性别分化异常

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缚仆鲁
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1 疾病名性别分化异常英文名 abnormal sex differentiation 缩写别名性分化异常 ICD 号 Q56.3 概述受孕时精子与卵子的性染色体决定遗传性别 ( 男或女 ), 遗传性别决定性腺性别 ( 睾丸或卵巢 ), 性腺性别决定内外生殖器向男性或女性 ( 表型 ) 发展正常性别的人, 外生殖器官与性腺性别符合, 而且发育正常, 同时其躯体细胞的染色体也属于同一性别, 也就是说遗传性别也完全一致所谓性别分化异常是指患者的外生殖器官在外形上表现为非男非女, 或与其染色体性腺的性别不相符流行病学两性畸形人并非少数美国有一项调查表明, 两性畸形者在美国每年会出生约 2600 人由于严峻的社会现实只认同非女即男的两性性别, 因此他们出生后不久就会被实施手术, 在美国平均每天有 5 例这样的手术, 以便把他们归入到社会认同的要么是男要么是女的性别病因在胚胎发育过程中, 若某些因素导致染色体发生畸变和影响性激素分泌时, 都可发生性别分化异常 1. 生殖细胞有丝分裂及减数分裂异常在人类生殖细胞进行有丝分裂或减数分裂过程中, 可以发生染色体组合异常, 不仅限于性染色体, 而常染色体也可以发生组合异常, 有的可以影响生殖系统的发生及生长异常临床上看到的有丝分裂及减数分裂中, 性染色体的组合异常有六种 : (1) 性染色体数目异常 : 在减数分裂中, 第一次减数分裂时, 一个初级卵母细胞或一个初级精母细胞的两个配对的性染色体不分离, 一个新生的次级卵母细胞或次级精母细胞得到一个额外的性染色体而另一个却缺少性染色体如果第二次细胞分裂时, 才发生性染色体的不分离, 同样可以发生性染色体数目异常的精细胞或卵细胞

2 如果两次减数分裂时, 都有配对的性染色体不分离, 便可以产生四种不同的配子 : 即没有性染色体的配子 ; 有一个性染色体的配子 ; 有三个性染色体的配子 ; 或有四个性染色体的配子 (2) 性染色体缺陷 : 如果 X 性染色体上缺少支配睾酮靶细胞受体的基因 (-Tmf), 睾酮就不能起作用,XY 胚胎虽有睾丸的形成却没有男女两性管道系统的生长, 但有女性外生殖器的形成, 阴道成盲端, 乳房有一定的发育, 外表上为女性型, 结果成为睾丸女性化 (3) 两种不同染色体组型 ( 核型 ) 细胞系 : 这种情况一般发生在受精卵开始第一或第二次有丝分裂时, 配对的染色体不分离, 或者在分裂后其染色体分离延缓, 不能及时进入子细胞而丢失于是产生两种不同性染色体组型的干细胞这两种干细胞接着不断自行有丝分裂, 结果形成两组性染色体数目不同的组型, 出现镶嵌式性染色体组合 (4) 嵌合体性染色体组型 : 嵌合体性染色体组型类似镶嵌体, 有一种以上的不同性染色体组型但嵌合性与镶嵌性不同之处在于来源于不同受精卵, 如 46XX/46XY, 有时受精卵与第二极体合并, 便构成 2n/3n 的嵌合体组, 如 : 受精卵第二极体 XX + X = XXX XX/XXX 或 XY + X = XXY XY/XXY 此外, 双胎的胚胎, 因共用一个胎盘, 两胎盘的血是共同的, 其血液中的白细胞等有 XX/XY 的组型, 因此, 也是嵌合体组型 (5) 性染色体的结构异常 : 性染色体在内部结构上重新排列时, 一条或一条以上的性染色体可能发生横向断裂, 随后在断裂口不寻常地连接起来, 使原来遗传物质直线排列次序产生紊乱这种断裂可以是自发的, 也可以受化学物质或放射线的影响约有六种结构异常 1 缺失 : 染色体任何一臂的任何一段可以发生断裂, 断裂往往是两处, 因而两个断裂之间的一段容易丢失 2 环状染色体 : 一条染色体的两臂发生了二处或三处的断裂, 失去两个末端然后, 带有着丝点的两个断裂口重新连接, 遂成环状有三处断裂时带有着丝点的一段可与另外一段组成环状染色体环状染色体多发生于常染色体, 容易丢失, 可以造成胚胎发育的多处缺陷

3 3 倒位 : 在染色体着丝点的两端断裂, 或在染色体一臂上两处断裂, 然后断裂的一段倒位, 重新与断裂的异段连接起来, 这就搅乱了染色体遗传物质的垂直次序倒位的区段有着丝点时, 称为臂间倒位 ; 倒位只限于染色体的任何一臂时, 称为臂内倒位臂间倒位往往改变染色体上下臂长短的比例倒位只能用染色体显带才能查出来 4 等臂染色体 : 由于原因不明的损伤, 染色体在着丝点发生横裂, 继而两个等臂的染色体有着丝点连接在一起, 成为等臂染色体这种情况多发生由于性染色体减数分裂时, 很少发生于常染色体 5 易位 : 染色体易位是多种多样的 : 一个染色体上断裂两处, 断裂段从正常的位置移到新的位置, 往往移到另一条染色体上二个染色体各有断裂两处, 二个断裂段相互交易, 称为相互易位在一个染色体上有三处断裂, 毗邻的两个裂段互相易位, 称插入或转位一个染色体断裂三处, 一处断裂距离较远, 断裂插入距离较远的断裂处, 称为移位罗伯逊易位 : 即两个具有中央着丝点的染色体中央合并, 形成一条大的具有着丝点的染色体和一条细小的中央片段, 后者往往丢失, 使染色体数目减少 6 双着丝点 ( 双中心点 ) 的染色体 : 两个染色体末端均断裂, 然后含有着丝点的两大段染色体接合成为有两个着丝点 ( 中心点 ) 的单个染色体 (6) 染色体核型与表型不相称 : 如某一男性, 其染色型找不出 Y 性染色体, 但 H-Y 抗原阳性, 表型为男性这可能是表达 H-Y 抗原的基因, 附着于 X 性染色体或某一个常染色体上所致 2. 性别分化异常的原因两性生殖系统的发生生长至形成, 要经过 6 个阶段 :1 原始生殖细胞的出现 2 两性生殖细胞的分化生长与成熟 3 生殖腺的出现与形成 4 生殖管道的形成 5 外生殖器的形成 6 生殖系统成熟与功能的产生性别分化异常可发生在这一时期中的任何一个阶段, 此外, 性腺的发育或分泌障碍肾上腺皮质的病变妊娠期应用某些激素类药物, 均可导致性别分化异常发病机制 1. 支配生殖腺的发生与形成的性染色体

4 人类是以有性生殖繁殖和传代的, 而性属的定向是自精子与成熟卵子结合时便已初步决定从性染色体来说, 精子有两种 : 一种含有 1 个 X 性染色体, 另一种含有 1 个 Y 性染色体 ( 在 Y 染色体短臂上有一个结构基因, 它与一种组织相容抗原 H-Y 抗原有关,H-Y 抗原决定原始性腺发育成睾丸 ); 成熟卵子只有一种, 即含有 1 个 X 性染色体在胚胎时期原始性腺是中性的它既能分化成女性性腺, 也能分化成男性性腺, 如果胎儿有 XY 性染色体, 则原始性腺向睾丸发育 ; 如果是 XX, 则向卵巢发育受精卵的染色体核型, 虽然初步决定了胚胎发育性属的趋向, 但是要等到受精卵进行细胞增殖分裂及分化的过程中, 原始生殖细胞的出现以及后来胚胎在器官生长中, 生殖器官的形成, 才能表达具有性属的表型人类胎卵在 8 个细胞分裂阶段, 便能认出原始生殖细胞的先驱细胞 ; 到胚胎第 3 周末, 原始生殖细胞才开始出现于次级卵黄囊后壁后肠及背肠系膜中 ; 在胚胎第 4 周末或第 5 周初, 即进入原始生殖嵴或腺,XY 核型的原始生殖细胞进入原始生殖腺后, 随即定居于生殖腺的髓质部, 而 XX 核型的原始生殖细胞却沿生殖腺的皮质下定位, 此时原始生殖细胞改称为精原细胞或卵原细胞在胚胎第 6 周 (43 天 ),XY 胚胎首先开始进行睾丸的形成, 因为太迟便会受母体胎盘雌性内分泌的干扰首先 Y 性染色体短臂上的基因以 H-Y 抗原的表达, 分化原始生殖腺, 同时免疫系统的 β 2 微蛋白 HLA 促使支持细胞形成受体以接受 H-Y 抗原的作用, 也对睾丸的形成起着辅助作用在胚胎第 7~8 周原始的睾丸已可辨认, 其支持细胞分泌的抗苗勒因子使从第 6 周出现的苗勒管于第 8 周开始退缩, 于第 12 周消失此外,H-Y 抗原还促使睾丸的间质细胞形成, 而在 HCG 的影响下分泌睾酮 ( 胚胎 46 天 ) 在胚胎第 8 周至 12 周, 睾酮分化中肾细管及中肾管为睾丸的管系统, 并促使男性外生殖器的生长, 在胚胎第 3 个月已能看到阴茎然而, 男性生殖管道及外阴的形成, 不但需要睾酮, 还需要 X 性染色体上 -Tml 基因促成睾酮靶细胞形成受体以接受睾酮的作用, 才能顺利完成女性 XX 胚胎分化原始生殖腺为卵巢, 开始的比较晚在没有 Y 性染色体的干扰下, 于胚胎第 7 周生殖腺皮质开始形成皮质生殖索 ; 到了第 8 周半 (60 天 ), 初具规模的卵巢已出现 ; 而到了胚胎第 12 周卵巢中可以看到初级卵泡 ; 在胚胎第 7 个月所有卵原细胞均变为初级卵泡中的初级卵母细胞中肾细管及中肾管的

5 退化比较迟缓, 发生在胚胎第 ll 周至 13 周, 此时阴道已形成但是真正的完整的卵巢生长要到胚胎第 18~20 周才能完成不言而喻, 核型染色体的完整性对生殖腺的正常分化生长是必要的两个性染色体缺一不可, 即使不缺少, 如果染色体上有缺陷, 也能够造成生殖腺的异常 2. 性别的标准个体的性别不能单独根据外生殖器的形态或生殖道或核型来决定, 如核型为 46XY 的睾丸女性化症, 其外生殖器和第二性征可以完全为女性样 ; 有的外生殖器和性腺完全是男性的个体, 可能腹腔内出现子宫及输卵管因此, 确定一个人 ( 特别是成年人 ) 的性别应从形态标准和心理标准这两方面加以考虑 (1) 形态标准 : 1 核性别 : 即个体的染色体组型, 也可通过性染色质检查来判断 2 性腺 : 睾丸或卵巢 3 生殖管道 : 男性为有中肾管分化来的输精管附睾精囊等, 女性为由苗勒管分化的输卵管子宫等 4 外阴及第二性征 : 男性外阴部为阴囊和阴茎, 尿道口一般在阴茎顶端, 睾丸在阴囊内, 青春发育期肌肉发达, 肩部宽于臀部, 出现喉结胡须, 声音低沉, 阴毛呈菱形分布等女性外生殖器为阴道阴蒂阴阜大小阴唇, 女性尿道口分别开口于前庭, 发育期出现规律的月经, 乳房肥大发育, 阴毛呈倒三角形分布等 (2) 心理标准 : 1 抚育性别 : 当作男孩或女孩抚育的性别, 包括名字衣服发型等 2 社会性别 : 即个体对同性或异性的反应, 如性格交友脾气等个体的正确性别应是形态标准的四条要求完全一致, 这是性别的物质基础, 是内因同时形态性别和心理性别也应一致心理性别是外因, 但也应符合个体的性别, 尤其是抚育性别更重要如果形态标准的四条要求之间出现矛盾, 这一个体即为性别分化异常心理标准和形态标准之间出现矛盾, 属于性心理异常, 如异装癖及异性癖 3. 性别分化异常的分类

6 由于性别分化异常的病因复杂变型很多, 因此对性别分化异常进行较满意的分类比较困难目前的分类方法很多, 如 Armstrong(1964) 等以染色体性腺生殖管道及激素作为依据进行分类 ;Bunge 则根据性染色质和性器官是否符合来分类 ;Federman(1967) 以能否生育区分各类性别分化异常为了简单实用, 我们采用一直沿用至今的根据性腺的显微镜检查结果把两性体分为真假两型, 再加上性染色体畸变, 将性别分化异常分为三大类, 即 : (1) 真两性畸形 (2) 假两性畸形 :1 男性假两性畸形 ;2 女性假两性畸形 (3) 性染色体畸变临床表现对一个外生殖器明显男女难分的个体, 性别分化异常的诊断是不难的但有些性别分化异常在性发育期之前不易发现在性别分化异常诊断上最重要最困难的是对性别分化异常患者的性别判定, 有时甚至需要剖腹探查才能明确在临床上有时会将女性假两性畸形误认为重度尿道下裂而行尿道整形手术因此, 外生殖器男女难辨的病例有以下临床特点 1. 病史其亲属中, 特别是母系亲属中有同样疾病, 如睾丸女性化症肾上腺皮质增生引起的女性假两性畸形遗传性男性假两性畸形伴 X 染色体隐性遗传或常染色体隐性遗传等有妊娠期的用药史, 若在妊娠早期曾注射某些黄体酮制剂以治疗先兆流产或使用过男性激素, 均可使女性胎儿出现男性化征象新生儿出现严重呕吐须考虑肾上腺皮质增生引起的女性假两性畸形月经史, 如性腺发育不良患者会有原发性闭经 ; 真两性畸形患者可出现周期性血尿, 其实为月经 2. 体格检查外生殖器及第二性征的发育情况是体格检查的首要的重要内容除大部分染色体畸变引起的性别分化异常外, 患者都有男女难辨的外阴部, 有的倾向于男性, 有的倾向于女性, 如患者大都有肥大的阴蒂尿道开口于会阴部阴道被融合的后耻骨联合遮盖阴囊和大阴唇外形难分等必须在阴囊或大阴唇及腹股沟部位仔细检查有无性腺存在, 仔细检查其质地大小位置是否对称, 还要观察有无性毛 ( 阴毛腋毛胡须等 ) 及其分布情况 ( 肾上腺皮质增生患者可早期出现阴毛 ) 肛门指诊可发现前列腺或子宫, 在发育期前的儿童可摸到较硬的子宫颈, 成年患者如无男性激素的作用则摸不到前列腺

7 并发症可合并高血压低钾血症失钠症等可并发性征发育不良, 如尿道下裂永存的尿生殖窦 ( 盲端阴道 ), 可无子宫无月经, 可影响生育, 性腺可发生恶变等实验室检查 1. 作血尿便常规检查 2. 性染色体检查实在实验室检查中, 一般以性染色体检查为第一步, 因该检查操作简单, 材料取自患者的口腔黏膜表层细胞阴道上皮细胞白细胞等 3. 核型鉴定必要时再做染色体组型分析, 即核型鉴定, 一般取材于周围的淋巴细胞这对诊断染色体畸变疾病预测性腺有无睾丸是必不可少的方法末梢血及 ( 或 ) 性腺皮肤的染色体核型检查 : (1) 真两性畸形 : 核型为 46,XX;46,XY 或 46,XX/46,XY 等嵌合型 (2) 男假两性畸形 : 染色体为 46,XY (3) 女假两性畸形 : 染色体为 46,XX 4. 相关激素的检查以血和尿为标本, 尿中激素包括 17- 酮类固醇 17- 羟皮质类固醇孕三醇促性腺激素 (LH 和 FSH); 血内激素包括 17- 羟孕酮睾酮促性腺激素 (1) 血雌二醇睾酮 : 青春发育期测定有意义,XY 单纯性腺发育不全时,E 2 及睾酮均低睾丸女性化者, 二者均升高, 但 E 2 低于正常女性雄激素合成不足者, 二者均低而真性假两性畸形者, 二者均高, 可达正常范围 21 及 11β 羟化酶缺乏者, 睾酮增高, 雌激素低于正常女性 (2)24h 尿 17- 酮类固醇 : 雄激素增高者, 排量增高尿中 17- 羟皮质类固醇孕三醇在肾上腺皮质增生时增高 ; 在失盐型 17- 羟皮质类固醇应降低 ; 尿内促性腺激素在性腺发育不全克氏综合征都增高 (3) 血皮质醇 :21- 羟化酶缺乏时可能减少血 17- 羟孕酮在肾上腺皮质增生时增高性染色质 17 酮类固醇染色体组型等检查在外生殖器异常患者中的应用价值见图 1

8 5. 阴道细胞学检查这对测定卵巢功能有帮助目前是根据成熟指数来估计卵巢功能情况, 常用的成熟指数是根据基底细胞中层细胞表层细胞的百分比, 表层细胞的百分比越高, 细胞成熟程度也越高, 说明卵巢功能也越成熟其他辅助检查 1. 影像学及内腔镜检查对于外生殖器男女难分的患者有时需要做尿生殖窦造影, 除了可以观察有无阴道外, 在真两性畸形患者还可帮助预测性腺类型 : 如果一侧输卵管显影, 则输卵管不显影的一侧性腺可能为卵巢因为髂骨的骨化受卵巢激素的影响, 所以性腺发育不良患者应拍摄骨盆平片, 可间接地了解卵巢功能情况肾上腺皮质增生者的腕部摄片可确定骨龄与真实年龄是否相符尿路造影及 CT 检查可排除肾上腺肿瘤引起的男性化尿生殖窦内腔镜检查可确定有无子宫及阴道做 B 超检查了解子宫附件阴道前列腺睾丸等情况 2. 剖腹探查及性腺活检某些复杂的性别分化异常患者, 如男性假两性畸形真两性畸形和非肾上腺增生性女性假两性畸形患者, 则需根据具体情况, 酌情做剖腹探查和性腺组织活检性别分化异常患者的诊断可根据下面的程序进行 ( 图 2):

9 诊断根据上述临床特点和实验室检查结果可确诊出生后, 如对小儿的性别发生怀疑时, 可进行性染色质性染色体和尿 17- 酮尿 17- 羟类固醇检查, 若检查结果和性征表现不一致时, 应引起注意, 并作进一步检查, 必要时剖腹探查以决定性别鉴别诊断两性畸形应注意鉴别真两性畸形和假两性畸形人, 假两性畸形尚应鉴别时男假两性畸形抑或女假两性畸形, 依靠实验室检查结果可确诊治疗性别分化异常患者的处理远较一般疾病患者复杂在前述的性别认定中除遗传性别性腺性别外生殖器性别之外, 还存在有心理性别在性别分化异常患者的处理中, 心理性别占有极重要的地位也就是说在治疗上早期决定性别并施以相应的手术及术后的激素治疗是最关键的, 手术应根据年龄抚育性别外阴情况等制订方案, 而性腺核性别及生殖管道对决定性别处于次要地位尽早准确地决定患者的性别, 及时确定治疗方针, 对治疗效果有决定性的意义, 年龄越大处理越困难治疗目的是使患者能无愧地参加集体生活和劳动, 具有一定的性生活能力总而言之, 在性别分化异常的治疗上, 不应根据性染色体来决定其性别, 而主要根据病因, 尤其是外生殖器的形态和心理性别来决定治疗方案如果

10 需要改变抚育性别应慎重考虑, 一般认为, 在 18 个月后改变抚育性别会造成未来的心理上严重创伤 (Money,1972) 因此, 认为有必要改变抚育性别的话越早越好 1. 性别分化异常的治疗原则 (1) 应先确定是否为女性假两性畸形 : 因为这类患者早期施行外阴部成型术后便成为正常的女性, 具有生育可能 (2) 男性假两性畸形及真两性畸形 : 应尽量根据抚育性别及外生殖器形态来纠正外阴部畸形, 而不是以患者的性腺及核性别作为决定性别的根据 (3) 应将与抚育性别相矛盾的性腺和生殖管切除, 尤其是异位的或外观发育不良的性腺, 染色体组型含有 Y 染色体的性腺更应切除, 以防发生肿瘤 (4) 使患者成为男性的手术操作复杂, 而且需要多次手术, 而切除阴蒂, 重建阴道的手术则简单的多 (5) 切除性腺的患者在发育期前给予相应的激素治疗, 以促进或保持第二性征肾上腺皮质增生引起的女性假两性畸形应给予肾上腺皮质激素 2. 治疗根据确定的性别, 选择相应的成形手术, 并在必要时给予相应的性激素治疗, 以促使其符合性别的第二性征的发育 (1) 真两性畸形 : 手术切除与社会性别不一致的性腺, 修复外阴使与社会性别一致 (2)XY 单纯性腺发育不良 : 一旦确诊, 立即切除性腺及发育不良的子宫, 然后用女性激素替代治疗如性腺已发生恶性变, 则按恶性肿瘤处理 (3) 睾丸女性化 : 如睾丸在腹腔外, 可于青春期发育完善后切除睾丸, 然后行雌激素替代治疗如睾丸在腹腔内, 则早期切除 (4) 雄激素合成不足 : 如社会性别为女性, 需切除睾丸, 然后用女性激素替代治疗, 同时补充肾上腺皮质激素 (5)21 及 11β 羟化酶缺乏症 : 引起女孩男性化时, 补充肾上腺皮质激素, 切除增大的阴蒂预后 1. 真两性畸形如不能做到社会性别与生殖器性别一致时, 患者的心理创伤重大如保留的性腺与生殖器官发育异常, 则影响生育

11 2.XY 单纯性腺发育不良发育不良的性腺发生恶性肿瘤的比例较高, 一旦发生, 预后不良不能生育 3. 睾丸女性化睾丸在腹腔外者, 发生肿瘤的机会较少, 故可在发育成熟后切除性腺, 不能生育其余的两性畸形可能影响生育, 适当的药物治疗, 寿命不受影响,21- 羟化酶缺乏症治疗后可能生育, 少数遗传预防参照先天性疾病的预防方法, 造成先天性疾病的原因甚为复杂, 包括妊娠期间的感染高龄生育近亲婚配辐射化学物质自体免疫遗传物质异常等预防性优生措施 : 1. 禁止近亲结婚 2. 婚前检查以期发现不应结婚的遗传病或其他疾病 3. 携带者的检出通过群体普查家系调查及系谱分析实验室检查等手段确定是否为遗传病, 并确定遗传方式等 4. 遗传咨询

雄激素上敏感综合征

雄激素上敏感综合征疾病名雄激素不敏感综合征英文名 androgen insensitivity syndrome 缩写别名睾丸女性化综合征; 抗雄激素综合征 ; 雄激素不敏感综合症 ;Reifenstein 综合征 ICD 号 N91.0 概述雄激素不敏感综合征 (androgen insensitivity syndrome,ais) 是因雄激素受体不同程度的缺陷而导致雄激素的生物效应全部或部分丧失, 临床表现为女性表型到不同程度的男性表型