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泳豁琼明
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1 疾病名先天性肾上腺皮质增生症英文名 congenital adrenal cortical hyperplasia 缩写别名 ICD 号 E27.8 概述先天性肾上腺皮质增生症 (congenital adrenal cortical hyperplasia, CAH) 是由于肾上腺皮质激素生物合成酶系中某种或数种酶的先天性缺陷, 使皮质醇等激素水平改变所致的一组疾病常呈常染色体隐性遗传由于皮质醇水平降低, 负反馈抑制垂体释放 ACTH 的作用减弱, 致 ACTH 分泌过多, 肾上腺皮质增生和分泌过多的该酶作用前合成的激素和前体物其临床表现和生化改变取决于缺陷酶的种类和程度, 可表现为糖盐皮质激素和性激素水平改变和相应的症状体征和生化改变, 如胎儿生殖器发育异常钠平衡失调血压改变和生长迟缓等按缺陷酶的种类, 可分为 5 类 :12l- 羟化酶 (CYP21) 缺陷症, 又分为典型失盐型男性化型及非典型型等亚型 ;211β- 羟化酶 (CYP11β) 缺陷症, 又可分为 Ⅰ 和 Ⅱ 型 ;33β- 羟类固醇脱氢酶 (3β-HSD) 缺陷症 ;417α- 羟化酶 (CYP17) 缺陷症, 伴或不伴有 17,20- 裂链酶 (17,20LD) 缺陷症 ;5 胆固醇碳链酶缺陷症临床上以 21- 羟化酶缺陷症为最常见, 占 90% 以上, 其发病率约为 1/4500 新生儿, 其中约 75% 为失盐型, 其次为 11β- 羟化酶缺陷症, 约占 5%~8%, 其发病率约为 1/5000~7000 新生儿其他类型均为罕见流行病学 CAH 是常染色体隐性遗传病, 患者为纯合子, 父母为杂合子, 每生育一胎,1/4 的可能性为 CAH 纯合子患儿 21OHD 是 CAH 中最常见的类型, 占 90%~ 95% 不同种族 CAH 的发病率有很大差别最近新生儿筛查统计, 全世界 21OHD 发生率为 1/13000, 北美 1/15000, 欧洲国家为 1/10000~1/14000, 日本为 1/21000, 菲律宾 1/8437, 台湾 1/11690, 泰国 1/29281 美国的阿拉斯加州人, 爱斯基摩人, 其发生率 1/300~1/700 21OHD 杂合子发生率 1/60, 其中 1/3 为 Ashkeazic 犹太人,1/4 为西班牙人,1/5 为南斯拉夫人 ; 白种人携带者

2 1.2%~6% 非典型 21OHD 在白种人其发生率约 1/1000~1/500; 日本新生儿筛查统计, 非典型者为 1/100000;Speiser 等报道, 犹太人发生率较高 1/21, 其他如西班牙人南斯拉夫人意大利人相对发病率较高, 其他白种人 1/1000, 主要是白种妇女, 故也有种族差别从性别上看, 女性患者多于男性, 女男为 2 1 病因几乎所有 CYP21 突变都是 CYP21 和 CYP21P 之间重组的结果 ( 不等交换或转换 ) 约 20% 突变等位基因携带缺失突变约 75% 的突变等位基因是基因转换的结果 32% 的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变,56% 在一条等位基因上有内含子 2 的点突变引起 RNA 切接异常在体外实验中证实这些突变使 21- 羟化酶活性完全或几乎完全丧失在单纯男性化型, 最常见的突变等位基因 (35%) 为第 172 号氨基酸密码子存在替代突变 (Ile 变为 Asn), 只保有正常 21- 羟化酶 2%~11% 的活性非经典型中最常见 (39%) 的突变是第 281 号氨基酸的突变 (Val 变为 Leu) 在基因型和表型之间存在着高度的相关性, 因此,DNA 分析在一定程度上可以预测酶活性, 继而推测临床表现发病机制肾上腺合成 3 种类固醇 :1 糖皮质激素 ( 皮质醇是最重要的一种 );2 盐皮质激素 ( 醛固酮是最主要的一种 );3 雄激素皮质醇分泌有昼夜节律, 在应激情况下至关重要 ; 它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖, 如果不及时救治会导致死亡肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化, 女性婴儿出生时有生殖器两性畸形, 在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足, 缺少青春期发育在 CAH 中, 类固醇合成酶活性不同程度下降, 导致糖皮质激素盐皮质激素和性激素分泌异常, 从而出现不同程度的临床表现而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定为了更好地理解 CAH 的临床表现, 有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况 1.P450SCC 基因 (CYP11A) 是 20kb 的单基因, 位于 15 号染色体的长臂 (15q23~24) 在所有类固醇细胞中表达

3 2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ,3β- 羟类固醇脱氢酶 Ⅱ) 这种微粒体羟类固醇脱氢酶结合在膜上, 与滑面内质网相关它催化碳原子 3 的羟基基团转变成酮基和双键从 B 环 (delta5 类固醇 ) 到 A 环 (delta4 类固醇 ) 的异构它作用于 4 种底物, 孕烯醇酮转变成孕酮,17α- 羟孕烯醇酮转变成 17α- 羟孕酮, 去氢表雄酮 (DHEA) 转变成雄烯二酮, 雄烯二酮转变成睾酮有 2 种不同的同工酶 :Ⅱ 型在肾上腺和性腺有活性,Ⅰ 型在其他组织 ( 皮肤胎盘乳房等 ) 中有活性 3β-HSD 基因 (HSDβ1 和 HSDβ2) 有 93% 同源性, 都位于 1 号染色体 (1p13.1) 3.P450C17(17α- 羟化酶 /17,20 裂解酶 ) P450C17 是一种微粒体酶, 结合在滑面内质网催化 2 种不同且完全独立的反应 :17α- 羟化酶和 17,20 裂解酶反应通过 17α- 羟化, 孕烯醇酮转变成 17α- 羟孕烯醇酮, 孕酮转变成 17α- 羟孕酮这 2 种底物经过 C17,20 碳链裂解分别生成去氢表雄酮和雄烯二酮这种酶的编码基因为单基因 (CYP17), 位于 10 号染色体 (10q24.3) P450C17 完全缺乏时 ( 如球状带 ), 醛固酮可以合成, 但皮质醇和性激素不能合成如果只存在 17α- 羟化酶活性, 皮质醇可以合成, 而性激素必须依赖 2 种活性即 17α- 羟化酶和 17,20 裂解酶活性例如在青春期前, 肾上腺皮质醇的合成正常, 但没有性激素的合成, 表明有 17α- 羟化酶活性但没有 17,20 裂解酶活性 4.P450C21(21- 羟化酶 ) P450C21 也是结合在滑面内质网上, 实际与 P450C17 竞争来自于膜结合 P450 还原酶的电子它使孕酮和 17α- 羟孕酮分别转变成 11- 脱氧皮质甾酮 (DOC) 和 11- 脱氧皮质醇 2 个 CYP21 基因位于 6 号染色体 (6p21.3), 在人类白细胞抗原 (HLA) 的中部, 在 HLA-B 和 HLA-DR 之间 CYP21 基因编码有生物活性的酶假基因称作 CYP21P CYP21P 与 CYP21 有超过 93% 的同源性, 但因为 CYP21P 存在一些有害的突变, 该基因不转录 P450C21 的 mrna 正因为 CYP21P 和 CYP212 种基因存在高度同源性, 使基因转换得以发生, 这也是 CYP21 基因突变发生率高的一个原因 5.P450C11β(C11β- 羟化酶 ) 在肾上腺束状带有活性, 主要涉及皮质醇的合成位于线粒体内膜, 在线粒体内膜使 11- 脱氧皮质醇转变成皮质醇和 11- 脱氧皮质甾酮转变为皮质酮它的编码基因位于 8 号染色体 (8q 21~22)

4 上述类固醇激素编码基因发生突变, 激素合成障碍都会导致 CAH CYP21 和 CYP11β 的缺陷会引起女性男性化, 而 HSD3β2,CYP17 和 StAR 缺陷会引起雄激素合成障碍, 导致男性男性化不足 HSD3β2 缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化性腺和肾上腺中类固醇生成途径相同, 因此, 部分临床表现是由于性腺中类固醇合成异常引起, 而非肾上腺激素异常引起在胎儿期, 苗氏管结构的退化是由于存在由睾丸产生的非类固醇物质苗氏管抑制因子因此, 没有睾丸的胎儿不管雄激素的水平如何都会有正常的女性内生殖器解剖结构有正常睾丸的胎儿, 不管雄激素的水平如何, 苗勒管结构都不会发育临床表现根据临床表现的严重程度分为 3 种类型 : 失盐型 (salt wasting) 单纯男性化 (simple virilization), 此 2 种合称为经典型 (classic21-hydro-xylase deficiency) 以及非经典型 (non classic) 3 种类型的 21- 羟化酶缺陷症为同一种疾病连续谱的人为划分, 反映了 21- 羟化酶缺陷不同程度的一般规律 1. 失盐型为临床表现最重的一型除了雄激素过多引起的男性化表现外, 有明确的失盐表现占经典型病人的 3/4 失盐型病人由于 21- 羟化酶活性完全缺乏, 孕酮的 21 羟化过程严重受损, 导致醛固酮分泌不足醛固酮的缺乏引起肾脏结肠和汗腺钠丢失 21- 羟化酶缺陷引起的皮质醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用, 盐皮质激素和糖皮质激素同时缺陷更易引起休克和严重的低钠血症另外, 堆积的类固醇前体物质会直接拮抗盐皮质激素受体, 加重盐皮质激素缺陷表现, 特别是未接受治疗的病人更是如此已知孕酮有明确的抗盐皮质激素作用尚无证据表明 17- 羟孕酮有直接或间接抗盐皮质激素的作用失盐的临床表现可以是一些不特异的症状, 如食欲差呕吐嗜睡和体重增加缓慢严重病人通常在出生后 1~4 周内出现低钠血症高钾血症高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现如果不能得到正确及时的诊治, 肾上腺危象会导致病人死亡对于男性失盐型婴儿问题尤为严重, 因为他们没有女性婴儿的外生殖器两性畸形, 在这些病人出现脱水和休克之前医生没有警惕 CAH 的诊断随着年龄的增长, 在婴幼儿期发生过严重失盐表现的 CAH 病人钠平衡能力会得以改善, 醛固酮合成会更加有效

5 携带相同基因突变的失盐型病人表现出的失盐程度不同, 对此尚没有满意解释遗传和非遗传因素可能都在发挥作用失盐型 CAH 病人同时存在雄激素过多的临床表现女性在出生时外生殖器即有两性畸形如泌尿生殖窦大阴唇阴囊化阴唇融合阴蒂肥大阴茎样尿道, 或男性样外生殖器如会阴尿道下裂痛性阴茎勃起和隐睾女性男性化严重程度用分为 5 级的 Prader 分级法定量评估男性和女性 CAH 病人生长过速, 导致骨骺成熟提前, 过早出现阴毛, 汗腺分泌体味, 男孩在睾丸不增大的情况下阴茎增大女孩阴蒂进行性增大在青春期, 病人会出现肌肉发达嗓音粗痤疮, 多毛症和卵巢功能障碍如闭经月经稀发由于骨骺提前闭合, 男性和女性患者最终身高一般低于同龄人平均身高失盐型女性病人生育能力受到影响, 很少有妊娠报道男性病人由于小睾丸和生精障碍也导致生育能力下降 2. 单纯男性化与失盐型比较, 除没有严重失盐表现外, 其他雄激素过多的临床表现大致相同占经典型病人的 1/4 3. 非经典型以前也称为迟发型 21- 羟化酶缺陷症, 患者只有轻度雄激素过多的临床表现女性患者在出生时外生殖器正常或轻度阴蒂肥大, 没有外生殖器两性畸形肾上腺类固醇前体物质仅轻度升高,17- 羟孕酮水平在杂合子携带者和经典型病人之间 ACTH 兴奋试验后 (60min 时 )17- 羟孕酮一般在 10ng/ml 以上, 如果只测定基础血清 17- 羟孕酮水平, 会使病人漏诊轻度雄激素过多的症状和体征差异很大, 很多受累个体会没有症状最常见的症状为儿童阴毛提早出现, 或年轻女性中表现为严重囊性痤疮多毛症多囊卵巢月经稀发甚至闭经非经典型 21- 羟化酶缺陷症女性病人也存在生育能力下降, 程度比经典型病人轻诊断年龄在青春期以后的非经典型男性病人通常表现为痤疮或不育但大多数是在家系筛查中诊断的, 没有任何症状在很少的情况下, 男性非经典型 21- 羟化酶缺陷症病人表现为单侧睾丸增大在男孩中, 很难明确界定经典型单纯男性化病人和非经典型病人之间的界线因为在轻型和严重病例之间 17- 羟孕酮水平是连续的变化过程, 而男性雄激素过多的临床表现不如女性病人明显

6 非经典型 21- 羟化酶缺陷症病人醛固酮合成和钠平衡下降程度不足以引起任何临床表现同样, 在应激情况下皮质醇分泌不足程度较轻也不会引起肾上腺危象, 目前, 尚没有由于肾上腺皮质功能减退导致死亡的报道非经典型 21- 羟化酶缺陷症病人成人最终身高是否受影响尚无定论在高雄激素血症 ( 多毛症痤疮多囊卵巢综合征 ) 女性中, 非经典型 21- 羟化酶缺陷症患病率在 1.2%~14%, 远高于正常人中的患病率, 对这些病人应注意非经典型 21- 羟化酶缺陷症的筛查并发症随着骨骺成熟提前早闭, 导致成人身高明显低于正常 ; 出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现, 如呕吐腹泻脱水和严重的代谢性酸中毒, 难以纠正的低血钠高血钾症, 导致血容量降低血压下降休克, 循环功能衰竭 ; 睾丸发育欠佳, 无精子或少精子症 ; 男性患者伴有真性性早熟, 女性患者月经初潮延迟继发性月经过少或闭经 ; 引起男女生育能力下降等实验室检查 1.ACTH 兴奋试验对于经典型 21- 羟化酶缺陷症病人, 根据临床表现和基础 17-OHP, 一般可以明确诊断血清 17-OHP 基础值不能提供足够的诊断依据时, 有必要进行 ACTH 兴奋试验一般而言 60min 时 17-OHP 水平在 10ng/ml 以上考虑非经典型 21 羟化酶缺陷症的诊断每个实验室都应根据 21 羟化酶缺陷症杂合子携带者和正常人确定出自己的诊断标准对于新生儿如果根据外生殖器两性畸形怀疑 CAH,ACTH 兴奋试验必须推迟到出生 24h 后进行如果在出生后马上取标本则会有较高的假阳性率和假阴性率 ACTH 兴奋试验还有助于鉴别诊断在其他酶缺陷的 CAH 病人中 17-OHP 也会升高, 如 11β- 羟化酶缺陷症或 3β- 羟类固醇脱氢酶缺陷症为了鉴别各种酶缺陷, 最好的方法是在 0,60min 检测 17-OHP,DOC, 皮质醇及 11- 脱氧皮质醇 17- 羟孕烯醇酮 DHEA 和雄烯二酮如果是幼小的婴儿, 采血量是个问题, 则可以只在 60min 时取血前体物质与产物的比值对鉴别各种酶缺陷尤为有用如果诊断仍不明确, 应该对患者进行试验性治疗, 然后在糖皮质激素部分减量或完全终止后再次检查

7 2. 失盐的检查 PRA( 血浆肾素活性 ) 值升高, 特别是 PRA 与 24h 尿醛固酮比值增加标志着醛固酮合成障碍在循环血中 ACTH,17-0HP 和孕酮水平高, 但醛固酮水平正常的病人中这些指标也会升高, 这样没有很好控制的单纯男性化病人生化表现会与失盐型混淆盐皮质激素治疗可以对这些病人肾上腺抑制, 有助于二者的鉴别理想状态下, 血浆和尿醛固酮水平应该与 PRA 和钠平衡相关, 从而有助于对临床类型的准确判断在分析肾素水平的意义时, 必须注意新生儿正常值高于年龄较大的儿童 3. 用于诊断和监测 21- 羟化酶缺陷症的其他激素其他一些生化诊断实验可供考虑, 但目前很少能广泛开展 21- 脱氧皮质醇能够检测出超过 90% 的 CAH 携带者雄激素代谢物 (3α- 雄烷二醇葡萄糖苷酸 ) 的水平在非经典型 21- 羟化酶缺陷症病人中升高, 与雄烯二酮和睾酮水平高度相关 17-OHP 尿中的主要代谢物孕三醇也可用于 21- 羟化酶缺陷症的诊断另外, 尿孕三醇葡萄糖苷酸可以用于监测治疗效果和是否治疗过度作为酶联免疫分析或 RIA 的代替方法, 尿类固醇代谢物可以通过 GS/MS 方法检测, 这种方法可以使 CAH 和其他类固醇代谢疾病相关指标同时得到检测其他辅助检查 1. 性染色体检查女性细胞核染色质为阳性, 男性则为阴性, 女性染色体计数性染色体为 XX, 男性则为 XY, 可确定其真正性别 2.B 型超声检查先天性肾上腺皮质增生女性假两性畸形的内生殖器正常,B 超和经插管 X 线造影能显示子宫和输卵管 B 超 CT MRI 有助于鉴别肾上腺增生或肿瘤, 先天性增生为双侧肾上腺对等增大, 而肿瘤多为单侧孤立肿块, 可有钙化, 因出血和坏死可形成液化腔 3. 其他女性肾上腺皮质增生假两性畸形者, 用尿道镜检查尿生殖窦, 可见阴道开口于子宫颈, 若家族中有 21- 羟化酶缺乏者, 可采用聚合酶链式反应 (PCR) 羊膜细胞 HLA 分型和 DNA 进行分析诊断 1. 检查外生殖器畸形对疑诊 21- 羟化酶缺陷症的新生儿查体时必须明确尿道情况, 仔细触诊腹股沟管阴唇或阴囊里的性腺实验室检查至少包括基础血清 17-OHP, 最好进行 ACTH 兴奋试验, 静脉注射 ACTH 250μg, 测定用药前 (ml) 和用药后 1h 血清 17-OHP 17-OHP 基础值通常超过 100ng/ml 失盐型

8 病人在 ACTH 兴奋后最高可达 220nmol/L(1000ng/ml) 单纯男性化病人 17-OHP 水平低一些, 但与失盐型病人有部分重叠非经典型病人通常需要 ACTH 兴奋试验来诊断在新生儿, 这些检查必须推迟到出生 24h 以后进行这些检查可以明确肾上腺内类固醇激素合成过程的缺陷检查完成后, 必须监测儿童的生命体征, 看是否存在肾上腺危象尽管失盐危象很少发生在出生 7 天内, 很多医生在新生儿第 1 周检测电解质, 看 CAH 新生儿中是否存在低钠血症和高钾血症 2. 检查有助于了解生殖器两性畸形的原因快速染色体核型分析和盆腔腹部超声检查初步检查后有针对性地进行下一步检查应尽快分析病情资料, 给家属提供关于确定性别以及药物 / 手术治疗的建议 3. 进一步的生化检查 (1)ACTH 兴奋试验 (2) 失盐的检查 (3) 用于诊断和监测 21- 羟化酶缺陷症的其他激素鉴别诊断在鉴别诊断方面 : 1. 主要与 11β 羟化酶缺乏症 (11β-OHD) 鉴别 11β 羟化酶 (P450c11β) 缺乏是 CAH 第二位常见的类型, 仅占 5%~8% 在人群中其发病率 1/1 万当 CYP11B1 基因缺陷时, 导致 11β-OHD 所致 CAH, 肾上腺 11- 脱氧皮质醇 (S) 不能转变为皮质醇 (F), 脱氧皮质酮 (DOC) 不能转变为皮质酮 (S), 最终不能合成 Aldo, 致使血 DOC 及 S 浓度增高,DOC 也是较强的潴钠激素, 可引起高血钠, 低血钾, 高血压, 碱中毒, 通过反馈作用, 肾素 - 血管紧张素受抑制, 使 Aldo 合成减少, 血 PRA 及 Aldo 水平下降由于皮质醇合成受阻, 可出现肾上腺皮质功能减低症状,ACTH 水平增加, 雄激素即 DHEA 4-A 睾酮尿 17- KS 水平增高, 出现类似 21-OHD 的高雄激素症状和特征 2. 其他各种酶缺乏导致 CAH 的鉴别见表 1

9 3. 失盐型 21-OHD 与慢性肾上腺皮质功能不全 (hypoadrenocorticism, Addison 病 ) 鉴别,Addison 病有失盐皮质醇减低性激素降低, 无男性化症状, 且 17-OHP 正常 4. 单纯男性化型 CAH 与下列疾病鉴别 (1) 男性者应与真性性早熟鉴别 : 外生殖器形态类似, 但后者睾丸和阴茎同时增大, 接近青春发育,17-KS 及睾酮达青春期水平, 但 17-OHP 正常,FSH, LH 增高 (2) 女性该型 CAH 需与真两性畸形鉴别, 虽外生殖器均可男性化, 但后者血 17-KS 与睾酮等雄激素水平可正常 (3) 肾上腺雄性化肿瘤 : 出生后雄性化症状逐渐发展, 血雄激素水平可增高,17-OHP 正常,B 超或 CT 可发现一侧肾上腺肿块 5. 女性非典型 21-OHD 与多囊性卵巢综合征鉴别后者多发生于生育年龄妇女, 具有高雄激素症状和体征, 且有胰岛素抵抗现象 ;B 超显示有多个卵巢囊肿治疗 1. 糖皮质激素替代治疗 (1) 总论 : 所有经典型 21- 羟化酶缺陷症病人和有症状的非经典型病人都用糖皮质激素治疗, 使下丘脑和垂体 CRH 和 ACTH 过多分泌受到抑制, 血中水平异常增高的肾上腺性激素得以减少在儿童中, 推荐用氢化可的松 ( 即皮质醇本身 ), 剂量 10~20mg/(m d),2/d 或 3/d 服用这些剂量超过皮质醇分泌的生

10 理水平, 在儿童和青少年中皮质醇分泌生理水平大约为 6~7mg/(m d) 尽管在新生儿中皮质醇分泌轻度升高是正常的 [7~9mg/(m d) ],CAH 婴幼儿通常给最小剂量 6mg/(m d),3/d 对 21- 羟化酶缺陷症儿童必须给以超生理剂量的糖皮质激素, 这样才足以抑制肾上腺雄激素, 减少发生肾上腺皮质功能减退症的可能性氢化可的松的半衰期短, 可以减少对生长的抑制和其他种类激素的副作用, 这些激素作用时间长且药力强, 如泼尼松地塞米松另一方面, 作用时间短的糖皮质激素每天 1 次应用不能有效控制肾上腺皮质的激素分泌醋酸可的松不是 21- 羟化酶缺陷症的首选药物醋酸可的松的生物利用度是氢化可的松的 80%, 效用只是氢化可的松的 2/3 另外, 因为可的松必须转化成皮质醇才能发挥生物活性,11β- 羟类固醇脱氢酶还原酶活性下降会进一步降低药效年龄大的青少年和成人可以用最小剂量的泼尼松 ( 例如,5~7.5mg/d, 分 2 次服用 ) 或地塞米松 ( 总共 0.25~0.5mg,1/d 或 2/d 服用 ) 必须仔细监测医源性库欣综合征的征象, 如快速的增重高血压皮肤紫纹以及骨量减少睾丸肾上腺剩余的男性 CAH 病人需要更大剂量的地塞米松抑制 ACTH 通过监测 17-OHP 和雄烯二酮水平来判断治疗效果 ( 即肾上腺激素的抑制情况 ) 在女性和青春期前男性患者中, 睾酮也可以作为一个有用的指标因为治疗过度存在副作用, 不应该完全抑制内源性肾上腺皮质类固醇激素的分泌 17-0HP 的控制范围最好在 1~10ng/ml, 睾酮水平与同年龄和同性别相当激素测定时间与服药的时间关系要固定, 最好在 ACTH 生理高峰出现的上午 8 时, 或在下一次服药前即氢化可的松水平处于谷底时取血儿童必须每年检查 X 线骨龄相, 仔细监测生长直线尽管能够做到仔细监测各项指标, 且病人依从性很好, 大多数回顾性研究显示成人最终身高低于基于父母身高的预期身高, 也低于正常人平均身高另外, 对于失盐型 CAH 病人还必须接受盐皮质激素替代治疗, 一些病人在饮食中可以增加盐摄入 (1~3g/d) 大多数病人 0.1mg/d 氟皮质酮婴儿和初学走路的小孩有时需要 0.1~0.2mg/ 次,2/d 主要依靠测定血将肾素活性来调节药物剂量和盐摄入量

11 (2) 非经典型病人治疗的适应证 : 非经典型 21- 羟化酶缺陷症病人如果存在雄激素过多的症状和体征就应该接受糖皮质激素治疗对性早熟的儿童给以小剂量的糖皮质激素年轻女性非经典型病人如果发生多毛症月经稀发或闭经痤疮, 也应该用糖皮质激素治疗不育症也应该接受糖皮质激素替代治疗, 因为激素紊乱是怀孕的主要障碍, 治疗后容易受孕糖皮质激素治疗抑制肾上腺雄激素过多分泌后, 雄激素过多的临床症状得以逐步改善单用糖皮质激素治疗很难使多毛症缓解, 因为已经形成的毛囊难于消除作为辅助手段, 可以向这些病人建议美容治疗多毛症男性非经典型 21- 羟化酶缺陷症病人接受糖皮质激素治疗后, 生精和生育能力都有所改善有睾丸增大的非经典型男性病人也应该接受糖皮质激素治疗对症状已经缓解的非经典型 21- 羟化酶缺陷症病人, 或已经过了生育年龄的女性非经典型病人可以考虑终止糖皮质激素治疗 (3) 应激剂量 : 在肾上腺危象时, 肾上腺危象的处理用 0.9% 的生理盐水维持血容量 ( 至少 20ml/kg 静脉推注 ) 在急性扩容后, 用 0.9% 生理盐水和少量右旋糖酐静脉维持, 速度按维持量速度的 2 倍没有明确诊断时, 在糖皮质激素治疗前留取血标本检测雄激素 17-OHP,ACTH 及皮质醇治疗首选氢化可的松, 静脉应用, 氢化可的松具有盐皮质激素活性初始剂量新生儿 25mg, 儿童 50mg, 青春期 75~100mg 初始负荷剂量后, 必须间断给予 50~ 100mg/(m d), 分为 6 次应激情况下氢化可的松剂量在 40~100mg/(m d) 可以口服, 每 8 小时 1 次, 或静脉应用, 每 6 小时 1 次根据应激情况决定剂量, 给药途径和给药次数对任何发热性疾病都要增加药物剂量 ( 直到退热 24h 以后 ) 剂量是平时维持剂量的 3~5 倍在更严重的应激或口服药效会受影响时应肠道外应用糖皮质激素在这些情况下, 需要更大剂量 75mg/(m d) 在手术前也应增加氢化可的松剂量术前晚上给以平时剂量的 3~5 倍, 手术前麻醉诱导时再给以氢化可的松静脉负荷量诱导时所给剂量与肾上腺危象时用的初始剂量相似 : 新生儿 25mg, 儿童 75mg, 青春期及成人 75~100mg 应激保护要持续 24~72h, 根据手术的类型和恢复的情况而定逐渐减量至维持量非经典型 21- 羟化酶缺陷症病人手术时不需要给以应激剂量的氢化可的松, 除非此前因长期接受糖皮质激素治疗导致医源性肾上腺皮质功能减退

12 2. 治疗中存在的问题及治疗进展过去 50 年随着采用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗以及 LHRH 激动剂控制 LHRH 依赖性性早熟,CAH 患者的生活质量得以显著改善尽管取得了诸多进展, 目前, 治疗方案不能使许多 CAH 儿童有正常的生长和发育, 成人 CAH 的治疗可能存在医源性库欣综合征, 不能充分控制高雄激素血症和不育即使患者的依从性非常好, 这些问题也未解决在 21- 羟化酶缺陷症治疗中, 应用生理剂量的氢化可的松可以使 CAH 病人血浆 ACTH 水平正常外源性氢化可的松 (2/d 或 3/d) 不能精确模拟 ACTH 脉冲分泌与皮质醇脉冲之间密切的时效性关系另外 CAH 病人经常出现中枢对糖皮质激素反馈抑制的敏感性下降糖皮质激素敏感性下降进一步使糖皮质激素治疗的中枢性作用下降, 而外周性糖皮质激素敏感性可以保持, 从而出现生长抑制等副作用即使 CAH 病人中 ACTH 分泌可以恢复正常, 雄激素合成却不能恢复正常, 因为肾上腺激素合成过程中 21- 羟化酶阻断后分流入雄激素通路的类固醇中间产物都要比正常时多为了防止 CAH 中肾上腺内源性雄激素分泌过多, 必须使胆固醇侧链裂解速度降到正常水平以下, 这样才能避免 17- 羟孕酮的过度堆积, 以及分流进入雄激素通路为了通过负反馈作用抑制胆固醇侧链裂解速度至正常水平以下, 必需应用超过生理剂量的糖皮质激素传统治疗很难在高皮质醇血症和高雄激素血症之间保持平衡在接受治疗的患者中经常出现糖皮质激素过多的表现, 如肥胖生长速度下降或其他库欣综合征临床特点高雄激素血症的症状和体征包括 : 女性男性化男性性早熟以及女性和男性都会出现的成人最终身高矮儿童中的另一并发症为中枢性性早熟,CAH 诊断被延误, 以及肾上腺雄激素分泌治疗欠佳的病人更易出现真性性早熟, 这使肾上腺雄激素分泌过多的问题更复杂 CAH 病人成人身高经常低于正常, 可能因为高皮质醇血症 ( 医源性 ), 或高雄激素血症再通过高雌激素血症对生长轴产生间接影响, 或以上两种原因共同作用回顾性研究显示接受治疗的病人最终身高相对独立于肾上腺雄激素水平的控制程度理论上, 用最接近生理剂量的氢化可的松治疗的病人肾上腺雄激素水平和骨骼成熟速度控制最差, 因此, 由于骨骼提前闭合最终身高会下降然而另一方面糖皮质激素过多也会抑制生长不断调整药量, 根据不同个体找

13 到最佳平衡点, 是用药的艺术有随机对照前瞻性交叉试验显示 : 用氢化可的松 15mg/(m d) 治疗的病人比 25mg/(m d) 治疗的病人骨骼抑制的可能性小一旦生长发育完成, 女性 CAH 病人继续面临多毛症闭经和不育的问题经典型 CAH 女孩常见月经初潮年龄延迟, 如 PCOS 的卵巢功能障碍雄激素会直接阻碍卵泡成熟或影响下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 ; 然而 CAH 女孩中的月经不规律, 不排卵和不育不总是由未治疗的高雄激素血症引起女性 CAH 肾上腺孕酮分泌增加, 肾上腺来源的雌激素水平增加 CAH 女孩卵巢功能障碍也可能由于下丘脑, 垂体或卵巢水平的异常由于 CAH 病人的治疗比较棘手, 存在上述诸多问题, 因此, 目前正致力于探讨一些新的治疗方法新的治疗方案目标是使 CAH 儿童获得正常的生长发育, 成人 CAH 生活质量最大限度地提高比如, 因为雌激素, 而非雄激素是骨骼成熟和骨骺提前闭合的原因, 减少雌激素产量可以在一定程度预防或改善身材矮小有学者正在研究用芳香化酶抑制剂 ( 阻断雄激素转变成雌激素 ) 与雄激素拮抗药 ( 减轻男性化程度 ) 来辅助治疗 21- 羟化酶缺陷症这些药物可以减少糖皮质激素的用量, 而不会使女性男性化程度进一步发展或骨骼成熟加速, 取得了初步成果肾上腺切除术是另一有很大争议的治疗方法一些专家建议有严重男性化和失盐型 ( 酶活性为 O 的等位基因基因型 ) 女性病人在进行生殖器重建手术时 ( 在 1 岁内 ) 进行肾上腺切除术这一方法的根据是女性在生命的以后时间里都必须要通过治疗来抑制肾上腺, 手术切除肾上腺可以根治肾上腺切除后给以替代剂量的氢化可的松和醛固酮治疗要比用糖皮质激素抑制肾上腺简单些另外, 在一些类型的 CAH 中升高的一些前体物质会引起钠潴留, 使治疗更加困难, 尤其是在肾上腺危象时反对意见认为, 最近对癌症病人的研究显示, 一些肾上腺雄激素对女性有益处因此, 由于肾上腺切除而剥夺女性所有肾上腺雄激素并非完全有利, 应该继续研究其他治疗方法 CAH 最新的治疗方法是基因治疗一些研究中心目前在动物模型中试验该治疗方法 3. 外生殖器重建手术以前所有生殖器畸形的治疗目的是使病人具有正常的性功能和生育能力因此,46,XX 单纯男性化的 CAH 儿童通常按女性扶养, 46,XY 的儿童按男性扶养最初的手术方式是在生命早期阶段改善外生殖器的外观 ( 阴蒂肥大是标准 ), 在晚些时候 ( 通常在青春期后 ) 使生殖器更适于性交

14 有些病人对手术结果不满意, 这些病人中男性性倾向比例增加现在推荐改良的手术方法 : 在 1 岁以内进行一次性完全重建手术, 并避免损伤敏感的阴蒂组织 ( 阴蒂成形术 ) 因为接受这种手术的病人还很年轻, 尚不能充分评价这些新型外科手术的治疗结果现在对 CAH 病人的治疗目标是在考虑生殖能力的同时获得最佳心理治疗结果医生应该向病人家属提供每种治疗方法的详尽信息, 让家属作出最后决定另外, 有学者建议在新生儿期决定扶养性别但不手术, 直到孩子大到可以决定他 ( 她 ) 的性别倾向现在还没有足够的证据确定这种方法是否会造成心理创伤, 或比传统手术方法造成的创伤小预后 1. 肾上腺危象是对生命的惟一威胁, 可发生于未经治疗的失盐型婴儿 2. 生长的影响由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快, 骨成熟提前, 使骨骺早闭合, 可导致身矮, 非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮, 使用皮质激素过量, 也常引起矮小 3. 性发育和生育影响造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成本病征如能早期予以适当治疗, 预后尚好, 可有正常的生长发育和生育力预防 1. 新生儿 CAH 的筛查主要指新生儿 21-OHD 的筛查诊断目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误, 预防过多雄激素造成的以后身材矮小, 心理生理发育等障碍, 使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治新生儿 CAH 筛查方法是对每位出生的婴儿在生后 3~5 天, 于足跟采血, 滴于特制的滤纸片上, 通过用各种检测方法, 如酶联免疫吸附法 (ELISA), 荧光免疫法等测定滤纸血片中 17-OHP 浓度来进行早期诊断正常婴儿出生后 17-OHP 可 >90nmol/L,12~24h 后降至正常 17-OHP 水平与出生体重有一定关系, 正常足月儿 17-OHP 水平在 30nmol/L 以下, 出生低体重 (1500~2700g) 为一 40nmol/L, 极低体重 (<1500g) 为 50nmol/L, 出生后的新生儿如合并某些心肺疾病时 17-OHT 也会上升, 由于上述原因可导致假阳性率和召回率升高一般筛

15 查时 17-OHP>500nmol/L 为典型 CAH,150~200nmol/L 可见于各种类型的 CAH 或假阳性 17-OHP 筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定, 并通过长期观察总结经验来加以调整阳性病例需密切随访, 通过测定血浆皮质醇睾酮 DHEA DHA 及 17-OHP 水平等以确诊 2. 产前诊断和治疗对 CAH 先症者及父母应进行 21 羟化酶基因分析当母亲再次怀孕时, 于孕 4~5 周时, 口服地塞米松 20μg/(m?d)( 一般 1~ 1.5mg/d), 在孕 9~11 周时, 绒毛膜 (CVS) 活检做染色体检测,DNA 进行 CYP21B 基因分析, 如上述结果提示该胎儿为男性, 杂合子或正常胎儿, 可中断地塞米松治疗羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时, 那么地塞米松治疗至胎儿出生为止

糖皮质激素替代治疗方法探讨

糖皮质激素替代治疗方法探讨解放军总医院汪寅章肾上腺皮质主要分泌激素糖皮质激素皮质醇 ( 氢化考的松 ) 盐皮质激素醛固酮去氧皮质酮 (DOC) 性激素主要是雄性激素去氢异雄酮 ( 去氢表雄酮 ) 4 雄烯二酮 11β- 羟雄烯二酮皮质醇 ( 氢化考的松 ) 分泌部位由束状带分泌和网状带作用促进蛋白质脂肪分解和糖异生作用肝糖原合成增加和血糖升高体内重要应激激素神经 - 内分泌 - 免疫网络的重要调节因子