [5] 但其是否参与脑转移的发生, 还有待深入研究研究显示, 直肠癌患者合并同时性肺转移或异时性肺转移的风险是结肠癌患者的 3 倍左右, 而且远端直肠癌较近端直肠癌更容易发生肺骨以及远隔淋巴结转移 [3] 本研究也发现, 肺是最常见的伴发远处转移部位,61.1% 的患者在脑转移时同时伴有肺转移因此, 对于直肠癌患者, 特别是已经发生肺转移者, 应密切注意脑转移的情况 RPA 分级和 GPA 评分是用于估计脑转移患者预后的重要指标其根据患者脑转移时的年龄 KPS 评分脑转移数目以及是否合并颅外转移, 将患者分为不同的预后风险组不同 RPA 分级或 GPA 评分的患者, 预后存在差异在肺癌和乳腺癌患者中, 这种预后评估方法的价值已得到证实 [6 8] 既往有关妇科肿瘤脑转移的研究也证实了这一点 [9] 而对于结直肠癌患者则鲜有研究报道本组研究显示,RPAⅠ ~Ⅲ 级患者之间的脑转移后生存时间比较, 差异具有统计学意义 (P=0.002), 但是 GPA 各组之间的脑转移后生存时间比较, 差异无统计学意义 (P=0.105), 这可能与病例数过少有关本组患者中,GPA3 分和 GPA3.5~4 分患者分别仅有 1 例剔除这 2 例分析显示,GPA0~1 分和 1.5~2.5 分患者之间的生存比较, 差异具有统计学意义 (P=

5 ) 需要指出的是, 对于结直肠癌患者, 多因素分析显示, 仅 KPS 评分是脑转移后生存的独立预后因素, 而脑转移数目年龄和颅外转移均未证实与脑转移后生存有关到目前为止, 全脑放疗仍然是脑转移患者的标准治疗多项研究显示, 全脑放疗可以减轻患者的中枢神经系统症状减少激素用量并延长患者的中位生存期近几年, 立体定向放疗成为脑转移患者治疗的另一个重要选择立体定向放疗具有定位精准边界剂量陡直和正常组织损伤小的特点, 特别是对于 <4 个脑转移的患者, 其局部控制效果并不逊于全脑放疗考虑到脑转移是一种血行转移, 而且很多患者在脑转移同时还伴有其他部位的转移, 因此很多医师推荐在放疗结束后, 给予全身化疗虽然回顾性研究证实, 在放疗的基础上联合全身治疗, 可以降低包括结直肠癌脑转移患者的死亡风险 [10] 但到目前为止, 尚无前瞻性研究证实联合全身治疗可以改善患者的生存 [11 12] 本研究结果发现, 相对于最佳支持治疗, 接受放疗或放化疗的患者有更长的脑转移后生存时间, 但差异无统计学意义 (P= 0 869) 而且, 多因素分析也未发现放化疗可以降低患者的死亡风险因此, 对于结直肠癌脑转移患者而言, 现有的治疗手段似乎未能改善患者的预后有小样本研究显示, 在化疗的基础上联合贝伐珠单抗, 可以观察到颅内病灶的客观缓解 [13], 但尚缺乏大样本数据的证实结合本研究发现,KPS 评分是预后的独立因素, 因此脑转移后的治疗应以 KPS 评分作为重要考量指标对于 KPS 评分好的患者可考虑给予积极治疗 ; 而对于 KPS 评分不佳者则应考虑给予最佳支持治疗结直肠癌脑转移的发生率较低 RPA 分级是用于评估患者预后的重要指标到目前为止, 脑转移后放化疗未发现可改善患者的预后因此, 结直肠癌脑转移患者的最佳治疗策略仍有待进一步研究参考文献 : [1] ChenW,ZhengR,ZuoT,etal.Nationalcancerincidence andmortalityinchina,2012[j].chinjcancerres, 2016,28(1):1-11. [2] TanriverdiO,Kaytan SaglamE,UlgerS,etal.Theclini calandpathologicalfeaturesof133colorectalcancerpa tientswithbrainmetastasis:amulticenterretrospectivea nalysisofthegastrointestinaltumorsworkingcommitee oftheturkishoncologygroup(tog)[j].medoncol, 2014,31(9):152. [3] ChiangJM,HsiehPS,ChenJS,etal.Rectalcancerlevel significantlyafectsratesandpaternsofdistantmetasta sesamongrectalcancerpatientspostcurative intentsur gerywithoutneoadjuvanttherapy[j].worldjsurgon col,2014,12(3): [4] EsmaeilzadehM,MajlesaraA,FaridarM,etal.Brainme tastasisfrom gastrointestinalcancers:asystematicreview [J].IntJClinPract,2014,68(7): [5] AprileG,CasagrandeM,DeMaglioG,etal.Comparison ofthemolecularprofileofbrainmetastasesfromcolorectal cancerandcorespondingprimarytumors[j].futureon col,2017,13(2): [6] ZhangQ,ChenJ,YuX,etal.Systemictreatmentafter whole brainradiotherapymayimprovesurvivalinrpa clasⅡ /Ⅲ breastcancerpatientswithbrainmetastasis [J].JNeurooncol,2013,114(2): [7] AntoniD,ClavierJB,PopM,etal.Institutional,retro spectiveanalysisof777patientswithbrainmetastases: treatmentoutcomesanddiagnosis specificprognosticfac tors[j].intjradiatoncolbiolphys,2013,86(4): [8] 崔丽, 阎景红, 张建清, 等. 非小细胞肺癌发生脑转移的高危因素及生存分析 [J]. 实用肿瘤杂志,2013, 28(1): [9] 张建欣, 王淑珍, 李博, 等. 妇科恶性肿瘤脑转移 23 例临床分析 [J]. 中华医学杂志,2016,96(23): [10] LiB,SunSZ,YangM,etal.Thecorelationbetween EGFRmutationstatusandtheriskofbrainmetastasisin patientswithlungadenocarcinoma[j].jneurooncol, 2015,124(1): [11] 汪彬彬, 张秋宁, 田金徽, 等. 替莫唑胺联合全脑放疗治疗恶性肿瘤脑转移的 Meta 分析 [J]. 实用肿瘤杂志,2014,29(6): [12] LeeSM,LewanskiCR,CounselN,etal.Randomized trialoferlotinib plus whole brain radiotherapy for NSCLCpatientswithmultiplebrainmetastases[J].J NatlCancerInst,2014,106(7):1-7. [13] FinkelmeierF,YouSJ,WaidmannO,etal.Bevacizumab incombinationwithchemotherapyforcolorectalbrain metastasis[j].jgastrointestcancer,2016,47(1):

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Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ~ 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 ~ 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ~ 46 47 ~ ~ 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63