ÐÔÔçÊì

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粹戴
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1 疾病名性早熟英文名 precocious puberty 缩写别名 proeotia;sexual precocity; 性机能发育过早 ICD 号 E30.1 概述性早熟症指青春期发育过早发生在低于正常青春期启动平均年龄 2 个标准差时出现任何第二性征发育, 称为性早熟一般男孩在 9 岁前女孩在 8 岁前出现青春期发育, 才定为性早熟可分为真性 ( 又称中枢性完全性 ) 和假性 ( 又称周围性不完全性 ) 两类真性性早熟是由下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能不适当地过早启动, 使青春期发育提前出现, 其表现与正常的发育期相同, 第二性征与遗传性别一致, 能产生精子或卵子, 有生育能力假性性早熟是由性腺轴以外的因素引起性激素增多所致, 表现为只有第二性征发育, 而无生殖细胞同步成熟, 故无生育能力临床上, 真性性早熟多于假性性早熟流行病学事实上, 青春期开始的年龄除了生物钟固有的时间规律外, 亦受社会进步经济和营养状况等环境因素的影响近一个世纪以来西方工业化国家儿童青春期发育年龄有明显的提前我国幅员辽阔, 社会经济发展水平不平衡, 尚缺乏全国范围的调查资料在大城市, 一般以女孩在 8 岁以前男孩在 10 岁以前出现性成熟的表现为性早熟病因 1. 真性性早熟真性性早熟 ( 又称 GnRH 依赖性性早熟 ) 的常见病因有中枢神经系统肿瘤 ( 如视交叉胶质瘤下丘脑星形细胞瘤畸胎瘤等 ) 中枢神经系统非肿瘤性病变 ( 如灰结节 Williams 综合征脑炎脑脓肿结核性肉芽肿创伤脑水肿蛛网膜囊肿和头颅放疗后等 ) 先天性肾上腺皮质增生症治疗后等 (1) 特发性性早熟 : 又称体质性性早熟 (2) 继发性性早熟 : 继发于中枢神经系统疾病位于下丘脑部位的肿瘤, 如间脑错构瘤神经胶质瘤颅咽管瘤等

2 2. 假性性早熟假性性早熟 ( 又称非 GnRH 依赖性性早熟 ) 的常见原因有分泌促性腺激素的肿瘤 ( 如分泌人绒毛膜促性腺激素的绒毛膜上皮癌或畸胎瘤分泌 LH 样物质的肝肿瘤 ) 先天性肾上腺皮质增生(CYP21 CYPllβ 缺陷症等 ) 肾上腺雄性化肿瘤 Leydig 细胞瘤卵泡囊肿和卵巢肿瘤 ( 颗粒细胞瘤泡膜细胞瘤等 ) McCune-Albright 综合征甲状腺功能减退症外源性雄激素或雌激素过多等恶性肿瘤产生的促性腺激素而造成性早熟的情况有两种 :1 绒毛膜上皮癌或畸胎瘤 ( 卵巢睾丸纵隔处 ) 产生绒毛膜促性腺激素, 其作用类似促黄体生成素 (LH) 2 肝癌产生类似 LH 物质, 在类 LH 物质的作用下, 睾丸间质细胞被兴奋, 产生过多的睾酮上述恶性肿瘤只能产生一种促性腺激素, 不能造成真正的性早熟症, 因而是假性性早熟 :1 性腺肿瘤 ( 如卵巢颗粒 - 泡膜细胞瘤黄体颗粒细胞囊肿 McCune-Albright 综合征睾丸 Leydig 细胞瘤等 ) 自分泌性激素 2 先天性肾上腺增大肾上腺肿瘤多数产生过多的雄性激素前体并转变成雄激素 3 严重的甲状腺功能低下, 甲状腺素过少, 下丘脑促甲状腺素释放激素 (TRH) 和促性腺激素分泌增加, 导致性早熟 4 多发性骨纤维发育不良病又名为 McCune- Albright 综合征, 可能与头部病变有关, 当病变位于第二脑室部位时, 由于骨质异常增生向内突出, 刺激垂体分泌过多的促性腺激素而导致性早熟发病机制 1. 真性性早熟真性性早熟是青春期的真正提前, 下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能提早激活过早地 LH 对 GnRH 的反应及其脉冲分泌的形式已达到青春期水平 (1) 特发性性早熟 : 病因为神经内分泌功能紊乱, 过早地启动 GnRH 脉冲分泌指对本征患儿全面检查未能发现任何导致青春发育提前的器质性病变本病包括散发性 ( 占大多数 ) 和家族性家族性早熟多累及男孩, 由累及本病的父亲遗传给儿子, 可能是只限于男性染色体隐性遗传病研究发现, 是 LH-R 基因激活突变引起家族性男性性早熟发育在胚胎期的 LH-R 突变开始表达后, 患儿在出生时可见大阴茎,3~4 岁时就出现明显的性早熟, 其发病机制是突变的 LH-R 过早地激活 G 蛋白, 被刺激的 Leydig 细胞合成分泌大量的雄激素有 LH- R 基因突变的女性不表达, 可将致病基因传递给男性子代

3 (2) 继发性性早熟 : 继发于中枢神经系统疾病位于下丘脑部位的肿瘤, 如间脑错构瘤神经胶质瘤颅咽管瘤等这些肿瘤破坏了抑制 GnRH 分泌的神经通道, 使 GnRH 分泌增加, 也有些肿瘤本身可以有释放 GnRH 分泌的细胞患这些肿瘤的患儿以性早熟为首发症状, 以后会伴有因肿瘤压迫所致的症状另外, 脑炎结核头部损伤或先天畸形 ( 如脑发育不全小头畸形脑积水 ), 均可破坏下丘脑与脑垂体通道或下丘脑失去更高中枢控制而活性增加, 诱发性早熟 2. 假性性早熟假性性早熟是非神经内分泌引起的性早熟本征为非促性腺激素依赖性性早熟, 而是血中非中枢依赖性激素增多的结果性激素的来源可能性 :1 医源性或人为地误用过多的性激素 ;2 促使性征提前发育的雌 ( 雄 ) 激素并非由于下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的刺激, 而是睾丸 ( 卵巢 ) 受到非垂体来源的促性腺激素刺激而产生临床表现 1. 真性性早熟 (1) 特发性性早熟 : 一般为散发性, 以女性多见 ( 女男约为 4 1) 少数可呈家族性 ( 可能属常染色体隐性遗传 ) 病因不明, 女性常在 8 岁前出现发育, 其顺序为先乳腺发育出现阴毛月经来潮出现腋毛, 阴唇发育 ( 有色素沉着 ), 阴道分泌物增多男性在 9 岁前出现性发育, 睾丸阴茎长大, 阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深, 阴茎勃起增加, 甚至有精子生成, 肌肉增加, 皮下脂肪减少两性都表现为身材骤长, 骨龄提前, 最终可使骨骺过早融合, 使成年身高变矮性心理成熟也提前, 少数可有性交史或妊娠史 (2) 中枢神经系统疾病所致性早熟症 : 其临床表现与特发性者相似, 仅本型同时可能具有神经系统器质性病变相关的表现鉴别主要靠颅 X 线 CT MRI 等检查 (3) 原发性甲状腺功能减退症 ( 甲减 ) 伴性早熟症 : 少数幼儿期前患甲减者可伴性早熟, 可能由于甲状腺激素水平降低, 负反馈减弱, 使下丘脑 TRH 分泌增多, 而 TRH 不仅刺激垂体分泌 TSH 增多, 也刺激 PRL LH 和 FSH 分泌增多, 导致性早熟

4 (4) 多发性骨纤维异样增殖症 (Albright syndrome) 伴性早熟 : 患者有骨骼发育不良, 躯干皮肤有棕色色素斑, 常伴性早熟病因不明好发于女孩, 男孩极少其性发育顺序与正常不同 : 正常发育常为先乳房发育阴毛生长月经来潮, 而本病是先有月经来潮 ( 生殖器官发育已成熟 ), 再有乳腺发育 (5)Silver 综合征伴性早熟 : 本征为矮小症, 先天性半身肥大伴性早熟出生时生长激素水平正常, 但以后若给予大量生长激素治疗, 可见身高增长迅速加快, 推测与靶细胞对生长激素的敏感性低有关本征性早熟的特征为骨龄与性发育相比明显延迟 (6)Williams 综合征伴性早熟 : 本征伴有许多器官发育畸形, 尤其是动脉狭窄的遗传缺陷性疾病其遗传缺陷为 7q11.23 位点中有 LIMK1 WBSCR1 WBSCR5 RFC2 和弹性蛋白基因等 16 个基因缺失临床表现为智力迟钝学习障碍认知和个性特殊, 常伴性早熟鉴别诊断依据基因缺失的检测 (7) 睾丸中毒症伴男性性早熟 : 本病又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴 Leydig 细胞和生殖细胞发育提前症患者表现为阴茎增大, 有的出生时即有肥大的阴茎睾丸的 Leydig Sertoli 细胞提前成熟并有精子生成, 有时伴 Leydig 细胞增生患儿的纵向生长和骨龄提前, 肌肉发达, 有阴茎勃起和排精者可有生育能力少数成人患者精子生成障碍绝大多数为家族性发病, 少数为散发性其病因为 LH/HCG 受体基因 (2p21) 发生错义突变 (8) 先天性肾上腺皮质增生症治疗后引起性早熟 : 先天性肾上腺皮质增生症如 11β- 羟化酶和 21- 羟化酶缺陷症患者, 经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗后, 血浆 ACTH 水平受抑制, 肾上腺产生的性腺类固醇减少, 但由于此期延误诊断和治疗, 患者骨龄提前, 如已达到青春期启动的界限值, 患者可出现下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能的激活, 引起性早熟, 同样, 以往曾用性腺类固醇治疗的患者也可如此 2. 假性性早熟假性性早熟的临床表现与真性相比最主要的区别在于其性发育成熟属于不完全性, 即仅表现为某些副性征的发育表现, 但无生殖细胞 ( 精子和卵泡 ) 成熟, 无生育能力并发症本病还可以并发毒性或非毒性甲状腺肿肢端肥大症皮质醇增多症男性乳房发育等, 可能由于先天性下丘脑异常, 引起垂体功能失调

5 实验室检查 1. 血浆 LH 和 FSH 的测定血浆 LH 和 FSH 的测定有助于鉴别真性或假性性早熟真性性早熟者 FSH LH 脉冲分泌峰多以 LH 为主 FSH LH 减少多提示雄性激素肿瘤 2. 雌 ( 雄 ) 激素水平测定真性性早熟分泌雌 ( 雄 ) 激素肿瘤及外源性假性性早熟雌激素水平明显升高, 单纯乳房提前发育者雌激素水平不高或稍高 3.GnRH 刺激试验中枢性性早熟对 GnRH 反应敏感, 周围性性早熟无反应或不敏感 4. 尿 17- 酮测定肾上腺癌者 17- 酮升高, 不被地塞米松所抑制 5. 甲状腺素功能测定判定性早熟与甲状腺功能的关系其他辅助检查头颅 X 线摄片或 CT 和 MRI 检查, 子宫卵巢及睾丸 B 超或 X 线骨龄检查等诊断如图 1 图 2 所示

6 鉴别诊断垂体促性腺激素测定 LH/FSH 脉冲性分泌, 有助于鉴别性早熟是否为促性激素依赖性血浆 FSH LH HCG E 和睾酮等测定以及必要时加用 LHRH 刺激试验, 有助于各种性早熟的鉴别详见表 1

8 治疗 1. 药物治疗 (1) 甲羟孕酮 ( 甲孕酮 ) 或氯地孕酮 : 可直接抑制 GnRH 和 FSI LH 的释放, 故可治疗性早熟常用剂量为 4~8mg/d 其缺点为对骨龄发育加速无影响, 长期应用可导致性腺类固醇的靶器官萎缩, 停药后月经恢复慢由于此药有类皮质激素作用, 可引起体重增加高血压和类库欣综合征 (2) 环西孕酮 : 为孕激素的衍生物, 既能与雄激素受体结合, 阻断睾酮和双氢睾酮的作用, 又能竞争性地阻断垂体的 GnRH 受体, 抑制 FSH LH 的释放用

9 法 :70~100mg/(m d), 口服或用 100~200mg/m, 肌注, 每 2~4 周 1 次对性器官发育有明显的抑制作用副作用除可有头痛疲乏失眠恶心外, 对 ACTH 分泌可能也有抑制作用, 对长期用此药者要注意观察肾上腺皮质功能的改变 (3)GnRH 类似物 (GnRH-A):GnRH-A 是目前治疗真性性早熟最有效的药物 GnRH-A 是改变了天然 GnRH 部分氨基酸结构后的类似物, 它既保留了 GnRH 的生物活性, 又与垂体前叶 GnRH 受体有更强的亲和力且不易被降解, 半衰期更长, 因此其作用强于 GnRH GnRH-A 持续作用于 GnRH 受体, 降调 GnRH 受体, 使垂体 LH 分泌细胞对 GnRH 的敏感性降低, 阻断受体后负反馈机制, 激活通路, 使 LH 分泌受抑, 性激素水平迅速下降该作用是可逆的, 停药后下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能可恢复正常现多采用 GnRH- A 的缓释剂型, 如亮丙瑞林 (leuprorelin) 或达菲瑞林 (diphereline), 二者用法相同 : 每次 50~60µg/kg, 皮下注射, 首次剂量较大,2 周后加强注射 1 次 ( 尤其出现月经初潮者 ), 以后每 4 周 1 次, 间歇期不长于 5 周一般 GnRH- A 注射后, 数天内可使 GnRH 睾酮 E 水平出现暂时性升高 1 周后逐步下降到青春期前水平, 渐至睾酮雌激素分泌完全被抑制治疗 6 个月后生长速度可下降至 5~6cm/ 年女孩乳腺缩小, 阴毛减少, 月经减少或闭经, 男孩睾丸缩小, 阴毛渐稀少, 阴茎勃起减少长期应用未发现明显副作用, 但到青春期年龄就应停止使用对于 Albright 综合征及家族性男性性早熟症, 用 GnRH-A 均无效可试用螺内酯 ( 安体舒通 ) 和睾酮内酯联合治疗 (4) 酮康唑 (ketoconazole): 大剂量可抑制类固醇 17~20 裂解酶的活性, 抑制睾酮合成, 可用于男性特发性性早熟用法 : 用法 4~8 mg/(kg d), 分 2~3 次服用本药对肝可能有毒性, 应注意监测肝功, 必要时停药, 一般停药后可逆转肝功 (5) 达那唑 (danazole): 为人工合成的一种甾体杂环化合物, 系 17a- 乙炔睾酮衍生物, 有抑制卵巢雌激素合成卵巢滤泡发育抗促性腺激素和轻度雄激素作用, 故可用于性早熟的治疗 2. 手术治疗肿瘤确诊后应尽早手术下丘脑 - 垂体 - 松果体肿瘤可采用 γ 刀治疗, 经照射后瘤体显著缩小, 性早熟症可明显消退预后

10 1. 性早熟的女孩发生不会过早绝经, 但是发生乳腺癌的几率增加 2. 性早熟性器官的发育如不进行医学干预, 可达到成人的成熟水平, 但是患儿的思维和实际年龄一致, 存在生殖器, 卫生护理, 性行为监护和防止性滥用等方面的问题预防 1. 避免外源性性激素如儿童通过含性激素的滋补饮料食品药物或长期使用含雌激素的化妆品造成摄入性激素, 可引起非 GnRH 依赖性性早熟 2. 对月经初潮早熟患儿, 无特异性治疗, 应追随观察

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Ï£¶÷×ÛºÏÕ÷ 疾病名希恩综合征英文名 Sheehan syndrome 缩写别名希恩综合症 ; 席汉综合征 ; 垂低症 ; 垂体前叶功能减退症 ; 腺垂体功能减退症 ICD 号 O99.2 概述垂体或下丘脑的多种病损可累及垂体的内分泌功能, 当垂体的全部或绝大部分被毁