2013 年 7 月第 33 卷第 7 期中国实用内科杂志 505 床上应用的相关药物治疗及其研究进展进行介绍鉴于库欣综合征是一种疑难疾病, 相关药物种类不多, 虽然有些药物使用已久, 但因疗效肯定仍然继续使用, 而近年来研发的治疗库欣综合征的新药还需要更多的临床验证治疗高皮质醇血症的药物通常按

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堡医茅
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1 504 专题笔谈垂体疾病库欣综合征药物治疗卢琳, 顾锋, 陆召麟文章编号 : (2013) 中图分类号 :R584 文献标志码 :A 摘要 : 库欣综合征是一种因内源性皮质醇产生过多而具有多种临床表现的疾病, 手术为首选治疗但部分患者因病情疑难无法明确病因而进行手术, 或者术后治疗效果不好, 持续的高皮质醇血症会带来各种严重并发症在等待治疗和治疗起效期间, 药物治疗可以暂时抑制过多的皮质醇产生和缓解临床表现在抑制促肾上腺皮质激素分泌的药物中, 临床试验已验证了生长抑素受体激动剂帕瑞肽的疗效, 而多巴胺受体激动剂卡麦角林也显示了潜在的疗效在抑制皮质醇分泌的药物中, 单用和与其他治疗联合使用, 酮康唑氟康唑氨基导眠能甲吡酮米托坦和依托咪酯均能有效抑制皮质醇分泌第三类药物为糖皮质激素受体拮抗剂, 米非司酮被批准用于未缓解或复发的不适于手术的库欣综合征本文对目前用于库欣综合征的治疗药物的临床使用和进展进行了全面的综述在临床工作中, 需要综合考虑患者的具体情况来选择不同的药物治疗关键词 : 库欣综合征 ; 促肾上腺皮质激素 ; 生长抑素 DrugsinthemanagementofCushing ssyndrome. LULin,GUFeng,LUZhao lin.departmentofendocrinology, PekingUnionMedicalColegeHospital,PekingUnionMedicalColege,ChineseAcademyofMedicalScience,KeylabofMin istryofhealth,beijing100730,china Abstract:Cushing ssyndromeisaheterogeneouscomplexendocrinediseasewithoverproductionofendogenouscortisol.the operationisthefirstchoiceforcushing ssyndrome.however,itisposiblethatthecauseisdificulttoidentifyandthedis easeispersistentaftersurgeryinsomepatients.ithaspotentialseriouscomplicationsifuntreatedorinadequatelytreated. Medicaltreatmentcantemporarilysuppresexcesivecortisolproductionandameliorateitsclinicalmanifestationswhileulti matetherapybecomesefective.wedescribepharmacologicalapproachestothetreatmentofcushing ssyndrome.forthe drugsthatsuppresthesecretionofadrenocorticotropichormone,somatostatinanalogssuchaspasireotidehasbeenproved efectiveinclinicaltrials.dopaminereceptoragonistsuchascabergolinehasalsobeentestedtoprovethepotentialthera peuticbenefit.forthedrugsthatsupprescortisolsecretion,ketoconazole,fluconazole,aminoglutethimide,metyrapone,mito taneandetomidateareplayingapotentialroleeitheraloneorincombination.athirdcategoryofdrugsisglucocorticoidre ceptorantagonists.mifepristonehasbeenapprovedforthepatientswithpersistentorrecurentcushing ssyndromewhowas notamenabletosurgery.thereviewprovidesacompletesurveyofthecurentdrugsusedandnewadvancesinthemedical treatmentofcushing ssyndrome.inconclusion,themostappropriatemedicalmanagementshouldbegivenforthepatient dependingonthediferentsituations. Keywords:Cushing ssyndrome;acth;somatostain 库欣综合征是因为内源性皮质醇增多引起的以向心性肥胖高血压低血钾骨质疏松等为临床表现的一种综合征 [1-2] 病因可为垂体肿瘤或者异位神经内分泌肿瘤分泌过多促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激肾上腺分泌皮质醇, 也可因肾上腺肿作者单位 : 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室, 北京通信作者 : 顾锋, 电子信箱 :gufeng3@medmail.com.cn 瘤或者增生自主分泌皮质醇过多所引起, 前者称为 ACTH 依赖性库欣综合征, 后者称为 ACTH 非依赖性库欣综合征首选治疗为手术治疗, 但在临床实践中,ACTH 依赖性库欣综合征的定位诊断上存在难度, 部分患者无法进行手术治疗, 而接受手术的患者其治疗缓解率为 80% ~90%, 为了缓解高皮质醇血症对身体的损害, 药物治疗作为二线治疗, 也是必不可少的治疗手段, 适用于短期内无法手术或不能耐受手术复发性库欣和难治性库欣 ; 本文对目前临

2 2013 年 7 月第 33 卷第 7 期中国实用内科杂志 505 床上应用的相关药物治疗及其研究进展进行介绍鉴于库欣综合征是一种疑难疾病, 相关药物种类不多, 虽然有些药物使用已久, 但因疗效肯定仍然继续使用, 而近年来研发的治疗库欣综合征的新药还需要更多的临床验证治疗高皮质醇血症的药物通常按照作用部位分为 3 类 :(1) 特异性作用于垂体腺瘤抑制 ACTH 分泌 ;(2) 作用于肾上腺肿瘤抑制皮质醇合成的药物 ;(3) 作用于外周靶器官糖皮质激素受体的拮抗剂如米非司酮, 通过阻断皮质醇的外周作用缓解高皮质醇血症的临床表现 ( 表 1) 抑制 ACTH 分泌药 (suppresorsofacth) 抑制皮质醇合成药 (adrenalinhibitors) 拮抗皮质醇作用药 (reversecortisolefect) 表 1 治疗库欣综合征的治疗药物分类作用部位药物种类垂体肾上腺外周组织 1 作用于垂体抑制 ACTH 分泌的药物生长抑素受体激动剂, 多巴胺受体激动剂 ( 卡麦角林 ), PPARγ 激动剂 ( 罗格列酮 ) 赛庚啶丙戊酸钠类固醇激素合成酶抑制剂 ( 酮康唑氟康唑氨基导眠能甲吡酮米托坦依托咪酯和曲洛司坦 ) 糖皮质激素受体拮抗剂 ( 米非司酮 ) 1 1 生长抑素受体激动剂 (somatostatinreceptorag onist) 也称生长抑素类似物研究发现, 库欣病的垂体 ACTH 腺瘤中表达丰富的生长抑素受体 (soma tostatinreceptor,str), 尤其是 str5 而在人工合成的生长抑素类似物中, 奥曲肽主要与 str2 结合, 故对库欣病治疗作用有限帕瑞肽 (pasireotide) 不仅能与多种生长抑素受体亚型结合 (str1 2 3 和 5), 其在 str1 str3 和 str5 的功能活性 ( 基于 EC50 值 ) 分别是奥曲肽的和 158 倍体外试验中它还能通过 str5 来抑制 CRH 刺激 ACTH 分泌的作用目前帕瑞肽是惟一通过了 Ⅲ 期临床试验验证其对库欣病治疗效果的生长抑素类似物一项为期 6 个月的多中心随机双盲的 Ⅲ 期临床试验 SOM230B2305 纳入了 162 例库欣病患者, 随机分配进入帕瑞肽 600μg 组或 900μg 组, 治疗 2 个月后患者的尿游离皮质醇 (UFC) 平均下降了 50% 并保持稳定直至试验结束其中 600μg 组中 25 6% 的患者和 900μg 组 26 3% 的患者 UFC 恢复正常治疗过程中最常见的不良反应为血糖升高,72 8% 患者出现与高血糖相关的不良反应, 其次为胃肠道反应如腹泻 (58%) 恶心 (52%) 等,30% 患者出现胆囊结石 [3] 2012 年 4 月 25 日和 2012 年 12 月 14 日,Signifor( 帕瑞肽 ) 分别获欧洲药品管理署 (EMA) 和美国食品与药物管理局 (FDA) 批准用于治疗不能通过手术治疗的库欣病此外, 还有报道提示生长抑素类似物可以用于治疗异位分泌 ACTH 的神经内分泌肿瘤, 尤其是生长抑素受体显像结果为阳性的患者 [4] 1 2 多巴胺受体激动剂垂体 ACTH 腺瘤表面也可以表达丰富的多巴胺受体 2(D2), 多巴胺受体激动剂卡麦角林常用于治疗泌乳素 (PRL) 瘤, 但如果对库欣病患者应用溴隐亭或者卡麦角林也可使 ACTH 水平下降对 20 例库欣病患者应用卡麦角林 1~3mg/ 周后,60% 的患者 UFC 出现明显下降, 其中 40% 的患者 UFC 降至正常, 对该药的反应程度与 D2 受体的表达相关 [5] 对于异位 ACTH 综合征, 有报道 D2 受体激动剂也有良好的治疗效果, 如对 3 例异位 ACTH 综合征术后未缓解的患者, 应用卡麦角林每周 3 5mg,3 个月后 2 例患者的 UFC 完全正常, 但其中 1 例出现逸脱现象 [6] 鉴于 str 和 D2 在神经内分泌肿瘤上均有丰富的表达, 联合应用生长抑素类似物和 D2 激动剂从理论上讲可以提高治疗效果, 体外研究显示对于生长激素瘤, 与单用 str 激动剂或 D2 激动剂相比, BIM 23A760(str 和 D2 联合激动剂 ) 显示出更好的效果 1 3 PPARγ 激动剂 2002 年研究首次证实过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(pparγ) 不仅在肝脏脂肪组织中表达, 在下丘脑垂体和肾上腺组织中也有较多表达, 此外, 在垂体 ACTH 腺瘤组织中也有较多表达体外试验中证实高浓度的 PPARγ 受体激动剂如罗格列酮 [150mg/(kg d)] 可以抑制体外培养的小鼠 AtT20 瘤细胞的增生, 在种植肿瘤的小鼠中,75% 不出现高皮质醇血症, 同时也使 ACTH 水平下降 75%, 皮质醇水平下降 96% [7] [8] Ambrosi 等对 14 例库欣病患者 (18~68 岁 ) 应用罗格列酮 8mg/d, 治疗 30~60d 后,6 例患者的 ACTH 水平和血皮质醇水平均下降, 而 UFC 水平恢复正常 [(1238±211) 对 (154±40)nmol/24h,P=0 03], 但 8 例患者并未出现疗效免疫组化显示在对罗格列酮有反应和无反应的患者垂体腺瘤组织中 PPARγ 的表达均为 50% 左右, 并无差别这种体内和体外研究结果的差异限制了 PPARγ 激动剂的进一步应用, 故未被广泛使用 1 4 赛庚啶 (cyproheptadine) 是一种血清素受体

3 506 拮抗剂, 每日剂量 24mg, 可以有效抑制库欣病患者 ACTH 和皮质醇的分泌这种作用可以持续数月并可以在停药后逆转, 但之后的研究均未显示出类似的疗效, 故此药对于治疗库欣病患者的疗效尚有争议 1 5 丙戊酸钠 (valproicacid) 是一种 γ 氨基丁酸 (GABA) 再摄取抑制剂, 体外试验中可通过增加 GABA 来抑制 CRH 的分泌然而它对于库欣病患者的疗效并不好, 但有数篇报道提示丙戊酸钠对于 Nelson 综合征患者和垂体大腺瘤患者有效, 可以降低 ACTH 的分泌和减少肿瘤的体积, 但与抑制 CRH 分泌并不相关, 因为后两者为垂体源性 ACTH 依赖性库欣病, 其 CRH 是受抑制的, 推测可能与丙戊酸钠对肿瘤的直接抑制作用相关 2 作用于肾上腺抑制皮质醇分泌的药物 2 1 咪唑类衍生物如酮康唑氟康唑, 能抑制鼠肾上腺皮质细胞中依赖细胞色素 P450 的酶如 17α 羟化酶 11β 羟化酶和胆固醇侧链裂解酶酮康唑和氟康唑在临床中常用于真菌感染, 但若应用酮康唑 200~600mg/d, 会成为性腺和肾上腺类固醇合成的抑制剂有报道提示酮康唑对于库欣综合征患者的长期治疗可以带来持续的 UFC 水平下降高皮质醇血症的临床症状改善 [9] 与酮康唑一样, 氟康唑也是抗真菌的咪唑类衍生物,200~400mg/d 的剂量对肾上腺皮质癌病例也能有效抑制皮质醇分泌然而在体外培养的小鼠肾上腺皮质癌细胞株中, 氟康唑的效果不如酮康唑这类药物可以用于严重高皮质醇血症患者下一步治疗如经蝶手术的首选术前准备, 严重高皮质醇血症的患者如转移性肾上腺皮质癌或异位 ACTH 综合征患者需要剂量更大, 可达 1200mg/d 在应用酮康唑时, 需要调整剂量使皮质醇水平维持在正常范围, 避免出现肾上腺皮质功能不全该药的毒性不良反应呈剂量依赖性, 最常见的不良反应是恶心呕吐腹痛和瘙痒, 也可能出现肝毒性, 治疗期间需要经常监测肝功能, 当转氨酶升高超过正常上限 3 倍以上应该考虑停药理论上对各种类型的库欣综合征的疗效相似, 但早期的报道提示酮康唑对 ACTH 非依赖性库欣综合征患者的疗效持续时间更长 2 2 氨基导眠能 (aminoglutethimide) 氨基导眠能可通过抑制胆固醇侧链裂解酶从而阻碍胆固醇向孕烯醇酮转换, 因此, 皮质醇醛固酮和雄激素的合成都被抑制用量为 500~2000mg/d, 用药后可观察到皮质醇水平的逐渐下降, 最终可能需要糖皮质激素替代治疗对于 ACTH 依赖性库欣综合征患者, 氨基导眠能可能一过性地抑制皮质醇的合成, 但这种作用往往会被 ACTH 的刺激而逆转在一个大系列有关库欣综合征的研究中, 氨基导眠能治疗后,21 例肾上腺皮质癌患者的缓解率为 62%;5 例肾上腺腺瘤患者缓解率为 100%;33 例库欣病患者缓解率为 42% 氨基导眠能的不良反应包括胃肠道反应如厌食恶心呕吐和神经系统症状如乏力嗜睡和视物模糊, 在服药后的 10d 内皮疹较为常见, 但继续用药后会逐渐消退由于氨基导眠能作用在类固醇合成的最初几个步骤, 故对于可能同时分泌多种激素如皮质醇醛固酮和雄激素的肾上腺皮质癌较为有效遗憾的是自 2007 年开始制造商停止生产这类药物, 故国内外均不再使用 2 3 甲吡酮 (metyrapone) 又称美替拉酮, 是一种 11β 羟化酶抑制剂, 甲吡酮最初用于库欣综合征的鉴别诊断, 后来也用于高皮质醇血症的治疗剂量 4 5g/d, 抑制作用出现于数小时内, 维持剂量为 500~2000mg/d 早期的报道提示对 13 例库欣病患者应用甲吡酮治疗 21 个月后, 患者的临床症状有明显改善个别情况下可以用于转移性肾上腺皮质癌和无法手术的异位 ACTH 综合征患者其不良反应为恶心呕吐和眩晕, 可能与皮质醇水平的突然下降有关对于库欣病患者存在特殊的不良反应为痤疮和多毛, 原因为阻滞了类固醇激素的合成导致 ACTH 水平升高, 从而刺激雄激素旁路合成增多对于库欣病患者, 因为抑制了 11β 羟化酶活性, 会导致 11 去氧皮质酮水平升高, 引起高血压和低血钾 2 4 米托坦 (mitotane) 又称为 o,p DDD, 在口服细胞毒药物中, 米托坦是应用历史最长的一种药物, 在人体和动物实验中均被证实能够选择性抑制肾上腺皮质激素合成它通过 P450 介导的羟化和共价结合于特异性的生物亲核制剂 (bionucleophiles) 而转化成酰基氯, 也可通过过氧化产生游离的自由基参与脂质过氧化的氧化损伤在不同的物种, 米托坦的活性不同, 对于狗效果最强, 而人类效果中等米托坦通常用于功能性和无功能性肾上腺皮质癌的治疗, 但在小剂量时也可通过抑制肾上腺皮质激素合成用于治疗库欣病此外文献报道米托坦与放射治疗联合应用可使 80% 的库欣病患者得到临床和生化上的缓解它的不良反应为剂量依赖性

4 2013 年 7 月第 33 卷第 7 期中国实用内科杂志 507 的, 通常最大剂量为 6g/d, 部分肾上腺皮质癌的患者可以在短时间内耐受更高的剂量这种药物的吸收和转运均依赖脂蛋白, 故最好与含脂食物一同使用通过测定 UFC 来进行疗效监测, 治疗过程中因为米托坦会增加皮质醇与 CBG 的结合, 故血清皮质醇会升高小剂量使用 (2~4g/d) 时, 米托坦很少影响醛固酮的合成 ; 而大剂量使用时可能需要 9α 氟氢可的松的替代治疗早期不良反应包括厌食恶心嗜睡, 不良反应可停药数天而逆转, 再次使用药物可以从小剂量开始罕见的不良反应为斑丘疹和剥脱性皮炎, 如果出现肝毒性需要停药, 因为存在潜在的致畸性, 用药期间必须避孕 2 5 依托咪酯 (etomidate) 作为一种肌松麻醉药, 依托咪酯可引起急性肾上腺皮质功能不全而增加重症患者的死亡率对于健康人, 依托咪酯可以剂量依赖性阻断外源性 ACTH 对皮质醇合成的刺激作用, 提示其可抑制 11β 羟化酶活性, 从而降低血皮质醇和醛固酮浓度, 但可增加血 ACTH 水平 11 去氧皮质醇和去氧皮质酮水平 1 例异位 ACTH 综合征重症库欣综合征患者, 持续静脉输注依托咪酯可有效抑制皮质醇合成长达 8 周 [10] 1 例重症库欣综合征的儿童, 静脉注射依托咪酯 (3 0mg/h) 在 24 h 内将血清皮质醇从 1250nmol/L 降至 250nmol/L, 联合应用依托咪酯和氢化可的松来维持稳定的皮质醇水平长达 12d 总体来讲, 依托咪酯仅适用于有并发症的重症患者在进行下一步治疗前短期使用 2 6 曲洛司坦 (trilostane) 曲洛司坦是胆固醇合成酶 3 β 羟类固醇脱氢酶的竞争性抑制剂, 它阻断孕烯醇酮向孕酮的转化, 最终减少皮质醇醛固酮和雄烯二酮的合成 7 例库欣病患者应用曲洛司坦可降低类固醇水平, 血清皮质醇和 17 羟类固醇可降低 50%,UFC 可降低 70%, 但脱氢表雄酮水平升高, 同时患者的血压血糖也得到改善但另一项研究提示 5 例患者接受曲洛司坦治疗 (1440mg/d) 后皮质醇水平并未下降故其治疗效果尚存在争议 3 糖皮质激素受体拮抗剂目前惟一的一种糖皮质激素受体拮抗剂为米非司酮 (mifepristone), 它是一种孕酮受体和 Ⅱ 型糖皮质激素受体拮抗剂, 对糖皮质激素的亲和力是地塞米松的 3 倍, 是内源性皮质醇的 10 倍较多研究证实了米非司酮在慢性和复发性库欣病中的疗效, 同时也被用于异位 ACTH 综合征和分泌皮质醇的肾上腺皮质癌的姑息性治疗米非司酮与蛋白高度结合, 多次给药平均半衰期为 85h, 停药后约需 2 周才能从循环中清除推荐的最大剂量为 1200mg/d, 但对于重度肾功能不全的患者 ( 肌酐清除率 < 30mL/min) 或者轻中度肝功能不全的患者, 最大剂量为 600mg/d SEISMIC 试验在 50 例库欣综合征患者 (43 例库欣病,4 例异位 ACTH 综合征,3 例肾上腺皮质癌 ) 中评价了米非司酮的有效性和安全性患者的临床症状改善率为 87%(P<0 0001) 与基线相比, 体重下降了 5 7%(P<0 001), 超过 50% 的受试者体重较基线时下降 5%;60% 伴随血糖异常的患者其口服糖耐量试验中葡萄糖曲线下面积下降 25%, 糖化血红蛋白从基线时的 7 43% 降至 6 29%(P<0 001),38% 伴有高血压的患者平均舒张压下降 5mmHg(1mmHg=0 133kPa)(P< 0 05) [11] 2012 年 2 月 17 日, 美国食品药品管理局 (FDA) 已经批准 Korlym( 米非司酮 ) 用于治疗合并 2 型糖尿病或葡萄糖不耐受, 以及不适合做手术或手术治疗无效的成人内源性库欣综合征患者, 其常规剂量为 300mg, 每日随餐服用 1 片, 根据临床应答与耐受性, 剂量可从每日一次 300mg 增加至最大剂量每日 1200mg, 肾损伤与轻中度肝损伤患者每日一次剂量不超过 600mg 除了上述药物以外, 也有维甲酸成功治疗库欣病替莫唑胺可缓解难治性库欣病垂体侵袭性大腺瘤的报道, 但均为个案报道, 故未在本文中进行综述综上所述, 在抑制 ACTH 分泌的药物中,str 激动剂 D2 激动剂均可得到不错的疗效, 而 PPARγ 激动剂赛庚啶和丙戊酸钠因疗效的不一致性, 未被广泛使用抑制皮质醇合成的药物疗效肯定且常用的为酮康唑和甲吡酮 ; 米托坦因不良反应较多仅被批准用于肾上腺皮质癌患者 ; 依托咪酯作为惟一的静脉注射药物可用于重症库欣的抢救治疗米非司酮作为惟一的糖皮质激素受体拮抗剂, 疗效持久且肯定, 但缺乏监测指标, 主要根据临床症状来评价疗效各种药物的作用特点总结于表 2, 临床上应该根据患者情况选择合适的药物, 进行个体化的治疗

5 508 表 2 目前临床常用的治疗库欣综合征的药物特点剂量作用机制有效性不良反应备注酮康唑 200~1800mg/d( 分 2~3 次服用 ) 抑制肾上腺性腺类固醇合成的多个步骤库欣病 :70%; 异位 ACTH 综合征 : 50% 胃肠道反应 ; 可逆性肝功能异常 - 重度肝损害 ; 乳腺增生 ; 性欲下降勃起功能障碍 ; 皮疹 ; 嗜睡与甲吡酮相比, 更适用于女性患者甲吡酮 750~6000mg/d, 分 3~4 次服用抑制肾上腺皮质 11β 羟化酶库欣病 :75% 胃肠道反应, 皮疹, 眩晕, 多毛 ( 女性 ), 水肿, 高血压更适用于男性, 但在孕期患者是最常使用的药物 ( 未经 FDA 批准 ) 米托坦 1~12g/d 抑制肾上腺皮质激素合成的多个步骤, 破坏肾上腺皮质的作用库欣病 :83% 恶心腹泻头晕神经系统症状 ( 共济失调眩晕记忆力下降 ), 意识模糊, 血脂异常避免用于在 5 年内有妊娠计划的女性患者依托咪酯 <0 1mg/(kg h), 静脉注射抑制肾上腺皮质的 11β 羟化酶,17,20 裂链酶活性 100%( 短期 ) 镇静作用, 麻醉用于需要尽快改善高皮质醇血症的状况, 需要麻醉师监护卡麦角林 1~7mg/ 周, 每周 2 次或每日服用 1 次 D2 激动剂库欣病 :50% ~75% ( 短期 );30% ~40% (2~3 年 ) 恶心或呕吐, 头晕, 精神异常, 存在瓣膜病变风险与酮康唑和 ( 或 ) 帕瑞肽联合使用更有效 ; 对 Nel son 综合征可能有效奥曲肽短效奥曲肽 200~ 1000μg, 皮下注射, 每日 3 次 ; 奥曲肽微球 10~30mg 肌注, 每 4 周 1 次 str 激动剂 ( 主要是 str2) 对异位 ACTH 综合征和 Nelson 综合征可能有效胃肠道不良反应, 胆石症, 胆汁淤积, 高血糖, 低血糖, 窦性心动过缓, 脱发帕瑞肽 600~900μg 皮下注射, 每日 2 次 Sstr 激动剂 ( 包括 str1,2,3,5) 库欣病 :76% ~ 88% 胃肠道不良反应, 胆石症, 胆汁淤积, 高血糖, 窦性心动过缓 2012 年 12 月获 FDA 批准米非司酮 300~1200mg/d, 每日 1 次口服 2 型糖皮质激素受体拮抗剂超过 80% 肾上腺皮质功能低下, 低钾血症, 高血压, 月经不规律, 子宫内膜增生, 皮疹禁用于妊娠期间,2012 年 2 月获 FDA 批准参考文献 [1] 汪寅章, 闫双通, 宗文漪.136 例库欣综合征病人垂体肾上腺皮质激素分泌特征分析 [J]. 解放军医学杂志,2003,28(6): [2] 杨静, 郑丽丽, 白悦心, 等. 库欣综合征 40 例临床分析 [J]. 郑州大学学报 ( 医学版 ),2010,45(4): [3] ColaoA,PetersennS,Newel PriceJ,etal.A12 monthphase3 studyofpasireotideincushing sdisease[j].thenewenglandjour nalofmedicine,2012,366(10): [4] FalhammarH.CyclicectopicCushing ssyndromeandsomatostatin analoguetreatment[j].thenewzealandmedicaljournal,2009, 122(1294):92-95 [5]PivoneloR,FeroneD,DeHerderWW,etal.Dopaminereceptorex presionandfunctionincorticotrophpituitarytumors[j].thejour nalofclinicalendocrinologyandmetabolism,2004,89(5): [6]PivoneloR,FeroneD,DeHerderWW,etal.Dopaminereceptorex presionandfunctionincorticotrophectopictumors[j].thejournal ofclinicalendocrinologyandmetabolism,2007,92(1):65-69 [7] HeaneyAP.Novelpituitaryligands:peroxisomeproliferatoractiva tingreceptor gamma[j].pituitary,2003,6(3): [8]AmbrosiB,Dal astac,cannavos,etal.efectsofchronicadminis trationofppar gammaligandrosiglitazoneincushing sdisease [J].Europeanjournalofendocrinology/EuropeanFederationofEn docrinesocieties,2004,151(2): [9] CastinetiF,MorangeI,JaquetP,etal.Ketoconazolerevisited:a preoperativeorpostoperativetreatmentincushing sdisease[j].eu ropeanjournalofendocrinology/europeanfederationofendocrine Societies,2008,158(1):91-99 [10] DrakeWM,PeryLA,HindsCJ,etal.Emergencyandprolonged useofintravenousetomidatetocontrolhypercortisolemiainapa tientwithcushing ssyndromeandperitonitis[j].thejournalof clinicalendocrinologyandmetabolism,1998,83(10): [11]FleseriuM,BilerBM,FindlingJW,etal.Mifepristone,aglucocor ticoidreceptorantagonist,producesclinicalandmetabolicbenefits inpatientswithcushing ssyndrome[j].thejournalofclinicalen docrinologyandmetabolism,2012,97(6): 收稿本文编辑 : 高森

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