肺癌骨转移临床诊疗专家共识(2010版）

Size: px

Start display at page:

Download "肺癌骨转移临床诊疗专家共识(2010版）"

坪咨通
5 years ago
Views:

1 双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的应用上海交通大学医学院附属新华医院郑磊贞

2 内容双膦酸盐在肿瘤骨转移中的应用早期肿瘤患者双膦酸盐的应用双膦酸盐抗肿瘤的机制探讨

3 种子土壤学说 The Distribution of Secondary Growths in Cancer of the Breast The Lancet, 1889 尽管更多的研究者一直在研究种子 ( 肿瘤细胞 ), 但土壤性质 ( 骨微环境 ) 可能是影响肿瘤转移更有价值的因素 Stephen Paget 趋化 (CXCR-4/CXCL-12,RANK/RANKL) 和归巢 ( 整合素 αvβ3,mmps, Src ) 溶骨性骨病变成骨性骨病变骨微环境 (Runx2, 钙粘蛋白 -11, 连接蛋白 43, 组织蛋白酶 K,BMPs ) 进展 ( 白介素类, PTHrP, 内皮素 -1, BMPs,TGFß )

4 骨转移多步骤 : 肿瘤生长的血管依赖性理论无血管期血管生成期原发肿瘤血管新生侵入血管形成多细胞聚体 --CTCs 骨微环境破骨细胞 - 骨源性生长因子 VEGF TGFβ IGFs 转移微小转移粘附并迁移至血管外骨微环境 Adapted by permission of Macmillan Publishers Ltd: Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. 骨内远端毛细血管网驻留

5 N Engl J Med. 2004;350: 肿瘤细胞与破骨细胞互相促进形成恶性循环肿瘤细胞产生的因子直接或间接地作用于破骨细胞, 使其聚集于肿瘤细胞周围, 并被激活病理组织学发现, 在骨转移灶肿瘤细胞周围, 相当数量的破骨细胞沿骨内膜排列破骨细胞对骨的破坏吸收释放出原本结合于骨基质的大量生长因子, 刺激肿瘤细胞进一步生长这种肿瘤细胞 - 破骨细胞间的相互作用形成恶性循环, 导致溶骨过程不断推进

6 骨破坏结果肿瘤包块形成骨强度下降运动功能受损

8 骨转移癌恶性肿瘤的自然病程与原发肿瘤组织学形态一致对治疗反应与原发肿瘤一致发生在运动系统严重影响病人的生活质量同样需要综合治疗肿瘤治疗 : 手术化疗放疗靶向治疗骨骼强度恢复治疗 : 手术药物

恶性肿瘤骨转移发生率高, 患者生存期短全球 5 年内骨转移患者数 ( 千人 ) 1 骨转移的发生率 2 中位生存 ( 月 ) 2-4 多发性骨髓瘤 229 70-95 6-54 肾癌 907 20-25 12

12-53 1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http://www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev.

9 恶性肿瘤骨转移发生率高, 患者生存期短全球 5 年内骨转移患者数 ( 千人 ) 1 骨转移的发生率 2 中位生存 ( 月 ) 2-4 多发性骨髓瘤肾癌黑色素瘤膀胱癌甲状腺癌肺癌乳腺癌前列腺癌 Ferlay J, et al. IARC Globocan Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3): ; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl): ; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):

10 治疗主体取决于疾病的要求 Definitive therapy Adjuvant therapy 综合治疗一科为主多科辅助合理配合有序科学进行病人利益为先任何治疗失败, 都可导致整体治疗失败

11 骨转移癌的治疗肿瘤治疗 -- 化疗主要手段之一 -- 放疗 / 放射性核素治疗止痛及重要部位病变控制 -- 内分泌治疗主要手段之一 ( 乳癌 ) -- 外科治疗辅助固定止疼镇痛药物对症双膦酸盐

解读 SRE 病理性骨折骨折长期不能愈合 1 手术加固修复, 骨骼置换 2, 死亡风险增加 32% 3

4 脊髓压迫顽固性的剧痛 5 不可逆转的瘫痪 6 止痛药慢性成瘾 6 骨手术延长住院日, 死亡率增加

Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3.

Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005;

12 解读 SRE 病理性骨折骨折长期不能愈合 1 手术加固修复, 骨骼置换 2, 死亡风险增加 32% 3 骨放疗患者发生顽固性疼痛, 影响对原发癌治疗针对脊髓压迫的放疗需每天重复 4 骨髓抑制血细胞减少肺炎 4 脊髓压迫顽固性的剧痛 5 不可逆转的瘫痪 6 止痛药慢性成瘾 6 骨手术延长住院日, 死亡率增加 2, 影响对原发癌治疗恶性高钙血症心衰, 昏迷, 死亡 FDA 将 SRE 作为新药批准的准确有效的评价指标, 减少 SRE 的发生则表示临床获益 1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstract 1265.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol M

发生至少一次 SRE 事件的患者比例, % 病理性骨折乳腺癌骨转移患者 SREs 风险长期存在 60 50 40 30 52 43 放疗外科治疗脊髓压迫

3 累积发生率 % 第 1 年 SREs 发生率 38.5% (36.0%~41.0%) 第 5 年 SREs 发生率 51.7% (48.9%~54.

13 发生至少一次 SRE 事件的患者比例, % 病理性骨折乳腺癌骨转移患者 SREs 风险长期存在放疗外科治疗脊髓压迫研究纳入丹麦国家病人登记库 (DNPR) 1,272 例乳腺癌骨转移患者, 随访 9 年乳腺癌 4 (n = 384) 24 个月 3 累积发生率 % 第 1 年 SREs 发生率 38.5% (36.0%~41.0%) 第 5 年 SREs 发生率 51.7% (48.9%~54.4%) 第 3 年 SREs 发生率 48.1%(45.4%~50.8%) 年 BMC Cancer 2011 Jan 24;11:29 M

出现病理性骨折后, 死亡风险增加 52% NSCLC/ 其他实体肿瘤 (n = 766) 前列腺癌 (n = 640)

02 < 0.01 研究纳入 35,912 例新诊断乳腺癌患者, 随访 8 年 8% 0.49 1.08 1.29 1.

2011 Sep;129(2):495-503 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.

from an unadjustedmodel. NSCLC = non-small cell lung cancer.

14 出现病理性骨折后, 死亡风险增加 52% NSCLC/ 其他实体肿瘤 (n = 766) 前列腺癌 (n = 640) 多发性骨髓瘤 (n = 513) 乳腺癌 (n = 1,130) 风险增加 29% 44% 52% P 值 < 0.01 研究纳入 35,912 例新诊断乳腺癌患者, 随访 8 年 8% 骨转移确诊后, 年 Yong M, et al. Breast Cancer Res Treat Sep;129(2): Hazard Ratio 死亡风险降低死亡风险增加 The results shown are taken from an unadjustedmodel. NSCLC = non-small cell lung cancer. Data from Saad F, et al. Cancer. 2007;110(8): M

15 发生 SRE 的患者, % 唑来膦酸对各种 SREs 均有疗效 P = 研究唑来膦酸 4 mg (n = 214) 安慰剂 (n = 208) 所有 SRE 骨放疗骨折脊髓压迫抗癌治疗改变 2 4 骨手术 0 1 高钙血症 Saad F, et al. Presented at: 19th EAU Congress, Poster 615.

16 双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究研究药物研究方法患者数结果 Rosen et al (2004) 1 唑来膦酸 (4 mg/ 月 vs 安慰剂 ) RCT 773 (n = 378 in NSCLC stratum) SRE 发生率 (P =.039) 骨并发症发生率 (P =.012) SREs 风险 (P =.003) 至首次 SREs 时间 (P =.009) 至首次病理性骨折时间 (P =.020) Piga et al (1998) 2 口服氯曲膦酸 (1,600 mg/d vs 安慰剂 ) 随机对照 17 无 SRE 数据 KPS 和骨痛的改善趋势镇痛药用量 (P =.042) Kiagia et al (2006) 3 伊班膦酸 (4 mg vs 安慰剂 ) 开放单臂 32 无 SRE 数据 75% 的患者镇痛药用量减少或稳定血钙 (P =.03) 碱性磷酸酶 ALP (P = NS) Kritikos et al (2003) 4 伊班膦酸, 帕米膦酸对照伊班膦酸, 5 帕米膦酸, 5 无 SRE 数据镇痛药用量和血钙 (P.05) Rankovic et al (2002) 5 帕米膦酸 (30-60 mg vs 基线 ) 开放单臂 20 无 SRE 数据 60% 的患者疼痛缓解 1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12): ; 2. Piga A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 1998;17(2): ; 3. Kiagia M, et al. Anticancer Res. 2006;26(4B): ; 4. Kritikos K, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16 suppl):798s. Abstract 8283; 5. Rankovic B, et al. Vojnosanit Pregl. 2002;59(1):33-36.

17 双膦酸盐治疗前列腺癌骨转移的研究研究用药 N 获益依替膦酸 (Smith1989) 1 57 疼痛暂时缓解氯屈膦酸 (Elomaa 1992) 2 75 疼痛暂时缓解, 血钙降低氯屈膦酸 (Dearnaley 2003) 减少骨疾病进展, 生存获益帕米膦酸 (Small 2003) SREs 风险无明显降低唑来膦酸 (Saad 2002/2004) SREs 风险明显降低达 36%(P=0.002) 1.Smith 1989, J Urol 2.lomaa 1992,Int Urol Nephrol 3.Dearnaley 2003, J Natl Cancer Inst.Dearnaley 2009, Lancet Oncol 4.Small 2003, J Clin Oncol 5.Saad 2002/2004, J Natl Cancer Inst

18 确诊骨转移到接受唑来膦酸治疗时间与 SREs 唑来膦酸 : 尽早开始, 尽早获益确诊时立即接受唑来膦酸治疗的患者发生 SRE 的风险和骨折风险显著低于未立即接受唑来膦酸治疗的患者,P 均 <0.001 每 100 人 - 年事件发生数 SREs 骨折 n=8757 P 值均 < (n=1,095) 1-30 (n=639) Journal of Medical Economics. 2012,15(1): (n=264) (n=135) 骨转移确诊到接受唑来膦酸治疗的时间, 天 (n=79) M

19 唑来膦酸 : 尽早开始, 尽早获益 N=4546 例, 至少发生一处骨转移恶性肿瘤患者 ( 乳腺癌 46.1% 前列腺癌 34.2% 和肺癌 24.0%) Hatoum H,et al.cancer 2008;113:

20 长期使用唑来膦酸较帕米膦酸更有效降低二次 SREs 的发生风险 ( 乳腺癌骨转移 ) 1. 相比较帕米, 唑来膦酸减少二次 SREs 风险近三分之一 2. 提示双膦酸盐的治疗不能因为发生一次 SREs 而停止使用, Zheng M et al. St. Gallen Poster 104

21 规律使用唑来膦酸更大程度降低 SREs 风险规律使用 : 每 3 到 4 周一次 4mg 唑来膦酸 Hatoum H,et al.cancer 2008;113:

22 长期规律使用唑来膦酸更显著降低 SREs 风险 4546 例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者 ( 乳腺癌 46.1% 前列腺癌 34.2% 和肺癌 24.0%), 回顾性分析唑来膦酸使用频率和 SREs 发生率的关系 Hatoum H,et al.cancer 2008;113:

23 规律给药患者生存获益该研究共纳入了 366 例转移性乳腺癌患者, 平均年龄 57(28~86) 岁生存时间, 月 P= 年规律用药 2 年规律用药不规律用药规律给药 : 每年 >12 次治疗 2010 ASCO Annual Meeting Abstract No:630 M

24 唑来膦酸延续治疗乳腺癌骨转移 : 每 4 周还是每 12 周? 本研究为一项前瞻性随机双盲多中心对照研究, 所纳入的均为女性乳腺癌伴骨转移患者, 且在先前个月的治疗中接受超过 9 剂双膦酸盐 (ZOL 或帕米膦酸钠 ) 静脉注射治疗研究者将这些受试者以 1:1 的比例随机分入 ZOL q4 wk 组及 ZOL q12 wk 组, 并持续接受为期一年的治疗, 其间维持盲法设计间骨骼并发症发病率 (SMR) 骨痛评分骨转换指标及安全性

25 唑来膦酸延续治疗乳腺癌骨转移 : 每 4 周还是每 12 周? SRE 发生率 : ZOLq4 wk 组及 q12 wk 组分别为 22% 和 23.2%, 组间差异为 1.2%(P =.724) 两组首次发生 SREs 的时间类似 (P =.792), 平均 SMR 亦类似 (P =.854) 提示 q12 wk 非劣于 q4 wk 研究中, 不良事件 (TEAEs) 总体相仿从数字上看,ZOL q4 wk 组肾脏 TEAEs 高于 ZOL q12 wk 组 ( 分别为 9.6% 和 7.9%) 另外,q4 wk 组报告了 2 例 (1.0%) 颚骨坏死 (ONJ), 而 q12 wk 未报告结论 : 在接受双膦酸盐静脉注射治疗 1 年或 1 年以上的患者中, 继续予以 ZOL q12 wk 治疗 1 年的效果及安全性非劣于 q4 wk 组同时, 前者肾脏不良反应更少, 且无 ONJ 病例 J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA9500^)

推荐双膦酸盐用药不低于六个月双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降

26 尽早规律长期治疗一旦确诊恶性肿瘤骨转移, 即建议开始双膦酸盐治疗 1,2,3 推荐双膦酸盐用药 2 年或更长时间治疗多发性骨髓瘤乳腺癌前列腺癌骨转移 1,2,3 推荐双膦酸盐用药不低于六个月双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降 1,2,3 1.M.Aapro, et al. Annals of Oncology : 恶性肿瘤骨转移的诊断与治疗第二版年 ASCO 乳腺癌骨转移治疗指南 2008 年国际双膦酸盐专家委员会治疗实体瘤应用指南 2012 年恶性肿瘤骨转移的诊断与治疗 2014 年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识

27 早期肿瘤患者双膦酸盐类药物的应用? ( 以乳腺癌为例 )

5; 年龄 > 65 年 ; 较低的身体质量指数 (BMI < 20 kg/m 2 ); 髋部骨折家族史 ; 50 岁后自身具有脆性骨折史 ; 口服皮质类固醇 > 6 个月 ;

28 AI 治疗是乳腺癌患者骨折风险因素之一通过多个大型精心设计控制基于人群试验的系统性分析对绝经后妇女的骨折危险因素进行评估乳腺癌妇女的骨折危险因素包括 : AI 治疗 ; BMD T 值 < -1.5; 年龄 > 65 年 ; 较低的身体质量指数 (BMI < 20 kg/m 2 ); 髋部骨折家族史 ; 50 岁后自身具有脆性骨折史 ; 口服皮质类固醇 > 6 个月 ; 吸烟. AI 治疗作为一项骨折风险因素的证据来自多个对乳腺癌妇女进行的前瞻性临床试验 Hadji P, et al. Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss. Ann Oncol. 2008;19:

29 骨折发生率, % AIs 治疗增加骨折风险 P < 来曲唑他莫昔芬安慰剂阿那曲唑依西美坦 P = P < P = P = NS 患者数,N 中位随访时间 ATAC 2 6, 个月 IES 3 4, 个月 BIG , 个月 MA , 个月 TEAM 6 9, 个月 1. Adapted from Hadji P. US Oncological Disease. 2007;1: Available at: 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8(2): ; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26): ; 5. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17): ; 6. Jones SE, et al. Presented at: SABCS Abstract 15.

30 髋部或股骨颈骨折患者比例 (%) AI 治疗患者易发生髋部骨折 AI 治疗后,228 例乳腺癌幸存者发生骨折, 其中 77 例 (29.4%) 为髋部或股骨颈骨折 ; 中年女性中 ( 年龄 <64)78 例治疗后发生骨折, 其中 15 例 (19%) 为髋部或股骨颈骨折 ; 治疗后 12 月时, 患者功能下降, 日常生活能力, 如沉重家务爬楼梯购物等变得困难骨密度检测的重要性 Hadji P 等 2011 年实践指导中推荐 : 使用 AI 治疗 T 值 -2.0 无其他骨折风险因素患者, 除在刚开始治疗时进行基线骨密度评估, 还应每 1 2 年行一次骨密度检测及风险评估 Gralow JR 等 2009 年对癌症护理中骨骼健康的 NCCN 工作小组报告中推荐 : 对 AI 治疗妇女, 及使用药物治疗和生活方式调整骨量低下和骨质疏松症患者, 推荐行基线骨密度评估, 并进行定期骨密度检测一项针对乳腺癌患者的研究, 对乳腺癌和骨骼健康保健进行了一个系统评价 Edwards BJ, et al. Cancer therapy associated bone loss: implications for hip fractures in mid-life women with breast cancer. Clin Cancer Res. 2011; 17:

31 National Osteoporosis Foundation Fracture Prevention Guidelines Consider FDA-approved medical therapies based on the following A vertebral or hip fracture Femoral neck or spine T-score -2.5 FRAX 10-yr probability of a hip fracture 3% or 10-yr probability of any major fracture 20% National Osteoporosis Foundation Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis

32 乳腺癌临床研究 ZOL 改善预后的临床证据 ABCSG-12: 提高 32% DFS 报告绝经后 ( 总人群 ) ZO-FAST: 提高 34% DFS 真实绝经后 AZURE: 提高 29% OS 多个试验证明 ZOL 对于雌激素去势的乳腺癌妇女具有抗肿瘤特性

ABCSG-12: 绝经前 HR+ 乳腺癌妇女中进行内分泌治疗 + ZOL 研究终点 : 主要终点 : 第 5 年无病生存 (DFS) 次要终点 : 无复发生存, 总体生存 (OS), 骨密度 (BMD), 安全性 N = 1,803 绝经前患者乳腺癌 I/II 期 ( 分层分析, n = 404) 分层研究 : ER + 和 / 或者 PgR + 年龄分期分级淋巴结状态随机全部 4

33 ABCSG-12: 绝经前 HR+ 乳腺癌妇女中进行内分泌治疗 + ZOL 研究终点 : 主要终点 : 第 5 年无病生存 (DFS) 次要终点 : 无复发生存, 总体生存 (OS), 骨密度 (BMD), 安全性 N = 1,803 绝经前患者乳腺癌 I/II 期 ( 分层分析, n = 404) 分层研究 : ER + 和 / 或者 PgR + 年龄分期分级淋巴结状态随机全部 4 组接受了戈舍瑞林 3.6 mg/28 天 TAM 20 mg/ 天 ANA 1 mg/ 天 TAM + ZOL 每 6 个月 4 mg ANA + ZOL 每 6 个月 4 mg 治疗持续时间 :3 年 ( 平均随访时间 :48 个月 ) 缩写 : ABCSG-12, 奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验 12; ANA, 阿那曲唑 ; BC, 乳腺癌 ; ER, 雌二醇受体 ; PgR, 孕酮受体 ; q6mo, 每 6 个月 ; R, 随机 ; TAM, 他莫昔芬 ; ZOL, 唑来膦酸 3 年 BMD 长期监测 5 年再发和 5 年生存期 (DFS, OS) 5 年 BMD Data from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):

无病生存率, % DFS 事件, n 100 90 80 70 60 50 40 30 HR = 0.64 P =.01 缩写 : ABCSG-12, 奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验 12; DFS, 无病生存率 ; HR, 风险比 ; ZOL, 唑来膦酸 Line graph reprinted from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):679-691.

34 无病生存率, % DFS 事件, n HR = 0.64 P =.01 缩写 : ABCSG-12, 奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验 12; DFS, 无病生存率 ; HR, 风险比 ; ZOL, 唑来膦酸 Line graph reprinted from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7): Bar chart reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11): ABCSG-12 (48 个月随访 ): ZOL 提高 DFS 36% ZOL vs 无 ZOL ZOL 无 -ZOL 20 平均随访时间 = 48 个月随机后的时间 ( 月 ) ABCSG (62 个月 ): 0 治疗结束后,ZOL 50 的抗肿瘤延续效应仍 9 提高 DFS 达 32%;84 40 个月提高 41 DFS 29% 不伴先前再发的死亡继发性恶性肿瘤 10 对侧乳腺癌远处复发局部复发 20 无 ZOL (n = 904) DFS 事件 ZOL (n = 899) 无 -ZOL (83 个事件 ) vs ZOL (54 个事件 ) 绝对差 = 29

Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST: 辅助协同试验研究终点主要终点 :12 个月时的骨矿物质密度 (BMD) 次要终点 :36

/ 或者 PgR + T 得分 2 SD 随机来曲唑 + 每 6 个月 4 mg 唑来膦酸来曲唑延迟的唑来膦酸下面如果有 1 项出现 :

疗初始 ZOL 治疗降低 DFS 发生风险达 34% 缩写 : ER, 雌二醇受体 ; PgR,, 孕酮受体 ; R, 随机 ; SD, 标准差 ;

35 Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST: 辅助协同试验研究终点主要终点 :12 个月时的骨矿物质密度 (BMD) 次要终点 :36 个月和 60 个月时的 BMD, 疾病复发, 骨指标, 骨折 N = 2,194 乳腺癌 I-IIIa 期绝经后或肿瘤治疗导致的闭经 ER + 和 / 或者 PgR + T 得分 2 SD 随机来曲唑 + 每 6 个月 4 mg 唑来膦酸来曲唑延迟的唑来膦酸下面如果有 1 项出现 : BMD T 得分 < 2 SD 临床骨折 36 个月时无症状骨折治疗持续时间 :5 年 ZO-FAST (60 个月 ) 相比延迟 ZOL 治疗初始 ZOL 治疗降低 DFS 发生风险达 34% 缩写 : ER, 雌二醇受体 ; PgR,, 孕酮受体 ; R, 随机 ; SD, 标准差 ; Z-FAST, 唑来膦酸 - 弗隆辅助的协同试验. Identifier: NCT

ZO-FAST: 同时给予来曲唑与唑来膦酸显著提升腰椎 BMD 与延迟给药组相比, 同时给药组显著提升腰椎 BMD, 更好地保护骨质研究将 1065 例接受来曲唑 (2.5 毫克 / 天, 治疗 5 年 ) 治疗的绝经后妇女随机分为来曲唑和唑来膦酸 (4 毫克, 每 6 个月一次 ) 同时治疗组和延迟给药组, 治疗 5 年 Coleman R, et al.

36 ZO-FAST: 同时给予来曲唑与唑来膦酸显著提升腰椎 BMD 与延迟给药组相比, 同时给药组显著提升腰椎 BMD, 更好地保护骨质研究将 1065 例接受来曲唑 (2.5 毫克 / 天, 治疗 5 年 ) 治疗的绝经后妇女随机分为来曲唑和唑来膦酸 (4 毫克, 每 6 个月一次 ) 同时治疗组和延迟给药组, 治疗 5 年 Coleman R, et al. Zoledronic acid (zoledronate) for postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole (ZO-FAST study): final 60-month results. Ann Oncol Feb;24(2):

生存患者, % DFS 事件, n 研究终点 : 主要终点 :DFS 其他 : 无浸润性疾病生存 (IDFS), 骨转移 / 远处转移时间,SREs, 总体生存率

标准治疗标准治疗 + ZOL 静脉内 4mg 6 剂 ( 每 3-4 周 ) 8 剂 ( 每 3 个月 ) 5 剂 ( 每 6 个月 ) 随访无进一步 ZOL 治疗

551) 调整的 HR = 0.71 95% CI = 0.54, 0.94; P =.

AZURE 绝经后 a 亚组研究 : 提高 OS 的同时减少了 DFS 事件的发生治疗持续时间 :5 年 300 250 200 150 100 50 0 n

37 生存患者, % DFS 事件, n 研究终点 : 主要终点 :DFS 其他 : 无浸润性疾病生存 (IDFS), 骨转移 / 远处转移时间,SREs, 总体生存率 AZURE: 乳腺癌辅助试验 N = 3,360 乳腺癌分期 II/III 分层 : N + /N ; T 期 ER 状态辅助系统性治疗绝经前 -/ 绝经后 R 标准治疗标准治疗 + ZOL 静脉内 4mg 6 剂 ( 每 3-4 周 ) 8 剂 ( 每 3 个月 ) 5 剂 ( 每 6 个月 ) 随访无进一步 ZOL 治疗 : 另外的 5 年再发和生存期风险数量 ZOL CTRL 总体生存率 29% ZOL (n = 550) CTRL (n = 551) 调整的 HR = % CI = 0.54, 0.94; P =.017 死亡数为 86 vs 时间, 年 AZURE 绝经后 a 亚组研究 : 提高 OS 的同时减少了 DFS 事件的发生治疗持续时间 :5 年 n = Death 无再发死亡 no recurrence Other 其它远处 distant Bone 骨 +/- +/- 其它远处 other distant 局部 n = CTRL ZOL

在不同绝经状况下 AZURE 治疗效应 a 对 DFS 的影响绝经状况 Pre + < 5 years post + 绝经前中或月经情况不详 unknown status >5 years postmenopausal 绝经后 HR = 0.75 (95% CI, 0.59-0.96) 比值降低 (± SD) HR = 1.15 (95% CI, 0.97-1.

38 在不同绝经状况下 AZURE 治疗效应 a 对 DFS 的影响绝经状况 Pre + < 5 years post + 绝经前中或月经情况不详 unknown status >5 years postmenopausal 绝经后 HR = 0.75 (95% CI, ) 比值降低 (± SD) HR = 1.15 (95% CI, ) N = 2, 例事件 N = 1, 例事件 2 1 ( 异质性 ) = 7.91; P = 典型的比值比缩写 : CI, 置信区间 ; DFS, 无疾病生存 ; HR, 危险比 ; SD, 标准差. a Adjusted for 对雌激素受体状况淋巴结状况 T 分期不平衡进行了调整 Coleman RE, et al. N Engl J Med. 2011;365(15):

Adapted from Clézardin P, et al. Cancer Res 2005;65(12):4971-4974.

39 Adapted from Clézardin P, et al. Cancer Res 2005;65(12): 含氮双膦酸盐前期抗肿瘤机制研究 NBPs 的直接抗肿瘤效果 NBPs NBPs 的间接抗肿瘤效果 NBPs 肿瘤细胞浸润和粘附破骨细胞活性肿瘤细肿瘤细胞增殖肿瘤血管生成胞增殖肿瘤细胞凋亡 T 细胞抗肿瘤活性肿瘤细胞浸润与细胞毒药物协同作用激活破骨细胞活性骨转移 NBPs, 含氮双膦酸盐

自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞进入循环未被清除的肿瘤细胞通过迁移黏附相互聚集形成微小癌栓, 并在一定条件下发展为转移灶 3 1.

40 播散肿瘤细胞 (DTC) 最常见于骨髓在循环中为 CTC UICC 关于 DTC 定义 : 单个肿瘤细胞或小的细胞簇与血管淋巴窦尚无接触, 并且血管外肿瘤细胞亦无增殖, 较微转移发生更早 2 肿瘤细胞进入骨 DTC: 播散肿瘤细胞 ; UICC: 国际抗癌联盟循环肿瘤细胞 (CTC) 定义 : 自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞进入循环未被清除的肿瘤细胞通过迁移黏附相互聚集形成微小癌栓, 并在一定条件下发展为转移灶 3 1.Bonekey Rep Nov 19;3: 钦伦秀. 肿瘤的分子诊断与预测 [M]. 上海科技教育出版社.2005: Gynecologic oncology 2014 Jun; 133(3):632-9.

41 骨髓微环境为 DTC 生存和生长提供庇护骨髓为肿瘤细胞的生存生长, 并继续向其他部位转移提供了环境 Leukemia May;22(5):941-50

42 骨髓中 DTC 刺激或活化后, 可形成骨转移或其他器官远处转移肝脏原发肿瘤脑 1. Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8): ; 2. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003;3(6): 骨乳腺癌前列腺癌肺癌和结肠癌等各类上皮癌的骨髓中均可能发现 DTCs, 骨髓确是 DTCs 蓄水池骨髓中的 DTCs 通过循环, 转移到其他遥远的器官如肝或肺, 可能得到更适宜的环境从而继续生长 43

无远处转移生存率 (%) 局部无复发生存率 (%) DTC 可以预测远处转移和死亡风险增加 100 80 100 80 60 60 40 40 20 20 0 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) DTC+ 预示乳腺癌患者无远处转移生存 (P = 0.

43 无远处转移生存率 (%) 局部无复发生存率 (%) DTC 可以预测远处转移和死亡风险增加时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) DTC+ 预示乳腺癌患者无远处转移生存 (P = ) 局部无复发生存 (P = ) 和总生存 (P = 0.005) 显著更差,DTC 是远处转移局部复发和 OS 的独立预测因素 Bidard FC, et al. Clin Cancer Res. 2008;14(11):

44 BP 破坏恶性循环, 削弱骨微环境对 DTC 的保护作用 BP 治疗骨转移, 抑制破骨细胞作用, 破坏其与肿瘤细胞形成的恶性循环, 防止骨基质生长因子释放, 骨微环境对 DTC 生存生长保护作用减弱, 免疫清除得以进行 N Engl J Med. 2004;350:

Proportion progression-free Z-ACT1:ZOL 联合标准治疗有效抑制乳腺癌骨转移患者 CTC, 改善 PFS 重要发现对 29 例转移性乳腺癌患者进行研究, 观察到 ZOL 快速持续减少 CTC 5 的患者比例 ( 基线 55%, 治疗一个月时降至 25%,4 个月时降至 15%) 与 CTC 5 的患者相比,CTC < 5 的患 PFS 较长 (296 天 vs

45 Proportion progression-free Z-ACT1:ZOL 联合标准治疗有效抑制乳腺癌骨转移患者 CTC, 改善 PFS 重要发现对 29 例转移性乳腺癌患者进行研究, 观察到 ZOL 快速持续减少 CTC 5 的患者比例 ( 基线 55%, 治疗一个月时降至 25%,4 个月时降至 15%) 与 CTC 5 的患者相比,CTC < 5 的患 PFS 较长 (296 天 vs 106 天 ; 均为 3-5 周时检测 CTC 水平 ) ZOL 降低 CTC 5 的患者比例结论 CTC 检测对疾病预后具有意义 ZOL 可以通过降低 CTC 水平来改善转移性乳腺癌预后 CTC < 5 的患者 PFS 更长 CTCs < 5 CTCs 5 Censored patients Time, days

46 2014 中国乳腺癌骨转移专家共识双磷酸盐除用于骨转移和预防骨矿物质丢失外, 也可考虑用于绝经后早期乳腺癌患者

47 全部乳腺癌患者分析全部复发远处转移局部复发对侧乳腺癌显著降低复发率及远处转移率对局部复发, 及对侧乳腺癌发生无显著影响 1. R Coleman.2013SABCS,S4-07

52 AI 治疗的绝经后乳腺癌患者骨健康管理路径中国专家共识 ESCEO 推荐所有使用 AI 治疗的妇女都应进行骨折风险的评估 ; 所有骨质疏松女性 ( 髋部 / 脊柱 T 值 < 2.5 或脆性骨折 1 次 ), 不管 BMD 值为多少只要 75 岁的女性, 以及 T 值 < 个临床危险因素或 T 值 < 个临床危险因素的患者, 在整个 AI 治疗期间, 除了一般性的建议, 还建议给予唑来膦酸 4 毫克, 每 6 个月静脉输注一次, 或皮下注射狄诺塞麦, 或给予口服双膦酸盐药物应用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防诊断和处理共识. 中华肿瘤杂志.2013;35:

2016 欧洲早期乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床实践指南双膦酸盐辅助治疗用于预防早期乳腺癌骨转移原文翻译强烈共识 (>80%) 因证据确凿, 故应考虑双膦酸盐辅助治疗预防早期乳腺癌骨转移应考虑用于绝经后患者不应考虑用于绝经前患者应考虑用于接受卵巢抑制治疗的绝经前患者可选药物包括唑来膦酸与口服氯屈膦酸中度共识 (60-80%)

53 2016 欧洲早期乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床实践指南双膦酸盐辅助治疗用于预防早期乳腺癌骨转移原文翻译强烈共识 (>80%) 因证据确凿, 故应考虑双膦酸盐辅助治疗预防早期乳腺癌骨转移应考虑用于绝经后患者不应考虑用于绝经前患者应考虑用于接受卵巢抑制治疗的绝经前患者可选药物包括唑来膦酸与口服氯屈膦酸中度共识 (60-80%) 不应考虑用于所有早期乳腺癌患者应尽管无批准此项用途的适应症仍应考虑使用使用时优选 6 个月一次唑来膦酸而非更强频率基于当地和国际指南, 可以列入医保系统作为超适应症治疗药物可使用任意双膦酸盐药物应考虑用于 ER- 的早期乳腺癌患者使用是双膦酸盐应给药 3-5 年尚无共识仅应用于有中至高度复发风险的绝经后患者仅应考虑用于淋巴瘤阳性的绝经后乳腺癌患者不应使用口服阿仑膦酸或利塞膦酸每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸的患者应换成唑来膦酸或氯屈瞵酸

2016 欧洲早期乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床实践指南双膦酸辅助治疗用于预防骨丢失与骨折共识原文翻译强烈共识 (>80%) 接受联合卵巢抑制与芳香化酶抑制剂治疗的绝经前女性应考虑双膦酸盐治疗双膦酸盐的使用并非无限期中度共识 (60-80%) 治疗应基于骨折风险算法 +/- BMD

54 2016 欧洲早期乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床实践指南双膦酸辅助治疗用于预防骨丢失与骨折共识原文翻译强烈共识 (>80%) 接受联合卵巢抑制与芳香化酶抑制剂治疗的绝经前女性应考虑双膦酸盐治疗双膦酸盐的使用并非无限期中度共识 (60-80%) 治疗应基于骨折风险算法 +/- BMD 结果应考虑用于联合卵巢抑制与他莫昔芬治疗的绝经前女性唑来膦酸是接受卵巢抑制女性的优选双膦酸盐药物直至患者辅助治疗完成, 双膦酸盐都应持续使用双膦酸盐此种适应症使用应列入医保系统使用时长应基于 BMD 结果不推荐用于单独使用他莫昔芬的绝经前女性尚无共识治疗设计不应仅基于 BMD 结果绝经后单独使用他莫昔芬的患者不需考虑双膦酸盐治疗双膦酸盐使用应限于绝经后接受芳香化酶抑制剂的患者绝经后女性可以使用任何一种双膦酸盐绝经前女性可以使用任何一种双膦酸盐

55 2016 欧洲早期乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床实践指南患者选择推荐流程图原文翻译年龄 55 岁否是自然绝经 12 个月近 12 个月有过月经处方双膦酸盐处方双膦酸盐辅助治疗计划包括 GnRH 类似物是 GnRH 类似物使用期间处方双膦酸盐否评估骨折风险, 根据 CTBIL 指南使用双膦酸盐, 告知患者此种情况下使用双膦酸盐无生存获益 Hadji P,et al.ann Oncol Mar;27(3):

56 多瘤种临床研究证明 ZOL 在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性转移辅助治疗新辅助疗法化疗内分泌治疗膀胱癌 (N=40) 1 AZURE 6 Z-FAST/ ZO-FAST NATAN 新辅助疗法 (n=693) OS (P=.004) ( 绝经前或绝经后 ; (N=1,667) 7 年龄 >55 岁 RCC (n=46) 双膦酸盐可能在辅助治疗层面发挥作用 2 n=2,258) 5 43% DFS (P=.0183) DFS (P=.476) 骨性病灶出现的时间 (P=.014) 组间 DFS 较为相似 ABCSG-12 8 (N=1,803) 肺癌 (N=144) 骨转移诊断及疗效判断过程中综合应用现有诊治手段 ZOL 治疗时 OS 的趋势 DFS 36% (P=.01), 具体问题具 3 OS (P<.001) (P=.07) 体分析 AZURE 6 ( 绝经超过 5 年或多发性骨髓瘤 (N=1,960) 4 者 > 60 岁 ; n = 1,041) OS (P=.012) 双膦酸盐用药安全性和耐受性, 避免同期肾毒性药物应用 DFS 24% (P=NR) DFS (P=.018) OS 29% (P=.017) 多发性骨髓瘤长期用药时限及方法 (N=94) : 双膦酸盐药物两年以上可延长用药间歇 5 5 年 OS (P<.01) 缩写 : ABCSG, 奥地利乳腺癌和结直肠研究组 ; BC, 乳腺癌 ; CR, 完全反应 ; DFS, 无病生存率 ; DTC, 播散性肿瘤细胞 ; MM, 多发性骨髓瘤 ; OS, 总体生存率 ; RCC, 肾细胞癌 ; RITS, 残余浸润性肿瘤直径 ; ZOL, 唑来膦酸. 1. Zaghloul M, et al. Int J Clin Oncol. 2010;15: ; 2. Saad F, et al. BJU Int. 2005;96: ; 3. Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009;125: ; 4. Morgan G, et al. Lancet. 2010;376: ; 5. Aviles A, et al. Med Oncol. 2007;24: ; 6. Coleman R, et al. SABCS 2010, abstract S4-5; 7. Frassoldati A, et al. St. Gallen BC Conference 2009, abstract 132; 8. Gnant M, et al. NEJM. 2009;360: ; 9. Coleman R, et al. Br J Cancer. 2010;102: ; 10. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11: ; 11. Rack B, et al. Anticancer Res. 2010;30: Adapted from Morgan GJ. ASCO 2010, abstract 8021.

57 总结恶性肿瘤骨转移治疗应遵循早期长期规律的原则, 每 3-4 周一次规律使用唑来膦酸能有效控制 SREs, 是骨转移治疗的基础用药临床前研究证实唑来膦酸可影响肿瘤转移的多个关键步骤, 种子和土壤假说可能解释唑来膦酸改变骨髓微环境后, 从而影响肿瘤细胞转移辅助 ZOL 的疗效依赖于骨微环境的低雌激素水平, 唑来膦酸的抗肿瘤作用正向临床获益转化对于雌激素完全抑制或缺乏雌激素的患者联合 ZOL 有效改善 DFS 及 OS 5 项 III 期临床研究提示耐受性良好 (N > 7,000) 绝经后乳腺癌女性患者应每 6 个月使用一次唑来膦酸, 持续治疗 36 月

<4D F736F F F696E74202D20CDF5CFC8C3F7A3BA4149D6CEC1C6D6D0B9C7BDA1BFB5B9DCC0ED>

<4D F736F F F696E74202D20CDF5CFC8C3F7A3BA4149D6CEC1C6D6D0B9C7BDA1BFB5B9DCC0ED> AI 治疗中骨健康管理唑来膦酸预防乳腺癌治疗引起的骨丢失深圳市第二人民医院王先明乳腺癌治疗如何引起骨丢失 2 雌激素剥夺对腰椎 BMD 的影响绝经.2 骨密度最高正常腰椎 BMD,g/m 2..0 0.9 骨密度降低均数标准差 0.8 0 青春期骨折风险 0 0 20 30 40 50 60 70 时间, 年 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat