乳癌引致之骨骼問題及治理方法

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1 乳癌引致之骨骼問題 及治理方法 張明智醫生 臨床腫瘤科專科醫生 , HKBCF

2 乳癌和骨骼的關係 - 為何乳癌會引致骨骼問題 - 乳癌引致之各類骨骼問題及症狀 - 其預防及治療方法 - 何謂癌症骨轉移 - 於更年期階段罹患乳癌的女士需特別注意 的骨骼問題 - 乳癌引致之骨骼問題治療方法之最新趨勢

3 講座內容 乳癌擴散至骨骼 乳癌治療對骨骼的影響

4 講座內容 乳癌擴散至骨骼的治理方法 乳癌治療對骨骼的影響 >50% 在 55 歲以上的婦女 骨質流失 影響著

5 誰最大機會發生癌症骨轉移 原發性癌症 發生癌症骨轉移比率 多發性骨髓瘤 % 乳腺癌 前列腺癌 甲狀腺癌 60% 膀胱癌 40% 肺癌 腎癌 黑素瘤 14-25

6

7 BM Disease Background Bone remodelling in metastatsis cancer Normal bone remodelling Resorption Reversal Resting Formation Coupled & balanced Uncoupled but balanced OB Osteoblasts = bone forming cells OC Osteoclasts = bone destroying cells Coupled but imbalanced Uncoupled and imbalanced

8 OC OB

9 與骨骼有關的併發症 (SRE) 1. 骨折 2. 脊髓阻塞 3. 癌症引致的血鈣過高 (HCM) 4. 需要予放射治療

10

11 乳癌骨骼轉移的治療 抗癌治療 : 荷爾蒙療法 化療 標靶治療 OC 治療法 : 如雙磷酸鹽 (BP) 止痛藥 放射治療 ( 局部放射, 全身放射 e.g. P-32, Sr-89) 外科手術

12 OB OC (FPP Synthase) RANK Lignads PTHrP, Src recptors

13 OC 治療法 如雙磷酸鹽 (Biphosphonates - BP)* FPP Synthase 口服, 靜脈 Denosumab (D Mab)* RANK Ligands 皮下注射 正在研究中 : PTHrP, Src receptors *FDA 驗證了其在收經後骨質疏鬆的效果 有 30-60% 減低骨折的作用

14 雙磷酸鹽 (BP) 治療對 癌症骨骼轉移的作用 減少 SRE ( 如 Zoledronic Acid - 減 45%) 減慢 SRE 的發生 減低腫瘤生長 活躍程度 新血管增生

15 雙磷酸鹽類 (B is p h o s p h o n a t e ) 的壓抑效果 唑來磷酸 Zoledronic acid 3 伊班膦 酸 酸 Ibandronate 利塞磷酸 Risedronate 102 骨培養 體外試驗有相對抑制能力, 奧帕膦 酸鈉 酸鈉 Olpadronate Clodronate 10 0 Alendronate 帕米膦 酸 酸 Pamidronate 奈立膦 酸 酸 Neridronate 氯屈膦酸鈉 依替膦 酸 酸 阿侖膦 酸 酸 R = 0.97 Etidronate 體外試驗有相對抑制能力 高血鈣老鼠 Green JR, 主編. J Bone Miner Res. 1994;9:

16 以雙磷酸鹽類 (B is p h o s p h o n a t e ) 治療乳癌 : 減少骨骼併發症 (S R E ) 風險 減少風險 P 值 唑來磷酸.59 Zoledronic acid 4 毫克 (Kohno 2005) 帕膦 米酸 米酸 Pamidronate (Aredia protocols 18 & 19) 伊班膦 酸 酸 Ibandronate 90 毫克 6 毫克 Ibandronate % < (Body 2003) 伊班膦酸.77 41% 50 毫克 18%.86 14% (Body 2004) 口服氯屈膦酸鈉 (Kristensen 1999) Clodronate 1, 毫克.83 (Paterson 1993) CI = 可信區間. Pavlakis N, 主編 Cochrane Database Syst Rev %.92 (Tubiana-Hulin 2001) 總共 (95% CI) 31% 1 8% % <.001

17 不同的雙磷酸鹽 (BP) 治療對 減低 SRE 的成效 在不同的 BP 對比安慰劑臨床研究結果 : Zoledronic Acid HR 0.59 Pamidronate HR 0.77 Ibandronic Acid HR 0.82 Oral Clodronate / Ibandronic Acid - 無統計學上成立的效果

18 Breast Cancer and Multiple Myeloma Andersen-Gill Multiple Event Analysis* ZOMETA significantly decreases the risk of developing a skeletal complication (16% reduction) Hazard ratio P value Multiple myeloma Breast cancer Total Hazard ratio (ZOMETA 4 mg versus Pam) In favor of ZOMETA In favor of Pam *Hypercalcemia of malignancy is included as an SRE. 25-month time point. 2

19 雙磷酸鹽 (BP) 治療的副作用 口服 靜脈注射 BP: 腸胃不適 BP: 發燒, 骨痛 ( 首次注射 ) 腎 衰竭 特別但少見 (1-2%) 之副作用 : 牙骨壞死

20 治療乳癌引起 對骨骼糸統的副作用 化療 : 減弱卵巢功能 提早收經現象 (? 直接影響骨骼新陳代謝, 類固醇副作 用) 荷爾蒙治療 : 卵巢壓抑治療 ( 收經術 ), A.I.

21 提高乳癌病患者 對骨骼糸統健康的注意 背景 : 婦女在收經後骨質會流失 閣下若是乳癌病患者 受診治時醫生有 無主動替妳檢查骨質密度 (BMD)? 西歐情況 : 英 (06) - >70% 接受 A.I. 荷爾蒙治療病 人沒有作 BMD 檢查 美 (09) - <20% 乳癌患者沒有 BMD 檢 查

22 BMD 骨質密度檢查

23 ZEBRA: Trial Design Surgery ± radiotherapy Pre-/perimenopausal patients with node-positive early breast cancer, aged 50 years Randomised 1:1 (open, multicentre) Zoladex 3.6mg every 28 days for 2 years CMF 6 28-day cycles Follow-up Tumour recurrence Death Death

24 Methods for Achieving Ovarian Ablation Fallopian tube Surgery Uterus Irradiation Medical Cervix LHRH antagonists provide a medical ovarian ablation by suppressing ovarian function

25 ZEBRA: Bone Mineral Density (1) 96 patients included in the analysis ( Zoladex 3.6mg, n=53; CMF, n=43) BMD: lumbar spine and neck of femur BMD levels decreased in both treatment groups during the first 2 years, with greater BMD loss seen in the Zoladex 3.6mg group At 3-year assessment: partial recovery of BMD in the Zoladex 3.6mg group BMD losses persisted in the CMF group no difference in BMD between treatment groups Fogelman I. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S31, Abstr P59.

26 ZEBRA: Bone Mineral Density (2) Total spine % change from baseline Neck of femur % change from baseline 4 Percentage change from baseline Percentage change from baseline year 2 years 3 years 1 year Nominal assessment 2 years 3 years Nominal assessment Treatment received Zoladex 3.6mg CMF Fogelman I. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S31, Abstr P59 and poster.

27 有關芳香酵素抑制劑 (A.I.) 的第 3 期雙盲研究 三苯氧胺 (5 年 ) 1. 5 年輔助治療 AI (5 年 ) 2. 按序治療法 : 中途更換藥物 三苯氧胺 (5 年 ) 三苯氧胺 (2 年 ) AI (3 年 ) 3. 5 年後延續輔助治療 三苯氧胺 (5 年 ) AI (5 年 ) 三苯氧胺 (5 年 ) 安慰劑 (5 年 )

28 荷 爾 蒙 治 療 Arimidex 復發時間率 病人 30 骨折比率 每年 骨折率 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) (%) 4 Tamoxifen (T) Anastrozole (A) (%) % % % % 5 絕對差異 2.8% : % 追蹤期 ( 年 ) 時間由隨機分配開始 (年) 8 9

29 骨折 骨 折 (%) 三苯氧胺 Letrozole -> 三苯氧胺 三苯氧胺 -> Letrozole *595 名患者 (38.4%) 服用 letrozole 及後轉服三苯氧胺組別的研 *595 patients (38.4%) received letrozole after the tamoxifen arm was unblinded. 究數據並沒有被揭開 年 三苯氧胺 * N=1541 Letrozole N=1535 三苯氧胺 Letrozole N=1541 Letrozole 三苯氧胺 N= (7.3%) 150 (9.8%) 146 (9.5%) 115 (7.5%)

30 Z/ZO-FAST Trial Design: Zometa -Femara Adjuvant Synergy Trial Eligibility: R A N D O M I Z E D ER+/PgR+ BCa PMW with T score 2 Stratification: - Adjuvant CT (yes or no) - T score (> 1 or between 1 and 2 ) UPFRONT zoledronic acid 4 mg q6mo + Letrozole 2.5 mg/d* DELAYED zoledronic acid 4 mg q6mo + Letrozole 2.5 mg/d* 0 1y 3y 5y Final analysis Accrual complete: ZO-FAST: N=1066; Z-FAST: N=602. ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor; BCa = breast cancer; PMW = postmenopausal women; CT = chemotherapy. *Plus daily calcium ( mg) and vitamin D ( IU). Initiation determined by a postbaseline T score < 2, any clinical fracture, or an asymptomatic fracture at 36 months.

31 Z-FAST: Mean (SD) Percentage Change in BMD (g/cm2) Upfront group 6% Delayed group % Change in BMD 4% 2% 0% 2% 4% P< % 8% P< Month 6 Month 12 Lumbar Spine Update of Brufsky et al. J Clin Oncol. 2005;23:12s. Abstract 533. Month 6 Month 12 Total Hip

32 Z-FAST (61 mo): fewer HR+ early-stage BC patients receiving upfront ZOL experienced disease recurrence Disease recurrence at 61 months 25 Patients, n Delayed ZOL (n=300) 4 Lymph node Distant Local Upfront ZOL (n=300) N=602 Primary endpoint: % change in BMD at 12 months Secondary endpoints: DFS, TDR, bone markers, fractures HR=hormone receptor; BC=breast cancer; BMD=bone mineral density; DFS=disease-free survival; TDR=time-to-disease recurrence. Brufsky A et al. SABCS 2009, abs #

33 ZO-FAST (36 mo): upfront ZOL reduced the risk of DFS events and recurrence in early-stage postmenopausal BC Disease-free survival Disease recurrence* Upfront ZOL (n=532) 40 Delayed ZOL (n=532) 35 Patients, n Disease-free survival, % Time, months Lymph node Distant P= HR= Delayed ZOL Upfront ZOL (n=532) (n=532) Local N=1065 Primary endpoint: % change in BMD at 12 months Secondary endpoints: DFS, TDR, bone markers, fractures HR=hazard ratio (Cox regression); BMD=bone mineral density; DFS=disease-free survival; TDR=time-to-disease recurrence; BC=breast cancer. Multiple sites of metastases may be reported for the same patient. Sites of distant metastases include bone, brain, liver, lung, skin, lymph node, and other. * Eidtmann H et al. Annals of Onco, 2010; e-pub: DOI: /annonc/mdq217 33

34 ABCSG-12: 研究背景 病案 1,803 名更年期前乳腺癌病人 ( 接受年齡 歲 ) 對內分泌治療有反應 ( 雌激素受體 及 / 或 孕激素受體呈陽性 ) 第一 / 二期, <10 陽性淋巴結轉移 除新輔助化療外 無接受其他的化療 跟進期的中位數 60 個月 治療期 : 3 年 手術 每 28 日接受 (+ 放射治療 ) Goserelin 3.6 mg 每日 Tamoxifen 20 mg 每日 Anastrozole1 mg 隨機分為 4 組 1 : 1 : 1: 1 每日 Tamoxifen 20 mg + Zoledronic acid 4 mg 每 6 個月一 次 每日 Anastrozole 1 mg + Zoledronic acid 4 mg 每 6 個月一 次 34 34

35 單一內分泌治療 VS 唑來磷酸混合療法 首次發病的人數 無唑來磷酸 對 有唑來磷酸 首次發病的病人數目 No ZOL vs ZOL ( 數目 = 904) DFS = 無病存活率 ; ITT = 意圖治療 ; ZOL = 無唑來磷酸. Gnant M, 主編 : 2008 年 ASCO 會, 芝加哥, IL. LBA4 節錄彙報 ( 數目 = 899) 35

36 使用唑來磷酸混合療法比單一使用內分泌治療 可改善無病存活率 (Disease-free survival) 100 無病存活率,% 個案數字 40 唑來磷酸 風險比率 (95% CI) 對無唑來磷酸 (0.46 至 0.91) P值.011 改善 36% 無唑來磷酸 隨機分組後時間 ( 月 ) 跟進期中位數 = 60 months. Gnant M, 主編 : 2008 年 ASCO 會, 芝加哥, IL. LBA4 節錄彙報 36

37 AZURE (neoadjuvant): ZOL reduced tumour volume and increased pathological response in BC patients* Tumour volume Pathological response Tumour volume Tumour volume, mm Tumour volume, mm % P= Patients achieving pathological response, % ~ 2 fold CT CT CT+ZOL CT+ZOL CT CT+ZOL N=205 Primary endpoint: Tumour volume Secondary endpoint: Pathological response, number of axillary nodes * Exploratory analysis CT=chemotherapy. Coleman R et al. Br J Cancer. 2010:102;

38 唑來磷酸 (Zoledronic Acid) 能在多個步驟 抑制骨轉移 直接抑制腫瘤 間接抑制腫瘤 原發惡性腫瘤 腫瘤令新生血管形成 入侵血管 抑制血管生成 降低對基質的入侵 與抗腫瘤藥物有 協同作用 導致腫瘤細 胞淍亡 刺激免疫監視基際 降低對骨的粘附 骨轉移形成 腫瘤微轉移 Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer. 2002;2: 腫瘤細胞粘附在 血管壁上並外滲 停留在骨內遠端毛 細血管床

39 結論 癌症 ( 特別是乳癌 ) 與骨骼健康已成為一個 專門的學問! 骨骼可直接因癌細胞轉移, 或間接受乳癌治療受損 科學家在進一步了解癌細胞如何透過骨骼細 胞 OB, OC 對骨質的影响 提供了 ( 防預及 ) 治療骨轉移和治癌引致骨質流失的問題 BP 仍然是 保骨藥 中的主角 新藥則留意 D Mab, 及將來用於 PTHrP, Src 受體的藥物

40 對收經後 (+/- 接受乳癌治療 ) 婦女的忠 告 飲食習慣 : 注意鈣質和維生素 D 的攝取 注意運動 : 幫助骨骼系統 作健康正常的新陳代謝 生活習慣 : 不煙少酒

41 謝謝來臨!

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